JPS63230689A - ベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents

ベンゾオキサジン誘導体

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JPS63230689A
JPS63230689A JP62065360A JP6536087A JPS63230689A JP S63230689 A JPS63230689 A JP S63230689A JP 62065360 A JP62065360 A JP 62065360A JP 6536087 A JP6536087 A JP 6536087A JP S63230689 A JPS63230689 A JP S63230689A
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大関　正勝
Kunito Okumura
奥村　邦人
Masanori Inamasu
稲益　正徳
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は糖尿病治療薬として有用な新規ベンゾオキサジ
ン誘導体に関する。
（従来技術） 従来より糖尿病治療剤として種々のビグアナイド系化合
物およびスルホニルウレア系化合物が用いられている。
しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸アシド−
シス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低血糖とい
う副作用があり、このような欠点匂ない新しい糖尿病治
療剤の開発が望まれている。
（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、ＩＩはフェニル基又は置換チアゾリル基、＄ｐ
は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは単結合手又は低級
アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体又はその塩に関する
。
本発明の目的化合物（１）及びその塩は、いずれも新規
化合物であり、また、優れたインシュリン感受性増強作
用を有し、糖尿病治療薬として有用な医薬化合物である
。
本発明の目的化合物の具体例としては、一般式（１）に
おいてＲ１がフェニル基又は２−フェニルチアゾール−
４−イル基の如き置換チアゾリル基であり、Ｒ８が水素
原子又は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
の如き低級アルキル基であり、Ｑが単結合手又はメチレ
ン基、エチレン基、トリメチレン基の如き低級アルキレ
ン基である化合物を挙げることができる。
このうち優れた治療効果を奏する化合物としては、一般
式（Ｉ）に於いて、Ｒ１がフェニル基又は２−フェニル
チアゾール−４−イル基であり、Ｒ２が水素原子又は、
メチル基であり、Ｑが単結合手又はメチレン基である化
合物を挙げることができる。
より優れた治療効果を奏する化合物としては、８式（１
）に於いて、Ｒ’が２−フェニルチアゾール−４−イル
基であり、Ｖが水素原子又はメチル基であり、Ｑが単結
合手又はメチレン基である化合物を挙げることができる
。
本発明の目的化合物（１）は、２個の不斉炭素原子に基
づく２種の立体異性体又は４種の光学異性体及びそれら
の混合物をいずれも含むものである。
本発明によれば、目的化合物（Ｉ）は。
（１）一般式 （但し、記号は前記と同一意味を存する。）で示される
イミン化合物又はその塩を加水分解するか、 （２）一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
オレフィン化合物又はその塩を還元するか、又は （３）一般式 （但し、ＸＩはハロゲン原子を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。） で示されるハライド化合物又はその塩を閉環反応に付す
ことにより製することができる。
また、目的化合物（１）においてＲ２が低級アルキル基
である化合物は 一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその塩をアルキル化して製することもできる
。
上記反応に際し、化合物（１−Ａ）及び原料化合物（Ｉ
Ｉ）〜（ＩＶ）の塩としては例えばアルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、鉱酸塩（塩酸塩等）をいずれも用い
ることができる。
イミン化合物（ｎ）又はその塩の加水分解は適当な溶媒
中、常法で実施することができる。例えば、該加水分解
は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの酸
で処理して適宜実施することができる。零反°応は５０
〜１５０℃で実施するのが好ましい。
オレフィン化合物（ＩＩＩ）又はその塩の還元反応は溶
媒中、触媒の存在下に実施することができる、触媒とし
ては例えばパラジウム−カーボン、パラジウム、酸化白
金、ラネーニッケルなどをいずれも適宜用いることがで
きる。本反応は水素気流下、１０〜８０℃で実施するの
が好ましい。
ハライド化合物（ｍＶ）又はその塩の閉環反応は常法に
従い、例えば、溶媒中、脱酸剤の存在下で好適に実施す
ることができる。脱酸剤としては例えば、炭酸水素アル
カリ金属、炭酸アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、トリ
エチルアミン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアニリン、とリジン
の如き有機塩基を適宜用いることができる。本反応は０
〜１００ｔで実施するのが好ましい。
化合物（１−Ａ）又はその塩のアルキル化反応は、溶媒
中、脱酸剤の存在下、低級アルキル化剤で処理すること
により実施することができる。アルキル化剤としてはヨ
ウ化メチル、臭化メチル、塩化メチルの如き低級アルキ
ルハライドを用いるのが好ましく、脱酸剤としては水酸
化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水素化アルカリ金
属、アルカリ金属低級アルコキシド等を適宜用いること
ができる。本反応は０〜１００℃で実施するのが好まし
い。
上記反応に際し、溶媒としてはいずれも慣用の溶媒を用
いることができ、例えば、エタノール、メタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等を適宜用いることがで
きる。
本発明の目的化合物（１）又はその塩は、前述の如くイ
ンシュリン感受性増強作用に基づく優れた血糖降下作用
を有し、糖尿病の治療・予防に有用な医薬化合物である
０例えば、４日間予備飼育したＫＫ−Ａ’マウス（東京
実験動物　１．５−１１ケ月令）に本発明の目的化合物
である２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−６
−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−３−オキソー１．４−ベンゾオキサジン含有（含
有量：　５ｍｇ％）粉末飼料（ＣＥ−２、日本タレア）
を自由摂取させ、５日後に尾部先端より採血してグルコ
ースオキシダーゼ法により血糖値を測定したところ、検
体非投与群に比べ約６０％の血糖低下率を示す６本発明
目的化合物（１）のかかる薬理作用は、細胞のインシュ
リン感受性を高めることによるものと考えられ、正常動
物にはほとんど影響を及ぼさないという従来の糖尿病治
療剤にない特徴を有する。さらに本発明の目的化合物（
Ｉ）は毒性も低（、例えば、２−　（２−フェニルチア
ゾール−４−イル）−６−（（２゜４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチルツー３−オキソ−１，４−ベ
ンゾオキサジンのＣＭＣ懸濁液をマウスに経口投与（投
与量１００ｍｇ／ｋ　ｇ）後７２時間観察したが、死亡
例は認められなかった。
また本発明の化合物は遊離の形でも、又その塩の形のい
ずれでも医薬用途に用いることができる。医薬用途に用
いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩であるのが好まし
く、このような塩としては例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩の如き
酸、塩基との塩を挙げることができる。これらの塩は例
えば化合物（１）を塩基又は酸と常法に従って処理する
ことにより製することができる。
目的化合物（１）又はその塩は経口的にも非経口的にも
投与することができ、経口もしくは非経口投与に適した
賦形剤と混合し、医薬製剤として用いることができる。
当該医薬製剤は錠剤、カプセル剤、座剤の如き固形製剤
であってもよく、溶液、けん濁液剤、乳液剤の如き液体
製剤であってもよい。更に、非経口的に投与する場合に
は、注射剤の形でも用いることができる。
本発明の目的化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容し
うる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重及び状
態によっても異なるが、通常、１日当たり約０．０５〜
１００ｍｇ／ｋｇとりわけ０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度
とするのが好ましい。
本発明の原料化合物（ｎ）又はその塩は一般式（但し、
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を
ハロゲン化水素酸の存在下、ジアゾ化後、銅触媒（例え
ば酸化銅（■））の存在下、アクリル酸メチルエステル
と反応させて一般式 （但し、ｘ８はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と
同一意味を存する。） で示される化合物とし、ついでこれを塩基（例えば酢酸
ナトリウム）の存在下チオウレアと反応させて製するこ
とができる。
原料化合物（Ｉｆｆ）又はその塩は一般式（但し、記号
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と２，
４−ジオキソチアゾリジンとを塩基（例えばピペリジン
）の存在下縮合させるか、又は、一般式 （但し、ｘ３はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。） で示される化合物を塩基の存在下、閉環させて製するこ
とができる。
原料化合物（ｒＶ）又はその塩は一般式（但し、記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物と一般式 ％式％（） （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物又はその酸ハライドとを常法に従い縮合反応させ
て製することができる。
上記で得られる化合物（ｎ）〜（ＩＶ）及び（■−Ａ）
又はそれらの塩は単離、精製して用いてもよく、あるい
は単離、精製することなく本発明の反応に供することも
できる。
実施例　１ （１）　　６−アミノ−２−ベンジル−３−オキソ−１
，４−ベンゾオキサジン４．８ｇ、濃塩酸３ｍｌ及びア
セトン６０ｍ１の混合物に亜硝酸ナトリウム１．３ｇの
水３ｍｌ溶液を水冷下に滴下する。室温で３０分間攪拌
後、アクリル酸メチル１０．６ｍｌを加え、３５〜４０
℃に加温して酸化銅（１）５Ｑ　Ｑｍｇを少量ずつ加え
る。３０分間攪拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残香を
シリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１００：１）にて精製することにより粗製の３
−（２−ベンジル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−６−イル）−２−クロロプロピオン酸メチル４．
９５ｇを得る。
収率　７３％ 鵬、ｐ、１２４−１２７℃（ｎ−ヘキサン）Ｍａｓｓ（
ｓ／ｅ）３６１．３５９（Ｍ”　　）、３２３（２）　
本品４．９ｇ、チオウレア２．０７ｇ、酢酸ナトリウム
１．３ｇ及びエチレングリコールモノメチルエーテル３
０ｍ１の混合物を１００℃で７時間加熱する。冷却後、
反応液を水に注ぎ、析出する結晶を濾過、水及びエーテ
ルで洗浄、乾燥することにより２−ベンジル−６−（（
２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−３−オキソー１．４−ベンゾオキサジン３．７８
ｇを得る。
収率　７６％ ＋ｍ、ｐ、２５１−２５４℃（分解） Ｍａｓｓ（ａ＋／ｅ）３６７（Ｍ”　）、２５２（３）
　本品３．７８ｇ、ｐ−１ルエンスルホン酸・モノハイ
ドレート２．８６ｇ、水６ｍｌ及びエチレングリコール
モノメチルエーテル３０ｍ１の混合物を４時間加熱還流
する０反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残香をシ
リカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）にて精製することにより２−ベンジル
−６−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）
メチルツー３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン３．
２ｇを淡褐色泡状物として得る。
収率　８４％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）３６８（Ｍ”　）、２５３．２５２
実施例　２〜４ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して下記第１表記載の化合物を得る。
第１表 （Ｘ富−ＣＩ） （２）対応原料化合物を実施例１−（２）と同様に処理
して下記第２表記載の化合物を得る。
第２表 （Ｘ”＝ＣＩ） （３）対応原料化合物を実施例１−（３）と同様に処理
して下記第３表記載の化合物を得る。
第３表 実施例５〜８ 対応原料化合物から各中間体生成物を取り出すことな〈
実施例１−（１）〜（３）と同様に処理して上記第°４
表記載の化合物を得る。
第４表 υ （Ｖ）　　　　　　（Ｉ　） 参考例１ （１）３−フェニルプロピオン酸１２．０ｇ、チオニル
クロリド２５　ｍ　ｌ及び四塩化炭素８　ｍ　ｌの混合
物を７０℃で４５分間加熱する。該混合物にＮ−ブロモ
スクシンイミド１０．７ｇ、四塩化炭素４０ｍ１及び４
８％臭化水素酸６滴を加え、１時間加熱還流し、さらに
Ｎ−ブロモスクシンイミド１０．７ｇを追加し、１時間
加熱還流する。
冷却後不溶物を濾過し、ろ液を濃縮し、残香をテトラヒ
ドロフラン２０ｍ１に溶解し、２−アミノ−４−ニトロ
フェノール１２．３ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１
４．５ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍＨ８液に水冷上
滴下する。室温で４０分間攪拌後、溶媒を留去し、残香
に水を加え、酢酸エチル抽出、乾燥後溶媒を留去する。
残香をアセトン２００ｍ１に溶解し、炭酸カリウム４１
゜４ｇを加え、１時間加熱還流する。冷却後、反応液を
水に注ぎ、析出物を濾過、水洗、乾燥し、酢酸エチル−
ｎニヘキサンから再結晶することにより２−ベンジル−
６−二トロー３−オキソ−１゜４−ベンゾオキサジン１
２．２５ｇを得る。
収率　５４％ 麟、ｐ、　１９４．５−１９７．５℃ ｕＪｏＬ ＩＲν、、、　　（ａｍ−’）：１６Ｂ５．１５２０．
１３４０Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）２８４（Ｍ”　） （２）　本島６．５ｇ、ヨウ化メチル５．０ｇ、炭酸カ
リウム１０．０ｇ及びジメチルホルムアミド５０ｍ１の
混合物を室温で１時間撹拌後、反応液を水に注ぎ、析出
する結晶をろ取、水洗、乾燥することにより２−ベンジ
ル−４−メチル−６−二トロー３−オキソ−１，４−ベ
ンゾオキサジン５．８６ｇを得る。
収率　８６％ 霧、ｐ、　１６６−１６９℃ Ｍａｓｓ、（ｍ／ｅ）２９Ｂ（Ｍ”　）（３）　本島６
．２ｇをメタノール１ｏｏｍｌ−テトラヒドロフラン１
００ｍ１混液に溶解し、１０％パラジウム−カーボン３
．０ｇを加え、常圧接触還元する。反応後触媒をろ去、
ろ液を濃縮することにより６−アミノ−２−ベンジル−
４−メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジンを
得る。
収率　９１．５％ 園、ｐ、８２−８５℃（エーテル−ｎ−ヘキサン）ＩＲ
νｓａｍ　　（ＣＴｎ−リ：３４３０．３３４０．１６
８０．１６１０参考例　２〜８ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第５表
記載の化合物を得る。（但し、参考例２゜４．５．７は
参考例１−　（１）及び（３）、参考例３．６．８は参
考例１−　（１）〜（３）に従って処理した。
第５表

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１はフェニル基又は置換チアゾリル基、Ｒ
    ＾２は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは単結合手又は
    低級アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体又はその塩。
JP62065360A 1987-03-18 1987-03-18 ベンゾオキサジン誘導体 Granted JPS63230689A (ja)

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