JPH0460597B2 - - Google Patents

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JPH0460597B2
JPH0460597B2 JP62065360A JP6536087A JPH0460597B2 JP H0460597 B2 JPH0460597 B2 JP H0460597B2 JP 62065360 A JP62065360 A JP 62065360A JP 6536087 A JP6536087 A JP 6536087A JP H0460597 B2 JPH0460597 B2 JP H0460597B2
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Ikuo Iijima
Masakatsu Oozeki
Kunito Okumura
Masanori Inamasu
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は糖尿病治療薬として有用な新規ベンゾ
オキサジン誘導体に関する。 （従来技術） 従来より糖尿病治療剤として種々のビグアナイ
ド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用
いられている。しかしながら、ビグアナイド系化
合物には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア系
化合物には重篤な低血糖という副作用があり、こ
のような欠点のない新しい糖尿病治療剤の開発が
望まれている。 （発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、R1はフエニル基又は置換チアゾリル
基、R2は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは単
結合手又は低級アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体又はその塩に
関する。 本発明の目的化合物（）及びその塩は、いず
れも新規化合物であり、また、優れたインシユリ
ン感受性増強作用を有し、糖尿病治療薬として有
用な医薬化合物である。 本発明の目的化合物の具体例としては、一般式
（）においてR1がフエニル基又は２−フエニル
チアゾール−４−イル基の如き置換チアゾリル基
であり、R2が水素原子又は、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基の如き低級アルキル基
であり、Ｑが単結合手又はメチレン基、エチレン
基、トリメチレン基の如き低級アルキレン基であ
る化合物を挙げることができる。 このうち優れた治療効果を奏する化合物として
は、一般式（）に於いて、R1がフエニル基又
は２−フエニルチアゾール−４−イル基であり、
R2が水素原子又は、メチル基であり、Ｑが単結
合手又はメチレン基である化合物を挙げることが
できる。 より優れた治療効果を奏する化合物としては、
一般式（）に於いて、R1が２−フエニルチア
ゾール−４−イル基であり、R2が水素原子又は
メチル基であり、Ｑが単結合手又はメチレン基で
ある化合物を挙げることができる。 本発明の目的化合物（）は、２個の不斉炭素
原子に基づく２種の立体異性体又は４種の光学異
性体及びそれらの混合物をいずれも含むものであ
る。 本発明によれば、目的化合物（）は、 （１） 一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるイミン化合物又はその塩を加水分解す
るか、 （２） 一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるオレフイン化合物又はその塩を還元す
るか、又は （３） 一般式 （但し、X1はハロゲン原子を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。） で示されるハライド化合物又はその塩を閉環反応
に付すことにより製することができる。 また、目的化合物（）においてR2が低級ア
ルキル基である化合物は 一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩をアルキル化して製
することもできる。 上記反応に際し、化合物（−Ａ）及び原料化
合物（）〜（）の塩としては例えばアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、鉱酸塩（塩酸塩
等）をいずれも用いることができる。 イミン化合物（）又はその塩の加水分解は適
当な溶媒中、常法で実施することができる。例え
ば、該加水分解は塩酸、臭加水素酸、ヨウ化水素
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸などの酸で処理して適宜実
施することができる。本反応は50〜150℃で実施
するのが好ましい。 オレフイン化合物（）又はその塩の還元反応
は溶媒中、触媒の存在下に実施することができ
る。触媒としては例えばパラジウム−カーボン、
パラジウム、酸化白金、ラネーニツケルなどをい
ずれも適宜用いることができる。本反応は水素気
流下、10〜80℃で実施するのが好ましい。 ハライド化合物（）又はその塩の閉環反応は
常法に従い、例えば、溶媒中、脱酸剤の存在下で
好適に実施することができる。脱酸剤としては例
えば、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカリ金
属、酢酸アルカリ金属、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジンの如き有機塩基
を適宜用いることができる。本反応は０〜100℃
で実施するのが好ましい。 化合物（−Ａ）又はその塩のアルキル化反応
は、溶媒中、脱酸剤の存在下、低級アルキル化剤
で処理することにより実施することができる。ア
ルキル化剤としてはヨウ化メチル、臭化メチル、
塩化メチルの如き低級アルキルハライドを用いる
のが好ましく、脱酸剤としては水酸化アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属、水素化アルカリ金属、ア
ルカリ金属低級アルコキシド等を適宜用いること
ができる。本反応は０〜100℃で実施するのが好
ましい。 上記反応に際し、溶媒としてはいずれも慣用の
溶媒を用いることができ、例えば、エタノール、
メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
を適宜用いることができる。 本発明の目的化合物（）又はその塩は、前述
の如くインシユリン感受性増強作用に基づく優れ
た血糖降下作用を有し、糖尿病の治療・予防に有
用な医薬化合物である。例えば、４日間予備飼育
したKK−Ayマウス（東京実験動物1.5−11ヵ月
令）に本発明の目的化合物である２−〔（フエニル
チアゾール−４−イル）メチル〕−６−〔（２，４
−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
オキサジン含有（含有量：５mg％）粉末飼料
（CE−２、日本クレア）を自由摂取させ、５日後
に尾部先端より採血してグルコースオキシダーゼ
法により血糖値を測定したところ、検体非投与群
に比べ約60％の血糖低下率を示す。本発明目的化
合物（）のかかる薬理作用は、細胞のインシユ
リン感受性を高めることによるものと考えられ、
正常動物にはほとんど影響を及ぼさないという従
来の糖尿病治療剤にない特徴を有する。さらに本
発明の目的化合物（）は毒性も低く、例えば、
２−〔（フエニルチアゾール−４−イル）メチル〕
−６−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾオキサジンのCMC懸濁液をマウ
スに経口投与（投与量100mg／Kg）後72時間観察
したが、死亡例は認められなかつた。 また本発明の化合物は遊離の形でも、又その塩
の形のいずれでも医薬用途に用いることができ
る。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容し
うる塩であるのが好ましく、このような塩として
は例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如き
アルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩の如き酸、
塩基との塩を挙げることができる。これらの塩は
例えば化合物（）を塩基又は酸と常法に従つて
処理することにより製することができる。 目的化合物（）又はその塩は経口的にも非経
口的にも投与することができ、経口もしくは非経
口投与に適した賦形剤と混合し、医薬製剤として
用いることができる。当該医薬製剤は錠剤、カプ
セル剤、座剤の如き固形製剤であつてもよく、溶
液、けん濁液剤、乳液剤の如き液体製剤であつて
もよい。更に、非経口的に投与する場合には、注
射剤の形でも用いることができる。 本発明の目的化合物（）もしくはその薬理的
に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年
齢、体重及び状態によつても異なるが、通常、１
日当たり約0.05〜100mg／Kgとりわけ0.1〜50mg／
Kg程度とするのが好ましい。 本発明の原料化合物（）又はその塩は一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物をハロゲン化水素酸の存在下、
ジアゾ化後、銅触媒（例えば酸化銅（））の存
在下、アクリル酸メチルエステルと反応させて一
般式 （但し、X2はハロゲン原子を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。） で示される化合物とし、ついでこれを塩基（例え
ば酢酸ナトリウム）の存在下チオウレアと反応さ
せて製することができる。 原料化合物（）又はその塩は一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物と２，４−ジオキソチアゾリジ
ンとを塩基（例えばピペリジン）の存在下縮合さ
せるか、又は、一般式 （但し、X3はハロゲン原子を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。） で示される化合物を塩基の存在下、閉環させて製
することができる。 原料化合物（）又はその塩は一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物と一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその酸ハライドとを常法に
従い縮合反応させて製することができる。 上記で得られる化合物（）〜（）及び（
−Ａ）又はそれらの塩は単離、精製して用いても
よく、あるいは単離、精製することなく本発明の
反応に供することもできる。 実施例 １ (1) ６−アミノ−２−ベンジル−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン
4.8g、濃塩酸３ml及びアセトン60mlの混合物に
亜硝酸ナトリウム1.3gの水３ml溶液を氷冷下に
滴下する。室温で30分間攪拌後、アクリル酸メ
チル10.6mlを加え、35〜40℃に加温して酸化銅
（）500mgを少量ずつ加える。30分間攪拌後、
反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残査をシリ
カゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム：
メタノール＝100：１）にて精製することによ
り粗製の３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−６
−イル）−２−クロロプロピオン酸メチル4.95g
を得る。 収率 73％ m.p.124−127℃（ｎ−ヘキサン） IRνnujol nax（cm-1）：1750，1700，1610 Mass（ｍ／ｅ）361，359（M+），323 (2) 本品4.9g、チオウレア2.07g、酢酸ナトリウ
ム1.3g及びエチレングリコールモノメチルエー
テル30mlの混合物を100℃で７時間加熱する。
冷却後、反応液を水に注ぎ、析出する結晶を濾
過、水及びエーテルで洗浄、乾燥することによ
り２−ベンジル−６−〔（２−イミノ−４−オキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキ
サジン3.78gを得る。 収率 76％ m.p.251−254℃（分解） IRνnujol nax（cm-1）：1680，1640 Mass（ｍ／ｅ）367（M+），252 (3) 本品3.78g、ｐ−トルエンスルホン酸・モノ
ハイドレート2.86g、水６ml及びエチレングリ
コールモノメチルエーテル30mlの混合物を４時
間加熱還流する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ル抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマト（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
10：１）にて精製することにより２−ベンジル
−６−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル〕−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサジン3.2gを淡褐色泡
状物として得る。 収率 84％ Mass（ｍ／ｅ）368（M+），253，252 IRνnujol nax（cm-1）：1750，1690 実施例 ２〜４ (1) 対応原料化合物を実施例１−(1)と同様に処理
して下記第１表記載の化合物を得る。
【表】 (2) 対応原料化合物を実施例１−(2)と同様に処理
して下記第２表記載の化合物を得る。
【表】
【表】 (3) 対応原料化合物を実施例１−(3)と同様に処理
して下記第３表記載の化合物を得る。
【表】 実施例 ５〜８ 対応原料化合物から各中間体生成物を取り出す
ことなく実施例１−(1)〜(3)と同様に処理して下記
第４表記載の化合物を得る。
【表】 参考例 １ (1) ３−フエニルプロピロン酸12.0g、チオニル
クロリド25ml及び四塩化炭素８mlの混合物を70
℃で45分間加熱する。該混合物にＮ−ブロモス
クシンイミド10.7g、四塩化炭素40ml及び48％
臭化水素酸６滴を加え、１時間加熱還流し、さ
らにＮ−ブロモスクシンイミド10.7gを追加し、
１時間加熱還流する。冷却後不溶物を濾過し、
ろ液を濃縮し、残査をテトラヒドロフラン20ml
に溶解し、２−アミノ−４−ニトロフエノール
12.3g及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン14.5gのテ
トラヒドロフラン120ml溶液に氷冷下滴下する。
室温で40分間攪拌後、溶媒を留去し、残査に水
を加え、酢酸エチル抽出、乾燥後溶媒を留去す
る。残査をアセトン200mlに溶解し、炭酸カリ
ウム41.4gを加え、１時間加熱還流する。冷却
後、反応液を水に注ぎ、析出物を濾過、水洗、
乾燥し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶
することにより２−ベンジル−６−ニトロ−３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
オキサジン12.25gを得る。 収率 54％ m.p.194.5−197.5℃ IRνnujol nax（cm-1）：1685，1520，1340 Mass（ｍ／ｅ）284（M+） (2) 本品6.5g、ヨウ化メチル5.0g、炭酸カリウム
10.0g及びジメチルホルムアミド50mlの混合物
を室温で１時間攪拌後、反応液を水に注ぎ、析
出する結晶をろ取、水洗、乾燥することにより
２−ベンジル−４−メチル−６−ニトロ−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオ
キサジン5.86gを得る。 収率 86％ m.p.166−169℃ IRνnujol nax（cm-1）：1695，1520 Mass（ｍ／ｅ）298（M+） (3) 本品6.2gをメタノール100ml−テトラヒドロ
フラン100ml混液に溶解し、10％パラジウム−
カーボン3.0gを加え、常圧接触還元する。反応
後触媒をろ去、ろ液を濃縮することにより６−
アミノ−２−ベンジル−４−メチル−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサ
ジンを得る。 収率 91.5％ m.p.82−85℃（エーテル-o- ヘキサン） IRνnujol nax（cm-1）：3430，3340，1680，1610 参考例 ２〜８ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下
記第５表記載の化合物を得る。（但し、参考例２，
４，５，７は参考例１−(1)及び(3)、参考例３，
６，８は参考例１−(1)〜(3)に従つて処理した。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1はフエニル基又は置換チアゾリル
    基、R2は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは単
    結合手又は低級アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体又はその塩。
JP62065360A 1987-03-18 1987-03-18 ベンゾオキサジン誘導体 Granted JPS63230689A (ja)

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JP62065360A JPS63230689A (ja) 1987-03-18 1987-03-18 ベンゾオキサジン誘導体
FI881104A FI91870C (fi) 1987-03-18 1988-03-09 Menetelmä antidiabeettisina aineina käytettävien bentsoksatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
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IE77288A IE60522B1 (en) 1987-03-18 1988-03-16 Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof
CA000561557A CA1305706C (en) 1987-03-18 1988-03-16 Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof
AU13176/88A AU601029C (en) 1987-03-18 1988-03-16 Benzoxazine derivatives and processes for preparation thereof
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DK147588A DK147588A (da) 1987-03-18 1988-03-17 Benzoxazinderivat samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
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KR1019880002851A KR940003071B1 (ko) 1987-03-18 1988-03-18 벤즈옥사진 유도체 및 이의 제조방법
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