JPH0784446B2 - 新規な置換チアゾ−ルおよびオキサゾ−ル化合物 - Google Patents

新規な置換チアゾ−ルおよびオキサゾ−ル化合物

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JPH0784446B2
JPH0784446B2 JP62055477A JP5547787A JPH0784446B2 JP H0784446 B2 JPH0784446 B2 JP H0784446B2 JP 62055477 A JP62055477 A JP 62055477A JP 5547787 A JP5547787 A JP 5547787A JP H0784446 B2 JPH0784446 B2 JP H0784446B2
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ドクトル カ−ル ト−メ− ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツンク
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Description

【発明の詳細な説明】 EP−Ａ−5848に記載されている一般式は 一般式 ［式中Ｘは酸素または硫黄原子を表わし、 Alkは炭素原子２〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキレン基を表わし、そして ｎは０または１を表わす］ で示される化合物を包含している。しかしながら、これ
らの化合物の中で前記EP−Ａ−5848に具体的に記載され
ている化合物はない。これらの化合物は有用な薬理学的
性質、特に心臓系β−レセプターに対する刺激作用、た
とえば正の変力性または正の変時性作用を有するものと
言われている。
ここに、驚くべきことに、一般式 で示される新規な置換チアゾールおよびオキサゾール化
合物、それらの光学異性体およびジアステレオマー（こ
れは新規化合物が１個または２個以上の光学的に活性な
炭素原子を有するからである）、並びにそれらの酸付加
塩が価値ある性質を有することが見出された。
すなわち、一般式Ｉで示されるラクタム化合物、それら
の光学異性体およびジアステレオマーはR3とR4とが一緒
になつてエチレン基を表わす一般式Ｉで示されるモルホ
リン化合物を製造するための有用な中間体化合物であ
る。これらのモルホリン化合物および前記一般式Ｉで示
されるその他の化合物（ラクタム化合物を除く）、それ
らの光学異性体およびそれらのジアステレオマー並びに
それらの酸付加塩、特にそれらの無機または有機酸によ
る生理学的に許容されうる酸付加塩は全く異質の薬理学
的性質、すなわち代謝に対する作用、好ましくは血糖低
下および体脂肪減少作用を有し、さらに、じゆく腫形成
性β−リポタンパク質VLDLおよびLDLのレベルの減少を
生じさせる。さらにまた、前記化合物の或る群は同化作
用を有する。
前記一般式Ｉにおいて、 Ａは炭素原子２または３個を有するｎ−アルキレン基を
表わし、これらの基は場合により置換基として１個また
は２個のメチルまたはエチル基を有することができ、 Ｘは酸素またはイオウ原子を表わし、 R1は水素またはハロゲン原子、あるいはトリフルオルメ
チル、アルキル、フエニルまたはピペリジノ基、あるい
は場合により１個または２個のアルキル基、または１個
のアルカノイルまたはベンゾイル基により置換されてい
てもよいアミノ基を表わし、 R2は水素原子またはアルキル基を表わし、 R3は水素原子、あるいは２−または３−位置でヒドロキ
シル基により置換されていてもよいアルキル基を表わす
か、あるいはR3はR4と一緒になつてアルコキシカルボニ
ルメチレン基またはエチレン基を表わし、これらの基中
に存在するＮまたはＯ原子に隣接するメチレン基はカル
ボニル基により置き換えられていてもよく、 R4は水素原子、または場合によりフエニル、カルボキシ
ル、アルコキシカルボニルまたはシアノ基により、ある
いは２−または３−位置でヒドロキシ基により置換され
ていてもよいアルキル基を表わすか、あるいはR4はアル
ケニル基を表わし、そして R5はヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニル基、炭素原子
１〜６個を有しそして末端カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ルまたはジアルキルアミノカルボニル基により置換され
ているアルコキシ基、炭素原子２〜７個を有し、そして
末端ヒドロキシ、アルコキシ、フエニルアルコキシ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ基により置
換されているアルコキシ基、あるいは場合によりアルキ
ル基により置換されていてもよくそして末端カルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル
基により置換されているエテニレン基を表わし、 前記のアルキル、アルコキシまたはアルカノイル基は全
て、別記されていないかぎり、炭素原子１〜３個を有す
ることができ、そして前記アルケニル基は炭素原子３〜
５個を有することができる。
前記に定義されているこれらの基の適当な意味の例を次
に示す： Ａの例にはエチレン、１−メチル−エチレン、２−メチ
ル−エチレン、１−エチル−エチレン、２−エチル−エ
チレン、1,2−ジメチル−エチレン、1,1−ジメチル−エ
チレン、1,1−ジエチル−エチレン,1−エチル−１−メ
チル−エチレン、2,2−ジメチル−エチレン、2,2−ジエ
チル−エチレン、２−エチル−２−メチル−エチレン、
ｎ−プロピレン、１−メチル−ｎ−プロピレン,2−メチ
ル−ｎ−プロピレン,3−メチル−ｎ−プロピレン、１−
エチル−ｎ−プロピレン、２−エチル−ｎ−プロピレ
ン,3−エチル−ｎ−プロピレン、1,1−ジメチル−ｎ−
プロピレン、1,1−ジエチル−ｎ−プロピレン、2,3−ジ
メチル−ｎ−プロピレン、3,3−ジメチル−ｎ−プロピ
レンまたは３−エチル−３−メチル−ｎ−プロピレン基
がある。
R1の例には、水素、フツ素、塩素または臭素原子、トリ
フルオルメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、フエニル、アミノ、メチルアミノ、エチルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−メチル
アミノ,N−エチル−ｎ−プロピルアミノ、ピペリジノ、
ホルミルアミノ、アセトアミノ、プロピオニルアミノま
たはベンゾイルアミノ基がある。
R2の例には水素原子あるいはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピルまたはイソプロピル基がある。
R3の例には水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキ
シ−プロピルまたは３−ヒドロキシ−プロピル基があ
り、あるいはR3とR4とが一緒になつて、１個のメチレン
基がカルボニル基により置き換えられていてもよいエチ
レン基を表わす例にはメトキシカルボニルメチレン、エ
トキシカルボニルメチレン、ｎ−プロポキシカルボニル
メチレンまたはイソプロポキシカルボニルメチレン基が
ある。
R4の例には水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ベンジル、１−フエニルエチル、２−フ
エニルエチル、３−フエニル−ｎ−プロピル、カルボキ
シメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチ
ル、３−カルボキシ−ｎ−プロピル、メトキシカルボニ
ルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｎ−プロポキシ
カルボニルメチル、１−エトキシカルボニルエチル、２
−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニル
エチル、３−イソプロポキシカルボニル−ｎ−プロピ
ル、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチ
ル、３−シアノ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−エチ
ル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピ，アリル−ブテン−２
−イル、ブテン−３−イルまたはペンテン−２−イル基
がある。
R5の例にはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、カルボキシル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチ
ルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、
ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニ
ル、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−
メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−イソプロピルア
ミノカルボニル、２−ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒド
ロキシ−ｎ−プロポキシ、４−ヒドロキシ−ｎ−ブトキ
シ、５−ヒドロキシ−ｎ−ペントキシ、６−ヒドロキシ
−ｎ−ヘキソキシ、７−ヒドロキシ−ｎ−ヘプトキシ、
２−メトキシ−エトキシ、２−エトキシ−エトキシ、２
−ｎ−プロポキシ−エトキシ、３−エトキシ−ｎ−プロ
ポキシ、４−メトキシ−ｎ−ブトキシ、６−エトキシ−
ｎ−ヘキソキシ、２−フエネトキシ−エトキシ、２−ア
ミノ−エトキシ、２−メチルアミノ−エトキシ、２−ジ
メチルアミノ−エトキシ、２−イソプロピルアミノ−エ
トキシ、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−エトキシ、２−
（１−ピロリジノ）エトキシ、２−（１−ピペリジノ）
エトキシ、２−（１−ヘキサメチレンイミノ）エトキ
シ、３−アミノ−ｎ−プロポキシ、６−アミノ−ｎ−ヘ
キソキシ、７−メチルアミノ−ｎ−ヘプトキシ、３−ジ
エチルアミノ−ｎ−プロポキシ、３−（１−ピペリジ
ノ）−ｎ−プロポキシ、４−ジメチルアミノ−ｎ−ブト
キシ、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、
３−カルボキシ−ｎ−プロポキシ、４−カルボキシ−ｎ
−ブトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、２−メトキ
シカルボニルエトキシ、６−メトキシカルボニルヘキソ
キシ、エトキシカルボニルメトキシ、２−エトキシカル
ボニル−エトキシ、３−エトキシカルボニル−ｎ−プロ
ポキシ、ｎ−プロポキシカルボニルメトキシ、２−イソ
プロポキシカルボニル−エトキシ、４−ｎ−プロポキシ
カルボニル−ｎ−ブトキシ、アミノカルボニルメトキ
シ、２−アミノカルボニル−エトキシ、４−アミノカル
ボニル−ｎ−ブトキシ、メチルアミノカルボニルメトキ
シ、２−メチルアミノカルボニルエトキシ、ジメチルア
ミノカルボニルメトキシ、２−ジメチルアミノカルボニ
ル−エトキシ、４−ジメチルアミノカルボニル−ｎ−ブ
トキシ、ジエチルアミノカルボニルメトキシ、２−ジエ
チルアミノカルボニル−エトキシ、２−ジ−ｎ−プロピ
ルアミノカルボニルエトキシ、２−カルボキシエテニ
ル、２−カルボキシ−１−メチル−エテニル、２−カル
ボキシ−２−メチル−エテニル、２−カルボキシ−１−
エチル−エテニル、２−カルボキシ−１−ｎ−プロピル
−エテニル、２−メトキシカルボニルエテニル、２−メ
トキシカルボニル−１−メチル−エテニル、２−エトキ
シカルボニルエテニル、２−エトキシカルボニル−１−
メチル−エテニルまたは２−イソプロポキシカルボニル
−エテニル基がある。
例にあげられている化合物に加えて、前記一般式Ｉに含
まれる化合物の例として下記の化合物をあげることがで
きる： Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−ジメ
チルアミノ−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルアミノ−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−アミ
ノ−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−５−イル）エタンアミ
ン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−４−メチル−チアゾール−５−イル）
エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−メトキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−２−メトキシ−２−
（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エ
タンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−２
−（２−メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミ
ン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−アリル−２−ヒドロキシ−２
−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）
エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−（２−フエニルエチル）−２
−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾ
ール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−シアノメチル−２−ヒドロキ
シ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−
イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−
（２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）エタン
アミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−
（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）エタンア
ミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−
（２−トリフルオルメチル−チアゾール−５−イル）エ
タンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−
（２−メチル−チアゾール−５−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−
（２−トリフルオルメチル−４−メチル−チアゾール−
５−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−
（２−メチル−オキサゾール−４−イル）エタンアミ
ン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−メトキシ−２−（２
−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタン
アミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−２−メトキ
シ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−
イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−２−ヒドロ
キシ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）エタ
ンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−メトキシ−２−（２
−メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−Ｎ−アリル−２−ヒドロ
キシ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４
−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−Ｎ−（２−フエニルエチ
ル）−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル
−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−Ｎ−シアノメチル−２−
ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾー
ル−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）エチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフル
オルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）エチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−
チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−アミノカルボニルメトキシフエニル）
−１−メチルエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チ
アゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−｛２−［４−（６−ヒドロキシヘキソキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２
−メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−｛２−［４−（２−［１−ピペリジノ］エトキシ）
フエニル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２
−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）
エタンアミン、 Ｎ−｛２−［４−（２−メチルアミノエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２
−メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−
（２−メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−アミノカルボニルメトキシフエニル）
−１−メチルエチル］−２−（２−メチル−チアゾール
−４−イル）モルホリン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチ
ルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾー
ル−４−イル）モルホリン、 Ｎ−｛２−［４−（２−［１−ピペリジノ］エトキシ）
フエニル］−１−メチルエチル｝−２−（２−トリフル
オルメチル−チアゾール−４−イル）モルホリン、 ３−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−５−（２−メチル−チアゾール−
４−イル）−２−オキサゾリジンカルボン酸メチルエス
テル、 ３−［２−（４−アミノカルボニルメトキシフエニル）
−１−メチルエチル］−５−（２−メチル−チアゾール
−４−イル）−２−オキサゾリジン カルボン酸メチル
エステル、 ３−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−５−（２−メチル−チア
ゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン カルボン酸
メチルエステル、 ３−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）エ
チル］−５−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−
４−イル）−２−オキサゾリジンカルボン酸メチルエス
テル、 ３−［２−（４−アミノカルボニルメトキシフエニル）
−１−メチルエチル］−５−（２−トリフルオルメチル
−チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン カル
ボン酸メチル エステル、 ３−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−５−（２−トリフルオル
メチル−チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン
カルボン酸メチルエステル、３−［２−（４−カルボ
キシメトキシフエニル）−１−メチルエチル］−５−
（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）−
２−オキサゾリジン カルボン酸メチルエステル、 ３−｛２−［４−（６−ヒドロキシヘキソキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−５−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン
カルボン酸メチルエステル、 ３−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−５−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン
カルボン酸メチル エステル、 ３−｛２−［４−（２−メチルアミノエトキシ）フエニ
ル］１−メチルエチル｝−５−（２−トリフルオルメチ
ル−チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン カ
ルボン酸メチルエステル、 ３−｛２−［４−（２−［１−ピペリジノ］エトキシ）
フエニル］−１−メチルエチル｝−５−（２−トリフル
オルメチル−チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリ
ジン カルボン酸メチルエステル、 ３−［３−（４−カルボキシアミドフエニル）−１−メ
チルプロピル］−５−（２−トリフルオルメチル−チア
ゾチール−４−イル）−２−オキサゾリジン カルボン
酸メチルエステル、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−
（２−クロル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−メトキシ−２−（２−クロル
−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−２
−（２−クロル−チアゾール−４−イル）エタンアミ
ン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−２−メトキシ−２−
（２−クロル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−５−（２−クロル−チアゾール−
４−イル）−２−オキサゾリジンカルボン酸メチルエス
テル、 Ｎ−｛２−［４−（２−エトキシエトキシ）フエニル］
−１−メチルエチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−２−ヒドロキシ−２−（２−クロル−チアゾール−４
−イル）エタンアミン、 ３−｛２−［４−（２−カルボメトキシ−１−メチルエ
テニル）フエニル］−１−メチルエチル｝−５−（２−
クロル−チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン
カルボン酸メチルエステル、 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２
−メチル−オキサゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−メチル−オキサゾール
−４−イル）モルホリン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−オキサゾール−４
−イル）エタンアミン、 ３−｛２−［４−（２−カルボメトキシ−１−メチルエ
テニル）フエニル］−１−メチルエチル｝−５−（２−
メチル−オキサゾール−４−イル）−２−オキサゾリジ
ン カルボン酸メチルエステル、 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−Ｎ−メチル−２−ヒドロキ
シ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−
イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
２−メトキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾ
ール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−メトキシ−２−（２−
トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンア
ミン、 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）モルホリン−６−オン、 Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−チア
ゾール−４−イル）モルホリン−６−オン、 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−クロル−チアゾール−
４−イル）モルホリン−６−オン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオル
メチル−チアゾール−４−イル）モルホリン−６−オ
ン、 Ｎ−［２−（４−アミノカルボニルメトキシフエニル）
−１−メチルエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チ
アゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチ
ル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−［２−（４−ヒドロキシエトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−Ｎ−カルボエトキシメチル−２−ヒド
ロキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−
４−イル）エタンアミン、 Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシエトキシ）フエニル］
−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシエトキシ）フエニル］
−１−メチルエチル｝−２−（２−トリフルオルメチル
−チアゾール−４−イル）モルホリン、 Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−２−
（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エ
タンアミン、 Ｎ−｛２−［４−（２−エトキシエトキシ）フエニル］
−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２−ク
ロル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−｛２−［４−（２−エトキシエトキシ）フエニル］
−１−メチルエチル｝−２−（２−クロル−チアゾール
−４−イル）モルホリン、 Ｎ−｛２−［４−（２−フエネトキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２
−クロル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｎ−｛２−［４−（２−フエネトキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−（２−クロル−チアゾ
ール−４−イル）モルホリン、 Ｎ−｛２−［４−（２−フエネトキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロル−チアゾール
−４−イル）エタンアミンおよび ３−｛２−［４−（２−エトキシエトキシ）フエニル］
−１−メチルエチル｝−５−（２−トリフルオルメチル
−チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン カル
ボン酸メチルエステル、並びにそれらの光学異性体、そ
れらのジアステレオマーおよびそれらの酸付加塩。
しかしながら、一般式Ｉで示される好ましい化合物は、
Ａが場合によりメチル基で置換されていてもよいエチレ
ンまたはｎ−プロピレン基を表わし、Ｘが酸素またはイ
オウ原子を表わし、R1が水素または塩素原子、あるいは
炭素原子１〜３個を有するアルキル基、トリフルオルメ
チル、フエニル、フミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ピペリジノ、アセチルアミノまたはベンゾイルアミ
ノ基を表わし、R2が水素原子またはメチル基を表わし、
R3が水素原子あるいはメチル基を表わすか、またはR3と
R4とが一緒になつてメトキシカルボニルメチレン基また
はエチレン基を表わし、これらの基中に存在するＯ原子
に隣接するメチレン基はカルボニル基により置き換えら
れていてもよく、R4は水素原子、メチル、２−ヒドロキ
シエチル、カルボキシメチル、カルボエトキシメチルま
たはベンジル基を表わし、そしてR5がヒドロキシ、メト
キシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、アミノカルボニル、カルボキシメトキシ、メト
キシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキ
シ、アミノカルボニルメトキシ、メチルアミノカルボニ
ルメトキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−エトキシ
エトキシ、２−フエネトキシエトキシ、２−アミノエト
キシ、２−メチルアミノエトキシ、２−（１−ピペリジ
ノ）エトキシ、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキソキシまたは
２−カルボメトキシ−１−メチル−エテニル基を表わす
化合物である。
しかしながら、特に好ましい化合物は一般式 （式中R1は塩素原子、あるいはメチルまたはトリフルオ
ルメチル基を表わし、R3は水素原子を表わすか、あるい
はR3とR4とは一緒になつてエチレンまたはメトキシカル
ボニルメチル基を表わし、R4は水素原子、あるいはメチ
ル、２−ヒドロキシエチルまたはカルボエトキシメチル
基を表わし、そしてR5はカルボキシメトキシ、カルボメ
トキシメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、アミノ
カルボニルメトキシ、メチルアミノカルボニルメトキ
シ、２−メチルアミノ−エトキシ、２−ヒドロキシエト
キシまたは２−カルボメトキシ−１−メチル−エテニル
基を表わす）で示される化合物である。
これらの新規化合物は下記の方法により本発明に従つて
得られる： ａ） 一般式 で示される化合物を一般式 で示される化合物と反応させ［各式中、R1〜R3、Ａおよ
びＸは前記定義のとおりであり、Z1は求核性脱離性基を
表わしそしてZ2はR4-NH基を表わすか、あるいはZ2は求
核性脱離性基を表わしそしてZ1はR4-NH基を表わし（こ
こでR4は前記定義のとおりである）、そしてR5′はR5に
ついて前記した意味を有するが、但しR5′は前記のアル
コキシカルボニルメトキシ基のいづれをも表わすことは
できず、そして基R5中に含まれているカルボキシル、ア
ミノまたはアルキルアミノ基は保護基により保護されて
いてもよい］、 次いで表に応じて、使用されている保護基を除去する。
適当な求核性脱離性基の例にはハロゲン原子またはスル
ホニルオキシ基、たとえば塩素、臭素またはヨー素原
子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニル
オキシまたはエトキシスルホニルオキシ基があり、カル
ボキシル基のための適当な保護基の例にはベンジル、第
３ブチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、
ベンジルオキシメチル、２−クロルエチルまたはメトキ
シエチル基、あるいはベンゾイルメチル基のようなフエ
トシル基があり、そしてアミノまたはアルキルアミノ基
のための保護基の例にはアセチル、ベンゾイル、第３ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキ
シカルボニルまたはベンジル基がある。
この反応は具体的には、アセトン、ジエチルエーテル、
メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン、クロルベンゼン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、ジオキサン
のような溶媒または溶媒混合物あるいは過剰の使用され
る一般式IIおよび（または）IIIの化合物中で、必要に
応じて、求核的交換を受けることができる基の反応性に
よつて、酸結合剤、たとえばカリウム第３ブチレートの
ようなアルコレート、水酸化ナトリウムまたはカリウム
のようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩、ナトリウムアミドのようなアルカ
リ金属アミド、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属
水素化物、トリエチルアミノ、N,N−ジイソプロピルエ
チルアミンまたはピリジンのような三級有機塩基（これ
らは同時に溶媒としての役目を果すことができる）の存
在下に、またはヨー化カリウムのような反応促進剤の存
在下に、一般に０〜150℃の温度、好ましくは50〜120℃
の温度、たとえば使用溶媒の沸点で行なう。しかしなが
ら、反応は溶媒を使用することなく行なうこともでき
る。しかし、反応は三級有機塩基または過剰の使用され
る一般式IIまたはIIIのアミン化合物の存在下に特に有
利に実施できる。
必要な場合に行なわれる後続の使用されている保護基の
除去は好ましくは、たとえば水、イソプロパノール／
水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中
で、塩酸または硫酸のような酸の存在下に、あるいは水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ
金属塩基の存在下に、０〜100℃の温度、好ましくは反
応混合物の沸点で加水分解により行なう。しかしなが
ら、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基の除去
は、たとえばパラジウム／木炭のような触媒の存在下
に、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸
のような溶媒中で、場合により塩酸のような酸を添加し
て、０〜50℃の温度、好ましくは室温および１〜７バー
ル、好ましくは３〜５バールの水素圧下に、水素を用い
る水素添加分解により行なう。
ｂ） 場合により反応混合物中で生成されている一般式 ［式中Ｒ1,R2およびＸは前記定義のとおりであり、そし
てＹは式 または （各式中Ｒ3およびＡは前記定義のとおりであり、Ｒ5″
はＲ5について前記した意味を有するが、基Ｒ5中に含ま
れているアミノまたはアルキルアミノ基は保護基により
保護されていてもよく、そしてＲ6は基Ａの隣接炭素原
子上の水素原子と一緒になつて、もう一つの結合を表わ
す）で示される基を表わす］のシツフの塩基化合物を還
元し、次いで必要に応じて、使用されている保護基を除
去する。
アミノまたはアルキルアミノ基のための適当な保護基の
例にはアセチル、ベンゾイル、第３ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニルま
たはベンジル基がある。
この還元はメタノール、エタノール、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルまた
はエタノール／酢酸エチルのような適当な溶媒中で、水
素化リチウム、アルミニウム、ジボラン、ナトリウム
シアノホウ素水素化物またはボラン／ジメチル スルフ
イドのような金属水素化物を用いて、しかし好ましくは
ホウ素水素化ナトリウムを用いて、あるいはパラジウム
／木炭、白金またはラネーニツケルのような水素添加触
媒の存在下に１〜５バールの水素圧下で水素を用いて、
あるいは白金、パラジウム／木炭またはラネーニツケル
のような水素添加触媒の存在下にヒドラジンを用いて、
０〜50℃の温度、好ましくは室温で行なう。水素化リチ
ウムアルミニウム、ジボランまたはボラン／ジメチルス
ルフイドのような複合金属水素化物を用いて還元する
と、基Ｒ5″中に存在するカルボニル基をまたメチレン
基に還元できる。
必要に応じて行なわれる使用されている保護基の後続の
除去は好ましくは水性溶媒、たとえば水、イソプロパノ
ール／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／
水中で、塩酸または硫酸のような酸の存在下に、あるい
は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアル
カリ金属塩基の存在下に、０〜100℃の温度、好ましく
は反応混合物の沸点で加水分解により行なう。しかしな
がら、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基の除
去は好ましくは、たとえばパラジウム／木炭のような触
媒の存在下にメタノール、エタノール、酢酸エチルまた
は氷酢酸のような溶媒中で、場合により塩酸のような酸
を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１〜
７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧下に水素を
用いる水素添加分解により行なう。
ｃ） Ｒ3およびＲ4が前記のとおりであるが、Ｒ3およ
びＲ4がエチレン基であり、この基中に存在するＮ原子
に隣接するメチレン基がカルボニル基で置き換えられて
いる基を表わすことはできない一般式Ｉで示される化合
物を製造する場合に、一般式 （式中Ａは前記定義のとおりであり、Ｒ5″はＲ5につい
て前記した意味を有するが、但し基Ｒ5に含まれている
アミノまたはアルキルアミノ基は保護基により保護され
ていてもよく、そしてＺ3は基Ａの隣接炭素原子の水素
原子と一緒になつて、酸素原子を表わす）で示されるカ
ルボニル化合物を適当な還元剤の存在下に、 一般式 （式中、Ｒ1,R2およびＸは前記定義のとおりであり、Ｒ
3′およびＲ4′はＲ3およびＲ4について前記した意味を
有するが、Ｒ3とＲ4とが一緒になつてエチレン基を表わ
し、この基中に、存在するＮ原子に隣接するメチレン基
がカルボニル基により置き換えられている場合を除く）
で示されるアミン化合物で還元的にアミノ化し、次いで
必要に応じて、使用されている保護基を除去する。
アミノまたはアルキルアミノ基のための適当な保護基の
例にはアセチル、ベンゾイル、第３のブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニルま
たはベンジル基がある。
この還元的アミノ化はメタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリルのよう
な適当な溶媒中で、適当な複合金属水素化物のような適
当な還元剤の存在下に、しかし好ましくはナトリウム
シアノホウ素水素化物の存在下に、５〜７のpHにおい
て、０〜50℃の温度、好ましくは室温で行なう。
必要に応じて行なわれる使用されている保護基の後続の
除去は好ましくは水性溶媒、たとえば水、イソプロパノ
ール／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／
水中で、塩酸または硫酸のような酸の存在下に、あるい
は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアル
カリ金属塩基の存在下に、０〜100℃の温度、好ましく
は反応混合物の温度で加水分解により行なう。しかしな
がら、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基の除
去は好ましくは、たとえばパラジウム／木炭のような触
媒の存在下に、メタノール、エタノール、酢酸エチルま
たは氷酢酸のような溶媒中で、場合により塩酸のような
酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１
〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧下に水素
を用いる水素添加分解により行なう。
ｄ） Ｒ3が水素原子を表わす一般式Ｉで示される化合
物を製造する場合に、場合により反応混合物中で生成さ
れている、一般式 （式中A,X,R1,R2およびＲ4は前記定義のとおりであり、
そしてＲ5″はＲ5について前記した意味を有するが、但
し基Ｒ5中に含まれているアミノまたはアルキルアミノ
基は保護基により保護されていてもよい）で示される化
合物を還元し、次いで必要に応じて、使用されている保
護基を除去する。
アミノまたはアルキルアミノ基のための適当な保護基の
例にはアセチル、ベンゾイル、第３ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニルま
たはベンジル基がある。
この還元は好ましくは、メタノール、エタノール、ジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフランのような適当な
溶媒中で、ホウ素水素化ナトリウム、水素化リチウムア
ルミニウム、ジボラン、ボラン／ジメチルスルフイドま
たはナトリウム シアノホウ素水素化物のような金属水
素化物の存在下に、好ましくはメタノールまたはエタノ
ール中でホウ素水素化ナトリウムを用いて、０〜40℃の
温度、好ましくは室温で行なう。
水素化リチウムアルミニウム、ジボランまたはボラン／
ジメチルスルフイドのような場合金属水素化物を用いて
還元すると、基Ｒ5″中に存在するカルボニル基がまた
メチレン基に還元できる。
必要に応じて行なわれる使用されている保護基の除去
は、好ましくは、水性溶媒、たとえば水、イソプロパノ
ール／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／
水中で、塩酸または硫酸のような酸の存在下に、あるい
は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアル
カリ金属塩基の存在下に、０〜100℃の温度、好ましく
は反応混合物の沸点で加水分解により行なう。しかしな
がら、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基の除
去は好ましくは、たとえばパラジウム／木炭のような触
媒の存在下に、メタノール、エタノール、酢酸エチルま
たは氷酢酸のような溶媒中で、場合により塩酸のような
酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、１
〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧下に水素
を用いる、水素添加分解により行なう。
ｅ） Ｒ3とＲ4とが一緒になつてアルコキシカルボニル
メチレン基を表わす一般式Ｉで示される化合物を製造す
るため、一般式 （式中A,X,R1およびＲ2は前記定義のとおりであり、そ
してＲ5″はＲ5について前記した意味を有するが、但し
基Ｒ5中に含まれているアミノまたはアルキルアミノ基
は保護基により保護されていてもよい）で示される化合
物を一般式 Ｏ＝CH−COOR7 （IX） （式中Ｒ7は炭素原子１〜３個を有するアルキル基を表
わす）で示される化合物と反応させ、次いで必要に応じ
て、使用されている保護基を除去する。
アミノまたはアルキルアミノ基のために適当な保護基の
例にはトリチル、フルオレニル−メチルオキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル基があ
る。
この反応は一般に、塩化メチレン、クロロホルム、ジオ
キサン、ベンジルまたはトルエンのような溶媒中で、場
合によりｐ−トルエンスルホン酸または分子篩のような
水−吸着剤存在下に、Ｏ℃と使用溶媒の沸点との間の温
度で、しかし好ましくはベンゼンまたはトルエン中で反
応混合物の共沸蒸留下に行なう。
必要に応じて行なわれる使用されている保護基の後続の
除去は、好ましくは水性溶媒、たとえば水、イソプロパ
ノール／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン
／水中で酢酸または三フツ化酢酸のような酸の存在下に
温和な酸あるいは塩基条件下で、またはトリエチルアミ
ンまたはジアザビシクロウンデセン（DBU）のような三
級有機塩基を用いる非水性条件下で加水分解により、し
かしながら好ましくは、たとえばパラジウム／木炭のよ
うな触媒の存在下にメタノール、エタノール、酢酸エチ
ルまたは氷酢酸のような溶媒中で、１〜７バール、好ま
しくは３〜５バールの水素圧下に、０〜50℃の温度、好
ましくは室温で水素を用いる水素添加分解により行な
う。
ｆ） Ｒ5が炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、
炭素原子１〜６個を有し、そして末端カルボニル、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ
カルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル基で置換
されているアルコキシ基、あるいは炭素原子２〜７個を
有し、そして末端ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノまたはヘキサメチレンイミノ基で置換されているア
ルコキシ基を表わす一般式Ｉで示される化合物を製造す
る場合に、一般式 （式中A,XおよびＲ1〜Ｒ3は前記定義のとおりであり、
そしてＲ4″はＲ4について前記した意味を有するか、あ
るいはアミノ基のための容易に除去できる保護基を表わ
す）で示される化合物を一般式 Ｚ4−Ｒ8 （XI） （式中Ｒ8は炭素原子１〜３個を有するアルキル基、炭
素原子１〜６個を有しそして末端カルボニル、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
ボニルまたはジアルキルアミノカルボニル基で置換され
ているアルコキシ基、あるいは炭素原子２〜７個を有
し、そして末端ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリ
ジノまたはヘキサメチレンイミノ基で置換されているア
ルコキシ基を表わし、そしてＺ4はハロゲン原子または
スルホニルオキシ基、たとえば塩素、臭素またはヨー素
原子、あるいはメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシまたはエトキシスルホニルオキシ基の
ような求核性脱離性基を表わすか、あるいはＺ4は基Ｒ8
のβ−水素原子と一緒になつて、酸素源しを表わす）で
示される化合物を反応させ、次いで必要に応じて、使用
されている保護基を除去する。
中心窒素原子（Ｒ4′）のための容易に除去できる適当
な保護基の例にはアセチル、ベンゾイル、第３ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカル
ボニルまたはベンジル基がある。
この反応は一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、メタノール、エタノールまたはジメ
チルホルムアミドのような溶媒中で、好ましくは水酸化
ナトリウムまたはカリウム第３ブチレートのような酸結
合剤の存在下に、しかし好ましくは炭酸カリウムまたは
水素化ナトリウムの、あるいはピリジン（ピリジンのよ
うな有機塩基の溶媒としての役目を果すこともできる）
の存在下に、あるいは式Ｉで示される２−ヒドロキシエ
トキシ化合物を製造する場合にはエチレンオキシドを用
いて、０〜100℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度で
行なう。
必要な場合に行なわれる使用されている保護基の後続の
除去は好ましくは水性溶媒、たとえば水、イソプロパノ
ール／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／
水中で、塩酸または硫酸のような酸の存在下に、あるい
は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアル
カリ金属塩基の存在下に、０〜100℃の温度、好ましく
は反応混合物の沸点で加水分解により行なう。しかしな
がら、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基の除
去は、好ましくは、たとえばパラジウム／木炭のような
触媒の存在下に、メタノール、エタノール、酢酸エチル
または氷酢酸のような溶媒中で、混合により塩酸のよう
な酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温で、
１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧下に、
水素添加分解により行なう。
ｇ） Ｒ3が水素原子を表わす一般式Ｉで示される化合
物を製造する場合に、一般式 （式中A,X,R1,R2およびＲ4は前記定義のとおりであり、
そしてＲ3″水素原子またはアルキル基を表わす）で示
される化合物を還元する。
この還元はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
のような適当な溶媒中で、金属水素化物、たとえば水素
化リチウムアルミニウム、ジボランまたはジボラン／ジ
メチルスルフイドのような還元剤を用いて、しかし好ま
しくはホウ素水素化ナトリウムを用いて、氷酢酸または
三フツ化酢酸の存在下に、０〜50℃の温度、好ましくは
10〜25℃の温度で行なう。この還元中に、基Ｒ4および
Ｒ5中に場合により存在するカルボニル基をメチレン基
に同時的に還元できる。さらにまた、基Ｒ4中に存在す
るシアノ基もまたアミノメチレン基に還元できる。
ｈ） Ｒ5がアルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノ
カルボニル基を表わすかまたは含む一般式Ｉで示される
化合物を製造する場合に、一般式 （式中Ｒ1〜Ｒ4,AおよびＸは前記定義のとおりであり、
そしてＲ5はカルボキシル基または炭素原子１〜６個
を有し、そして末端カルボキシル基で置換されているア
ルコキシ基を表わす）で示される化合物あるいはその誘
導体、たとえばそのエテスル化合物を一般式 Ｈ−Ｒ9 （XIV） （式中Ｒ9はアルコキシ、アミノ、アルキルアミノまた
はジアルキルアミノ基を表わし、各アルキルまたはアル
コキシ部分は炭素原子１〜３個を含有できる）で示され
る化合物と反応させる。
このエステル化またはアミド化は一般に塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ルまたはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、しか
し特に有利には、たとえばメタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール、アンモニア、メチ
ルアミン、エチルアミン、ジメチルアミンまたはジエチ
ルアミン中の過剰の使用される一般式XIVで示される化
合物中で、場合により、酸活性化剤または水−吸着剤の
存在下に、たとえばクロルギ酸エチルエステル、塩化チ
オニル、三塩化リン、五酸化リン、N,N′−ジシクロヘ
キシルカルジイミド、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド、N,N′−カル
ボニルジイミダゾールまたはN,N′−チオニルジイミダ
ゾールあるいはトリフエニルホスフイン／四塩化炭素の
存在下に、またはアミノ基を活性化する助剤、たとえば
三塩化リンの存在下に、そして場合により炭酸ナトリウ
ムのような無機塩基またはトリエチルアミンあるいはピ
リジン（これらは同時に溶媒としての役目を果すことが
できる）のような三級有機塩基の存在下に、−25℃〜25
0℃、好ましくは−10℃〜使用溶媒の沸点の温度で行な
う。
ｉ） Ｒ4が場合によりフエニル、カルボキシル、アル
コキシカルボニルまたはシアノ基で置換されていてもよ
く、あるいは２−または３−位置でヒドロキシ基により
置換されていてもよいアルキル基を表わすか、あるいは
Ｒ4がアルケニル基を表わす一般式Ｉで示される化合物
を製造する場合に一般式 （式中A,XおよびＲ1〜Ｒ3は前記定義のとおりであり、
そしてＲ5′はＲ5について前記した意味を有するが、
但し基Ｒ5中に含まれているアミノまたはアルキルアミ
ノ基は必要に応じて、保護基により保護されていてもよ
い）で示される化合物を一般式 Ｚ5−Ｚ4′ （XVI） （式中Ｒ4′は水素原子を除いて、Ｒ4について前記し
た意味を有し、そしてＺ5はハロゲン原子またはスルホ
ニルオキシ基、たとえば塩素、臭素、またはヨー素原
子、あるいはメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシまたはエトキシスルホニルオキシ基のよ
うな求核性脱離性基を表わすか、あるいはＺ5はアルキ
ル基Ｒ4′のαまたはβ−水素原子と一緒になつて酸
素原子を表わす）で示される化合物と反応させ、次いで
必要に応じて、使用されている保護基を除去する。
このアルキル化はメタノール、エタネール、ジエチルエ
ーテル、アセトン、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはジメチル
スルホキシドのような適当な溶媒中で、場合により炭酸
ナトリウム、カリウム第３ブチレート、トリエチルアミ
ンまたはピリジン（これら後の２つの化合物はまた同時
に溶媒としての役目も果たすことができる）のような塩
基の存在下に、適当なアルキル化剤、たとえばヨー化メ
チル、硫酸ジメチル、臭化エチル、硫酸ジエチル、塩化
ベンジル、臭化ｎ−プロピル、臭化イソプロピル、臭化
アリル、酸化エチレン、臭化２−ヒドロキシ−エチル、
臭化２−シアノ−エチルまたはホルムアルデヒド／ギ酸
を用いて、あるいは相当するカルボニル化合物が用いら
れる場合にはナトリウム シアノホウ素水素化物を用い
て、０〜100℃の温度で行なう。
必要に応じて、行なわれる使用されている保護基の後続
の除去は、好ましくは水性溶媒、たとえば水、イソプロ
パノール／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサ
ン／水中で、塩酸または硫酸のような酸の存在下に、あ
るいは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような
アルカリ金属塩基の存在下に、０〜100℃の温度、好ま
しくは反応混合物の沸点で加水分解により行なう。しか
しながら、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基
の除去は好ましくは、たとえばパラジウム／木炭のよう
な触媒の存在下に、メタノール、エタノール、酢酸エチ
ルまたは氷酢酸のような溶媒中で、場合により塩酸のよ
うな酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは室温
で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧下
に水素を用いる水素添加分解により行なう。
ｋ） Ｒ3およびＲ4がエチレン基を表わす一般式Ｉで示
される化合物を製造する場合に、場合により反応混合物
中で生成されている、一般式 （式中A,X,R1,R2およびＲ5は前記定義のとおりである）
で示される化合物またはその環状ヘミアセタールを還元
する。
この還元は、好ましくは塩化メチレン、クロロホルムま
たは三フツ化酢酸のような溶媒中で適当な水素化物、た
とえばホウ素水素化ナトリウムのような複合金属水素化
物を用いて、あるいは接触的に活性化された水素、たと
えば白金の存在下に水素を用いて、あるいはトリアルキ
ルシラン、たとえばトリエチルシランを用いて、場合に
より酸、たとえば三フツ化ホウ素の存在下に、たとえば
三フツ化ホウ素エーテレートの存在下に、０〜60℃の温
度で、好ましくは溶媒として三フツ化酢酸中で室温にお
いて行なう。
ｌ） Ｒ3とＲ4とが一緒になつてエチレン基を表わし、
この基中に存在するＮまたはＯ原子に隣接するメチレン
基がカルボニル基で置き換えられている一般式Ｉで示さ
れる化合物を製造する場合に、一般式 （式中A,X,R1,R2およびＲ5は前記定義のとおりである）
で示される化合物をハロアセチルハライドまたはハロ酢
酸と反応させる。
この反応は一般に、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンジルまたはトルエンのような溶媒
中で、あるいは過剰の使用するアシル化剤中で、場合に
より炭酸カリウムのような酸結合剤、水素化ナトリウム
のようなアルカリ金属水素化物あるいはトリエチルアミ
ンまたはピリジン（これらはまた同時に溶媒としての役
目を果たす）のような三級有機塩基の存在下に、０〜10
0℃の温度、好ましくは室温と反応混合物の沸点との間
の温度で行なう。反応に、ハロ酢酸エステルを炭酸カリ
ウムの存在下に使用すると、相当するラクトン化合物が
好ましく得られる。
ｍ） Ｒ3とＲ4とが一緒になつてエチレン基を表わす一
般式Ｉで示される化合物を製造する場合に、一般式 （式中A,X,R1,R2およびＲ5は前記定義のとおりである）
で示される化合物を還元する。
この還元はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
のような適当な溶媒中で、金属水素化物、たとえば水素
化リチウムアルミニウムまたはホウ素水素化ナトリウム
のような還元剤を用いて、氷酢酸または三フツ化酢酸の
存在下に、しかし好ましくはオキシ塩化リン／ホウ素水
素化ナトリウム、ジボランまたはジボラン／ジメチルス
ルフイドを用いて、０〜50℃の温度、好ましくは10〜25
℃の温度で行なう。この還元中に、基Ｒ5中に場合によ
り存在するカルボニル基をまた同時にメチレン基に還元
できる。
ｎ） Ｒ3とＲ4とが一緒になつてエチレン基を表わし、
この基中に存在するＯ原子に隣接するメチレン基がカル
ボニル基により置き換えられている一般式Ｉで示される
化合物を製造する場合に、場合により反応混合物中で生
成されている一般式 （式中A,X,R1,R2およびＲ5は前記定義のとおりである）
で示される化合物またはその反応性誘導体、たとえばそ
のエステルまたはハライド化合物を環化させる。
この環化は塩化メチレン、クロロホルム、ベンジル、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチル
ケトンまたはジオキサンのような適当な溶媒中で、場合
により塩化チオニル、三塩化リン、N,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、N,N′−カルボニルジイミダゾ
ールまたはN,N′−チオニルジイミダゾールのような水
−吸着剤の存在下に、０〜100℃の温度、好ましくは反
応混合物の沸点で行なう。
ｏ） Ｒ1が水素またはハロゲン原子、あるいはトリフ
ルオルメチルまたはアルキル基を表わし、そしてＲ3が
水素原子を表わす一般式Ｉで示される化合物を製造する
場合に、一般式 （式中ＸおよびＲ2は前記定義のとおりであり、そして
Ｒ1′は水素またはハロゲン原子、あるいはトリフルオ
ルメチルまたはアルキル基を表わす）で示される化合物
を一般式 （式中A,R4およびＲ5は前記定義のとおりである）で示
されるアミン化合物と反応させる。
この反応は適当な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシドのようなアプロチツク溶媒
あるいはエタノールまたはイソプロパノールのような極
性溶媒中で、０〜150℃の温度、好ましくは50〜100℃の
温度で行なう。
本発明に従い、Ｒ5がアルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキル
アミノカルボニル基を表わし、そして（または）Ｒ1が
置換基としてアルカノイルまたはベンゾイル基を有する
アミノ基を表わす一般式Ｉで示される化合物が得られた
場合は、この化合物は加水分解により、Ｒ5がカルボキ
シル基を表わすかまたは含有し、そして（または）Ｒ1
がアミノ基を表わす相当する一般式Ｉで示される化合物
に変換でき、あるいは Ｒ5が置換基としてカルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまた
はジアルキルアミノカルボニル基を有するアルコキシ基
を表わす一般式Ｉで示される化合物は適当な金属水素化
物を用いる還元により、前記置換アルコキシ基がカルボ
ニル基の代りにメチレン基を含有する一般式Ｉで示され
る化合物に変換でき、あるいは Ｒ3がアルキル基を表わし、そして（または）Ｒ5が前記
したアルコキシ基の一つを表わす一般式Ｉで示される化
合物はエーテル開裂により、Ｒ3が水素原子を表わし、
そして（または）Ｒ5がヒドロキシ基またはヒドロキシ
基で置換されているアルコキシ基を表わす相当する一般
式Ｉで示される化合物に変換できる。
この後続の加水分解は塩酸、硫酸、リン酸または三塩化
酢酸のような酸の存在下、あるいは水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムのような塩基の存在下のどちらか
で、水、メタノール、エタノール、エタノール／水、水
／イソプロパノールまたはジオキサン／水のような適当
な溶媒中で、−10℃〜120℃の温度、たとえば室温と反
応混合物の沸点との間の温度で行なう。
後続の還元は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような適当な溶媒中で、適当な金属水素化物を用
いて、たとえば水素化リチウム アルミニウム、ジボラ
ンまたはジボラン／ジメチルスルフイドを用いて、しか
し好ましくはホウ素水素化ナトリウムを水酢酸または三
フツ化酢酸の存在下に用いて、０〜50℃、好ましくは10
〜25℃の温度で行なう。
後続のエーテル開裂は塩化水素、臭化水素、硫酸または
三臭化ホウ素のような酸の存在下に、メタノール、エタ
ノール、水／イソプロパノール、塩化メチレン、クロロ
ホルムまたは、四塩化炭素のような適当な溶媒中で、−
30℃と反応混合物の沸点との間の温度で行なう。
後続の加水分解、還元またはエーテル開裂反応中に、Ｒ
3とＲ4とが一緒になつてエチレン基を表わし、この基中
に存在するＯ原子に隣接するメチレン基がカルボニル基
により置き換えられている一般式Ｉで示される化合物を
同時的に開裂させることができる。
すでに前記したように、本発明の新規化合物はそれらの
エナンチオマー、エナンチオマー混合物またはラセミ体
の形で、あるいはこれらが少なくとも２個の不斉炭素原
子を有する場合に、それらのジアステレオマーまたはジ
アステレオマー混合物の形で存在できる。
従つて、得られたおよび一つだけの光学的活性中心を有
する一般式Ｉで示される化合物はそれ自体既知の方法
［Allinger N.L.およびEliel E.Lによる「Topics in St
erochemistry」、第６巻、Wiley Interscience社、1971
年を参照］により、たとえば光学的活性溶剤からの再結
晶によるか、あるいは光学的活性酸、特にラセミ体化合
物と塩を形成する酸と反応させ、この方法で得られた塩
の混合物を、たとえば溶解度の差異にもとづいてジアス
テレオマー塩に分離し、そこから適当な助剤の作用によ
り遊離の対掌体を遊離させることにより、それらの光学
的対掌体に分離できる。特に有用な光学的活性な酸の例
には、酒石酸、ジ−Ｏ−トルイル酒石酸、リンゴ酸、マ
ンデル酸、カンフアースルホン酸、グルタミン酸、アイ
パラギン酸またはキニン酸のＤ−およびＬ−形がある。
さらにまた、得られた、そして少なくとも２個の不斉炭
素原子を有する一般式Ｉで示される化合物はそれらの物
理化学的差異にもとづいて、それ自体既知の方法によ
り、たとえばクロマトグラフイおよび（または）再結晶
により、それらのアジステレオマーに分離できる。この
方法で得られた１対のジアステレオマーは前記したよう
にしてその光学異性体に分離できる。たとえば、一般式
Ｉで示される化合物が２個の光学的に活性な炭素原子を
有する場合に、相当する（RR′、SS′）およびRS′,S
R′）形が得られる。
原料物質として使用される化合物（これらはまたそれら
の光学的に純粋な形であることができることは勿論のこ
とである）は文献［たとえば「Thiazale and its Deriv
atives」、Heterocyclic Compound,第34巻およびAdvanc
es in Heterocyclic Chemistry、第17巻、100頁（1974
年）参照」から既知の方法により得られるか、あるいは
それら自体文献から既知である。これらの化合物の或る
ものは反応混合物中にだけ存在し、従つてこれらの或る
ものは単離できない。
Ｚ1が求核性脱離性基を表わす一般式IIで示される原料
物質として使用される化合物は相当するアセチル化合物
を、たとえば複合金属水素化物により、還元し、場合に
より、次いでアルキル化することにより得られる。
単離する必要がない一般式IVで示される化合物は一般式 で示される化合物を一般式 で示されるカルボニル化合物と反応させることにより、
あるいは一般式 で示されるアミン化合物を一般式 で示されるグリオキザル化合物と反応させることにより
得られる（上記各式中Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5、ＡおよびＸは前
記定義のとおりであり、Ｒ5″はＲ5について前記されて
いる意味を有するが、基Ｒ5中に含まれているアミノま
たはアルキルアミノ基は保護基により保護されていても
よく、そしてＺ3は基Ａの隣接炭素原子上の１個の水素
原子と一緒になつて酸素原子を表わす）。この反応はナ
トリウムシアノホウ素水素化物の存在下に、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジオキサン、ベンジルまたはトルエ
ンのような適当な溶媒中で、場合によりｐ−トルエンス
ルホン酸または分子篩のような水−吸着剤の存在下に、
０℃と使用溶媒の沸点との間の温度で、しかしながら好
ましくは反応混合物の共沸蒸留によりベンジルまたはト
ルエン中で行なう。
これらの原料化合物の製造に必要である、一般式 （式中Ｒ1、Ｒ2およびＸは前記定義のとおりである）を
有する化合物は相当するアセチル化合物を氷酢酸または
臭化水素／氷酢酸中で20〜100℃の温度で臭素化するこ
とにより、あるいは５位置に存在するＲ2が水素原子で
あり、そしてＸがイオウ原子を表わす場合に、相当する
チオアミド化合物をジエチルエーテルまたはアセトニト
リルのような溶媒中でジブロモジアセチルを用いて閉環
させることにより得られる。
さらにまた、たとえば前記アセチル化合物は、４−位置
に存在するＲ2がメチル基を表わし、そしてＸがイオウ
原子を表わす場合に、相当するチオアミド化合物を水、
エタノール、水／エタノール中であるいは溶融状態で３
−クロルアセトアセトンと反応させることにより［Z.Ch
em.9.187頁（1969年）参照］、あるいは５−位置に存在
するＲ2がメチル基を表わし、そしてＸが酸素またはイ
オウ原子を表わす場合に、相当するアシルアミノアセト
アセトンを脱水剤と［Chem.Ber.84、96頁（1951年）お
よびChem.Ber.93、1998頁（1960年）参照］、あるいは
五硫化リンと、あるいは2,4−ビス（４−メトキシフエ
ニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン−2,4−ジ
スルフイドと反応させることにより得られる。
一般式VIIで示されるアミノ−ケトン化合物は相当する
ブロモアセチル誘導体を相当するアミン化合物と、また
はウロトロピンと反応させ、次いて加水分解することに
より反応混合物中で得られる。
一般式VIII、Ｘ、XIII,XVおよびXXを有する原料物質と
して使用される化合物は相当するアミン化合部のアルキ
ル化により好ましく得られる。
原料物質として使用される、一般式XIIを有する化合物
は相当するアミン化合物のアシル化により得られる。
一般式XXIを有する、原料物質として使用される化合物
は、たとえば相当するブロモヒドリン化合物を水酸化カ
リウム水溶液と反応させるか、または相当するアルデヒ
ド化合物をジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラン
中で０℃においてジメチルスルホニウムメチリドと反応
させることにより得られる。
相当するグリオキザル化合物は、たとえば一般式XXVIの
適当なブロモアセチル化合物を室温でジメチルスルホキ
シドと反応させることにより得られる。
さらにまた、得られた一般式Ｉで示される化合物は無機
または有機酸により、それらの酸付加塩、特に生理学的
に許容されうる酸付加塩に変換できる。この目的に適当
な酸の例に塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマール
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン
酸がある。
すでに前記したように、Ｒ3とＲ4とが一緒になつてエチ
レン基を表わし、この基中に存在するＮ原子に隣接する
メチレン基がカルボニル基により置き換えられている一
般式Ｉで示される新規化合物は一般式Ｉで示されるモル
オリン化合物を製造するための有用な中間体化合物であ
る。
一般式Ｉで示されるその他の新規化合物（ラクタム化合
物を除く）、それらのエナンチオマー、エナンチオマー
混合物またはラセミ体、あるいはこれらの化合物が少な
くとも２個の不斉炭素原子を有する場合に、それらのジ
アステレオマーまたはジアステレオマー混合物およびそ
れらの酸付加塩、特に医薬用途に使用するための、それ
らの生理学的に許容されうる酸付加塩は価値ある薬理学
的性質、血小板凝集阻止効果のほかに特に代謝に対する
作用、好適には血糖低下および体脂肪減少作用を有す
る。さらに、前記化合物の或る群は同化作用を有し、さ
らに、じゆく腫形成性β−リポタンパク質VLDVおよびLD
Lのレベルの減少を生じさせる。この点で、Ｒ1がトリフ
ルオルメチル基を表わす場合に、特に好適であることが
証明されたジアステレオマーはチアゾール環の５位置に
存在するプロトンがモルホリン系においてCDCl3/CD3OD-
NMRスペクトルでおよびエタノールアミン系においてCDC
l3-NMRスペクトルで低い方の場所に位置しているもので
ある。
一例として、下記の化合物について、それらの生理学的
性質を評価した： Ａ＝Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフル
オルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｂ＝Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２
−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタン
アミン、 Ｃ＝Ｎ−［２−（４−アミノカルボニルメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２
−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタン
アミン、 Ｄ＝Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシ
フエニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２
−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）
エタンアミン、 Ｅ＝Ｎ−［２−（４−カルボキシフエニル）−１−メチ
ルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオル
メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、 Ｆ＝Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）モルホリン、 Ｇ＝３−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−５−（２−トリフルオルメチル−チア
ゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン カルボン酸
メチル エステル（ジアステレオマー対ＡおよびＢ） Ｈ＝３−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−５−（２−トリフルオルメチル−チア
ゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン カルボン酸
メチル エステル（ジアステレオマー対ＣおよびＤ） Ｉ＝３−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−５−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン
カルボン酸メチル エステル（ジアステレオマー対Ａお
よびＢ） Ｊ＝３−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−５−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン
カルボン酸メチル エステル（ジアステレオマー対Ｃお
よびＤ） Ｋ＝Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−Ｎ−メチル−２−ヒドロキ
シ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−
イル）エタンアミン Ｌ＝Ｎ−［２−（４−アミノカルボニルメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２
−メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン Ｍ＝Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２
−メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン Ｎ＝Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（チ
アゾール−４−イル）エタンアミン Ｏ＝Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−チア
ゾール−４−イル）モルホリン Ｐ＝Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２
−クロル−チアゾール−４−イル）エタンアミン Ｑ＝Ｎ−｛２−［４−（ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２
−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタン
アミンおよび Ｒ＝３−｛２−［４−（２−カルボメトキシ−１−メチ
ルエテニル）フエニル］−１−メチルエチル｝−５−
（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）−
２−オキサゾリジン カルボン酸メチル エステル 1.抗糖尿病作用 本発明による化合物の抗糖尿病作用は実験動物における
血糖低下作用として測定できる。この目的のために、被
験物質を1.5％メチルセルロース中に懸濁し、我々自身
が繁殖させた雌のマウスに胃内強制投与した。30分後
に、グルコース1g/体重Kgを水に溶解して、皮下投与し
た。さらに30分後に、血液を後部、眼窩静脈そうから採
血した。血清中のグルコースを分析用光度計によりヘキ
ソキナーゼ法で測定した。
次表に、この実験方法で限られた血糖の低下を平行対照
群の％として示す。統計学的分析として有意限界ｐ＝0.
05のスチユーデンツ ｌ−テストを採用した。
2.抗脂肪症作用 本発明による化合物の抗脂肪症作用は２種の実験方法を
用いて証明された。
ａ） 第一の実験方法では、脂肪分解の増加を血清中の
グリセロールの上昇により測定した。実験方法は血糖低
下作用の試験について前記した実験方法と同一である。
グリセロールは分析用光度計を用いて、組合せ酵素／色
測定法で測定した。結果を平行対照の％として次表に示
す。
ｂ） 本発明による化合物の抗脂肪症作用を試験する第
二の実験方法では、脂肪組織における減少を卵巣脂肪組
織の観察により測定した。この目的のために、被験化合
物は1.5％メチルセルロース中の懸濁液として、マウス
に一日一回、胃内強制投与した。５日目に、卵巣脂肪組
織を摘出し、その重量を測定した。次表に、結果を平行
対照群の％として示す。
3.心臓に対する副作用 代謝活性を有し、治療に考えられる投与量範囲において
は本発明による化合物による心臓に対する望ましくない
副作用の発生が防止できる。この証明は血糖低下作用の
試験中（前記参照）のマウスの心拍数の測定を含んでい
る。被験化合物を経口投与した後の１時間目に心拍数を
ECG−誘発性タコグラフで測定した。心拍数における変
化を対照群の％として次表に示す。
さらにまた、前記した実験において、本発明による化合
物は投与された薬用量で毒性副作用を示さなかつた。従
つて、これらの化合物は良好な耐容性を有する。
従つて、それらの薬理学的性質にもとづいて、一般式Ｉ
で示される新規化合物およびそれらの無機または有機酸
による生理学的に許容されうる酸付加塩は真正糖尿病お
よび肥満症の両方の処置に適している。さらに、本発明
の新規化合物は、特に糖尿病および（または）肥満症を
患らつている場合にしばしば生じる血管におけるアテー
ローム性硬化症的変化の予防または処置に使用できる。
この点で、投与量は各患者の代謝／生理学的要求に適す
る投与量に適合させることができる。これはこれらの化
合物が広い投与量範囲にわたり、心臓血管系に対する作
用を有しないからである。従つて、成人に対する一日薬
用量は一日１〜４回に分割投与して、１〜3000mg、好ま
しくは１〜1000mgである。この目的のためには、前記化
合物を、場合により別種の活性物質と組合せて、粉末、
錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐薬または懸濁液のような
慣用の医薬製剤に配合できる。
さらにまた、前記化合物は犬のような肥満動物の処置に
使用することもでき、それらの体脂肪減少（脂肪分解作
用の結果として、家畜飼育における望ましくない脂肪沈
着を減じるために、すなわち豚、牛、羊および家禽のよ
うな家畜からの肉の品質を改善するために使用できる。
動物に対する前記化合物の投与は経口または非経口で行
なうことができ、たとえば餌の補助剤として、または植
え込みミニポンプにより、または注射により投与でき
る。この目的に係る一日薬用量は0.01〜100mg/体重Kg、
好ましくは0.1〜10mg/体重Kgである。
次例は本発明を詳細に説明しようとするものである。
例Ａ ２−トリフルオルメチル−４−ブロモアセチルチアゾー
ル アセトニトリル200mlに溶解したトリフルオルメチルチ
オアセトアミド9.2g（0.071モル）をアセトニトリル200
ml中のジブロモジアセチル17.4g（0.071モル）の沸とう
溶液に2.5時間で滴下して加える。溶媒を留去し、残留
する生成物をシクロヘキサンで抽出する。抽出液を濃縮
し、残留する油状残留物をシリカゲル カラムで溶出液
としてトルエン／シクロヘキサンを使用して精製する。
収 量:8.2g（理論量の42.7％） 融 点:36〜37℃。
例Ｂ 2,4−ジメチル−５−アセチル−チアゾール ３−クロルアセトアセトン34g（0.25モル）およびチオ
アセトアミド19g（0.25モル）の混合物を撹拌しなが
ら、ゆつくり加熱する。発熱反応が約60℃で始まる。加
熱浴を取除き、生成物を次いで１時間撹拌し、この間に
冷却させる。沈澱した臭化水素酸塩を石油エーテル／エ
タノール＝5/1とすりまぜ、次いで吸引濾過する。遊離
延期に変換するために、この塩を水に溶解し、次いで重
炭酸ナトリウムでアルカリ性にする。混合物を次いで塩
化メチレンで数回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、次いで濃縮し、残留物をシリカ ゲル カラ
ムで溶出液としてトルエンを使用して精製する。
収 量:19.7g（理論量の51％）1 H-NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝2.50ppm（s,CH3） 例Ｃ 2.4−ジメチル−５−ブロモアセチル−チアゾール 氷酢酸50ml中の臭素20.8g（0.13モル）の溶液を加熱還
流されている氷酢酸中の2,4−ジメチル−５−アセチル
−チアゾール20.2g（0.13モル）の溶液にゆつくり滴下
して加える。１時間後に、混合物を蒸発乾燥させ、残留
物を水に溶解し、溶液を炭酸ナトリウムで溶液で中和す
る。混合物を次いで塩化メチレンで数回抽出し、有機相
を乾燥させ、次いで濃縮させる。この方法で得られた油
状物はさらに生成することなく、先の反応に使用する。
収 量:24g（理論量の79％） 例Ｄ ２−フエニル−４−ホルミル−チアゾヘル−シアノヒド
リン 水230mlおよびジオキサン150ml中の２−フエニル−４−
ホルミル−チアゾール−臭化水素酸塩16.4g（0.0607モ
ル）を水蒸気浴上で30℃に加熱する。この間に、反応物
質の約80〜90％が溶解する。混合物を次いで氷浴中で20
℃に冷却させ、激しく撹拌しながら、リン酸二水素カリ
ウム22g（0.162モル）を少しづつ加える。ナトリウム
シアニド6.1g（0.124モル）を次いで少しづつ加え、混
合物を室温で1.5時間撹拌する。沈澱した生成物をエー
テルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
次いで濃縮させ、残留物を減圧で乾燥させる。
収 量:13g（理論量の100％） 融 点:140〜141℃ 計算値:C62.20 H3.72 N12.95 S14.82 実測値: 62.35 3.91 12.89 14.93 例Ｅ ２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イ
ル）グリオキザル ２−トリフルオルメチル−４−ブロモアセチル−チアゾ
ール3g（0.011モル）をジメチルスルホキシド30mlに溶
解し、溶液を室温に70時間保持する。次いで氷100g上に
注ぎ入れ、混合物をエーテルで数回抽出し、有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、残留物をシ
リカ ゲル カラムで溶出液としてトルエン／酢酸エチ
ル＝7/3を用いて精製する。
収 量:1.3g（理論量の56％）。
例Ｆ ２−トリフルオルメチル−５−メチル−４−ブロモアセ
チル−オキサゾール ａ） ３−トリフルオルアセトアミド−アセトアセトン ３−アミノ−アセトアセトン塩酸塩10g（0.0662モル）
をトリフルオル無水酢酸56g（0.266モル）と注意して混
合する。反応混合物は激しく発泡し、次いで清明な溶液
を形成する。混合物を還流下に30分間沸とうさせ、次い
で溶媒を除去し、残留物をエーテル500mlに取り入れ、
溶液を各回100mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液と３回振
りまぜる。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次
いで濃縮する。
収 量:12g（理論量の86％）、 融 点:44-46℃ 計算値:C39.81 H3.81 N6.63 実測値: 39.80 3.67 6.87 ｂ） ２−トリフルオルメチル−５−メチル−４−アセ
チル−オキサゾール ３−トリフルオルアセトアミノアセトアセトン5g（0.02
37モル）を水蒸気浴上で４時間、三フツ化無水酢酸5ml
とともに加熱する。この間に、溶液の色が変わり、三フ
ツ化無水酢酸はほとんど完全に蒸発する。残留物をクロ
ロホルム100mlに溶解し、溶液を各回50mlの重炭酸ナト
リウム飽和溶液と３回振りまぜる。クロロホルム相を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発させる。
収 量:3.2g（理論量の70％）、1 H-NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝2.52ppm（s,CH3）;2.
65ppm（s,CH3）。
ｃ） ２−トリフルオルメチル−５−メチル−４−ブロ
モアセチル−オキサゾール ２−トリフルオルメチル−５−メチル−４−アセチル−
オキサゾール3.8g（0.02モル）を氷酢酸30mlに溶解し、
次いで氷酢酸中の33％強度臭化水素溶液3mlを加える。
混合物を80℃に加熱し、次いで氷酢酸10ml中の臭素3.2g
（0.02モル）の溶液を１時間にわたつて加える。さらに
30分後に、氷酢酸を除去する。暗色油状物で残る残留物
は粗生成物としてさらに反応させる。
収 量:4.4g（理論量の81％）、1 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝2.72ppm（s,CH
3）;4.52ppm（s,CH2） 例Ｇ 2,5−ジメチル−４−ブロモアセチル−オキサゾール 2,5−ジメチル−４−アセチル−オキサゾール2.8g（0.0
2モル）を氷酢酸30mlに溶解し、次いで氷酢酸中の35％
強度臭化水素溶解3mlを加える。混合物を100℃に加熱
し、次いで氷酢酸10ml中の臭素3.2g（0.02モル）の溶液
を１時間にわたつて加える。さらに２時間後に、溶媒を
除去し、残留物をエーテル50mlとすりまぜ、次いで吸引
濾過する。
収 量:4.4g（理論量の74％）、 融 点:175-176℃ 計算値:C28.12 H3.03 N4.68 Br53.45 実測値: 28.29 2.93 4.78 53.37 例Ｈ ２−メチル−４−ホルミル−チアゾール−シアノヒドリ
ン 例Ｄと同様にして、２−メチル−４−ホルミル−チアゾ
ールをナトリウム シアニドおよびリン酸二水素カリウ
ムとジメチルホルムアミド／水＝1/1中で反応させるこ
とにより製造する。酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥させた後に、シリカ ゲル カラム
で溶出液としてトルエン／酢酸エチル＝8/2を使用し
て、精製を行なう。
収 率：理論量の41％ 融 点:116-117℃1 H-NMRスペクトル（DMSO/CD3OD）：δ＝7.580ppm（s,1
H） 例Ｉ ４−ホルミル−チアゾール−シアノヒドリン 例Ｄと同様にして、４−ホルミル−チアゾール−臭化水
素酸塩をナトリウム シアニドおよびリン酸二水素カリ
ウムと水中で反応させることにより製造する。分離した
沈澱を吸引濾取し、水で洗浄する。減圧デシケーター中
で乾燥させた後に、ほとんど無色の結晶が得られる。こ
の生成物はさらに精製することなく反応させる。
収 率：理論量の53％ 融 点:113-115℃ 例Ｋ ２−トリフルオルメチル−５−メチル−４−ブロモアセ
チル−チアゾール ａ） ２−トリフルオルメチル−５−メチル−４−アセ
チル−チアゾール ３−トリフルオルアセトアミド−アセトアセトン5.8g
（0.0275モル）を無水トルエン35ml中の2.4−ビス（４
−メトキシフエニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエ
タン−2,4−ジスルフイド6.4g（0.0158モル）とともに1
00℃で撹拌しながら、窒素雰囲気下に10時間加熱する。
生成する清明な溶液を濃縮し、残留物をシリカ ゲル
カラムで溶出液として塩化メチレンを使用して精製す
る。
収 量:3.1g（理論量の54％）、 計算値:C40.19 H2.88 N6.69 S15.32 実測値: 40.45 2.69 6.87 15.53 ｂ） ２−トリフルオルメチル−５−メチル−４−ブロ
モアセチル−チアゾール ２−トリフルオルメチル−５−メチル−４−アセチル−
チアゾール3g（0.0144モル）を氷酢酸30mlに溶解し、氷
酢酸中の33％強度の臭化水素溶液2.1mlを加える。混合
物を80℃に加熱し、次いで氷酢酸15ml中の臭素2.3g（0.
0144モル）の溶液を30分間にわたつて加える。さらに20
分後に、氷酢酸を除去する。残留する暗色油状物は粗生
成物としてさらに反応させる。
収 量:3.8g（理論量の92％）1 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝2.90（s,C
H3）;4.70（s,CH2）。
例Ｌ ２−ヒドロキシ−２−（２−プロピル−チアゾール−４
−イル）エタンアミン 例Ｐと同様にして、４−（α−シアノ−α−ヒドロキシ
−メチル）−２−プロピル−チアゾール（融点:68〜70
℃）をテトラヒドロフランおよび三フツ化酢酸の混合物
中でホウ素水素化ナトリウムにより還元することにより
製造する。仕上げするために、水を冷却しながら加え、
混合物を生成された沈澱が溶解するまで撹拌し、次いで
溶液を濃塩酸で酸性にし、次いで20℃で30分間、次いで
100℃で60℃分間加熱する。冷却させ、水を添加した後
に、有機相を分離し、捨てる。酸性水性相は酢酸エチル
でもう一度抽出し、酢酸エチル相は捨てる。次いで氷中
で冷却しながら、溶液を6N水酸化ナトリウム溶液で強く
アルカリ性にする。クロロホルムで数回抽出し、クロロ
ホルム溶液を乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に蒸発さ
せ、次いで蒸発残留物をエーテルから結晶化させる。
収 率：理論量の75％ 融 点:73〜75℃ 例Ｍ ２−ヒドロキシ−２−（２−イソプロピル−チアゾール
−４−イル）エタンアミン 例Ｌと同様にして、４−（α−シアノ−α−ヒドロキシ
メチル）−２−イソプロピル−チアゾール（融点:56〜5
8℃）をテトラヒドロフランと三フツ化酢酸との混合物
中でホウ素水素化ナトリウムにより還元して製造する。
収 率：理論量の72％ 融 点:82〜85℃。
例Ｎ ２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チア
ゾール−４−イル）エタンアミン ウロトロピン4.6g（0.033モル）を塩化メチレン30ml中
の２−トリフルオルメチル−４−ブロモアセチル−チア
ゾール9g（0.033モル）の溶液に10℃で撹拌し、冷却し
ながら加える。数秒後に、結晶の濃厚ペーストが分離す
る。混合物を０〜３℃に冷却させ、20分後、沈澱を吸引
濾取し、エーテルで洗浄する。無色結晶が40℃での乾燥
後に得られる。
収 量:11.1g（理論量の81.3％） 融 点:134〜137℃ このウロトロピン塩をエタノール330mlに溶解し、次い
で水600mlの濃塩酸70mlの溶液とともに２時間加熱沸と
うさせる。混合物を次いで蒸発乾燥させる。このように
して得られた固体残留物をメタノール300mlに溶解し、
０℃に冷却させ、次いで炭酸水素ナトリウム2.4gおよび
ホウ素水素化ナトリウムを少しづつ、順次加える。２時
間後に、30％強度水酸化ナトリウム溶液30mlを加え、混
合物を次いで20分間撹拌する。水200mlで稀釈し、塩化
メチレンと数回振りまぜることにより抽出した後に、有
機相を硫酸ナトリウム上が乾燥させ、次いで濃縮する。
残留物をシリカ ゲル カラムで溶出液としてメタノー
ルを使用して精製する。
収 量:2.9g（理論量の51％）1 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.675ppm（s,1
H） 例Ｏ ２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イ
ル）モルホリン テトラヒドロフラン40ml中の２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）モルホリン−５−オン0.
9g（0.036モル）の溶液を３℃でホウ素水素化ナトリウ
ム1.35g（0.036モル）と混合する。次いで、５〜８℃
で、テトラヒドロフラン20ml中に溶解した氷酢酸2.43g
（0.036モル）を激しく撹拌しながら、非常にゆつくり
と滴下して加える。２時間後に冷却をやめ、混合物を室
温で16時間撹拌する。蒸発乾燥させた後に、生成する残
留物を20％強度塩酸15mlと混合し、混合物を90℃で30分
間加熱する。次いで蒸発乾燥させ、生成する生成物を水
中に取り入れ、この溶液を炭酸ナトリウム溶液でアルカ
リ性にする。混合物を次いで塩化メチレンで数回抽出
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮
し、残留物をシリカ ゲル カラムで溶出液として酢酸
エチル／メタノール＝8:2を使用して精製する。
収 量:0.56g（理論量の65％）1 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝4.750ppm（dd,
＝ＣH−Ｏ） 例Ｐ ２−ヒドロキシ−２−（２−フエニル−チアゾール−４
−イル）エタンアミン 無水テトラヒドロフラン60ml中の三フツ化酢酸34.2g
（0.3モル）を無水テトラヒドロフラン200ml中のホウ素
水素化ナトリウム11.4g（0.3モル）の懸濁液に氷中で冷
却しながら滴下して加える。次いで２−フエニル−４−
ホルミル−チアゾール−シアノヒドリン13g（0.06モ
ル）を少しづつ加え、混合物を次いで室温で20時間撹拌
する。溶媒を除去し、氷100gを残留物に注意して加え、
混合物を稀塩酸で酸性にし、次いで水蒸気浴上で１時間
加熱する。混合物を室温に冷却させ、アンモニア溶液で
アルカリ性にし、次いでクロロホルムで抽出する。抽出
液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、残留
物をシリカ ゲル カラムで溶出液としてメタノールを
使用して精製する。
収 量:10.2g（理論量の77.3％）、 融 点:92-94℃ 計算値:C59.97 H5.49 N12.71 実測値: 60.15 5.61 12.83 例Ｑ ２−ヒドロキシ−２−（チアゾール−４−イル）エタン
アミン 例Ｐと同様にして、４−ホルミル−チアゾールをホウ素
水素化ナトリウムおよび三フツ化酢酸とテトラヒドロフ
ラン中で反応させることにより製造する。塩化メチレン
による抽出により得られた生成物をシリカ ゲル カラ
ムで溶出液としてメタノールを使用して精製する。
収 率：理論量の19％1 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝4.880ppm（dd,
＝ＣHOH） 例Ｒ ２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾール−４−
イル）エタンアミン 例Ｐと同様にして、２−メチル−４−ホルミル−チアゾ
ールをホウ素水素化ナトリウムおよび三フツ化酢酸とテ
トラヒドロフランと反応させることにより製造する。
収 率：理論量の63％1 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.150ppm（s,1
H） 例Ｓ ２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イ
ル）モルホリン−５−オン 水素化ナトリウムの分散液（油中50〜55％）0.3g（0.00
64モル）をトルエン15ml中の２−ヒドロキシ−２−（２
−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタン
アミン1g（0.0047モル）の撹拌溶液に30℃で少しづつ加
える。１時間後に、トルエン20ml中のクロル酢酸エチル
エステル0.55g（0.0045モル）の溶液を滴下して加え
る。２時間後にエタノールを先ず1ml、次いで水4mlを滴
下して加える。混合物を次いで塩酸により酸性にし、塩
化メチレンで数回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。生成する生成物をシリカ ゲル カラムで
溶出液として酢酸エチル／メタノール＝1/1を用いて精
製し、蒸発乾燥させた後に、少量のエーテルとすりまぜ
る。
収 量:0.36g（理論量の32％）、 融 点:139-141℃ 例Ｔ ２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）モルホリン
−５−オン 例Ｓと同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル
−チアゾール−４−イル）エタンアミンをクロル酢酸エ
チルエステルと反応させることにより製造し、シリカ
ゲル カラムで溶出液として酢酸エチル／メタノール＝
19/1を用いて精製する。
収 率：理論量の29％、 融 点:125-126℃ 計算値:C48.47 H5.08 N14.13 S16.17 実測値: 48.63 5.07 14.10 16.47 例Ｕ ２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）モルホリン 例Ｏと同様にして、２−（２−メチル−チアゾール−４
−イル）モルホリン−５−オンを水素化リチウム アル
ミニウムで還元することにより製造し、シリカ ゲル
カラムで溶出液として、クロロホルム／メタノール／ア
ンモニア＝93/7/0.7を用いて精製する。
収 率：理論量の46％、 計算値:C52.15 H6.56 N15.20 S17.40 実測値: 52.37 6.52 15.27 17.32 例Ｖ ２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾール−５−
イル）エタンアミン ａ） ２−メチル−５−ホルミル−チアゾール−シアノ
ヒドリン ２−メチル−５−ホルミル−チアゾール0.5g（0.004モ
ル）を水3mlに溶解し、溶液を15℃に冷却する。リン酸
二水素カリウム1gおよびナトリウムシアニド0.4gを順次
加える。
無色生成物がほとんどすぐに沈殿する。10℃で25分間撹
拌し、次いで吸引濾過する。生成する粗生成物はさらに
精製することなく、さらに反応させる。
収 量:0.5g（理論量の81％） ｂ） ２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾール
−５−イル）エタンアミン 例Ｐと同様にして、テトラヒドロフラン中の２−メチル
−５−ホルミル−チアゾール−シアノヒドリンをホウ素
水素化ナトリウムおよび三フツ化酢酸と反応させること
により製造する。この塩基生成物をシリカ ゲル カラ
ムで溶出液としてメタノールを使用して精製し、粗生成
物として後続の反応に使用する。
収 率：理論量の87％ 例Ｗ ２−（N,N−ジメチルアミノ）−４−ブロモアセチル−
チアゾール エーテル2.5l中のジブロモジアセチル133.5gをソツクス
レー装置において、Ｎ、Ｎ−ジメチルチオ尿素57gと2.5
日間、還流沸とうさせる。反応混合物を冷却させ、次い
で濃縮した後に、生成する残留物を水中に取り入れ、溶
液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和し、塩化メチレン
で数回抽出する。集めた抽出液を乾燥させ、濾過し、濃
縮し、次いでシリカ ゲル カラムで溶出液としてトル
エン／酢酸エチル＝8/2を使用して精製を行なう。
収 率:50g（理論量の27.7％）、 融 点:113-115℃ 計算値:C33.75 H3.64 N11.26 S12.87 Br32.08 実測値: 33.90 3.63 11.25 12.69 32.25 例Ｘ ２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−オキサゾール−４
−イル）エタンアミン ａ） ２−メチル−４−ホルミル−オサキゾール−シア
ノヒドリン 例Ｖと同様にして、２−メチル−４−ホルミル−オキサ
ゾール6g（0.0543モル）をナトリウム シアニド5.45g
（0.112モル）およびリン酸二水素カリウム14.4g（0.1
モル）と水180mlおよびジオキサン60ml中で反応させる
ことにより製造する。
収 量:6.2g（理論量の83％） この物質は油状物である。
計算値:C52.17 H4.37 N20.28 実測値: 52.08 4.50 19.98 ｂ） ２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−オキサゾー
ル−４−イル）エタンアミン 例Ｐと同様にして、２−メチル−４−ホルミル−オキサ
ゾール−シアノヒドリン6g（0.0435モル）をテトラヒド
ロフラン中のホウ粗水素化ナトリウム8.25g（0.217モ
ル）および三フツ化酢酸24.6g（0.214モル）と反応させ
ることにより製造する。
収 量:2.7g（理論量の44％）、 生成物は油状物である。
計算値:C50.69 H7.09 N19.70 実測値: 50.32 7.22 19.681 H-NMRスペクトル（80MHz）（CDCl3）：δ＝7.55ppm
（s,1H） 例Ｙ ２−クロル−４−ブロモアセチル−チアゾール ２−アミノ−４−ブロモアセチル−チアゾール7.6g（6.
0344モル）を水20mlおよび濃塩酸50mlに溶解する。ここ
で、０℃において撹拌しながら、水15ml中の硝酸ナトリ
ウム3.44g（0.0499モル）の溶液を滴下して加える。生
成するジアゾニウム塩溶液を次いで濃縮塩酸15ml中の塩
化鋼（Ｉ）4.93g（0.0449モル）の激しく撹拌された冷
たい溶液中に少しづつ導入し、混合物を室温で20時間撹
拌する。次いで水200mlで稀釈し、エーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで蒸発させる。精製するために、粗生成物をシリカ
ゲル カラムで溶出液として塩化メチレンを使用して精
製する。
収 量:4g（理論量の48％） 融 点:27℃ 計算値:C24.96 H1.25 N5.82 実測値: 25.12 1.30 6.00 例Ｚ ２−ピペリジノ−４−ブロモアセチル−チアゾール ピペリジノ−チオ尿素7.2g（0.05モル）をソツクスレー
装置にいおて、エーテル１中のジブロモジアセチル1
2.2g（0.05モル）の溶液と10時間、加熱還流させる。沈
澱した黄色化合物を吸引濾取し、クロロホルム500mlに
溶解し、クロロホルム溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液
400mlで抽出する。クロロホルム溶液を次いで硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで蒸発させる。粗生成物をシ
リカ ゲル カラムで溶出液としてトルエンを使用して
精製する。
収 量:7.5g（理論量の52％）、 融 点:78-80℃ 計算値:C41.53 H4.52 N9.68 Br27.63 実測値: 41.80 4.47 9.40 27.57 例ZA ２−メチキシ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イ
ル）エタンアミン 例Ｌと同様にして、４−（α−シアノ−α−メトキシメ
チル）−２−メチル−チアゾール（この化合物は４−ジ
メトキシメチル−２−メチル−チアゾールからトリメチ
ルシリル シアニドとエーテル中で三フツ化ホウ素エー
テレートの存在下に反応させることにより得られる）を
テトラヒドロフランと三フツ化酢酸との混合物中でホウ
素水素化ナトリウムを用いて還元することにより製造す
る。
収 率：理論量の80％（油状物） 質量スペクトル：計算値（Ｍ＋Ｈ+）＝173 実測値（Ｍ＋Ｈ+）＝173 例ZB ２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イ
ル）エチレン オキシド ａ） １−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４
−イル）−１−ヒドロキシ−２−ブロモエタン ２−トリフルオルメチル−４−ブロモアセチル−チアゾ
ール6g（0.022モル）をメタノール150mlに溶解し、溶液
を10℃に冷却し、次いでホウ素水素化ナトリウム0.63g
を加える。15分後に、氷を加え、混合物を塩酸で酸性に
し、次いでアンモニアでアルカリ性にし、塩化メチレン
と振りまぜることにより抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮する。得られた
油状物は粗生成物としてさらに反応させる。
収 量:5.4g（理論量の89％）1 H-NMRスペクトル（80MHz）（CDCl3）：δ＝7.7ppm（s,
1H） ｂ） ２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４
−イル）エチレン オキシド １−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イ
ル）−１−ヒドロキシ−２−ブロモエタン5g（0.018モ
ル）を50％強度水酸化ナトリウム溶液4ml中に懸濁し、
５分間撹拌する。混合物を次いで氷水で稀釈し、塩化メ
チレンとの振りまぜにより抽出する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、次いで20℃で減圧下に濃縮し、生
成する油状物をシリカ ゲル カラムで溶出液として塩
化メチレンを使用して精製する。
収 量:2.15g（理論量の67％）1 H-NMRスペクトル（80MHz）（CDCl3）：δ＝7.5ppm（s,
1H） 例ZC ２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）エチレン−
オキシド トリメチルスルホニウム ヨーダイド10.2g（0.048モ
ル）をジメチル スルホキシド42mlに溶解し、０℃に保
持されているジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラ
ン（1:1）50ml中の水素化ナトリウム1.14gの撹拌溶液に
滴下して加える。60分後に、テトラヒドロフラン25ml中
の２−メチル−４−ホルミルチアゾール6.1gの溶液を０
℃で滴下して加え、混合物を室温で３時間撹拌する。次
いで０℃に冷却させ、水9.6mlを滴下して加え、混合物
をエーテルで抽出する。エーテル相を水と２回振りまぜ
て抽出し、乾燥させ、次いで濃縮する。精製する油状物
をシリカ ゲル カラムで溶出液としてトルエン／酢酸
エチル（65:35）を使用して精製する。
収 量:1.6g（理論量の24％）1 H-NMRスペクトル（80MHz）（CDCl3）：δ＝7.1ppn（s,
1H） 例１ Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチ
ルエチル］−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（２
−ベンゾイルアミノ−チアゾール−４−イル）エタンア
ミン ２−ベンゾイルアミノ−４−ブロモアセチル−チアゾー
ル3.5g（0.011モル）をジメチルホルムアミド20mlに溶
解し、室温でジメチルホルムアミド40mlに溶解したトリ
エチルアミン1.1g（0.011モル）およびＮ−ベンジル−
２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチルエチ
ルアミン2.6g（0.092モル）の攪拌した溶液を滴下して
加える。1.5時間後に、氷／水を加え、混合物を塩化メ
チレンで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、次いで濃縮する。生成するアミノ−ケトン化合物を
メタノール100ml中に取り入れ、室温でホウ素水素化ナ
トリウム0.6gを加える。１時間後に、混合物を蒸発乾燥
させ、水を加え、塩酸を用いて酸性にする。10分後に、
混合物をアンモニアでアルカリ性にし、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
し、次いでシリカ ゲル カラムで溶出液としてトルエ
ン／酢酸エチル＝8/2を使用して精製する。
収 量:1.4g（理論量の29％） 計算値:C68.03 H5.90 N7.93 実測値: 68.13 6.11 7.881 NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝6.875ppm（s,1
H） 例２ Ｎ−［２−（４−カルボキシフエニル）−１−メチルエ
チル］−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（２−ア
ミノ−チアゾール−４−イル）エタンアミン 1N水酸化ナトリウム溶液13.6ml（0.0136モル）をジオキ
サン／メタノール＝1:1中のＮ−［２−（４−カルボメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−Ｎ−ベンジル
−２−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−チアゾール−４
−イル）エタンアミン1.5g（0.0034モル）の溶液に10分
以内に攪拌しながら室温で滴下して加える。１時間後
に、水20mlを溶液が常に保持されているに充分にゆつく
りと滴下して加える。16時間後に、1N塩酸13.5ml（0.01
36モル）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出
液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥さ
せ、生成する塩基化合物をシリカ ゲル カラムで酢酸
エチル／メタノール＝9:1を使用して精製する。
収 量:0.36g（理論量の26％）、 計算値:C64.21 H6.12 N10.21 実測値: 64.12 6.12 9.991 Ｈ NMRスペクトル（DMSO）：δ＝6.250ppm（s,1H） 例３ Ｎ−［２−（４−カルボエトキシフエニル）エチル］−
２−ヒドロキシ−２−（２−ベンゾイルアミノ−チアゾ
ール−４−イル）エタンアミン ２−ベンゾイルアミノ−４−ブロモアセチル−チアゾー
ル9.6g（0.03モル）を塩化メチレン100mlに溶解し、室
温で攪拌しながら、塩化メチレン150ml中の２−（４−
カルボエトキシフエニル）エチルアミン11.5g（0.06モ
ル）の溶液に滴下して加える。1.5時間後に、混合物を
５℃に冷却させ、メタノール200mlで稀釈し、次いで生
成するアミノ−ケトン化合物を還元するために、ホウ素
水素化ナトリウム3gを０〜５℃で少しづつ加える。３時
間後に、溶液を蒸発乾燥させ、氷水を加え、次いで塩酸
を使用して酸性にする。10分後に、混合物を重炭酸ナト
リウム溶液でアルカリ性にし、次いで塩化メチレンで抽
出する。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮
し、次いでシリカ ゲル カラムで溶出液として、２％
アンモニア飽和エタノール含有クロロホルム／メタノー
ル＝9/1を使用して精製する。生成する生成物を石油エ
ーテルで結晶化させる。
収 量:3.4g（理論量の26％）、 融 点:83-85℃ 計算値:C62.85 H5.73 N9.56 実測値: 62.75 5.78 9.41 例４ Ｎ−［２−（４−カルボキシフエニル）エチル］−２−
ヒドロキシ−２−（２−ベンゾイルアミノ−チアゾール
−４−イル）エタンアミン 例２と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボエトキシフ
エニル）エチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−ベンゾ
イルアミノ−チアゾール−４−イル）エタンアミンを1N
水酸化ナトリウム溶液と反応させ、次いで粗生成物をシ
リカ ゲル カラムでクロロホルム／メタノール＝1/1
を使用して精製し、次いで水／エタノール＝9/1とすり
まぜることにより製造する。
収 率：理論量の36％、 融 点:143-145℃（分解） 計算値:C61.29 H5.14 N10.14 実測値: 61.19 5.18 10.06 例５ Ｎ−［２−（４−カルボエトキシフエニル）エチル］−
２−ヒドロキシ−２−（２−ベンゾイルアミノ−４−メ
チル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例３と同様にして、２−（４−カルボエトキシフエニ
ル）エチルアミンおよび化学量論量のトリエチルアミン
を２−ベンゾイルアミノ−４−メチル−５−ブロモアセ
チル−チアゾールと反応させ、次いで還元し、生成する
塩基化合物をシリカ ゲル カラムで溶出液としてクロ
ロホルム／メタノール＝9/1を使用して精製し、次いで
石油エーテルとすりまぜることにより製造する。
収 率：理論量の33％、 融 点:96-98℃ 計算値:C63.55 H6.00 N9.26 実測値: 63.45 5.85 9.19 例６ Ｎ−［２−（４−カルボエトキシフエニル）エチル］−
２−ヒドロキシ−２−（２−アセチルアミノ−４−メチ
ル−チアゾール−５−イル）エタンアミン 例３と同様にして、２−（４−カルボエトキシフエニ
ル）エチルアミンおよび化学量論量のトリエチルアミン
を２−アセチルアミノ−４−メチル−５−ブロモアセチ
ル−チアゾールと反応させ、次いで還元し、生成する塩
基化合物をシリカ ゲル カラムで溶出液として酢酸エ
チル／メタノール＝19/1を用いて精製し、次いでエーテ
ルとすりまぜることにより製造する。
収 率：理論量の33％、 融 点:97-99℃ 計算値:C58.29 H6.44 N10.73 実測値: 58.40 6.58 10.61 例７ Ｎ−［２−（４−カルボキシフエニル）エチル］−２−
ヒドロキシ−２−（２−アセチルアミノ−４−メチル−
チアゾール−５−イル）エタンアミン 例２と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボエトキシフ
エニル）エチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−アセチ
ルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）エタン
アミンを1N水酸化ナトリウム溶液と反応させることによ
り製造する。1N塩酸で中和した後に、混合物を蒸発乾燥
させ、残留物を水10mlから再結晶させる。
収 率：理論量の80％、 融 点:156-158℃ 計算値:C56.18 H5.83 N11.56 実測値: 56.20 5.95 11.61 例８ Ｎ−［２−（４−カルボエトキシフエニル）エチル］−
２−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−４−メチル−チア
ゾール−５−イル）エタンアミン二塩酸塩 ２−アミノ−４−メチル−５−ブロモアセチル−チアゾ
ール3g（0.013モル）を室温でテトラヒドロフラン300ml
中のトリエチルアミン5.2g（0.026モル）の攪拌した溶
液に少しづつ加える。２時間後に、混合物を蒸発乾燥さ
せ、生成する残留物をエタノールに溶解し、次いで生成
されたアミノ−ケトン化合物を還元するために、ホウ素
水素化ナトリウム1.5gを15℃で攪拌しながら、少しづつ
加える。16時間後に、溶液を蒸発乾燥させ、水を加え、
混合物を塩酸で酸性にする。次いでアンモニアでアルカ
リ性にし、塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカ ゲル カ
ラムで溶出液としてクロロホルム／メタノール＝8/2を
使用して精製する。生成する塩基化合物をエタノールに
溶解し、イソプロパノール性塩酸およびアセトンにより
二塩酸塩に変換し、生成物をエーテルで洗浄する。
収 量:3.5g（理論量の64％）、 融 点:160℃ 計算値:C48.34 H5.97 N9.95 実測値: 48.23 6.20 9.97 例９ Ｎ−［２−（４−カルボキシフエニル）エチル］−２−
ヒドロキシ−２−（２−アミノ−チアゾール−４−イ
ル）エタンアミン二塩酸塩 Ｎ−［２−（４−カルボキシフエニル）エチル−２−ヒ
ドロキシ−２−（２−アセチルアミノ−チアゾール−４
−イル）エタンアミン1.5g（0.0043モル）を1N塩酸30ml
に溶解し、溶液を90℃で2.5時間加熱し、次いで蒸発乾
燥させる。残留する残留物をエタノール50mlと水3mlと
の混合物から再結晶させ、生成する結晶をエーテルで洗
浄する。
収 量:1.4g（理論量の85％）、 融 点:218-219℃ 計算値:C44.21 H5.04 N11.05 実測値: 44.40 5.17 10.94 例10 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチ
ルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−アセチルアミ
ノ−チアゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩 例３と同様にして、テトラヒドロフラン中の２−（４−
カルボメトキシフエニル）−１−メチル−エタンアミン
およびトリエチルアミンを２−アセチルアミノ−４−ブ
ロモアセチル−チアゾールと反応させ、次いで還元し、
生成する塩基化合物をシリカ ゲル カラムで溶出液と
して酢酸エチル／メタノール＝9/1を用いて精製し、次
いでイソプロパノール性塩酸で塩酸塩を沈殿させる。
収 率：理論量の36％、 融 点:118-120℃ 計算値:C52.23 H5.84 N10.15 実測値: 51.98 6.01 9.971 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約35:65混合物である。
例11 Ｎ−［２−（４−カルボキシフエニル）−１−メチルエ
チル］−２−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−チアゾー
ル−４−イル）エタンアミン二塩酸塩 例９と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２
−アセチルアミノ−チアゾール−４−イル）エタンアミ
ンと1N塩酸とを反応させることにより製造する。
収 率：理論量の79％、 融 点:167℃ 計算値:C45.69 H5.37 N10.66 実測値: 45.49 5.51 10.541 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物は約4
0:60ジアステレオマー混合物である。
例12 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチ
ルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオル
メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン ２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イ
ル）グリオキザル1.3g（0.0062モル）および２−（４−
カルボメトキシフエニル）−１−メチル−エタンアミン
1.2g（0.0057モル）を50℃で混合し、室温で４時間攪拌
する。生成するシツフの塩基化合物を還元するために、
ホウ素水素化ナトリウム0.75gを20℃で少しづつ加え、
混合物を16時間攪拌する。氷上に注ぎ入れ、混合物を塩
酸で酸性にし、次いで重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ
性にし、塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカ ゲル カラ
ムで溶出液として塩化メチレン／メタノール＝40/1を用
いて精製する。
収 量:1.5g（理論量の68％）、 計算値:C52.57 H4.93 N7.21 実測値: 52.71 5.08 7.301 H-NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝4.735ppm（dd,＝ＣH-
OH）;4.895ppm（dd,＝ＣH-OH）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物は約6
0:40ジアステレオマー混合物である。
例13 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−フエ
ニル−チアゾール−４−イル）エタンアミン ２−ヒドロキシ−２−（２−フエニル−チアゾール−４
−イル）エタンアミン1.32g（0.006モル）および１−
（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−プロパン−
２−オン1.33g（0.006モル）を無水メタノール40mlに溶
解し、氷酢酸0.34ml（0.006モル）およびナトリウムシ
アノホウ素水素化物0.37g（0.006モル）も加え、混合物
を室温で20時間攪拌する。次いで氷上に注ぎ入れ、混合
物を塩酸で酸性にし、次いで重炭酸ナトリウム溶液でア
ルカリ性にし、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカ ゲル
カラムで溶出液として酢酸エチル／メタノール＝9/1
を用いて精製する。
収 量:2.2g（理論量の86％）、 計算値:C64.76 H6.14 N6.56 S7.51 実測値: 64.50 6.42 6.39 7.301 H-NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝4.88ppm（dd,＝ＣH-O
H）;4.93ppm（dd,＝ＣH-OH）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物は約5
0:50ジアステレオマー混合物である。
例14 Ｎ−［２−（４−アミノカルボニルメトキシフエニル）
−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メ
チル−チアゾール−４−イル）エタンアミン Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ル−チアゾール−４−イル）エタンアミン1g（0.0027モ
ル）をメタノール5mlに溶解し、濃アンモニア5mlととも
に室温で３時間攪拌する。混合物を次いで水で稀釈し、
塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濃縮し、シリカ ゲル カラムで溶出液とし
て酢酸エチル／メタノール＝9/1を使用して精製する。
収 量:0.76g（理論量の81％）、 融 点:148℃ 計算値:C58.43 H6.63 N12.02 実測値: 58.62 6.69 12.001 H-NMRスペクトル（400MHz）によれば、この生成物は約
25:75ジアステレオマー混合物である。
例15 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−
（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エ
タンアミン 例３と同様にして、２−トリフルオルメチル−４−ブロ
モアセチルチアゾールと２−（４−メチルアミノカルボ
ニルメトキシフエニル）−１−メチルエチルアミンとを
反応させ、次いで還元し、生成する塩基化合物をシリカ
ゲル カラムで溶出液として塩化メチレン／メタノー
ル＝9/1を使用して精製することにより製造する。
収 率：理論量の10％、 計算値:C51.79 H5.31 N10.17 実測値: 51.79 5.55 10.911 Ｈ NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.575ppm
（s,1H）,7.595ppm（s,1H）；1H NMRスペクトル（400MH
z）に従い、この生成物は約50:50ジアステレオマー混合
物である。
例16 Ｎ−［２−（４−カルボキシフエニル）−１−メチルエ
チル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチ
ル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例２と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフ
エニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−
（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エ
タンアミンを1N水酸化ナトリウム溶液と反応させること
により製造する。塩酸で中和後に、混合物を蒸発乾燥さ
せ、残留物を酢酸エチル／エタノール＝6:1の混合物で
処理する。抽出液を蒸発乾燥させ、残留物を水5mlとす
りまぜる。水を傾斜により除去し、残る残留物をメタノ
ール中に取り入れ、溶液を蒸発乾燥させ、残留物をエー
テルとすりまぜ、次いで吸収濾過する。
収 率：理論量の52％、 融 点:107-109℃ 計算値:C51.33 H4.58 N7.48 実測値: 51.41 4.74 7.421 H-NMRスペクトル（400MHz）によれば、この生成物は約
60:40ジアステレオマー混合物である。
例17 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン 例13と同様にして、２−（２−トリフルオルメチル−チ
アゾール−４−イル）モルホリンと１−（４−カルボメ
トキシメトキシフエニル）プロパン−２−オンとを反応
させ、次いで得られた塩基化合物をシリカ ゲル カラ
ムで溶出液としてトルエン／酢酸エチル＝8/2を使用し
て精製することにより製造する。
収 率：理論量の54％、 計算値:C54.04 H5.22 N6.30 実測値: 54.28 5.24 6.461 H NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝7.610ppm（s,1H）;7.
575ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物は約5
0:50ジアステレオマー混合物である。
例18 ３−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−５−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン カルボ
ン酸メチル エステル Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエルチ］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
0.52g（0.0012モル）とグリオキシル酸メチルエステル
0.211g（0.0024モル）とトルエン25mlとを120℃で10分
間加熱し、次いで捕水器下に１時間沸とうさせる。溶液
を冷却させ、酢酸エチル50mlを加え、混合物を水30mlと
振りまぜる。有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、次いで濃縮する。残留物を実験室用サイズＢ
分取カラム（メルク社製）で溶出液としてトルエン／酢
酸エチルを使用して精製する。
フラクシヨンＡ（ジアステレオマー対ＡおよびＢ） 収 量:90mg（理論量の15.4％）、1 H NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝5.10ppm（s,1
H）;5.24ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物は約5
0:50ジアステレオマー混合物である。
フラクシヨンＢ（ジアステレオマー対ＣおよびＤ）、 収 量:110mg（理論量の18.8％）1 H NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝4.97ppm（s,1
H）;5.21ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物は約5
0:50ジアステレオマー混合物である。
例19 ３−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチ
ルエチル］−５−（２−トリフルオルメチル−チアゾー
ル−４−イル）−２−オキサゾリジンカルボン酸メチル
エチル 例18と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフ
エニル）−１−メチルエルチ］−２−ヒドロキシ−２−
（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エ
タンアミンをグリオキシル酸メチルエステルと反応させ
ることにより製造する。
フラクシヨンＡ（ジアステレオマー対ＡおよびＢ）、 収 率：理論量の25％、1 H NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝5.07ppm（s,1
H）;5.26ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約4
5:55ジアステレオマー混合物である。
フラクシヨンＢ（ジアステレオマー対ＣおよびＤ）、 収 率：理論量の23％、1 H NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝5.08ppm（s,1
H）;5.22ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約3
5:65ジアステレオマー混合物である。
例20 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエルチ］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例３と同様に、２−（４−カルボメトキシメトキシフエ
ニル）−１−メチル−エタンアミンを２−トリフルオル
メチル−４−ブロモアセチル−チアゾールと反応させ、
次いで還元し、生成する塩基化合物をシリカ ゲル カ
ラムで溶出液として塩化メチレン／メタノール＝20/1を
用いて精製することにより製造する。
収 率：理論量の51％、 計算値:C51.66 H5.06 N6.70 実測値: 51.40 5.14 6.641 H NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝4.835ppm（dd,＝ＣH-
OH）;4.895ppm（dd,＝ＣH-OH）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約6
0:40ジアステレオマー混合物である。
例21 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチ
ルエルチ］−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−オキ
サゾール−５−イル）エタンアミン二塩酸塩 ４−メチル−５−ブロモアセチル−オキサゾール2.6g
（0.009モル）およびN,N−ジイソプロピル−エチルアミ
ン1.16g（0.009モル）を塩化メチレン50mlに溶解する。
この溶液を塩化メチレン100ml中の２−（４−カルボメ
トキシフエニル）−１−メチルエチルアミン3.47g（0.0
18モル）に20分以内に滴下して加え、混合物を室温で２
時間、次いで35℃で１時間攪拌する。反応溶液を水浴中
で冷却され、メタノール150mlを加える。次いで生成す
るアミノ−ケトン化合物を還元するために、ホウ素水素
化ナトリウム1gを30分にわたり少しづつ加え、混合物を
室温で20時間攪拌し、次いで蒸発させる。氷水を次いで
残留物に加え、混合物を塩酸で酸性にし、次いで濃水性
アンモニアでアルカリ性にし、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次
いでシリカ ゲル カラムで溶出液として酢酸エチル／
メタノール＝9/1を用いて精製する。次いで塩酸塩をエ
ーテル性塩酸により沈殿させる。
収 量:1.1g（理論量の31％）、 融 点:80℃（分解） 計算値:C52.17 H6.18 N7.13 Cl18.14 実測値: 52.00 6.10 6.90 17.901 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約5
0:50ジアステレオマー混合物である。
例22 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチ
ルエルチ］−２−ヒドロキシ−２−（チアゾール−４−
イル）エタンアミン 例３と同様にして、２−（４−カルボメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチルアミンを４−ブロモアセチル−
チアゾールと反応させ、次いで還元し、塩基生成物をシ
リカゲル板上で溶出液として酢酸エチル／メタノール＝
8/2を用いて精製することにより製造する。
収 率：理論量の９％、 計算値:C59.97 H6.29 N8.75 実測値: 60.09 6.01 8.561 H NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝4.900−4.970ppm（m,
＝ＣH-OH）；1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約6
0:40ジアステレオマー混合物である。
例23 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエルチ］−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−２
−（トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタ
ンアミン 例３と同様にして、２−トルフルオルメチル−４−ブロ
モアセチル−チアゾールとＮ−メチル−２−（４−カル
ボメトキシメトキシフエニル）−１−メチルエチルアミ
ンとを反応させ、次いで還元し、塩基生成物をシリカ
ゲル カラムで溶出液として酢酸エチル／メタノール＝
40/1を用いて精製することにより製造する。
収 率：理論量の53％、 計算値:C52.77 H5.36 N6.48 実測値: 53.00 5.06 6.641 H NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）；δ＝7.555ppm（s,1
H）;7.575ppm（s,1H）1 H-NMRに従い、この生成物は約50:50ジアステレオマー
混合物である。
例24 Ｎ−［２−（４−アミノカルボニルメトキシフエニル）
−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−ト
リフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミ
ン 例14と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキ
シ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−
イル）エタンアミンを濃アンモニアと反応させ、そして
塩基生成物をシリカ ゲル カラムで溶出液として塩化
メチレン／メタノール＝9/1を用いて精製することによ
り製造する。
収 率：理論量の65％、 計算値:C50.61 H5.00 N10.42 実測値: 50.43 5.19 10.371 H NMRスペクトル（CDCl3）： δ＝4.850ppm（dd,＝ＣH-OH）:4.775ppm（dd,＝ＣH-O
H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約6
0:40ジアステレオマー混合物である。
例25 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル
−チアゾール−４−イル）エタンアミンを１−（４−カ
ルボメトキシメトキシフエニル）プロパン−２−オンと
反応させ、その後塩基生成物をシリカ ゲル カラムで
溶出液として酢酸エチル／メタノール＝9/1を使用して
精製することにより製造する。
収 率：理論量の55％、 計算値:C59.32 H6.64 N7.69 実測値: 59.20 6.45 7.911 H NMRスペクトル（CDCl3）：δ4.825ppm（dd,＝ＣH-O
H）;4.775ppm（dd,＝ＣH-OH）；1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約5
0:50ジアステレオマー混合物である。
例26 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（チアゾー
ル−４−イル）エタンアミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（チアゾール
−４−イル）エチルアミンを１−（４−カルボメトキシ
メトキシフエニル）プロパン−２−オンと反応させ、そ
の後塩基生成物をシリカ ゲル カラムで溶出液として
酢酸エチル／メタノール＝8/2を用いて精製することに
より製造する。
収 率：理論量の48％、 計算値:C58.26 H6.33 N8.00 実測値: 58.41 6.36 8.221 H NMRスペクトル（CDCl3）：δ4.945ppm（dd,＝ＣH-O
H）;4.900ppm（dd,＝ＣH-OH））1 H-NMRスペクトル（400MHz）によれば、この生成物は約
50:50ジアステレオマー混合物である。
例27 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチ
ルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（2,5−ジメチル−
オキサゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩 例21と同様にして、2,5−ジメチル−４−ブロモアセチ
ル−オキサゾールを２−（４−カルボメトキシエニル）
−１−メチルエチルアミンと反応させ、次いで還元し、
エーテル性塩酸を用いて次いで二塩酸塩を沈殿させるこ
とにより製造する。
収 率：理論量の47％、 融 点:78℃（分解） 計算値:C53.33 H6.46 N6.90 Cl17.51 実測値: 53.10 6.50 6.80 17.321 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約5
0:50ジアステレオマー混合物である。
例28 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（2,5−ジ
メチル−オキサゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸
塩 例21と同様にして、2,5−ジメチル−４−ブロモアセチ
ル−オキサゾールを２−（４−カルボメトキシメトキシ
フエニル）−１−メチルエチルアミンと反応させ、次い
で還元し、次にエーテル性塩酸を使用して二塩酸塩を沈
殿させることにより製造する。
収 率：理論量の47％、 融 点:82℃（分解） 計算値:C52.41 H6.48 N6.43 Cl16.28 実測値: 52.21 6.55 6.50 16.401 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約5
0:50ジアステレオマー混合物である。
例29 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（2,4−ジ
メチル−チアゾール−５−イル）エタンアミン 例３と同様にして、2,4−ジメチル−５−ブロモアセチ
ルチアゾールを２−（４−カルボメトキシメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチルアミンと反応させ、次いで還
元し、塩基生成物をシリカ ゲル カラムで溶出液とし
て酢酸エチル／メタノール＝17/3を用いて精製すること
により製造する。
収 率：理論量の45％、 計算値:C60.29 H6.92 N7.40 実測値: 60.53 6.85 7.601 H NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ4.890−4.970ppm
（m,＝ＣH-OH））；1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約5
3:47ジアステレオマー混合物である。
例30 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チア
ゾール−４−イル）エタンアミン 例３と同様にして、２−トリフルオルメチル−４−ブロ
モアセチル−チアゾールとＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチルアミンと反応させることにより製造す
る。ホウ素水素化ナトリウムにより還元する前に、混合
物を３時間加熱沸とうさせて、反応を完了させる。塩基
生成物は次いでシリカ ゲル カラムで移動相として酢
酸エチルを使用して精製する。
収 率：理論量の50％、 計算値:C51.94 H5.45 N6.06 実測値: 52.00 5.33 6.091 H NMRスペクトル（CDCl3）： 例31 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−５−メチル−オキサゾール−４−イ
ル）エタンアミン塩酸塩 例21と同様にして、２−トリフルオルメチル−５−メチ
ル−４−ブロモアセチル−オキサゾールを２−（４−カ
ルボメトキシメトキシフエニル）−１−メチルエチルア
ミンと反応させ、次いで還元することにより製造する。
この化合物はシリカゲルカラムで溶出液として酢酸エチ
ル／メタノール＝20/1を用いて精製し、次いで塩酸塩を
エーテル性塩酸により沈殿させる。
収 量:0.43g（理論量の10％）、 融 点:58℃ 計算値:C50.38 H5.34 N6.18 Cl7.82 実測値: 50.58 5.33 5.93 8.20 例32 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン 例３と同様にして、２−トリフルオルメチル−４−ブロ
モアセチル−チアゾール11.6g（0.043モル）をＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−２−（４−カルボメトキシメト
キシフエニル）−１−メチルエチルアミン23g（0.086モ
ル）と反応させることにより製造する。反応を完了させ
るために、混合物を６時間加熱沸とうさせる。次いで減
圧下に濃縮し、生成する残留物を三フツ化酢酸85mlに溶
解し、次いで室温でトリエチルシラン7g（0.06モル）を
加える。90時間後に、溶液を氷上に注ぎ入れ、濃アンモ
ニアを加え、混合物を塩化メチレンで数回抽出する。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物を
シリカ ゲル カラムで溶出液としてトルエン／酢酸エ
チル＝8/2を用いて精製する。
収 量:11g（理論量の58％）、1 H NMRスペクトル：δ＝7.610ppm（s,1H）;7.578ppm
（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約4
3:57のジアステレオマー混合物である。
例33 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−５−メチル−チアゾール−４−イル）
エタンアミン 例３と同様にして、２−トリフルオルメチル−５−メチ
ル−４−ブロモアセチル−チアゾールを２−（４−カル
ボメトキシメトキシフエニル）−１−メチルエチルアミ
ンと反応させ、次いで還元することにより製造する。生
成物はシリカ ゲル カラムで溶出液として酢酸エチル
／メタノール＝9/1を用いて精製する。
収 率：理論量の８％、 計算値:C52.77 H5.36 N6.47 実測値: 52.60 5.44 6.551 H NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝4.765ppm（dd,＝ＣH-
OH））;4.810ppm（dd,＝ＣH-OH）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約5
4:46のジアステレオマー混合物である。
例34 Ｎ−［３−（４−カルボキシアミドフエニル）−１−メ
チルプロピル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフル
オルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを
１−（４−カルボメトキシアミドフエニル）ブタン−３
−オンを反応させ、その後塩基生成物をシリカ ゲル
カラムで溶出液として酢酸エチル／メタノール＝5/1を
用いて精製することにより製造する。
収 率：理論量の26％、 融 点:119-121℃ 計算値:C52.70 H5.20 N10.85 実測値: 52.61 5.35 10.84 例35 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン 例16と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−（２−ト
リフルオルメチル−チアゾール−４−イル）モルホリン
をメタノール中で1N水酸化ナトリウム溶液と反応させる
ことにより製造する。1N塩酸で中和した後に、混合物を
塩化メチレンと振りまぜることにより抽出し、抽出液を
蒸発乾燥させ、残る残留物を石油エーテルとすりまぜ、
次いで吸引濾取する。
収 率：理論量の94％、 融 点:86℃ 計算値:C53.01 H4.92 N6.51 実測値: 53.14 4.85 6.54 例36 Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフル
オルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例16と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−（２−ト
リフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミ
ンをメタノール中で1N水酸化ナトリウム溶液と反応させ
ることにより製造する。1N塩酸で中和した後に、混合物
を塩化メチレンと振りまぜることにより抽出し、抽出液
を蒸発乾燥させ、残る残留物を石油エーテルとすりま
ぜ、次いで吸引濾過する。
収 率：理論量の50％、 融点:80-82℃（分解） 計算値:C50.49 H4.74 N6.93 実測値: 50.60 4.61 7.04 例37 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−クロ
ル−チアゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−クロル
−チアゾール−４−イル）エタンアミンを１−（４−カ
ルボメトキシメトキシフエニル）プロパン−２−オンと
反応させ、その後塩酸塩をエーテル性塩酸により沈殿さ
せることにより製造する。
収 率：理論量の43％、 融 点:58℃（分解） 計算値:C48:45 H5.26 N6.64 Cl16.82 S7.60 実測値: 48.48 5.23 6.61 16.67 7.87 例38 Ｎ−｛２−［４−（２−カルボメトキシ−１−メチルエ
テニル）フエニル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロ
キシ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４
−イル）エタンアミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを
１−［４−（２−カルボメトキシ−１−メチルエテニ
ル）フエニル］プロパン−２−オンと反応させ、その後
塩基生成物をシリカ ゲル カラムでクロロホルム／メ
タノール／メタノール性アンモニア＝9.5/0.4/0.1を溶
出液として使用して精製することにより製造する。
収 率：理論量の43％ 計算値:C56.00 H5.41 N6.54 S7.48 実測値: 56.00 5.57 6.37 7.761 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約3:
4のジアステレオマー混合物である。
例39 Ｎ−｛２−［４−（２−カルボメトキシ−１−メチルエ
テニル）フエニル］−１−メチルエチル｝−２−（２−
トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）モルホリ
ン 例13と同様にして、２−（２−トリフルオルメチル−チ
アゾール−４−イル）モルホリンを１−［４−（２−カ
ルボメトキシ−１−メチルエテニル）フエニル］プロパ
ン−２−オンと反応させ、その後塩基生成物をシリカ
ゲル カラムで溶出液としてクロロホルム／酢酸エチル
＝19:1を使用して精製することにより製造する。
収 率：理論量の29％ 計算値:C58.14 H5.54 N6.16 S7.05 実測値: 58.38 5.49 5.96 7.401 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約5
0:50ジアステレオマー混合物である。
例40 Ｎ−｛２−［４−（２−カルボメトキシ−１−メチルエ
テニル）フエニル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロ
キシ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）エチ
ルアミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル
−チアゾール−４−イル）エタンアミンを１−［４−
（２−カルボメトキシ−１−メチルエテニル）フエニ
ル］プロパン−２−オンと反応させ、その後塩基生成物
をシリカ ゲル カラムで溶出液としてトルエン／メタ
ノール＝19/1を使用して精製することにより製造する。
収 率：理論量の32％ 計算値:C65.97 H7.05 N6.99 S8.01 実測値: 65.70 7.16 6.88 8.051 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物は約5
0:50ジアステレオマー混合物である。
例41 Ｎ−｛２−［４−（２−カルボメトキシ−１−メチルエ
テニル）フエニル］−１−メチルエチル｝−２−（２−
メチル−チアゾール−４−イル）モルホリン 例13と同様にして、２−（２−メチル−チアゾール−４
−イル）モルホリンを１−［４−（２−カルボメトキシ
−１−メチルエテニル）フエニル］プロパン−２−オン
と反応させ、その後塩基生成物をシリカ ゲル カラム
で溶出液としてクロロホルム／メタノール／アンモニア
＝9/1/0.1を使用して精製することにより製造する。
収 率：理論量の59％、 計算値:C64.13 H7.00 N7.48 S8.56 実測値: 63.90 6.86 7.20 8.281 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物は約5
0:50ジアステレオマー混合物である。
例42 Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエ
チル］−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）モ
ルホリン 例13と同様にして、２−（２−メチル−チアゾール−４
−イル）モルホリンを１−（４−ヒドロキシフエニル）
プロパン−２−オンと反応させ、その後塩基生成物をシ
リカ ゲル カラムで溶出液としてトルエン／メタノー
ル＝9/1を用いて精製することにより製造する。
収 率：理論量の46％、 計算値:C64.12 H6.69 N8.80 S10.07 実測値: 63.90 7.03 8.73 9.831 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物は約5
0:50のジアステレオマー混合物である。
例43 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）エ
チル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチ
ル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例３と同様にして、２−トリフルオルメチル−４−ブロ
モアセチル−チアゾールを２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）エタンアミンと反応させ、次いで還元
することにより製造する。
収 率：理論量の15％、 融 点:91-92℃ 計算値:C50.49 H4.74 N6.93 S7.93 実測値: 50.74 4.94 6.84 8.10 例44 Ｎ−［３−（４−カルボキシアミドフエニル）−１−メ
チルプロピル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−
チアゾール−４−イル）エタンアミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル
−チアゾール−４−イル）エタンアミンを１−（４−カ
ルボキシアミドフエニル）ブタン−３−オンと反応させ
ることにより製造する。
収 率：理論量の46％、 融 点:94-95℃ 計算値:C61.24 H6.95 N12.60 S9.61 実測値: 61.50 7.15 12.34 9.641 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの50:50の混合物である。
例45 Ｎ−［３−（４−カルボキシアミドフアニル）−１−メ
チルプロピル］−２−（２−トリフルオルメチル−チア
ゾール−４−イル）モルホリン 例32と同様にして、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３
−（４−カルボキシアミドフエニル）−１−メチルプロ
ピルアミンを２−トリフルオルメチル−４−ブロモアセ
チル−チアゾールと反応させ、次いでトリエチルシラン
で還元することにより製造する。
収 率：理論量の19.7％、 融 点:95-105℃ 計算値:C55.19 H5.36 N10.16 S7.76 実測値: 55.20 5.45 9.98 7.911 Ｈ NMRスペクトル（CDCl3）： δ＝4.74ppm（dd,1H） δ＝4.815ppm（dd,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの48:52混合物である。
例46 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）エ
チル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾー
ル−４−イル）エタンアミン塩酸塩 ａ） Ｎ−［４−ヒドロキシフエニル−アセチル）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イ
ル）エタンアミン ２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾール−４−
イル）エタンアミン3.16g（20ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン80mlに溶解し、順次、４−ヒドロキシ−フ
エニル酢酸3.84g（20ミリモル）、トリフエニルホスフ
イン6.3g（24ミリモル）、トリエチルアミン5.6ml（40
ミリモル）および四塩化炭素2ml（20ミリモル）を加え
る。一夜にわたり攪拌した後に、混合物を濃縮し、残留
物を2N塩酸中に取り入れ、溶液を塩化メチレンで３回抽
出する。水性相を次いで2N水酸化ナトリウム溶液でpH7
に調整し、次いで蒸発乾燥させる。蒸発残留物をクロロ
ホルム／メタノール（1:1）混合物と数回沸とうさせる
ことにより抽出する。抽出液を濃縮し、残留物をシリカ
ゲル カラムで溶出液として酢酸エチル／メタノール
＝50/1を用いて精製する。
収 量：油状物4.4g（理論量の75.9％）、 計算値:C57.51 H5.52 N9.58 実測値: 57.63 5.59 9.41 ｂ） Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル］
−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾール−４
−イル）エタンアミン塩酸塩 Ｎ−（４−ヒドロキシフエニル−アセチル）−２−ヒド
ロキシ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）エ
タンアミン4.2g（14.4ミリモル）を無水テトラヒドロフ
ラン30mlに溶解し、溶液を還流沸とうされている、無水
テトラヒドロフラン30ml中の水素化リチウムアルミニウ
ム1.37g（36ミリモル）の溶液に滴下して加える。１時
間後に、混合物を冷却させ、2N水酸化ナトリウム溶液で
分解させ、次いで濃縮する。残留物を2N塩酸20ml中に取
り入れ、溶液を水性アンモニアでアルカリ性にする。再
び濃縮した後に、残留物を熱いクロロホルム／メタノー
ル＝10/1で抽出する。抽出液を濃縮し、シリカ ゲル
カラムで溶出液として酢酸エチル／メタノール＝4/1を
用いて精製する。次いで塩酸塩を酢酸エチル中でエーテ
ル性塩酸により沈殿させる。
収 量:760mg（理論量の19％）、 融 点:110-113℃ 計算値:C53.41 H6.08 N8.90 Cl11.26 実測値: 53.12 6.04 8.80 11.31 ｃ） Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）エチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チ
アゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩 水素化ナトリウム分散液（パラフイン油中50％）100mg
（2.1ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド7ml中に溶
解したＮ−［２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル］
−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾール−４
−イル）エタンアミン塩酸塩に加える。室温で15分間攪
拌した後に、無水ジメチルホルムアミド3ml中のプロモ
酢酸エチルエステル153mg（１ミリモル）の溶液を迅速
に滴下して加える。混合物を次いで一夜にわたり攪拌
し、重炭酸ナトリウム飽和溶液20mlを加え、塩化メチレ
ンによる抽出を行なう。抽出液を乾燥させ、濃縮し、次
いでエーテル／メタノールに溶解した後に、塩酸塩をエ
ーテル性塩酸により沈殿させる。
収 量:20mg（理論量の21％）、 融 点:163-165℃（分解） 計算値:C52.78 H5.99 N7.24 実測値: 52.41 5.76 7.32 例47 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）エ
チル］−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−
４−イル）モルホリン ａ） Ｎ−［２−（４−メトキシ−フエニル）エチル］
−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イ
ル）モルホリン 例32と同様にして、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル）−２
−（４−メトキシフエニル）エタンアミンを２−トリフ
ルオルメチル−４−ブロモアセチル−チアゾールと反応
させ、次いでトリエチルシランにより還元することによ
り製造する。
収 率：理論量の24％、油状物、 計算値:C54.82 H5.14 N7.52 S8.61 実測値: 55.00 5.24 7.42 8.86 ｂ） Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）エチル］−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾ
ール−４−イル）モルホリン Ｎ−［２−（４−メトキシフエニル）エチル］−２−
（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）モ
ルホリン0.6g（1.6ミリモル）を水蒸気浴上で、48％強
度水性臭化水素酸6mlと３時間加熱する。混合物を次い
で濃縮し、トルエンを加え、混合物を再び蒸発乾燥させ
る。泡状残留物をアセトン15ml中で炭酸カリウム1.2g
（8.7ミリモル）およびブロモ酢酸メチルエステル0.3ml
（1.65ミリモル）と１時間沸とう還流させる。混合物を
次いで濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカ ゲル
カラムでトルエン／アセトン＝4/1を用いて精製する。
収 量:0.5g（理論量の72％）、 計算値:C53.01 H4.92 N6.51 S7.45 実測値: 53.07 4.88 6.72 7.62 例48 Ｎ−［２−（４−カルボエトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン ａ） Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メ
チルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾ
ール−４−イル）モルホリン 例22と同様にして、２−トリフルオルメチル−４−ブロ
モアセチル−チアゾールをＮ−［２−（４−ヒドロキシ
フエニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシエタ
ンアミンと反応させ、その後塩基生成物をシリカ ゲル
カラムで溶出液としてクロロホルム／酢酸エチル＝3/
1を用いて精製することにより製造する。
収 率：理論量の29％、 計算値:C54.83 H5.14 N7.52 実測値: 53.83 5.07 6.931 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの50:50の混合物である。
ｂ） Ｎ−［２−（４−カルボエトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）モルホリン Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフエニル−１−メチルエチ
ル］−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４
−イル）モルホリン280mg（0.75ミリモル）を無水アセ
トン2ml中のクロル酢酸エチルエステル101mg（0.82ミリ
モル）および炭酸カリウム113mg（0.82ミリモル）と６
時間沸とう還流させる。混合物を次いで吸収濾過し、残
留物をアセトンで２回洗浄し、濾液を濃縮する。粗塩基
生成物をシリカ ゲル カラムで溶出液としてクロロホ
ルム／メタノール＝20/1を用いて精製する。
収 率：理論量の50％、 計算値:C55.01 H5.50 N6.11 S6.99 実測値: 55.48 5.62 5.85 6.62 例49 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−イソプロピル−チアゾ
ール−４−イル）−モルホリン−６−オン塩酸塩 ブロモ酢酸メチルエステル0.194g（1.27ミリモル）、炭
酸カリウム0.175g（1.27ミリモル）および少結晶のヨー
化カリウムを無水ジメチルホルムアミド5ml中のＮ−
［２−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フエニル）
−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−イ
ソプロピル−チアゾール−４−イル）エタンアミン0.50
g（1.27ミリモル）の溶液に順次加える。20℃で４時間
攪拌した後に、ジメチルホルムアミドを減圧で留去し、
残留物をクロロホルムと水とに分配する。クロロホルム
抽出液を乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、残留
物をシリカ ゲル上のカラム クロマトグラフイにより
精製する（溶出液：トルエン／アセトン＝4/1） 収 量:0.20g（理論量の36％）、粘性油状物1 H-NMRスペクトル（400MHz、CDCl3/CDOD）により、この
生成物はジアステレオマーの50:50の混合物である。
δ＝5.59ppm（dd,＝ＣH−Ｏ−CO−） δ＝5.62ppm（dd,＝ＣH−Ｏ−CO−） 塩酸塩は塩基生成物を塩化水素／エーテルで処理し、次
いで20℃および0.1トールにおいて乾燥させることによ
り泡状形態で得られる。
融点範囲:40-50℃ 計算値： （x 1.2 HCl） C54.44 H6.27 Cl8.77 実測値： 54.70 6.57 8.48 例50 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−イソプロピル−チアゾ
ール−４−イル）モルホリン ａ） Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−（２−イソプロピル−
チアゾール−４−イル）モルホリン−５−オン クロロホルム20ml中のトリエチルアミン1.10ml（7.89ミ
リモル）およびＮ−［２−（４−メトキシカルボニルメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキ
シ−２−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）
エタンアミン3.10g（7.89ミリモル）の攪拌した溶液中
にクロルアセチルクロリド0.60ml（7.89ミリモル）を25
℃の内部温度で滴下して加える。混合物を20℃で一夜に
わたり放置した後に、減圧で濃縮し、残留物を無水ジメ
チルホルムアミド30mlに溶解する。ここに、水素化ナト
リウムの55％油中分散液0.888g（15.78ミリモル）を加
える。この間に短時間、発泡が見られる。混合物を20℃
で３時間攪拌し、減圧で濃縮し、次いで残留物を水とエ
ーテルとに分配する。エーテル溶液を貫挿させ、濾過
し、減圧で濃縮し、油状残留物をシリカ ゲル上で精製
する（トルエン／アセトン＝4/1）。
収 量:1.40g（理論量の41％）、 融点範囲:60-70℃ 計算値:C61.10 H6.53 N6.48 S7.41 実測値: 61.20 6.57 6.77 7.581 H-NMRスペクトル（400MHz、CDCl3）に従い、この生成
物はジアステレオマーの50:50混合物である。
δ＝4.72ppm（dd,＝ＣH−Ｏ−） δ＝4.85ppm（dd,＝ＣH−Ｏ−） ｂ） Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−（２−イソプロピル−
チアゾール−４−イル）モルホリン Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−イソプロピル−チアゾ
ール−４−イル）モルホリン−５−オン0.200g（0.462
ミリモル）をオキシ塩化リン0.425ml（4.56ミリモル）
に加える。混合物を20℃で15分間攪拌した後に、減圧で
濃縮し、残留物を1,2−ジメトキシエタン4mlに溶解す
る。ホウ素水素化ナトリウム0.052g（1.39ミリモル）を
加え、20℃で一夜にわたり攪拌した後に、混合物を減圧
で濃縮し、残留物をクロロホルムと水とに分配する。ク
ロロホルム溶液を乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した後
に、塩化水素溶液を100℃で１時間加熱する。減圧下に
濃縮した後、残留物をクロロホルムと炭酸ナトリウム水
溶液とに分配する。クロロホルム抽出液をシリカ ゲル
上で精製する（溶出液：トルエン／アセトン＝3:1） 収 量:0.028g（理論量の14.5％）、 計算値：分子ピークm/e＝418 実測値：ベースピークm/e＝2391 H-NMRスペクトル（400MHz、CDCl3/CD3OD）に従い、こ
の生成物はジアステレオマーの50:50の混合物である。
δ＝4.72ppm（dd,＝ＣH−Ｏ−） δ＝4.74ppm（dd,＝ＣH−Ｏ−） 例51 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−イソ
プロピル−チアゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸
塩 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−イソプ
ロピル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを１−
（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−プロパン−
２−オンと反応させ、その後塩基生成物をシリカ ゲル
上のカラム クロマトグラフイにより精製する（クロロ
ホルム／メタノール＝10/1）ことにより製造する。
収 率：理論量の89％、 計算値：分子ピークm/e＝418 実測値：ベースピークm/e−2391 H-NMRスペクトル（400MHz、CDCl3）： δ＝4.80ppm（dd,＝ＣH−Ｏ−） δ＝4.84ppm（dd,＝ＣH−Ｏ−）1 H-NMRスペクトルに従い、この生成物はジアステレオマ
ーの約50:50混合物である。
塩基生成物を二塩酸塩に変換するために、塩化水素／ジ
エチルエーテルで処理する。エーテルを減圧下に蒸発さ
せ、生成物を20℃で0.1トール下に３日間乾燥させる。
融点範囲:55-70℃ 計算値:C51.61 H6.49 N6.02 S6.88 実測値: 51.40 6.64 5.86 6.88 例52 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−プロ
ピル−チアゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−プロピ
ル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを１−（４−
カルボメトキシメトキシフエニル）プロパン−２−オン
と反応させ、その後、塩基生成物をシリカ ゲル上のカ
ラム クロマトグラフイ（クロロホルム／メタノール＝
10/1）により精製することにより製造する。
収 率：理論量の52％、1 H-NMRスペクトル（400MHz、CDCl3/CD3OD）： δ4.72ppm（dd,＝ＣH-OH） δ＝4.78ppm（dd,＝ＣH-OH）1 H-NMRスペクトルに従い、この生成物はジアステレオマ
ーの約50:50混合物である。
粘性の塩基生成物を二塩酸塩に変換するために、塩化水
素／メタノールで処理する。メタノールを減圧下に蒸発
させた後、生成物を先ず0.1トール下に40〜50℃で、次
いで35℃で0.1トール下に五酸化リン上で一夜にわたり
乾燥させる。
融点反射:50-70℃ 計算値:C51.61 H6.49 N6.02 S6.88 実測値: 51.38 6.13 6.28 7.00 例53 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−プロ
ピル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例16と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキ
シ−２−（２−プロピル−チアゾール−４−イル）エタ
ンアミンをメタノール中で1N水酸化ナトリウム溶液と反
応させることにより製造する。混合物を1N塩酸で中和
し、減圧下に濃縮し、残留物を次いでクロロホルムと水
とに分配する。クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に蒸発させる。蒸発
残留物をエーテルとすりまぜ、得られた粉末状固形物を
50℃で0.1トール下に６時間乾燥させる。
収 率：理論量の79％、 融点範囲:79-85℃ 計算値： （x 0.75 H2Ｏ）C58.23 H7.07 S8.18 実測値： 58.10 6.75 6.91 8.561 H-NMRスペクトル（400MHz、CDCl3/CD3OD）に従い、こ
の生成物はジアステレオマーの50:50混合物である。
δ＝5.14ppm（dd,＝ＣH-OH） δ＝5.17ppm（dd,＝ＣH-OH） 例54 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−イソ
プロピル−チアゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩 例16と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキ
シ−２−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）
エタンアミンをメタノールおよび1N水酸化ナトリウム溶
液中で反応させることにより製造する。pH6に達するま
で1N塩酸を加えた後に、混合物を減圧下に濃縮し、残留
物をクロロホルムと水とに分配する。乾燥させ、濾過し
たクロロホルム抽出液を減圧下に蒸発させる。蒸発残留
物をエーテルとすりまぜると、泡状固形物が得られる。
この生成物は30℃で0.1トール下に五酸化リン上で数時
間乾燥させた後でも、約５％のクロロホルムをまだ含有
している。
収 率：理論量の22％、 融点範囲:80-90℃ 計算値： （+5% CHCl3）C54.35 H6.48 N6.66 S9.69 実測値： 54.19 6.27 6.53 9.261 H-NMRスペクトル（400MHz、ｄ6-DMSO）により、この生
成物はジアステレオマーの50:50混合物である。
δ＝5.00ppm（dd,＝ＣH-OH） δ＝5.04ppm（dd,＝ＣH-OH） 例55 Ｎ−［２−（４−メトキシフエニル）−１−メチルエチ
ル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル
−チアゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを
４−メトキシフエニル−プロパン−２−オンと反応さ
せ、その後塩基生成物をシリカ ゲル カラムで溶出液
として酢酸エチル／メタノール＝92/8を用いて精製し、
次いでエーテル性塩酸により塩酸塩に変換することによ
つて製造する。
収 率：理論量の57％、 融点範囲:147-149℃（分解） 計算値:C48.82 H5.08 N7.06 Cl8.19 実測値: 48.65 5.39 7.11 9.191 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの1:1混合物である。
例56 ３−［２−（４−メトキシフエニル）−１−メチルエチ
ル］−５−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４
−イル）−２−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステ
ル 例18と同様にして、Ｎ−［２−（４−メトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２
−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタン
アミンをグリオキシル酸メチルエステルと反応させ、そ
の後塩基生成物をシリカ ゲル カラムで溶出液として
クロロホルム／石油エーテル／酢酸エチル＝5/4.5/0.5
を用いて精製することにより製造する。
収 率：理論量の25％、 計算値:C53.02 H4.92 N6.51 Cl7.45 実測値: 53.29 4.86 6.32 7.54 例57 Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエ
チル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチ
ル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを
４−ヒドロキシフエニル−プロパン−２−オンと反応さ
せ、その後、塩基生成物をシリカ ゲル カラムで溶出
液としてクロロホルム／メタノール＝9/1を用いて精製
することにより製造する。
収 率：理論量の63％、 融 点:77℃から、97℃から明白に融解 計算値:C52.01 H4.95 N8.09 S9.26 実測値: 52.05 4.98 8.17 9.191 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの1:1混合物である。
例58 Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエ
チル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾー
ル−４−イル）エタンアミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル
−チアゾール−４−イル）エタンアミンを４−ヒドロキ
シフエニル−プロパン−２−オンと反応させ、その後、
塩基生成物をシリカ ゲル カラムで溶出液として、ク
ロロホルム／メタノール／アンモニア＝9/1/1を用いて
精製することにより製造する。
収 率：理論量の52％、 融 点:146-154℃ 計算値:C61.62 H6.89 N9.58 S10.97 実測値: 61.96 6.90 9.65 11.241 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの70:30の混合物である。
例59 Ｎ−［２−（４−メトキシフエニル）−１−メチルエチ
ル］−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４
−イル）モルホリン 例13と同様にして、２−（２−トリフルオルメチル−チ
アゾール−４−イル）モルホリンを４−メトキシフエニ
ル−プロパン−２−オンと反応させ、その後、塩基生成
物をシリカ ゲル カラムで溶出液としてクロロホルム
／酢酸エチル＝9/1を用いて精製することにより製造す
る。
収 率：理論量の80％、 融 点:146-154℃ 計算値:C55.95 H5.48 N7.25 実測値: 56.09 5.62 6.831 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの50:50混合物である。
例60 ３−｛２−［４−（２−カルボメトキシ−１−メチルエ
テニル）フエニル］−１−メチルエチル｝−５−（２−
トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）−２−オ
キサゾリジンカルボン酸メチルエステル 例18と同様にして、Ｎ−｛２−［４−（２−カルボメト
キシ−１−メチルエテニル）フエニル］−１−メチルエ
チル｝−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチ
ル−チアゾール−４−イル）エタンアミンをグリオキシ
ル酸メチルエステルと反応させ、その後塩基生成物をシ
リカ ゲル カラムで溶出液としてクロロホルム／石油
エヘテル／酢酸エチル＝5/4.5/0.5を用いて精製するこ
とにより製造する。
収 率：理論量の66％、 計算値:C55.41 H5.05 N5.62 S6.43 実測値: 55.33 5.23 4.96 6.641 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝5.10ppm（s,2
H） δ＝5.23ppm（s,1H） δ＝5.27ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの1:1:1:1混合物である。
例61 ３−［２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエ
チル］−５−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−
４−イル）２−オキサゾリジン カルボン酸メチルエス
テル 例18と同様にして、Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−２−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２
−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタン
アミンをグリオキシル酸メチルエステルと反応させ、そ
の後、塩基生成物をシリカ ゲル カラムで溶出液とし
てクロロホルム／酢酸エチル＝91を用いて精製し、次い
でエーテル性塩酸により塩酸塩を沈殿させることにより
製造する。
収 率：理論量の37％、 融 点:158℃から（分解） 計算値:C47.74 H4.45 N6.19 S7.08 Cl7.88 実測値: 47.49 4.72 6.38 7.22 7.98 例62 Ｎ−｛２−［４−（２−カルボメトキシ−１−メチルエ
テニル）フエニル］−１−メチルエチル｝−５−（２−
メチル−チアゾール−４−イル）−２−オキサゾリジン
カルボン酸メチルエステル 例18と同様にして、Ｎ−｛２−［４−（２−カルボメト
キシ−１−メチルエテニル）フエニル］−１−メチルエ
チル｝−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾー
ル−４−イル）エタンアミンをグリキオシル酸メチルエ
ステルと反応させ、その後塩基生成物をシリカ ゲル
カラムで溶出液として石油エーテル／酢酸エチル−7/3
を用いて精製することにより製造する。
収 率：理論量の18％、油状物、 計算値:C62.14 H6.35 N6.30 S7.21 実測値: 61.90 6.60 6.34 7.03 例63 ３−［２−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチルエ
チル］−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−
２−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル 例18と同様にして、Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２
−メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンをグリ
オキシル酸メチルエステルと反応させ、その後、塩基生
成物をシリカ ゲル カラムで溶出液としてエーテル／
石油エーテル＝8/2を用いて精製することにより製造す
る。
収 率：理論量の25％、油状物、 計算値:C59.65 H6.12 N7.73 S8.85 実測値: 60.00 5.98 7.23 8.97 例64 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン−６−オン Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
2.1g（0.0005モル）をアセトン70mlに溶解し、撹拌しな
がらブロモ酢酸メチルエステル5mlおよび炭酸カリウム5
gを加える。混合物を先ず室温で16時間攪拌し、次いで
４時間加熱還流させる。無機生成物を濾去し、溶媒を留
去し、生成する残留物をシリカゲル カラムで溶出液と
してトルエン／酢酸エチル＝8.1/1.5を用いて精製す
る。
収 量：油状物0.8g（理論量の35％）、 計算値:C52.39 H4.62 N6.11 実測値: 52.50 4.51 5.851 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ7.596ppm（d,1H） δ＝7.686ppm（d,1H） これに従い、この生成物はジアステレオマーの50:50混
合物である。
例65 Ｎ−［２−（４−カルボエトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン塩酸塩 Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−チア
ゾール−４−イル）モルホリン0.5g（0.0012モル）をク
ロロホルム150mlに溶解し、攪拌しながら、エタノール2
mlおよび濃硫酸0.25gを加え、混合物を捕水器を用いて
１時間加熱還流させる。混合物を次いで冷却させ、氷水
を加え、混合物をアンモニアでアルカリ性にし、相を分
離させる。水性相を次いでクロロホルムと振りまぜるこ
とにより再び抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、次いで蒸発乾燥させる。生成する残留物
をエーテルに溶解し、エーテル性塩酸を加え、混合物を
蒸発乾燥させ、残留物をアセトンとすりまぜ、次いで吸
引濾取する。
収 量:0.37g（理論量の63％）、 融 点:122-123℃ 計算値:C50.95 H5.30 N5.66 実測値: 50.85 5.49 5.681 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの50:50混合物である。
例66 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ル−メタノール−５−イル）エタンアミン二塩酸塩 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル
−チアゾール−５−イル）エタンアミンを１−（４−カ
ルボメトキシメトキシフエニル）プロパン−２−オンと
反応させ、塩基生成物をシリカ ゲル カラムで溶出液
として酢酸エチル／エタノール＝8/2を用いて精製し、
次いでエーテル性塩酸を使用して二塩酸塩を沈殿させる
ことにより製造する。
収 率：理論量の32％、 融 点:190-192℃ 計算値:C49.43 H5.99 N6.40 実測値: 49.43 5.90 6.491 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約50:50混合物である。
例67 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
（ジアステレオマーＢ） 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを
１−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）プロパン
−２−オンおよびナトリウムシアノウホ素水素化物とメ
タノール中で反応させ（反応時間:5時間）、次いでシリ
カ ゲル カラムで溶出液として塩化メチレン／メタノ
ール＝20/1を用いて精製することにより製造する。生成
物をエーテル／酢酸エチル＝65/10の混合物から再結晶
させる。これから生成する母液をエーテル性塩酸と混合
し、混合物を蒸発乾燥させる。生成する残留物をエーテ
ル／酢酸エチル／メタノール＝100/60/1の混合物から再
結晶させる。結晶を濾取した後に得られた母液を蒸発乾
燥させる。塩基生成物をアルカリおよび塩化メチレンと
振りまぜることにより遊離させ、シリカ ゲル カラム
で溶出液として塩化メチレン／メタノール＝20/1を用い
て精製する。このようにして、ジアステレオマーＢが約
92〜94％純度の油状物として得られる。
収 率：理論量の４％、 計算値:C54.66 H5.06 N6.70 実測値: 54.43 5.13 6.881 H-NMRスペクトル（400MHZ）（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.5
6ppm（s,1H） 例68 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
（ジアステレオマーＡ） 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを
１−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）プロパン
−２−オンおよびナトリウムシアノホウ素水素化物とメ
タノール中で反応させ（反応時間:5時間）、次いでシリ
カ ゲル カラムで溶出液として塩化メチレン／メタノ
ール＝20/1を用いて精製することにより製造する。この
ようにして、塩基化合物の約50:50ジアステレオマー混
合物が得られる。生成物をエーテル／酢酸エチル＝65/1
0混合物から一回、さらに酢酸エチルから２回再結晶さ
せる。このようにして、98〜99％純度のジアステレオマ
ーＡが得られる。
収 率：理論量の14％、 融 点:104-105℃ 計算値:C51.66 H5.06 N6.70 実測値: 51.90 4.83 6.821 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.5
9ppm（s,1H） 例69 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン（ジアステレオマー
Ａ） 例16と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−（２−ト
リフルオルメチル−チアゾール−４−イル）モルホリン
（ジアステレオマーＡ）をメタノール中で1N水酸化ナト
リウム溶液で反応させることにより製造する。混合物を
1N塩酸で中和した後に、塩化メチレンと振りまぜること
により抽出し、抽出液を蒸発乾燥させ、残る残留物を石
油エーテルとすりまぜ、次いで吸引濾取する。
収 率：理論量の96％、 融 点:70℃から（焼結） 計算値:C53.01 H4.92 N6.51 実測値: 53.15 4.97 6.531 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）：δ7.757
ppm（s,1H） 例70 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン（ジアステレオマー
Ｂ） 例16と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−（２−ト
リフルオルメチル−チアゾール−４−イル）モルホリン
（ジアステレオマーＢ）をメタノール中で1N水酸化ナト
リウム溶液で反応させることにより製造する。混合物を
1N塩酸で中和した後に、塩化メチレンと振りまぜて抽出
し、抽出液を蒸発乾燥させ、残る残留物を石油エーテル
とすりまぜ、次いで吸引濾取する。
収 率：理論量の88％、 融 点:70℃から（焼結） 計算値:C53.01 H4.92 N6.51 実測値: 53.19 5.19 6.481 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）：δ7.786
ppm（s,1H） これにより、化合物は約６〜７％のジアステレオマーＡ
をまだ含有する。
例71 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−２−イル）モルホリン（ジアステレ
オマーＡ） Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン−５−オン（ジアス
テレオマーＡ）1g（0.0022モル）を無水テトラヒドロフ
ラン6mlに溶解する。室温で、テトラヒドロフラン中の
ジボランの１モル溶液15ml（0.015モル）を15〜20分以
内に滴下して加える。この間に、溶液は約35〜40℃に加
熱する。30分後に、混合物を蒸発乾燥させ、残る残留物
をメタノール40mlおよび濃塩酸2mlに溶解し、混合物を3
0分間放置する。氷中で冷却しながら、混合物をアンモ
ニアでアルカリ性にし、次いで塩化メチレンと数回振り
まぜて抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、生成する塩基をシリカ ゲル カラムで溶出液とし
てトルエン／酢酸エチル＝7.5/2.5を用いて精製する。
収 量:0.28g（理論量の31％）、 融 点:76-78℃ 計算値:C54.79 H5.57 N6.73 実測値: 54.90 5.71 6.541 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）：δ7.614
ppm（s,1H） 例72 Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフル
オルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン（ジ
アステレオマーＡ） 例16と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−（２−フ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
（ジアステレオマーＡ）をメタノール中で1N水酸化ナト
リウム溶液で反応させることにより製造する。混合物を
1N塩酸で中和した後に、塩化メチレンと振りまぜること
により抽出し、抽出液を蒸発乾燥させ、残る残留物を石
油エーテルとすりまぜ、吸引濾過する。
収 率：理論量の89％、 融 点:119-121℃ 計算値:C50.49 H4.74 N6.93 実測値: 50.62 4.69 6.901 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）：δ7.771
ppm（s,1H） 例73 Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−
ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾー
ル−４−イル）エタンアミン 例16と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを
メタノール中で1N水酸化ナトリウムと反応させることに
より製造する。混合物を1N塩酸で中和した後に、蒸発乾
燥させ、エタノール10mlで処理し、次いで無機残留物を
濾去する。エタノール相を塩化メチレン60mlで稀釈し、
再び濾過する。母液を蒸発乾燥させ、残留物をエーテル
とすりまぜ、次いで吸引濾過する。
収 率：理論量の90％、 融 点:83-85℃ 計算値:C50.88 H5.17 N6.25 実測値: 50.70 5.44 6.111 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物は約6
0:40のジアステレオマー混合物である。
例74 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン−５−オン（ジアス
テレオマーＡ） ａ） Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）モルホリン−５−オン
（ジアステレオマーＡ） Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
（ジアステレオマーＡ）1.2g（0.0029モル）を塩化メチ
レン12mlに溶解し、溶液を12℃に冷却し、トリエチルア
ミン0.4ml（0.0029モル）を加える。攪拌しながら、ク
ロルアセチル クロリド0.22ml（0.0029モル）を滴下し
て加える。この間に温度は24℃に上昇する。30分後に、
有機相を水と振りまぜることにより抽出し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させる。生成する油
状物をジメチルホルムアミド12ml中に取り入れ、攪拌し
ながら、油中50％水素化ナトリウム分散液130mgと22〜2
4℃で反応させる。１時間後に、50％水素化ナトリウム
分散液90mgをさらに加えて、反応を完了させる。全部で
1.5時間後に、混合物をエーテル性塩酸で中和し、塩化
メチレン100mlを加える。有機相を水と振りまぜること
により抽出し、水性相を塩化メチレンでさらに２回抽出
する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、蒸
発乾燥させる。生成する油状物をシリカ ゲル カラム
で溶出液としてトルエン／酢酸エチル＝6/4を用いて精
製する。
収 量:1.2g（理論量の90％） ｂ） Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）モルホリン（ジアステレ
オマーＡ） Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン−５−オン1.2g（0.
0026モル）を無水テトラヒドロフラン10mlに22℃で溶解
する。この溶液にテトラヒドロフラン中のジボランの１
モル溶液各2.8ml（0.0028モル）をそれぞれ30分の間隔
で３回滴下して加える。混合物を1.5時間後に蒸発乾燥
させる。生成する残留物をメタノール80ml中に取り入
れ、溶液を室温で16時間放置する。再度、蒸発乾燥さ
せ、生成する残留物を塩化メチレン中に取り入れ、有機
相を冷アンモニア水溶液で抽出する。塩化メチレン相は
水で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、次いで濃縮する。生成する残留物をシリカ ゲル
カラムで溶出液としてトルエン／酢酸エチル＝8/2を用
いて精製する。このようにして、無色油状物が得られ
る。
収 量:0.8g（理論量の69.3％）、 計算値:C54.04 H5.22 N6.30 実測値: 54.20 5.53 6.411 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）：δ＝4.8
07ppm（dd,1H） 例75 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン（ジアステレオマー
Ｂ） ａ） Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）モルホリン−５−オン
（ジアステレオマーＢ） 例74aと同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシ
メトキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロ
キシ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４
−イル）エタンアミン（ジアステレオマーＢ）とクロル
アセチルクロリドと水素化ナトリウムとを反応させ、そ
の後、塩基生成物をシリカ ゲル カラムで溶出液とし
てトルエン／酢酸エチル＝6/4を用いて精製することに
より製造する。
収 率：理論量の71％ ｂ） Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）モルホリン（ジアステレ
オマーＢ） 例74bと同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシ
メトキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−（２−
トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）モルホリ
ン−５−オン（ジアステレオマーＢ）をテトラヒドロフ
ラン中でジボランと反応させ、その後、塩基生成物をシ
リカ ゲル カラムで溶出液としてトルエン／酢酸エチ
ル＝8/2を用いて精製することにより製造する。
収 率：理論量の53％、 計算値:C54.04 H5.22 N6.20 実測値: 54.31 5.35 6.221 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）：δ＝4.8
29ppm（dd,1H） 例76 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−（カルボエトキシメチル）−
２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チア
ゾール−４−イル）エタンアミン Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
0.21g（0.005モル）をブタン−２−オン10mlに溶解し、
ブロモ酢酸エチルエステル0.5mlおよび炭酸カリウム0.5
gを加え、混合物を室温で16時間攪拌する。無機生成物
を濾去し、溶媒を留去する。残留する油状物をシリカ
ゲル カラムで溶出液としてトルエン／酢酸エチル＝85
/15を用いて精製する。無色油状物が得られる。
収 量:0.14g（理論量の56％）、 計算値:C52.47 H6.41 N5.56 実測値: 52.71 5.42 5.571 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの約50:50の混合物である。
例77 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−（カルボキシメチル）−２−
ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チアゾー
ル−４−イル）エタンアミン Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）モルホリン−６−オン1.4g（0.
0031モル）をメタノール10mlに溶解する。この攪拌した
溶液に1N水酸化ナトリウム溶液3ml（0.003モル）を室温
で加える。５分後に、氷−水15mlを加え、混合物を1N塩
酸で中和する。水性相を塩化メチレンと３回振りまぜる
ことにより抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、蒸発乾燥させる。生成する残留物をシリ
カ ゲル カラムで溶出液として塩化メチレン／メタノ
ール＝20/1を用いて精製する。濃縮後に無色結晶が得ら
れる。
収 量:0.29g（理論量の21％）、 融 点:128℃ 計算値:C50.41 H4.86 N5.88 実測値: 50.19 4.89 5.741 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの約50:50の混合物である。
例78 Ｎ−｛２−［４−（２−［１−ピペリジノ］エトキシ）
フエニル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２
−（２−メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル
−チアゾール−４−イル）エタンアミンを１−｛４−
［２−（１−ピペリジノ）エトキシ］フエニル｝プロパ
ン−２−オンと反応させ、次いでシリカ ゲル カラム
で溶出液としてメタノールを使用して精製することによ
り製造する。
収 率：理論量の13％、 融 点:128℃ 計算値:C65.48 H8.24 N10.41 S7.94 実測値: 65.39 8.17 10.29 7.791 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3）： δ4.75ppm（dd,＝ＣH-OH） δ4.70ppm（dd,＝ＣH-OH）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例79 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２
−メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル
−チアゾール−４−イル）エタンアミンを１−［４−
（２−ヒドロキシエトキシ）フエニル］プロパン−２−
オンと反応させ、次いでシリカ ゲル カラムで溶出液
として塩化メチレン／メタノール＝9/1を用して精製す
ることにより製造する。
収 率：理論量の61％、 計算値:C60.69 H7.19 N8.33 S9.53 実測値: 60.59 7.13 8.25 9.471 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3）： δ＝4.78ppm（dd,＝ＣH-OH） δ＝4.83ppm（dd,＝ＣH-OH）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例80 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチ
ルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−ジメチルアミ
ノ−チアゾール−４−イル）エタンアミン アセトン250ml中の２−（N,N−ジメチルアミノ）−４−
ブロモアセチル−チアゾール5gを炭酸水素カリウム10g
および２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチ
ルエチルアミン−塩酸塩9.5gとともに３時間加熱還流す
る。反応混合物を冷却させた後に、無機生成物を濾去
し、濾液を回転蒸発機で濃縮する。生成する油状残留物
を無水メタノール150ml中に取り入れ、０〜５℃で、ホ
ウ素水素化ナトリウムを少しづつ加える。混合物を次い
で０〜５℃で１時間、次に室温で24時間攪拌する。次い
で氷−水を反応混合物に加え、濃塩酸で酸性にし、次い
で氷で冷却しながら、アンモニアでアルカリ性にし、次
に塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカ ゲル カラムで溶
出液として酢酸エチル／メタノールを用いて精製する。
収 量:0.5g（理論量の6.8％）、 計算値:C59.43 H6.93 N11.56 S8.82 実測値: 59.38 7.07 11.39 9.041 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝6.39ppm（s,1H） δ＝6.37ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの約2:1混合物である。
例81 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−メチル−チアゾール−
４−イル）モルホリン 例13と同様にして、２−（２−メチル−チアゾール−４
−イル）モルホリンを１−（４−カルボメトキシメトキ
シフエニル）プロパン−２−オンと反応させ、次いでシ
リカ ゲル カラムで溶出液としてトルエン／酢酸エチ
ル＝6/4を用いて精製することにより製造する。
収 率：理論量の22％、 計算値:C61.52 H6.71 N7.17 S8.21 実測値: 61.68 6.89 6.97 8.321 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝2.71ppm（s,1H） δ＝2.72ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例82 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２
−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタン
アミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを
１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニル］プロ
パン−２−オンと反応させ、次いでシリカ ゲル カラ
ムで溶出液として酢酸エチル／メタノール＝9:1を用し
て精製することにより製造する。
収 率：理論量の27.6％、 計算値:C52.30 H5.42 N7.18 S8.21 実測値: 52.19 5.57 7.13 8.401 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.6
0ppm（s,1H） δ＝7.57ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例83 Ｎ−｛２−［４−（２−メチルアミノエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２
−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタン
アミン ボラン／ジメチル スルフイド複合化合物1.2mlを無水
テトラヒドロフラン20ml中のＮ−［２−（４−メチルア
ミノカルボニルメトキシフエニル）−１−メチルエチ
ル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル
−チアゾール−４−イル）エタンアミン0.38gの溶液に
加え、混合物を３時間加熱還流させる。メタノール4ml
を反応混合物に注意して滴下して加え、混合物を１時間
加熱還流させる。室温に冷却後に、エーテル性塩酸を加
える。生成する溶液を蒸発させ、生成する残留物を水15
ml中に取り入れ、溶液を濃アンモニアでアルカリ性に
し、次いで塩化メチレンで数回抽出する。集めた抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、次いでシリカ
ゲル カラムで溶出液として塩化メチレン／メタノー
ル＝8/2を用いて精製する。
収 量:0.06g（理論量の13.6％）、 計算値:C53.59 H6.00 N10.42 実測値: 53.40 6.19 10.201 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.60ppm（s,1H） δ＝7.57ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例84 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオル
メチル−チアゾール−４−イル）モルホリン 例32と同様にして、２−トリフルオルメチル−４−ブロ
モアセチル−チアゾールをＮ−（２−ヒドロキシフエニ
ル）−２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチルアミンおよび炭酸水素カリウ
ムとアセトン中で室温において反応させ、次いで三フツ
化酢酸中のホウ素水素化ナトリウムを用いて還元するこ
とにより製造する。生成する粗生成物をシリカ ゲル
カラムで溶出液としてトルエン／酢酸エチル＝2/8を使
用して精製する。
収 率：理論量の47.4％、 融 点:96-98℃ 計算値:C54.17 H5.46 N9.48 S7.23 実測値: 53.99 5.42 9.38 7.391 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.61ppm（s,1H） δ＝7.59ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例85 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−（２−メチル−チアゾ
ール−４−イル）モルホリン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル
−チアゾール−４−イル）モルホリンを１−［４−（２
−ヒドロキシエトキシ）フエニル］プロパン−２−オン
と反応させ、次いでシリカゲルカラムで溶出液として塩
化メチレンを使用して精製することにより製造する。
収 率：理論量の42％、 計算値:C63.13 H6.97 N7.75 実測値: 63.03 6.95 7.681 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.14ppm（s,1
H） δ＝7.13ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約2:3混合物である。
例86 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−メチル−チアゾール−
４−イル）モルホリン 例13と同様にして、２−（２−メチル−チアゾール−４
−イル）モルホリンを１−（４−カルボメトキシフエニ
ル）プロパン−２−オンと反応させ、次いでシリカ ゲ
ル カラムで溶出液として塩化メチレン／酢酸エチル／
メタノール／アンモニア＝4/4/2/1を用いて精製するこ
とにより製造する。
収 率：理論量の28％、 計算値:C60.62 H6.42 H7.44 S8.52 実測値: 60.54 6.40 7.40 8.501 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.13ppm（s,1
H） δ＝7.14ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例87 Ｎ−｛２−［４−（６−ヒドロキシヘキソキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）モルホリン 例32と同様にして、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２
−［４−（６−ヒドロキシヘキソキシ）フエニル］−１
−メチルエチルアミンを２−トリフルオルメチル−４−
ブロモアセチル−チアゾールおよび炭酸水素カリウムと
アセトン中で室温において反応させ、次いで三フツ化酢
酸中のホウ素水素化ナトリウムにより還元することによ
り製造する。生成する粗生成物をシリカ ゲル カラム
で溶出液としてトルエン／酢酸エチル＝6/4を用いて精
製する。
収 率：理論量の10.8％ 計算値:C58.46 H6.61 N5.93 S6.78 実測値: 58.57 6.49 5.79 6.911 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.61ppm（s,1
H） δ＝7.57ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例88 Ｎ−［２−（４−メチルアミノカルボニルメトキシフエ
ニル）−１−メチルエチル］−２−（２−メチル−チア
ゾール−４−イル）モルホリン 例13と同様にして、２−（２−メチル−チアゾール−４
−イル）モルホリンを１−（４−メチルアミノカルボニ
ルメトキシフエニル）プロパン−２−オンと反応させ、
次いでシリカ ゲル カラムで溶出液として酢酸エチル
を使用して精製することにより製造する。
収 率：理論量の22.3％、 計算値:C61.67 H6.99 N10.79 S8.23 実測値: 61.70 6.97 10.67 8.421 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝2.72ppm（s,3
H） δ＝2.71ppm（s,3H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）に従い、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例89 Ｎ−［２−（４−アミノカルボニルメトキシフエニル）
−１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル
−チアゾール−４−イル）モルホリン 例24と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−（２−ト
リフルオルメチル−チアゾール−４−イル）モルホリン
をアンモニアと反応させ、次いでシリカ ゲル カラム
で溶出液として酢酸エチル／トルエン＝8/2を使用して
精製することにより製造する。
収 率：理論量の51.7％、 計算値:C53.14 H5.16 N9.78 S7.47 実測値: 53.26 5.34 9.63 7.591 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.71ppm（s,1
H） δ＝7.69ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例90 Ｎ−｛２−［４−（２−メチルアミノエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）モルホリン 例83と同様にして、Ｎ−［２−（４−メチルアミノカル
ボニルメトキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−
（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）モ
ルホリンをボラン／ジメチルスルフイド複合化合物と反
応させ、次いでシリカ ゲル カラムで溶出液として酢
酸エチル／メタノール＝8/2を使用して精製することに
より製造する。
収 率：理論量の26％、 計算値:C55.93 H6.10 N9.78 実測値: 56.08 6.21 9.651 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.63ppm（s,1
H） δ＝7.59ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例91 Ｎ−｛２−［４−（６−ヒドロキシヘキソキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを
１−［４−（６−ヒドロキシヘキソキシ）フエニル］プ
ロパン−２−オンと反応させ、次いでシリカ ゲル カ
ラムで溶出液として酢酸エチル／メタノール＝9.5/0.5
を用いて精製することにより製造する。
収 率：理論量の17.4％ 計算値:C56.49 H6.55 N6.27 S7.18 実測値: 56.32 6.47 6.34 7.281 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.59ppm（s,1
H） δ＝7.55ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例92 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−トリフルオルメチル−
５−メチル−チアゾール−４−イル）モルホリン 例32と同様にして、２−トリフルオルメチル−５−メチ
ル−４−ブロモアセチル−チアゾール4.2g（0.0146モ
ル）をＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−カル
ボメトキシメトキシフエニル）−１−メチルエチルアミ
ン8g（0.03モル）と塩化メチレン中で攪拌しながら室温
で20時間反応させ、次いで２時間加熱還流させることに
より製造する。還元は三フツ化酢酸28ml中でトリエチル
シラン2.4g（0.02モル）を使用して行なう。粗生成物は
シリカ ゲル カラムで溶出液としてトルエン／酢酸エ
チル＝7/3を使用して精製する。
収 量:1.7g（理論量の28％）、 計算値:C55.01 H5.49 N6.10 S6.99 実測値: 55.20 5.60 6.30 7.201 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝4.775ppm（t,1
H） δ＝4.810ppm（t,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約3:2混合物である。
例93 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−アセトアミノ−チアゾ
ール−４−イル）モルホリン 例32と同様にして、２−アセチルアミノ−４−ブロモア
セチル−チアゾール2.23g（0.0085モル）をＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−２−（４−カルボメトキシメトキ
シフエニル）−１−メチルエチルアミン2.26g（0.0085
モル）およびトリエチルアミン0.86g（0.0085モル）と
塩化メチレン30mlおよびメタノール30ml中で室温におい
て20時間反応させることにより製造する。還元は三フツ
化酢酸9ml中でトリエチルシラン1.48g（0.0128モル）を
使用して行なう。粗生成物はシリカ ゲル カラムで溶
出液として酢酸エチル／メタノール＝9/1を使用して精
製する。
収 量:1g（理論量の27％）、 融 点:65-70℃ 計算値:C58.18 H6.27 N9.69 S7.33 実測値: 57.90 6.40 9.49 7.481 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝6.875ppm（d,1
H） δ＝6.850ppm（d,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約2:1混合物である。
例94 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ル−オキサゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−メチル
−オキサゾール−４−イル）エタンアミン0.7g（0.005
モル）および１−（４−カルボメトキシメトキシフエニ
ルフエニル）プロパン−２−オン1.1g（0.005モル）と
無水メタノール40ml中で酢酸0.3g（0.005モル）および
ナトリウム シアノホウ素水素化物0.32g（0.005モル）
と反応させることにより製造する。粗生成物はシリカ
ゲル カラムで溶出液として酢酸エチル／メタノール＝
9/1を使用して精製し、次いでエーテル性塩酸により沈
殿させることにより二塩酸塩を製造する。
収 量:0.6g（理論量の28％）、 融 点:160℃焼結、168℃以上で分解、 計算値:C51.30 H6.21 N6.64 S16.84 実測値: 51.50 6.10 6.76 16.571 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.49ppm（d,1
H） δ＝7.51ppm（d,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約50:50混合物である。
例95 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−クロル−チアゾール−
４−イル）モルホリン 例32と同様にして、２−クロル−４−ブロモアセチル−
チアゾール5g（0.0208モル）をＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）
−１−メチルエチルアミン5.6g（0.021モル）とアセト
ン200mlおよび炭酸水素カリウム6.3g（0.063モル）中で
室温において20時間にわたり反応させることにより製造
する。還元は三フツ化酢酸4ml中でトリエチルシラン3.5
g（0.029モル）を使用して24時間行なう。粗生成物はシ
リカ ゲル カラムで溶出液として塩化メチレン／メタ
ノール＝20/1を使用して精製する。
収 量:1.2g（理論量の16％）、 計算値:C55.53 H5.64 N6.81 実測値: 55.41 5.70 6.571 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.21ppm（d,1
H） δ＝7.22ppm（d,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約2:3混合物である。
例96 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−アミノ−チアゾール−
４−イル）モルホリン ジクロリド Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−アセトアミノ−チアゾ
ール−４−イル）モルホリン1.6g（0.0037モル）を18％
強度塩酸100ml中で窒素雰囲気下に48時間加熱還流させ
る。反応溶液に活性度1.5gを加え、充分に攪拌し、次い
で濾過する。溶液を次いで濃縮し、生成物を水酸化カリ
ウム上で減圧下に乾燥させる。
収 量:1.66g（理論量の100％）、 計算値:C47.99 H9.32 N8.32 S7.11 Cl15.76 実測値: 48.20 9.45 8.99 7.18 15.781 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約2:1混合物である。
例97 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−クロル−チアゾール−
４−イル）モルホリン Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−クロル−チアゾール−
４−イル）モルホリン0.55g（0.0013モル）をメタノー
ル4mlおよび1N水酸化ナトリウム溶液4ml中で室温におい
て10分間攪拌する。混合物を1N塩酸4mlで中和し、生成
物を塩化メチレンで抽出して得る。
収 量:0.52g（理論量の100％） 融 点:80-90℃（分解） 計算値:C54.47 H5.33 N7.05 Cl8.93 実測値: 54.40 5.42 7.00 8.901 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの2:3混合物である。
例98 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−（２−クロル−チアゾ
ール−４−イル）モルホリン 例71と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−（２−ク
ロル−チアゾール−４−イル）モルホリンをボラン／テ
トラヒドロフラン複合化合物（テトラヒドロフラン中の
１モル溶液）と60時間反応させることにより製造する。
収 率：理論量の35％、1 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.209ppm（d,1
H） δ＝7.228ppm（d,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約2:3混合物である。
例99 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２
−クロル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例71と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキ
シフエニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−
２−（２−クロル−チアゾール−４−イル）エタンアミ
ンをボラン／テトラヒドロフラン複合化合物（テトラヒ
ドロフラン中の１モル溶液）と24時間反応させることに
より製造する。
収 率：理論量の20％、1 H-NMRスペクトル（CDCl3/CD3OD）：δ＝7.195ppm（d,1
H） δ＝7.22ppm（d,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例100 Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−クロル−
チアゾール−４−イル）エタンアミン 例97と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメ
トキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−ヒドロキ
シ−２−（２−クロル−チアゾール−４−イル）エタン
アミンを1N水素化ナトリウム溶液とメタノール中で反応
させることにより製造する。
収 量:0.19g（理論量の100％）、 融 点:58-63℃ 計算値:C51.82 H5.16 N7.55 実測値: 51.75 5.22 7.58 例101 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−Ｎ（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル
−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例71と同様にして、Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキ
シフエニル）−１−メチルエチル］−Ｎ（２−ヒドロキ
シエチル）−２−ヒドロキシ−２−82−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）エタンアミンをテトラヒ
ドロフラン中でテトラヒドロフラン中のジボランと反応
させ、次いで塩基生成物をシリカ ゲル カラムで溶出
液として酢酸エチル／メタノール＝20/1を使用して精製
することにより製造する。
収 率：理論量の54％、油状物、 計算値:C52.52 H5.80 N6.45 実測値: 52.19 5.72 6.391 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.828ppm（s,1H） δ＝7.839ppm（s,1H） この生成物はジアステレオマーの60:40混合物である。
例102 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−（２−ピペリジノ−チアゾー
ル−４−イル）モルホリン 例32と同様にして、２−ピペリジノ−４−ブロモアセチ
ル−チアゾール2.9g（0.1モル）をＮ−（２−ヒドロキ
シエチル−２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−
メチルエチルアミン3.2g（0.012モル）とアセトン200ml
中で炭酸水素カリウム3g（0.03モル）の存在下に反応さ
せ、次いで三フツ化酢酸中でホウ素水素化ナトリウム2.
9g（0.076モル）により24時間還元することにより製造
する。生成物はシリカ ゲル カラムで溶出液として酢
酸エチルを使用して精製し、黄色油状物として得られ
る。
収 量:0.8g（理論量の17％）、 計算値:C62.71 H7.23 N9.14 S6.97 実測値: 62.50 7.33 9.40 6.921 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約33:66混合物である。
δ＝6.33ppm（d,1H） δ＝6.44ppm（d,1H） 例103 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−ピペ
リジノ−チアゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩 例３と同様にして、２−ピペリジノ−４−ブロモアセチ
ル−チアゾールを２−（４−カルボメトキシメトキシフ
エニル）−１−メチルエチルアミンと反応させ、次いで
還元することにより製造する。生成物はシリカ ゲル
カラムで溶出液として酢酸エチル／メタノール＝9/1を
使用して精製し、得られた塩基化合物はエーテル性塩酸
を使用して塩酸塩に変換する。
収 率：理論量の13％、 融 点:100℃以上で分解 計算値:C52.16 H6.56 N8.29 S6.32 Cl14.01 実測値: 51.80 6.83 8.17 6.48 13.721 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約50:50混合物である。
例104 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシフエニル）−１−メチ
ルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオル
メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン ２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イ
ル）エチレンオキシド0.54g（0.030モル）をエタノール
5mlに溶解し、溶液をエタノール13ml中の２−（４−カ
ルボメトキシフエニル）−１−メチルエチルアミン0.58
g（0.0030モル）の沸とうしている溶液に10分以内に滴
下して加える。混合物を次いで５時間沸とう還流させ
る。溶媒を留去し、塩基生成物をシリカ ゲル カラム
で溶出液として塩化メチレン／メタノール＝20/1を用い
て精製する。
収 量:0.45g（理論量の38％）、 計算値:C52.57 H4.93 N7.21 実測値: 52.34 5.11 7.111 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.58ppm（s,1H） δ＝7.61ppm（s,1H） この生成物はジアステレオマーの約50:50混合物であ
る。
例105 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例104と同様にして、２−（２−トリフルオルメチル−
チアゾール−４−イル）エチレンオキシドを２−（４−
カルボメトキシメトキシフエニル）−１−メチルエチル
アミンおよびジメチルスルホキシドと90℃で16時間反応
させることにより製造する。塩基生成物はエーテルと振
りまぜて抽出し、次いでシリカ ゲル カラムで溶出液
として塩化メチレン／メタノール＝20/1を使用して精製
することにより得られる。
収 率：理論量の24％、 計算値:C51.66 H5.06 N6.70 実測値: 51.50 4.99 6.711 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.57ppm（d,1H） δ＝7.61ppm（d,1H） 例106 Ｎ−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ヒドロキシ−２−（２−クロル−チアゾール
−４−イル）エタンアミン 例30と同様にして、２−クロル−４−ブロモアセチル−
チアゾールをＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４
−カルボメトキシメトキシフエニル）−１−メチルエチ
ルアミンと反応させ、次いでメタノール中でホウ素水素
化ナトリウムを用いて室温で還元することにより製造す
る。粗生成物はシリカ ゲル カラムで溶出液としてク
ロロホルム／酢酸エチル／メタノール＝10/9/1を使用し
て精製する。
収 率：理論量の15％、 計算値:C53.92 H6.29 N6.99 S8.00 Cl8.84 実測値: 53.68 6.30 6.57 7.61 8.721 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.22ppm（d,1H） δ＝7.11ppm（d,1H）1 H-NMRスペクトル（400MHz）により、この生成物はジア
ステレオマーの約1:1混合物である。
例107 Ｎ−［２−（４−メトキシカルボニルメトキシフエニ
ル）−１−メチルエチル］−２−メトキシ−２−（２−
メチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン二塩酸塩
×1.5H2Ｏ 例13と同様にして、２−メトキシ−２−（２−メチル−
チアゾール−４−イル）エタンアミンを１−（４−メト
キシカルボニルメトキシフエニル）プロパン−２−オン
と反応させ、次いで塩基生成物をシリカ ゲル上のカラ
ム クロマトグラフイにより溶出液としてクロロホルム
／メタノール＝10/1を使用して精製することにより製造
する。
収 率：理論量の58％、1 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3）： δ＝4.40ppm（dd,＝CH-OMe） δ＝4.44ppm（dd,＝CH-OMe）1 H-NMRスペクトルにより、この生成物はジアステレオマ
ーの約50:50混合物である。
油状の塩基生成物を塩化水素／メタノールにより泡状２
塩酸塩に変換する。
融 点:60-80℃ 計算値： (x 1.5 H 0) C47.69 H6.53 N5.86 S6.70 Cl14.82 実測値： 47.77 6.68 6.01 7.07 6.01 例108 Ｎ−［２−（４−カルボキシメトキシフエニル）−１−
メチルエチル］−２−メトキシ−２−（２−メチル−チ
アゾール−４−イル）エタンアミン×0.5H2Ｏ 例16と同様にして、Ｎ−［２−（４−メトキシカルボニ
ルメトキシフエニル）−１−メチルエチル］−２−メト
キシ−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）エタ
ンアミンをメタノール中で1N水酸化ナトリウム溶液と反
応させることにより製造する。混合物を1N塩酸で中和
し、減圧下に蒸発させ、次いでクロロホルムと水とに分
配する。クロロホルム抽出液を減圧下に蒸発させる。泡
状の蒸発残留物を50℃/0.01トールで乾燥させる。
収 率：理論量の47％、 融 点:80-90℃ 計算値： （x 0.5H2Ｏ）C57.88 H6.73 N7.50 S8.59 実測値： 57.73 6.75 7.68 8.611 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝1.03ppm（dd,＝ＣH-Me） δ＝1.08ppm（dd,＝ＣH-Me） この生成物はジアステレオマーの約50:50混合物であ
る。
例109 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
２−ヒドロキシ−２−（２−クロル−チアゾール−４−
イル）エタンアミン 例106と同様にして、２−クロル−５−ブロモアセチル
−チアゾールをＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−
（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−１−メチル
エチルアミンと反応させ、次いで０℃で還元することに
より製造する。粗生成物はシリカ ゲル カラムで溶出
液としてクロロホルム／酢酸エチル＝3/17を使用して精
製する。
収 率：理論量の12％、油状物、 計算値:C53.20 H5.87 N6.53 S7.48 Cl8.27 実測値: 52.96 5.83 6.26 7.65 8.371 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.22ppm（d,1H） δ＝7.13ppm（d,1H）1 H-NMRスペクトルにより、この生成物はジアステレオマ
ーの約50:50混合物である。
例110 Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン １−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イ
ル）−１−ヒドロキシ−２−ブロモエタン1g（0.0036モ
ル）をエタノール20mlに溶解し、２−（４−ブロモメト
キシフエニル）−１−メチルエチルアミン15gを加え、
混合物を２時間加熱還流させる。溶媒を留去し、残る残
留物を塩化メチレン中に取り入れ、溶液を2N水酸化ナト
リウム溶液と振りまぜることにより抽出する。有機相を
乾燥させ、濃縮し、次いで粗生成物をシリカ ゲル カ
ラムで溶出液として塩化メチレン／メタノール＝20/1を
使用して精製する。
収 量:0.9g（理論量の65％）、 計算値:C52.67 H4.93 N7.21 実測値: 52.27 5.04 7.171 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.58ppm（s,1H） δ＝7.61ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトルにより、この生成物はジアステレオマ
ーの約50/50混合物である。
例111 Ｎ−｛２−［４−（２−エトキシエトキシ）フエニル］
−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２−ト
リフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミ
ン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンを
１−［４−（２−エトキシエトキシ）フエニル］−プロ
パン−２−オンと反応させ、粗生成をシリカ ゲル カ
ラムで溶出液として塩化メチレン／メタノール＝95/5を
使用して精製することにより製造する。
収 率：理論量の34％、油状物、 計算値:C54.53 H6.02 N6.69 S7.66 実測値: 54.45 6.12 6.71 7.631 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.60ppm（s,1H） δ＝7.57ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトルにより、この生成物はジアステレオマ
ーの約50/50混合物である。
例112 Ｎ−｛２−［４−（２−エトキシエトキシ）フエニル］
−１−メチルエチル｝−２−（２−トリフルオルメチル
−チアゾール−４−イル）モルホリン 例87と同様にして、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２
−［４−（２−エトキシエトキシ）フエニル］−１−メ
チルエチルアミンを２−トリフルオルメチル−４−ブロ
モアセチル−チアゾールと炭酸水素カリウムの存在下に
反応させ、次いで還元し、粗生成物をシリカ ゲル カ
ラムで溶出液としてトルエン／酢酸エチル＝8/2を使用
して精製することにより製造する。
収 率：理論量の34.6％、油状物、 計算値:C56.74 H6.12 N6.30 S7.21 実測値: 56.65 6.21 6.15 7.301 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.60ppm（s,1H） δ＝7.57ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトルにより、この生成物はジアステレオマ
ーの約50/50混合物である。
例113 Ｎ−｛２−［４−（２−エトキシエトキシ）フエニル］
−１−メチルエチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオルメチル−チ
アゾール−４−イル）エタンアミン 例106と同様にして、２−トリフルオルメチル−４−ブ
ロモアセチル−チアゾールをＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−［４−（２−エトキシエトキシ）フエニル］
−１−メチルエチルエミンと炭酸水素カリウムの存在下
に反応させ、次いで氷酢酸中でホウ素水素化ナトリウム
を用いて還元し、粗生成物をシリカ ゲル カラムで溶
出液としてトルエン／酢酸エチル＝6/4を使用して精製
することにより製造する。
収 率：理論量の37％、油状物、 計算値:C54.53 H6.32 N6.06 S6.93 実測値: 54.41 6.62 5.95 7.151 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.60ppm（s,1H） δ＝7.49ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトルにより、この生成物はジアステレオマ
ーの約50/50混合物である。
例114 Ｎ−｛２−［４−（２−フエネトキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２
−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタン
アミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンと
１−［４−（２−フエネトキシ）フエニル］プロピン−
２−オンとを反応させ、次いで塩基生成物をシリカ ゲ
ル カラムで溶出液として酢酸エチル／メタノール＝8:
2を使用して精製することにより製造する。
収 率：理論量の43％、油状物、 計算値:C60.71 H5.91 N5.66 S6.48 実測値: 60.55 6.03 5.71 6.801 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.62ppm（s,1H） δ＝7.55ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトルにより、この生成物はジアステレオマ
ーの約50/50混合物である。
例115 Ｎ−｛２−［４−（２−フエネトキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−（２−トリフルオルメ
チル−チアゾール−４−イル）モルホリン 例87と同様にして、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２
−［４−（２−フエネトキシエトキシ）フエニル］−１
−メチルエチルアミンを２−トリフルオルメチル−４−
ブロモアセチル−チアゾールと炭酸水素カリウムの存在
下に反応させ、次いで還元し、粗生成物をシリカ ゲル
カラムで溶出液として塩化メチレン／メタノール＝
を使用して精製することにより製造する。
収 率：理論量の ％、油状物、 計算値:C62.29 H6.00 N5.38 S6.16 実測値：1 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3／ ）： δ＝ ppm（ ） δ＝ ppm（ ）1 H-NMRスペクトルにより、この生成物はジアステレオマ
ーの約50/50混合物である。
例116 Ｎ−｛２−［４−（２−フエネトキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ヒドロキシ）−２−（２−トリフルオルメチ
ル−チアゾール−４−イル）エタンアミン 例106と同様にして、２−トリフルオルメチル−４−ブ
ロモアセチル−チアゾールをＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−［４−（２−フエネトキシエトキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチルアミンと炭酸水素カリウムの存
在下に反応させ、次いで還元し、粗生成物をシリカ ゲ
ル カラムで溶出液として塩化メチレン／メタノール＝
を使用して精製することにより製造する。
収 率：理論量の ％、油状物、 計算値:C60.21 H6.18 N5.20 S5.95 実測値：1 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3／ ）： δ＝ ppm（ ） δ＝ ppm（ ） 例117 Ｎ−｛２−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フエニ
ル］−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ−２−（２
−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタン
アミン 例13と同様にして、２−ヒドロキシ−２−（２−トリフ
ルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミンと
１−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フエニル］プ
ロパン−２−オンとを反応させ、次いで得られた塩化化
合物をシリカ ゲル カラムで溶出液として酢酸エチル
／メタノール＝9/1を使用して精製することにより製造
する。
収 率：理論量の33％、油状物、 計算値:C53.46 H5.73 N6.93 実測値: 53.34 5.88 6.781 H-NMRスペクトル（400MHz）（CDCl3/CD3OD）： δ＝7.57ppm（s,1H） δ＝7.60ppm（s,1H）1 H-NMRスペクトルにより、この生成物はジアステレオマ
ーの約50:50混合物である。
例Ｉ Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
10mgを含有する被覆錠剤 組成：被覆錠剤一個は下記の成分を含有する： （１） 活性物質 10.0mg （２） 乳糖 69.0mg （３） トウモロコシデンプン 35.0mg （４） ポリビニルピロリドン 5.0mg （５） ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 120.0mg 調製： （１）＋（２）＋（３）を混合し、水溶液中で４で湿ら
せる。湿った組成物を1.6mmメツシユ巾の篩に打ち通
し、次いで45℃で循環式乾燥機で乾燥させる。乾燥した
顆粒を1mmメチシユの篩に通し、次いで（５）と混合す
る。生成した混合物を圧縮して錠剤芯を形成する。
芯重量:120.0mg 直 径:7.0mm 曲面半径:6.0mm この方法で調製された錠剤芯を既知の方法により基本的
に糖およびタルクよりなる層で被覆する。この層はまた
着色性エキスを含有できる。仕上げられた被覆錠剤はワ
ツクスで磨く。
被覆錠剤の重量:180.0mg 例II Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
50mg含有被覆錠剤組成：被覆錠剤一個は下記の成分を含
有する： （１） 活性物質 50.0mg （２） 乳糖 110.8mg （３） トウモロコシデンプン 50.0mg （４） ポリビニルピロリドン 8.0mg （５） ステアリン酸マグネシウム 1.2mg 220.0mg 調製： 調製は例Ｉと同様にして行なう。
芯重量:220mg 直 径:9.0mm 曲面の半径:8.0mm 被覆錠剤の重量:300.0mg 例III Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
150mgを含有する錠剤 組成：錠剤一錠は下記の成分を含有する： （１） 活性物質 150.0mg （２） 乳糖 86.0mg （３） トウモロコシデンプン 50.8mg （４） 微結晶セルロース 25.0mg （５） ポリビニルピロリドン 7.0mg （６） ステアリン酸マグネシウム 1.2mg 320.0mg 調製： （１）＋（２）＋（３）＋（４）＋（５）を混合し、水
で湿らせる。含水組成物を1.6mmメツシユ巾の篩に打ち
通し、次いで45℃で乾燥させる。乾燥した顆粒を同一篩
にもう一度通し、次いで（６）と混合する。生成混合物
から錠剤を圧縮形成する。
錠剤重量:320.0mg 直 径:10.0mm これらの錠剤は半分に分割できるように、分割用溝をつ
ける。
例IV Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
100mgを含有する硬質ゼラチン カプセル剤 組成：カプセル一個は下記の成分を含有する： カプセル殻：サイズ３の硬質ゼラチン カプセル カプセル内容物： （１） 活性物質 100.0mg （２） 乳糖×1H2Ｏ 38.0mg （３） トウモロコシデンプン（乾燥物） 60.0mg （４） ステアリン酸マグネシウム 2.0mg カプセル内容物の重量 200.0mg （５） 蒸留水 適 量 調製： 少量部の乳糖を用いて蒸留水中の約10％溶液を作る（顆
粒形成用液）。活性物質、残りの乳糖およびトウモロコ
シ デンプンを混合し、顆粒形成用液で十分に湿らせ
る。組成物を篩に通し、乾燥させ、もう一度篩に通した
後に、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合する。微
細粒状顆粒を適当な機械でカプセル中に分配する。
例Ｖ Ｎ−［２−（４−カルボメトキシメトキシフエニル）−
１−メチルエチル］−２−ヒドロキシ−２−（２−トリ
フルオルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン
200mgを含有する硬質ゼラチン カプセル剤 組成：カプセル一個は下記の成分を含有する： カプセル殻：サイズ１の硬質ゼラチン カプセル カプセル内容物： （１） 活性物質 200.0mg （２） 乳糖×1H2Ｏ 47.0mg （３） トウモロコシデンプン（乾燥物） 70.0mg （４） ステアリン酸マグネシウム 3.0mg カプセル内容物の重量 320.0mg （５） 蒸留水 適 量 調製： 少量部の乳糖を用いて蒸留水中の約10％溶液を作る（顆
粒形成用液）。活性物質、残りの乳糖およびトウモロコ
シ デンプンを混合し、次いで顆粒形成用液で十分に湿
らせる。組成物を篩に通し、乾燥させ、次いでもう一度
篩に通した後に、ステアリン酸マグネシウムと均一に混
合する。微細粒状の顆粒を適当な機械でカプセル中に分
配する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 Ｃ０７Ｄ 263/34 263/48 265/30 277/28 277/32 277/38 277/42 277/44 417/04 ２６３ ２６５ (72)発明者 ロベルト サウター ドイツ連邦共和国 ラウプハイム，アルベ ルト−シユヴァイツァー−ベグ ９ (72)発明者 ヴォルフガング グレル ドイツ連邦共和国 ビベラツハ １，アム リスビルストラーセ ７ (72)発明者 エックハルト ルプレヒト ドイツ連邦共和国 オウレンドルフ−タン ハウゼン，リードバッハストラーセ 15

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中Ａは炭素原子２または３個を有するｎ−アルキレ
    ン基であり、これらの基は場合によって置換基として１
    個または２個のメチルあるいはエチル基を有することが
    でき、 Ｘは酸素またはイオウ原子を表わし、 R1は水素またはハロゲン原子、あるいはトリフルオルメ
    チル、アルキル、フェニルまたはピペリジノ基、あるい
    は場合により置換基として１個または２個のアルキル基
    あるいは１個のアルカノイルまたはベンゾイル基を有し
    ていてもよいアミノ基を表わし、 R2は水素原子またはアルキル基を表わし、 R3は水素原子またはその２−または３−位置でヒドロキ
    シ基により置換されていてもよいアルキル基を表わす
    か、あるいはR3はR4と一緒になって、アルコキシカルボ
    ニルメチレン基またはエチレン基を表わし、 R4は水素原子あるいは場合によりフェニル、カルボキシ
    ル、アルコキシカルボニルまたはシアノ基により、ある
    いはその２−または３−位置でヒドロキシル基により置
    換されていてもよいアルキル基を表わすか、またはR4は
    アルケニル基を表わし、 R5はヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキ
    シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニルまたはジアルキルアミノカルボニル基、あるいは
    炭素原子１〜６個を有し、そして末端カルボキシル、ア
    ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
    ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル基によ
    り置換されているアルコキシ基、あるいは炭素原子２〜
    ７個を有し、末端ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルア
    ルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミ
    ノ基により置換されているアルコキシ基、あるいは場合
    によりアルキル基で置換されていてもよく、そして末端
    カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
    ル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノ
    カルボニル基で置換されているエテニレン基を表わし、 前記アルキル、アルコキシまたはアルカノイル基はそれ
    ぞれ、別記されていないかぎり、炭素原子１〜３個を有
    することができ、そして前記アルケニル基は炭素原子３
    〜５個を有することができる〕 で示される新規な置換チアゾールおよびオキサゾール化
    合物、それらの光学異性体およびそれらのジアステレオ
    マー並びにそれらの酸付加塩。
  2. 【請求項２】一般式Ｉにおいて、Ａが場合によりメチル
    基で置換されていてもよいエチレンまたはｎ−プロピレ
    ン基を表わし、 Ｘが酸素またはイオウ原子を表わし、 R1が水素または塩素原子、あるいは炭素原子１〜３個を
    有するアルキル、トリフルオルメチル、フェニル、アミ
    ノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、アセ
    チルアミノまたはベンゾイルアミノ基を表わし、 R2が水素原子またはメチル基を表わし、 R3が水素原子またはメチル基を表わすか、あるいはR3と
    R4とは一緒になってメトキシカルボニルメチレン基また
    はエチレン基を表わし、 R4は水素原子、メチル、２−ヒドロキシエチル、カルボ
    キシメチル、カルボエトキシメチルまたはベンジル基を
    表わし、そして R5はヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、メトキシカル
    ボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、カル
    ボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキ
    シカルボニルメトキシ、アミノカルボニルメトキシ、メ
    チルアミノカルボニルメトキシ、２−ヒドロキシ−エト
    キシ、２−エトキシ−エトキシ、２−フェネトキシエト
    キシ、２−アミノエトキシ、２−メチルアミノエトキ
    シ、２−（１−ピペリジノ）エトキシ、６−ヒドロキシ
    −ｎ−ヘキソキシまたは２−カルボメトキシ−１−メチ
    ルエテニル基を表わす、 新規置換チアゾールおよびオキサゾール化合物、それら
    の光学異性体およびそれらのジアステレオマー並びにそ
    れらの酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】一般式 〔式中R1は塩素原子、メチルまたはトリフルオルメチル
    基を表わし、 R3は水素原子を表わすか、あるいはR3とR4とは一緒にな
    ってエチレンまたはメトキシカルボニルメチレン基を表
    わし、 R4は水素原子、メチル、２−ヒドロキシエチルまたはカ
    ルボエトキシメチル基を表わし、そして R5はカルボキシメトキシ、カルボメトキシメトキシ、エ
    トキシカルボニルメトキシ、アミノカルボニルメトキ
    シ、メチルアミノカルボニルメトキシ、２−メチルアミ
    ノエトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−カルボ
    メトキシ−１−メチルエテニル基を表わす〕 で示される新規置換チアゾールおよびオキサゾール化合
    物、それらの光学異性体およびそれらのジアステレオマ
    ー並びにそれらの酸付加塩である、特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシ
    フェニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２
    −（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）
    エタンアミン、その光学異性体およびそのジアステレオ
    マー並びにその酸付加塩である、特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−〔２−（４−カルボキシメトキシフェ
    ニル）−１−メチルエチル〕−２−（２−トリフルオル
    メチル−チアゾール−４−イル）モルホリン、その光学
    異性体およびそのジアステレオマー並びにその酸付加塩
    である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−〔２−（４−カルボメトキシメトキシ
    フェニル）−１−メチルエチル〕−Ｎ−（２−ヒドロキ
    シ−エチル）−２−ヒドロキシ−２−（２−トリフルオ
    ルメチル−チアゾール−４−イル）エタンアミン、その
    光学異性体およびそのジアステレオマー並びにその酸付
    加塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｎ−｛２−〔４−（２−ヒドロキシエトキ
    シ）フェニル〕−１−メチルエチル｝−２−ヒドロキシ
    −２−（２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イ
    ル）エタンアミン、その光学異性体およびそのジアステ
    レオマー並びにその酸付加塩である、特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｎ−〔２−（４−カルボキシメトキシフェ
    ニル）−１−メチルエチル〕−２−ヒドロキシ−２−
    （２−トリフルオルメチル−チアゾール−４−イル）エ
    タンアミン、その光学異性体およびそのジアステレオマ
    ー並びにその酸付加塩である、特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】無機または有機酸との生理学的に許容され
    うる塩である、特許請求の範囲第１項〜第８項のいづれ
    か一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】一般式 〔式中Ａは炭素原子２または３個を有するｎ−アルキレ
    ン基であり、これらの基は場合により置換基として１個
    または２個のメチルあるいはエチル基を有することがで
    き、 Ｘは酸素またはイオウ原子を表わし、 R1は水素またはハロゲン原子、あるいはトリフルオルメ
    チル、アルキルフェニルまたはピペリジノ基、あるいは
    場合により置換基として１個または２個のアルキル基あ
    るいは１個のアルカノイルまたはベンゾイル基を有して
    もよいアミノ基を表わし、 R2は水素原子またはアルキル基を表わし、 R3は水素原子またはその２−または３−位置でヒドロキ
    シ基により置換されていてもよいアルキル基を表わす
    か、あるいはR3はR4と一緒になって、アルコキシカルボ
    ニルメチレン基またはエチレン基を表わし、 R4は水素原子あるいは場合によりフェニル、カルボキシ
    ル、アルコキシカルボニルまたはシアノ基により、ある
    いはその２−または３−位置でヒドロキシル基により置
    換されていてもよいアルキル基を表わすか、またはR4は
    アルケニル基を表わし、 R5はヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキ
    シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニルまたはジアルキルアミノカルボニル基、あるいは
    炭素原子１〜６個を有し、そして末端カルボキシル、ア
    ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
    ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル基によ
    り置換されているアルコキシ基、あるいは炭素原子２〜
    ７個を有し、末端ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルア
    ルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミ
    ノ基により置換されているアルコキシ基、あるいは場合
    によりアルキル基で置換されていてもよく、そして末端
    カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
    ル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノ
    カルボニル基で置換されているエテニレン基を表わし、 前記アルキル、アルコキシまたはアルカノイル基はそれ
    ぞれ別記されていないかぎり、炭素原子１〜３個を有す
    ることができ、そして前記アルケニル基は炭素原子３〜
    ５個を有することができる〕で示される新規な置換チア
    ゾールおよびオキサゾール化合物、それらの光学異性体
    およびそれらのジアステレオマー並びにそれらの生理学
    的に許容されうる酸付加塩から選ばれる化合物を必要に
    応じて、一種または二種以上の不活性担体および（また
    は）稀釈剤とともに含有する抗糖尿病医薬組成物。
  11. 【請求項１１】一般式 〔式中Ａは炭素原子２または３個を有するｎ−アルキレ
    ン基であり、これらの基は場合により置換基として１個
    または２個のメチルあるいはエチル基を有することがで
    き、 Ｘは酸素またはイオウ原子を表わし、 R1は水素またはハロゲン原子、あるいはトリフルオルメ
    チル、アルキルフェニルまたはピペリジノ基、あるいは
    場合により置換基として１個または２個のアルキル基あ
    るいは１個のアルカノイルまたはベンゾイル基を有して
    もよいアミノ基を表わし、 R2は水素原子またはアルキル基を表わし、 R3は水素原子またはその２−または３−位置でヒドロキ
    シ基により置換されていてもよいアルキル基を表わす
    か、あるいはR3はR4と一緒になって、アルコキシカルボ
    ニルメチレン基またはエチレン基を表わし、 R4は水素原子あるいは場合によりフェニル、カルボキシ
    ル、アルコキシカルボニルまたはシアノ基により、ある
    いはその２−または３−位置でヒドロキシル基により置
    換されていてもよいアルキル基を表わすか、またはR4は
    アルケニル基を表わし、 R5はヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシル、アルコキ
    シカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニルまたはジアルキルアミノカルボニル基、あるいは
    炭素原子１〜６個を有し、そして末端カルボキシル、ア
    ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
    ノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル基によ
    り置換されているアルコキシ基、あるいは炭素原子２〜
    ７個を有し、末端ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルア
    ルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミ
    ノ基により置換されているアルコキシ基、あるいは場合
    によりアルキル基で置換されていてもよく、そして末端
    カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
    ル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノ
    カルボニル基で置換されているエテニレン基を表わし、 前記アルキル、アルコキシまたはアルカノイル基はそれ
    ぞれ別記されていないかぎり、炭素原子１〜３個を有す
    ることができ、そして前記アルケニル基は炭素原子３〜
    ５個を有することができる〕で示される新規な置換チア
    ゾールおよびオキサゾール化合物、それらの光学異性体
    およびそれらのジアステレオマー並びにそれらの生理学
    的に許容されうる酸付加塩から選ばれる化合物を必要に
    応じて、一種または二種以上の不活性担体および（また
    は）稀釈剤とともに含有する抗脂肪症医薬組成物。
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