JPH0449550B2 - - Google Patents

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JPH0449550B2
JPH0449550B2 JP58038120A JP3812083A JPH0449550B2 JP H0449550 B2 JPH0449550 B2 JP H0449550B2 JP 58038120 A JP58038120 A JP 58038120A JP 3812083 A JP3812083 A JP 3812083A JP H0449550 B2 JPH0449550 B2 JP H0449550B2
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JP
Japan
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chloro
carbon
zero
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JP58038120A
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JPS58164589A (ja
Inventor
Fuontanera Ruigi
Maruteineri Edoarudo
Atsusandori Aretsusandoro
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Gruppo Lepetit SpA
Original Assignee
Lepetit SpA
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Publication date
Application filed by Lepetit SpA filed Critical Lepetit SpA
Publication of JPS58164589A publication Critical patent/JPS58164589A/ja
Publication of JPH0449550B2 publication Critical patent/JPH0449550B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式： 〔式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはフルオロを
表わし、ｍおよびｎはそれぞれゼロまたは１を表
わすが、ただしこれらが同時にゼロを表わすこと
はできないことを条件とし、R1は水素または
（C1〜C20）アシル基（これは１から３個までの炭
素−炭素不飽和結合を含みうる）を表わし、R2
およびR3はそれぞれ（C1〜C4）アルキル基を表
わす〕を有する新規神経弛緩性３−アゼチジニル
エチル−１−フエニル−２−イミダゾリジノン誘
導体およびその製薬上容認しうる酸付加塩に向け
られる。 南アフリカ共和国特許第62／4312号明細書はア
ゼチジニルエチル基を含まない神経弛緩性イミダ
ゾリジノン類を記載している。 英国特許第1383619号明細書は、フエニル基が
（C1〜C4）アルキル、ハロゲン、アルコキシ、お
よびトリフルオロメチルから選ばれる一つ以上の
置換基で任意に置換された神経弛緩性３−アゼチ
ジニルエチル−１−フエニル−２−イミダゾリジ
ノンを記載している。 本発明に係る新規化合物は相当な長く持続する
神経弛緩活性を有する。更にまた、これらは上に
あげた物質を含めて神経弛緩質に一般に見出され
る望まない副作用を実質的に有しない。これら新
規化合物はまた非常に低い毒性を有し、それ故に
高い治療係数を示す。本発明に係る特に適当な化
合物は式（式中、Ｘはクロロを表わし、ｍは１
を表わし、ｎはゼロを表わし、R1は水素または
アセチル、ブチリル、ピバロイル、エナンチル、
デカノイル、ウンデシル、パルミチル、およびス
テアリルから選ばれるアシル基であり、R2およ
びR3はメチル、エチル、プロピルまたはブチル
基である）を有するものである。 ここで用いた用語「製薬上容認しうる酸付加
塩」は式の化合物と、対応する塩が神経弛緩剤
として活性である用量で投与されたときその陰イ
オンが動物に対して本質的に安全である無毒性の
製薬上容認しうる酸との酸付加塩を指す。このよ
うにすると、遊離塩基の肯定的な効果が陰イオン
による望ましくない副作用により損なわれない。
製薬上容認しうる付加酸には鉱酸、例えば塩酸ま
たは硫酸、および有機酸、例えば乳酸、こはく
酸、フマル酸、グルタル酸、くえん酸、リンゴ
酸、パモン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、酒石酸、および同様な酸が含まれ
る。 神経弛緩薬、いわゆる「主要精神安定剤」は血
清プロラクチンの相当な増加といつた神経内分泌
学的変化に関係づけられる生化学的効果を有す
る。この増加はホモバニル酸（HVA）およびジ
ヒドロキシフエニル酢酸（DOPAC）のようなド
ーパミン（DA）代射物質の血漿濃度の増加によ
り特徴づけられる。この活性はドーパミン活性化
レセプターの遮断によるDA増加転換のしるしで
あり、脳で、そして特に実験動物のある脳領域
で、そして神経弛緩剤による処置後では精神病患
者の脳脊髄液中で実証されている。血漿プロラク
チンの異常増加は無月経、乳漏症、リビド減少、
または精液中の精子濃度減少と相関するかもしれ
ない。〔M.T.Buckman等、JAMA、236巻、７
号、871頁（1976）；およびP.Falaschi等、「Clin.
Endocrinol.」８，５号、427（1978）参照〕。 それ故に特別な長く持続する杭精神病作用のほ
かに、上記の特徴的副作用を有しない、あるいは
最小限にする神経弛緩物質に対する要求は明らか
である。本発明に係る化合物について行なわれた
代表的実験はこれらが、ヒトにおける神経弛緩活
性を予言する試験、例えばラツトにおける条件反
射による応答の抑制、ラツトにおけるアムフエタ
ミンの特異的効果の抑制、イヌにおけるアポモル
ヒネ嘔吐の抑制において高度に活性であることを
実証している〔例えば、D.E.Clody，B.Beer，
「Predictability in Psycopharmacology：
Preclinical and clinical Correlations」，Raven
Press、ニユーヨーク、1975年、214頁；J.M.van
Rossum等、「The Neuroleptics，Modern
Problems of Pharmacopsychiatry，Modern
Problems of Pharmacopsychiatry」、S.
Karger，Basel、1970年、28〜29頁参照〕。 イヌにおける「アポモルヒネ嘔吐抑制試験」
で、例１の化合物は５頭の動物に0.1mg／Kgの経
口投与後30分で70％嘔吐抑制を決定している。換
言すれば、５頭の動物における嘔吐の平均数が、
0.1mg／Kgの硫酸アポモルヒネの皮下投与前に上
記投薬量を与えたとき、70％だけ減少する。この
実験はG.Chen等、「J.Pharmacol.Exptl.Ther.」
98、245（1950）により実質的に記述されているよ
うにして行なわれる。例１の化合物は、マウスに
100mg／Kg（腹腔内）投与時に、処置動物の死亡
を引き起こさない。化合物１−（３−クロロフエ
ニル）−３−〔２−（３，３−ジメチルアゼチジニ
ル−１−イル）エチル〕−２−イミダゾリジノン
（このものは英国特許第1383619号明細書に記載さ
れている）は上記と同じ実験条件下でアポモルヒ
ネ嘔吐の70％抑制を示すが、しかしこれはマウス
腹腔内100mg／Kg投与時に処置動物の100％死亡を
引き起こす。 驚くべきことに、例１の化合物は上記実験条件
下でその投与後６時間でも依然活性がある（65％
嘔吐抑制）。 ドーパミン（DA）転換速度、神経弛緩物質の
１mg／Kg腹腔内投与後の雄ウイスターラツト線条
体におけるジヒドロキシフエニル酢酸
（DOPAC）濃度の増加を評価するための研究を
実施した。動物体重は200〜230ｇである。
DOPAC濃度はJ.W.Kebabian等、「Journal of
Neurochemistry」28，795，（1977）に従つて測
定した。比較試験において、例１の化合物は５匹
の処置動部におけるDOPAC濃度の増加を誘発し
ないが、化合物１−（３−クロロフエニル）−３−
〔２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）
エチル〕−２−イミダゾリジノンはDOPAC濃度
の50％平均増加（処置対対照）を誘発する。代表
的な試験のもう一つの群においては、関節炎、代
謝、および消化器病の国立研究所（（N.I.A.M.D.
D.）〔Natinal Institute of Health（N.I.H.）、ベ
ステダ、マリーランド、USA〕の材料および方
法を用いて、ラツトにおける下垂体ホルモンの分
布を評価する研究の一部として、プロラクチン濃
度を放射免疫学的に測定した。 血漿プロラクチン濃度を試験物質の腹腔内投与
後60分で計算した。上記試験において、例１の化
合物化合物はプロラクチン濃度増加を誘発しない
が、１−（３−クロロフエニル）−３−（２−（３，
３−ジメチルアゼチジン−１−イル）エチル〕−
２−イミダゾリジノンはビヒクルだけを投与され
た対照よりも処置動物におけるプロラクチン濃度
の100％増加を誘発する。 本発明化合物は式： 〔式中、R0はフエノール基の水酸官能基の除
去容易な保護基を表わし、ｍおよびｎはそれぞれ
ゼロまたは１であるが、ただしｍとｎは同時には
ゼロでなく、Ｘはクロロ、ブロモまたはフルオロ
を表わし、R2およびR3はそれぞれ（C1〜C4）ア
ルキル基を表わす〕の中間体化合物の製造に対し
て英国特許第1383619号明細書記載の手順に従い
便利につくられる。 R0はなるべくは低級アルキル、ベンジルおよ
び置換ベンジル基から選ぶのがよい。一代表例と
して、１−（３−クロロ−４−メチルフエニル）−
３−〔２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イ
ル）エチル〕イミダゾリジノンは、１−（３−ク
ロロ−４−メトキシフエニル）−２−イミダゾリ
ジノンから、下記スキームに概略を示したように
それを１−（２−ハロエチル）−３，３−ジメチル
アゼチジンと反応させることにより便利につくら
れる（式中、Ｘはクロロであり、R0、R2および
R3はメチルであり、「ハロ」はクロロまたはブロ
モ原子を表わす）。 本発明に係る全化合物に対する式の中間体は
上記スキーム（式中、R0、Ｘ、R2およびR3は本
発明化合物に対して定義した通りである）に略記
した方法に従い製造できる。 式の化合物をつくるには、式の化合物を種
種な公知の技術に従つて処理する。事実式の化
合物はフエノール−エーテル結合の加水分解によ
り式の化合物へ容易に転換される。種々なこの
ような方法がアリールアルキルエーテルの脱アル
キルに対して知られており、式（式中、R0は
メチルまたは低級アルキルである）の化合物の加
水分解に使用できる。特に、G.I.Feutrill等によ
り「Tetrahedron Letters」16号、1327（1970）
に記述され、加熱下にジメチルホルムアミド中チ
オエトキシイオンの使に関する方法は、これが分
子の他の機能に対する化学的干渉を誘発しないの
で、特に有利である。 もう一つの便利な方法はナトリウムｐ−チオゲ
ネートの使用に基づくもので、C.Hansson等によ
り「Synthesis」1976，191頁に記述されている。 次にR1が水素である式の化合物は、この分
野で公知の方法に従い、選ばれた化合物を適当な
アシル誘導体と反応させることにより対応する誘
導体（式中、R1は前に定義したアシル基である）
に転換される。このような誘導体にはハロゲン化
アシル、無水物、混合無水物、そのアルコール基
をフエノール類と容易に交換するエステルなどが
含まれる。 中間体置換−１−フエニル−２−イミダゾリジ
ノンおよび１−（２−ハロエチル）アゼチジノン
の製造法はそれぞれW.B.Wright等によりJ.Med.
Chem.９，852（1966）に、およびE.Testa等によ
り「Liebigs Ann.Chem.」635，119（1960）およ
び633，56（1960）に詳しく記述されている。 本発明の他の目的は、本発明に係る少なくとも
１種の化合物の精神活性量を必要とする患者へ投
与することによる神経症の治療処置のための使用
法および医薬品組成物である。 ここで用いた「精神活性量」とは精神疾患また
は神経症に罹つている患者へ投与したとき神経弛
緩活性を生じうる量を意味する。 「精神活性量」は種々な可変因子、例えば患者
の種類、彼等の体重、年令、性別および食餌、使
用される特定の化合物または化合物類、投与経
路、治療頻度、神経症または精神病の病状、医薬
を食事した患者へ投与するのかまたは絶食した患
者へ投与するのかの事実により左右される。 本発明方法によれば、本発明に係る１種以上の
化合物の精神活性量を、精神的不調をもつ患者
へ、医薬の抗精神病有効量が血液区分に分布し、
血液脳障壁を横切り、そして標的とする脳組織に
達するように投与するのである。 投与は非経口（静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内
など）でも、経口でもまたは直腸でもよい。活性
化合物は約0.2と約３mg／Kgとの間にわたる用量
で毎日投与される。特に適当な投薬量範囲は0.5
〜２mg／Kgである。本発明化合物を例えば長時間
作用経口形で経口投与する場合にはもつと多量を
使用できる。 精神疾患の患者における精神活性投薬量はなる
べく所定の時間間隔で投与するのがよい。個々の
投薬量は薬剤の十分な精神活性血中濃度を与える
最小精神活性用量とすべきである。 本発明によれば、本発明に係る少なくとも１種
の化合物を、製薬上容認しうるビヒクルとの混合
物として0001から約95重量％までの活性化合物を
含む医薬品組成物中に活性成分として添加する。
「製薬上容認しうるビヒクル」とは、必要とする
患者へ投与される医薬品組成物の調製に有用であ
ることが知られる製薬成分を指す。このような成
分は使用条件下で安全かつ非感作性である。 適当な製薬上容認しうるビヒクルは公知であ
り、「the Remington′s Pharmaceutical
Sciences」、15版、Mack Publishing Co.、イー
ストン、ペンシルバニア州、USA（1975）といつ
た参考書に報じられている。それらにはアラビア
ガム、デンプン、ブドウ糖、乳糖、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチ
レングリコールおよびトラガカントガムが含まれ
る。医薬品組成物は錠剤、カプセル、丸剤、糖衣
錠、エリキシル剤、シロツプ、乳化剤、分散系、
水和粉または発泡性粉末、無菌注射可能組成物に
処方することができ、そして適当な公知の補助剤
を含みうる。経口組成物が特によく、活性化合物
は持続解放性、遅延性、または腸溶被覆をした錠
剤またはカプセルにも処方できる。特に適当な処
方物には、適当な製薬上容認しうる担体、例えば
等張食塩水、注射可能リンゲル（米国薬局方）、
注射可能乳酸ナトリウムリンゲル（米国薬局方）
などの中に0.0001から約10重量％までの活性化合
物を含有する無菌の注射可能組成物がある。 下記の例は本発明およびそれを利用する幾つか
の方法をより良く説明するものであるが、これら
例を本発明の範囲に制限を課すものと見做すべき
でない。 例 １ １−（３−クロロ−44−ヒドロキシフエニル）−
３−〔２−（３，３−ジメチルアゼチジノン−１
−イル）エチル〕−２−イミダゾリジノンおよ
びその塩酸塩 無水ジメチルホルムアミド（200ml）中エタン
チオール（32ml）を窒素気流下に無水ジメチルホ
ルムアミド（600ml）中の鉱油中55％水素化ナト
リウム（10ｇ）へ注意深く加える。反応混合物に
より生成する水素の発泡が終つたとき、１−（３
−クロロ−４−メトキシフエニル）−３−〔２−
（３，３−ジメチル−アゼチジン−１−イル）エ
チル〕−２−イミダゾリジノン（20ｇ）を反応混
合物へ加える。次に、これを100℃で約２時間か
きまぜ、冷却し、減圧下に濃縮する。残留物をエ
タノールで取り上げ、水に溶かし、濃塩酸を加え
ることにより酸性にする。次に水相をエチルエー
テルで抽出し、一方不溶分を別する。次に水酸
化アンモニウムを加えてPHをアルカリ性の値に調
節すると沈殿が生じ始める。固体残留物を過に
より集め、エチルエーテルで洗浄し、減圧下に約
80℃で乾燥すると16.2ｇ（84％）の表題の生成物
が得られる。融点は174〜177℃である。 IR、NMR、および元素分析データはこの生成
物の化学構造に確証を与える。 次に、この生成物の試料（13ｇ）をクロロホル
ムに溶解し、これへエチルエーテル中塩化水素を
加える。冷却すると表題の生成物の塩酸塩（13.7
ｇ）が結晶化するのでこれを過により集める。
融点212〜214℃。 例 ２ １−（４−アセトキシ−３−クロロフエニル）−
３−〔２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−
イル）エチル−２−イミダゾリジノン 無水酢酸（0.11ｇ）を0.1N水酸化ナトリウム
（15ml）中１−（３−クロロ４−ヒドロキシフエニ
ル）−３−〔２−（３，３−ジメチルアゼチジン−
１−イル）エチル〕−２−イミダゾリジノン
（0.32ｇ）へかきまぜながら、かつ混合物を０℃
に保ちつつ加える。かきまぜを続け、30分後生じ
た沈殿を過により集め、冷水で洗浄する。この
ものはエチルエーテルから結晶化する（収量＝
0.20ｇ）。融点118〜119℃。 NMR、IR、質量スペクトルは生成物の化学構
造に確証を与える。 例 ３ １−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）−３
−〔２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イ
ル）エチル〕−２−イミダゾリジノン ジメチルホルムアミド（230ml）中１−（３−ク
ロロ−４−メトキシフエニル）−２−イミダゾリ
ジノン（26.5ｇ）を無水ジメチルホルムアミド
（DMF）（85ml）中の鉱油中55％水素化ナトリウ
ム（6.6ｇ）の懸濁液へ約25℃でかきまぜながら
加える。約90分後、これへDMF（70ml）中１−
（２−クロロエチル）−３，３−ジメチルアゼチジ
ン（20.7ｇ）を加え、混合物を約80℃に加熱す
る。２時間後、混合物を冷却し、不溶物を別
し、液を減圧下に濃縮する。冷却すると沈殿が
生ずるのでこれを洗浄し乾燥すると、表題の生成
物39ｇ（100％）が得られる。融点93〜95℃ 例 ４ １−（（３−クロロ−４−メトキシフエニル）−
２−イミダゾリジノン (a) エタノール（260ml）中２−ブロモエチルア
ミン臭化水素酸塩（105ｇ）をエタノール（1.5
）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（132ml）
中３−クロロ−４−メトキシアニリン（80ｇ）
の溶液へ加える。 反応混合物を24時間加熱し、次に冷却する。
沈殿（66.4ｇ）を生ずるのでこれを集する。
分析したときＮ−（３−クロロ−４−メトキシ
フエニル）−１，２−エチレンジアミン臭化水
素酸塩であることが示されたこの生成物のもう
一つの産物が母液の濃縮により得られる。全収
率は92.2ｇ（64％）である。エタノールから結
晶化。融点207℃。 (b) 上記中間体56ｇを温水に溶かし、次に28゜〜
30℃に冷却後、これへ17ｇのシアン酸カリウム
を加える。混合物を約2.5時間還流し、次にこ
れを冷却し、Ｎ−〔２−〔（３−クロロ−４−メ
トキシフエニル）アミノ〕エチル〕尿素を過
により集める。収量＝39ｇ。融点140〜142℃
（アセトン）。 (c) Ｎ−（２−〔３−（クロロ−４−メトキシフエ
ニル）アミノ〕エチル〕尿素（５ｇ）を210〜
230℃に約１時間加熱する。冷却後、反応物を
アセトンに溶かし、次に温度を０℃に下げる。
その後表題の生成物を過により採取する
（3.8ｇ、81.7％。得られた１−（３−クロロ−
４−メトキシフエニル）−２−イミダゾリジノ
ンは187゜〜189゜で融解する。 例 ５ １−（３−クロロ−４−デカノイルオキシフエ
ニル）−３−〔２−（３，３−ジメチルアゼチジ
ン−１−イル）エチル〕−２−イミダゾリジノ
ン １−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−
３−〔２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イ
ル）エチル〕−２−イミダゾリジノン塩酸塩（1.8
ｇ）をエタノール（30ml）に溶かし、エタノール
（30ml）中水酸化カリウム（0.6ｇ）の溶溶液へ加
える。固体が溶けるまで混合物を加熱し、次に減
圧下に濃縮する。残留物をベンゼンで洗浄し、テ
トラヒドロフラン（THF）で取り上げる。THF
（20ml）中塩化デカノイル（１ｇ）を混合物へ加
え、かきまぜる。次に混合物を濃縮し、残留物を
集め、水洗し、それへ濃水酸化アンモニウムを加
える。エチルエーテルで抽出後、ためた有機層を
10％水酸化ナトリウムで洗浄し、次に蒸発乾固す
る。残留物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル
カラム（25ｇ）を使用しかつ２％メタノール塩化
メチレンで溶離するカラムクロマトグラフイーに
より精製する。最初の溶離分画は捨て、次に４％
メタノール塩化メチレンで溶離したとき、表題の
生成物を含む分画を集め、生成物をこの分野で普
通に行なわれるようにして採取する。収量＝0.21
ｇ。融点60.5℃。 元素分析、IRおよびNMRスペクトルは生成物
の化学構造に確証を与える。 例 ６ １−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）−
３−〔２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−
イル）エチル〕−２−イミダゾリジノン 無水DMF（80ml）中エタノール（12.8ml）を、
DMF200ml中の鉱油中55％水素化ナトリウム（４
ｇ）の懸濁液へ、10℃でかきまぜながら、かつ途
切れない窒素気流中で加える。水素の発生が終了
したとき、10ｇの１−（３−クロロ−４−メトキ
シフエニル）−３−〔２−（３，３−ジブチルアゼ
チジン−１−イル）エチル〕−２−イミダゾリジ
ノンを加える。混合物を100℃に３時間加熱し、
反応を薄層クロマトグラフイー（メタノール：ク
ロロホルム、２：８）により監視する。次に溶媒
を減圧下の蒸留により除去し、固体残留物を水酸
化アンモニウムで取り上げ、塩化メチレンで抽出
する。次に有機層を水洗し、蒸発乾固する。この
ようにして表題の白色生成物が得られる（9.2ｇ、
81％）。 融点172〜173℃。 元素分析、IR、NMR、および質量スペクトル
はここに提出した化学構造と一致する。 例 ７ １−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）−３
−〔２−（３，３−ジブチルアゼチジン−１−イ
ル）エチル〕−２−イミダゾリジノン １−（３−クロロ−４−メトキシフエニル）−２
−イミダゾリジノン（11.7ｇ）を例３に実質的に
記述されているように１−（２−クロロエチル）−
３，３−ジブチルアゼチジンと反応させる。 収量20ｇ、融点77〜78℃。 １−（２−クロロエチル）−３，３−ジブチルア
ゼチジン（p.e.85℃／0.05mmHg）は１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−３，３−ジブチルアゼチジン
を塩化チオニンと反応させるこことにより得られ
る。 例 ８ １−（３−クロロ−６−ヒドロキシフエニル）−
３−〔２−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−
イル）エチル〕−２−イミダゾリジノン 例１の手順に本質的に従うが、しかし１−（３
−クロロ−４−メトキシフエニル）−３−〔２−
（３，３−ジメチルアゼチジン−４−イル）エチ
ル〕−２−イミダゾリジノンの代りに１−（３−ク
ロロ−６−メトキシフエニル）−３−〔２−（３，
３−ジメチルアゼチジン−１−イル）エチル〕−
２−イミダゾリジノンをいることにより表題の生
成物を得る。NMR分析をしたところ、次の主要
ピークを示した（1H NMR；270MHz、DMSO
−d6中、δ）：1.20；2.75；3.20；3.36；3.52；
3.78；6.91；（Ｈ−5′）；7.13（Ｈ−4′）；e7.25（
Ｈ−
2′）。融点117℃（エチルエーテル）。 対応する塩酸塩の融点：173〜174℃。I.R.、
NMR、および質量スペクトルはここに提出した
構造と一致する。出発の１−（３−クロロ−６−
メトキシフエニル）−３−〔２−（３，３−ジメチ
ルアゼチジン−１−イル）エチル〕−２−イミダ
ゾリジノンは、例３記載の手順に従い、１−（３，
３−クロロ−６−メトキシフエニル）−２−イミ
ダゾリジノンから出発してつくられ、そして後者
は例４に記載のようにして３−クロロ−６−メト
キシアニリンからつくられる。 例 ９ １−（３−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メト
キシフエニル）−３−〔２−（３，３−ジメチル
アゼチジン−１−イル）エチル〕−２−イミダ
ゾリジノン ３−クロロ−４，６−ジメトキシアニリンから
出発し、例４，３および１の手順に本質的に従う
が、エタンチオールを不足に使用する。 融点138℃（酢酸エチル）。 NMRおよび質量スペクトルは提出構造と一致
する。 例 10 １−（３−クロロ−４，６−ジヒドロキシフエ
ニル）−３−〔２−（３，３−ジメチルアゼチジ
ン−１−イル）エチル〕−２−イミダゾリジノ
ン この生成物は上記の例におけると実質的に同様
にして、３−クロロ−４，６−ジメトキシアニリ
ンから出発して、例４、３、および１と実質的に
同様に操作することにより、しかし過剰のエタン
チオールを使用することにより得られる。 例 11 下記は例１の化合物を種々な量で含む三つの異
なる型のカプセルである： 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはフルオロを
    表わし、ｍおよびｎはそれぞれゼロまたは１を表
    わすが、ただしこれらが同時にゼロを表わすこと
    はできないことを条件とし、R1は水素または
    （C1〜C20）アシル基（これは１から３個までの炭
    素−炭素不飽和結合を含みうる）を表わし、R2
    およびR3はそれぞれ（C1〜C4）アルキル基を表
    わす〕を有する３−アゼチジニルエチル−１−フ
    エニル−２−イミダゾリジノン誘導体およびその
    製薬上容認しうる酸付加塩。 ２ Ｘはクロロを表わし、ｍおよびｎの一つは１
    そして他はゼロであり、R1は水素、アセチルま
    たはデカノイルを表わし、R2およびR3は同じも
    のでかつメチル、エチル、プロピルまたはブチル
    を表わす、請求項１記載の化合物。 ３ 式： 〔式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはフルオロを
    表わし、ｍおよびｎはそれぞれゼロまたは１を表
    わすが、ただしこれらが同時にゼロを表わすこと
    はできないことを条件とし、R1は水素または
    （C1〜C20）アシル基（これは１から３個までの炭
    素−炭素不飽和結合を含みうる）を表わし、R2
    およびR3はそれぞれ（C1〜C4）アルキル基を表
    わす〕を有する３−アゼチジニルエチル−１−フ
    エニル−２−イミダゾリジノン誘導体およびその
    製薬上容認しうる酸付加塩の製造法において、
    式： （式中、R0は低級アルキル、ベンジルおよび
    置換ベンジルから選ばれ、ｍ、ｎ、R2、および
    R3は上記の通りである）を有する化合物から、
    加熱下ジメチルホルムアミド中チオエトキシイオ
    ンによりあるいはナトリウムＰ−チオゲネートに
    よる脱保護反応により保護基を除去し、得られた
    化合物を任意にこれと（C1〜C20）アルカノイル
    酸の官能性誘導体（これは１個から３個までの炭
    素−炭素不飽和結合を含みうる）とを反応させる
    ことによつてアシル化することを特徴とする、上
    記製造方法。 ４ 活性成分として、少なくとも１種の式： 〔式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはフルオロを
    表わし、ｍおよびｎはそれぞれゼロまたは１を表
    わすが、ただしこれらが同時にゼロを表わすこと
    はできないことを条件とし、R1は水素または
    （C1〜C20）アシル基（これは１個から３個までの
    炭素−炭素不飽和結合を含みうる）を表わし、
    R2およびR3はそれぞれ（C1〜C4）アルキル基を
    表わす〕を有する３−アゼチジニルエチル−１−
    フエニル−２−イミダゾリジノン誘導体およびそ
    の製薬上容認しうる酸付加塩を含むことを特徴と
    する、神経弛緩剤。
JP58038120A 1982-03-09 1983-03-08 ３―アゼチジニルエチル―１―フェニル―２―イミダゾリジノン誘導体、その製造法および神経弛緩剤 Granted JPS58164589A (ja)

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