JPH0460584B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は血糖降下剤に関する。 （従来技術） 従来より、糖尿病の治療にビグアナイド系化合
物やスルホニルウレア系化合物等の血糖降下剤が
用いられている。しかしながら、ビグアナイド系
化合物には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア
系化合物には重篤な低血糖という副作用があり、
このような欠点のない新しい血糖降下剤の開発が
望まれている。 （発明の構成及び効果） 本発明は一般式 （但し、R¹はフエニル基又はチアゾリル基、
アゾリル基R²は水素原子又は低級アルキル基、
Ｑは単結合手又は低級アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体又はその薬理
的に許容しうる塩を有効成分としてなる血糖降下
剤に関する。 本発明の血糖降下剤の有効成分であるベンゾオ
キサジン誘導体（）及びその塩は、いずれも新
規化合物であり、また、インシユリン感受性増強
作用に基づく優れた血糖降下作用を有し、糖尿病
の治療、予防、特にインシユリン非依存型糖尿病
の患者の治療に有用な医薬化合物である。 本発明の有効成分化合物（）のこのような治
療効果は、細胞のインシユリン感受性を高めるこ
とによるものと考えられ、正常動物にはほとんど
影響を及ぼさないという、従来の血糖降下剤にな
い特長を有する。さらに、この化合物（）は毒
性も低く、例えば、２−〔（２−フエニルチアゾー
ル−４−イル）メチル〕−６−〔（２，４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−３−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジ
ンのCMC縣濁液をマウスに経口投与（投与量
1000mg／Kg）後72時間観察したが、死亡例は認め
られなかつた。 本発明の血糖降下剤の有効成分であるベンゾオ
キサジン誘導体の具体例としては、一般式（）
においてR¹がフエニル基又は２−フエニルチア
ゾール−４−イル基の如き置換チアゾリル基であ
り、R²が水素原子又は、炭素数１〜４のアルキ
ル基であり、Ｑが単結合手又は炭素数１〜３のア
ルキレン基である化合物などがある。 特に優れた治療効果を奏する化合物としては、
一般式（）に於いて、R¹が２−フエニルチア
ゾール−４−イル基であり、R²が水素原子又は
メチル基であり、Ｑが単結合手又はメチレン基で
ある化合物をあげることができる。 これらの化合物（）は、遊離の形でも、又そ
の薬理的に許容しうる塩の形のいずれでも本発明
の目的に用いることができる。塩としては例えば
ナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカ
リ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩の如き酸付加塩等
を使用できる。 本発明の血糖降下剤は、経口的にも非経口的に
も投与することができ、常法により例えば錠剤、
顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜
の医薬製剤として用いる。 本発明の有効成分化合物の投与量は、投与方
法、患者の年齢、体重及び状態によつても異なる
が、通常、１日当たり約0.05〜100mg／Kgとりわ
け0.1〜50mg／Kg程度とするのが好ましい。 尚、化合物（）は、光学活性体の形でも本発
明の有効成分として使用することができる。 本発明の有効成分化合物（）は、一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物をハロゲン化水素酸の存在下、
ジアゾ化後、銅触媒（例えば酸化銅（））の存
在下、アクリル酸メチルエステルと反応させて一
般式 （但し、X¹はハロゲン原子を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する。） で示される化合物とし、ついでこれを塩基（例え
ば酢酸ナトリウム）の存在下チオウレアと反応さ
せ一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるイミン化合物を得、さらに適当な溶媒
（例えばエチレングリコールモノメチルエーテル）
中、酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在
下、加水分解することにより製することができ
る。 実験例 （マウスにおける血糖降下作用） 被検化合物を粉末飼料（CE−２、日本クレア）
に混合（混合量：50，25，10及び５mg％）し、
KK−ＡＹマウス（東京実験動物、1.5−11ケ月
令、１群４匹）に自由に５日間摂取させた。尾部
先端より採血し、血糖値をグルコースオキシダー
ゼ法により測定した。血糖値より下式にて低下率
を算出した。 （１−薬物投与群の血糖値／薬物非投与群の血糖値
）×100 血糖低下率が20％以上である場合を有効とし、そ
の最小有効量（粉末飼料中100mgに含まれる被検
化合物のmg数）を下記第１表に示す。

【表】

【表】 製造例 １ (1) ６−アミノ−２−ベンジル−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン
4.8g、濃塩酸３ml及びアセトン60mlの混合物に
亜硝酸ナトリウム1.3gの水３ml溶液を氷冷下に
滴下する。室温で30分間攪拌後、アクリル酸メ
チル10.6mlを加え、35〜40℃に加温して酸化銅
（）500mgを少量ずつ加える。30分間攪拌後、
反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残査をシリ
カゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム：
メタノール＝100：１）にて精製することによ
り粗製の３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−６
−イル）−２−クロロプロピオン酸メチル4.95g
を得る。 収率 73％ m.p.124−127℃（ｎ−ヘキサン） IRν^nujol _nax（cm^-1）：1750，1700，1610 Mass（ｍ／ｅ）361，359（M⁺），323 (2) 本品4.9g、チオウレア2.07g、酢酸ナトリウ
ム1.3g及びエチレングリコールモノメチルエー
テル30mlの混合物を100℃で７時間加熱する。
冷却後、反応液を水に注ぎ、析出する結晶を濾
過、水及びエーテルで洗浄、乾燥することによ
り２−ベンジル−６−〔（２−イミノ−４−オキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキ
サジン3.78gを得る。 収率 76％ m.p.251−254℃（分解） IRν^nujol _nax（cm^-1）：1680，1640 Mass（ｍ／ｅ）367（M⁺），252 (3) 本品3.78g、ｐ−トルエンスルホン酸・モノ
ハイドレート2.86g、水６ml及びエチレングリ
コールモノメチルエーテル30mlの混合物を４時
間加熱還流する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ル抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマト（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
10：１）にて精製することにより２−ベンジル
−６−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル〕−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾオキサジン3.2gを淡褐色泡
状物として得る。 収率 84％ Mass（ｍ／ｅ）368（M⁺），253，252 IRν^nujol _nax（cm^-1）：1750，1690 製造例 ２〜８ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して下
記第２表記載の化合物を得る。

【表】

〔原料化合物の調製〕

参考例 １ (1) ３−フエニルプロピオン酸12.0gをチオニル
クロリドで酸クロリドとし、これをＮ−ブロモ
スクシンイミドでブロモ化して２−ブロモ−３
−フエニルプロピオン酸クロリドを得、つい
で、これを２−アミノ−４−ニトロフエノール
12.3gとＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下縮
合反応させる。さらに、炭酸カリウムの存在下
加熱閉環させて２−ベンジル−６−ニトロ−３
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
オキサジン12.25gを得る。 m.p.194.5−197.5℃ (2) 本品6.5gをヨウ化メチルでアルキル化して２
−ベンジル−４−メチル−６−ニトロ−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキ
サジン5.86gを得る。 m.p.166−169℃ (3) 本品6.2gをパラジウムカーボン触媒の存在下
接触還元して、６−アミノ−２−ベンジル−４
−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾオキサジンを得る。 m.p.82−85℃（エーテル−ｎ−ヘキサン） 参考例 ２〜８ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下
記第３表記載の化合物を得る。（但し、参考例２，
４，５，７は参考例１−(1)及び(3)、参考例３，
６，８は参考例１−(1)〜(3)に従つて処理した。）

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R¹はフエニル基又は置換チアゾリル
   基、R²は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは単
   結合手又は低級アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体又はその薬理
   的に許容しうる塩を有効成分としてなる血糖降下
   剤。 ２ R¹がフエニル基または２−フエニルチアゾ
   ール−４−イル基であり、R²が水素原子または
   メチル基であり、Ｑが単結合手またはメチレン基
   である請求項１記載の血糖降下剤。 ３ R¹が２−フエニルチアゾール−４−イル基
   である請求項２記載の血糖降下剤。 ４ ２−〔（２−フエニルチアゾール−４−イル）
   メチル〕−６−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン
   −５−イル）メチル〕−３−オキソ−２，３−ジ
   ヒドロ−１，４−ベンゾオキサジンまたはその薬
   理的に許容しうる塩を有効成分としてなる血糖降
   下剤。