DK154217B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-azetidinylaetyl-1-fenyl-2-imidazolidinonderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

DK 154217 E

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte neuleptisk virkende 3-azetidinylætyl-1-fenyl-2-imidazolidinonderivater med den almene formel 5 , Vv |H2“f1 R1 (R 0)i5-f V»kcO>CH2-CH2-1i.ra ^c<T>3 1

H - CH2 R

(0RX) n hvor X betegner klor, brom eller fluor, m og n uafhængigt af hinanden tallet 0 eller 1, dog således at de ikke samtidig kan være 0, R1 er hydrogen eller en acylgruppe som kan indeholde 1-3 umættede kulstof-kulstofbindinger og R^ og R"^ uafhængigt af hinanden betegner C^_4 alkylgrupper, eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf og fremgangs-mådener ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

I US patentskrift nr. 3.196.152 er der beskrevet neu-roleptisk virkende imidazolidinoner som ikke indeholder aze-tidinylætylgruppen.

Britisk patentskrift nr. 1.383.619 beskriver neurolepti- 20 ske 3-azetidinylætyl-l-fenyl-2-imidazolidinoner hvor fenyl-gruppen eventu.elt er substitueret med en eller flere substi-tuenter i form af C^_4 alkyl, halogen, alkoxy og/eller tri-f luormetyl.‘

De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindel-25 se fremstillede hidtil ukendte forbindelser har anselig og langtidsvirkende neuroleptisk aktivitet. Desuden er de praktisk talt fri for de uønskede bivirkninger som alment findes hos neuroleptiske stoffer, også de ovennævnte. Disse hidtil ukendte forbindelser har også meget lav toxicitet og udviser 30 derfor hø} terapeutisk indeks.

De foretrukne forbindelser blandt dem der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er sådanne med den almene formel I hvor X er klor, m er tallet 1 og n tallet 0, R·*" er hydrogen eller en af acylgrupperne acetyl, butyryl, 35 pivaloyl, enantyl, decanoyl, undecyl, palmityl og stearyl 3 og hvor R og R er metyl, ætyl, propyl eller butyl.

I nærværende beskrivelse menes der med udtrykket "farmakologisk acceptable syreadditionssalte" syreadditionssalte 2

DK 154217 B

af forbindelser med den almene formel I med ugiftige, farmaceutisk acceptable syrer hvis anioner i alt væsentligt er sikre for dyr når indgives i en dosis ved hvilken det tilsvarende salt er virksomt som neuroleptisk middel. På denne måde 5 forringes den frie bases positive virkninger ikke af uønskede bivirkninger på grund af anionerne. Som eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan nævnes sådanne mineralske syrer som saltsyre og svovlsyre og sådanne organiske syrer som mælkesyre, ravsyre, fumarsyre, glutarsyre, citronsyre, 10 mælkesyre, pamoesyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og vinsyre.

Det er kendt at neuroleptiske lægemidler, de såkaldte "major tranquillizers", har biokemiske, virkninger som har relation til neuroendokrinologiske ændringer såsom en betyde-15 lig forøgelse af serums indhold af prolaktin. Forøgelsen er karakteriseret ved en stigning i koncentrationen i plasma af dopamin (DA), stofskifteprodukter såsom amovanillinsyre (HVA) og dihydroxyfenyleddikesyre (DOPAC) Denne aktivitet, som er et signal om DA-forøget omsætning på grund af blokade 20 af dopaminerge receptorer, blev påvist i hjernen og navnlig i visse hjerneområder hos forsøgsdyr samt, efter behandling med neuroleptika, i psykotiske patienters cerebrospinalvæske.

En abnorm forøgelse af plasma-prolaktin kan være korreleret med amenorrhea, galactorrhea, nedgang i libido eller nedgang 25 af spermatozokoncentrationen i sædvæske (se M.T. Buckman et al. i JAMA bind 236, nr. 7 side 871 (1976) og P. Falaschi et al., Clin. Endocrinol. 8, nr. 5, 427 (1978)).

Det er derfor klart at der er behov for neuroleptisk virksomme stoffer som foruden deres specifikke, langvarige 30 antipsykotiske virkninger ikke har eller kun i minimal grad har de ovennævnte karakteristiske bivirkninger. Repræsentative forsøg med de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser viser at disse forbindelser er i høj grad virksomme i forsøg som indicerer neuroleptisk aktivitet hos mennesker, 35 såsom inhibering af den betingede reaktion hos rotter, inhibe-ring af de specifikke virkninger af amfetamin hos rotter og inhibering af apomorfin-emesis hos hunde (se fx D.E. Clody og B. Beer "Predictability in Psycopharmacology: Preclinical

DK 154217E

3 and Clinical Correlations", Raven Press New York, 1975, side 214 og J.M. van Rossum et al. "The Neuroleptics, Modern Problems of Pharmacopsychiatry", S. Karger Basel, 1970, side 28-29).

5 Ved apomorfinemesis-inhiberingsprøven hos hunde betin ger forbindelsen ifølge omstående eksempel 1 inhibering på 70% af emesis 30 minutter efter oral indgift af 0,1 mg/kg til fem dyr. Med andre ord, det gennemsnitlige antal opkastninger hos fem dyr nedsættes med 70% når ovenævnte dosis gives før sub-10 kutan indgift af 0,1 mg/kg apomorfinsulfat. Forsøget gennemføres i det væsentlige som beskrevet af G. Chen, et al., J. Pharmacol. Exptl. Ther. 9J3, 245. (1950). Forbindelsen ifølge eksempel 1 frembringer, ved intraperitoneal indgift i en mængde på 100 mg/kg hos mus, ikke de behandlede dyrs død. Forbindel-15 sen l-(3-klorfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidinyl-l-yl)-ætyl]-2-imidazolidinon, der er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.383.619, bevirker 70% inhibering af apomorfin-emesis under de ovenfor beskrevne forsøgsbetingelser, men bevirker 100% død af de behandlede dyr efter indgift intraperitonealt i en 20 mængde på 100 mg/kg hos mus.

Forbindelsen ifølge eksempel 1 er overraskende stadig virksom (65% inhibering af emesis) 6 timer efter dens indgift under de ovenfor beskrevne forsøgsbetingelser.

Der blev udført en undersøgelse for at bedømme omsæt-25 ningshastigheden af dopamin (DA), forøgelsen af koncentrationen af dihydroxyfenyleddikesyre (DOPAC) i striatum hos hanrotter af stammen Wistar efter intraperitoneal indgift af det neuroleptiske stof i en mængde på 1 mg/kg. Dyrene vejede 200-230 g. DOPAC-koncentrationen måltes i henhold til J.W. Kebabian 30 et al., Journal of Neurochemistry 28, 795 (1977). Ved et sammenligningsforsøg fremkalder forbindelsen ifølge eksempel 1 ikke nogen forøgelse af koncentration af DOPAC hos de fem behandlede dyr, mens forbindelsen l-(3-klorfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylaze-tidin-l-yl)-ætyl]-2-imidazolidinon fremkalder en gennemsnitlig 35 forøgelse på 50% (behandlede dyr i forhold til kontroldyr) af DOPAC-koncentrationen. Ved en anden gruppe repræsentative forsøg bestemtes prolaktinkoncentrationerne radioimmunologisk under anvendelse af de materialer og de metoder der er beskre- 4

DK 154217 B

ved i National Institute of Arthritis, Metabolism and Digestive Diseases (N.I.A.M.D.D.) (National Institute of Health (N.I.H.), Bethesda, Maryland, USA) som en del af en undersøgelse til bedømmelse af fordelingen af hypofysehormonerne hos 5 rotter. Koncentrationen af plasmaprolaktin blev beregnet 60 minutter efter intraperitoneal indgift af teststoffet. Ved ovennævnte prøve fremkalder forbindelsen ifølge eksempel 1 ikke nogen forøgelse af prolaktinkoncentrationen, mens 1—(3— klorfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)-ætyl]-2-imidazoli-10 dinon bevirker 100% stigning af prolaktinkoncentrationen hos de behandlede dyr i forhold til kontroldyrene, der kun får bærestoffet indgivet.

De omhandlede forbindelser fremstilles ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt på lignende måde som den dér er beskrevet 15 i britisk patentskrift nr. 1.383.619 til fremstilling af mellemprodukterne med den almene formel II

X\_C?2-?H2 E2 20 ί R 11 (oR°)n hvor R° er en let fraspaltelig beskyttelsesgruppe på en fenolgruppes hydroxyfunktion, m og n uafhængigt betegner tallet 25 0 eller 1, dog således at de ikke begge er 0, og hvor X beteg- o 3 ner klor, brom eller fluor og Rz og R uafhængigt af hinanden hver en alkylgruppe.

R° er fortrinsvis en lavere alkylgruppe, benzylgruppe eller substitueret benzylgruppe. Som repræsentativt eksempel 30 kan 1-(3-klor-4-metoxyfenyl )-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)-ætyl]-imidazolidinon hensigtsmæssigt fremstilles ud fra l-(3-klor-4-metoxyfenyl)-2-imidazolidinon ved omsætning med l-(2-halogenætyl)-3,3-dimetylazetidin som vist i nedenstående reaktionsskema, hvor X betegner klor, R°, R^ og R^ metyl og halo-35 gen, klor eller brom.

5 DK 1542171 x x KCNO 4 Λ ν-Λ (R°0)i_Y V-NH-CH2-CH2NH2 * (R°0)m__^ y_NH-CH2-NH-CO-NH2 (0R°)n (0R°)n 5 220°C -NH3 y CH E2 \-aC?2-9H2 aalo-CB2-CH2-1<;cH2>C^R3 (R<H))n-^3isC0> _ <0R°>n -Halo y \ CH$—CH, CH R2 15 (R°0,r^V,W"-CH2-CH2-,CCBp:<R3 11 (0R°) n

Mellemprodukterne med formel II for alle de ved frem- 20 gangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan fremstilles ved den proces der er angivet i reaktionsskemaet o 2 3 ovenfor, når R°, X, Rz og RJ har de for forbindelserne I angivne betydninger.

Til fremstilling af forbindelser med den almene formel 25 I kan man behandle forbindelserne med formel II på en række forskellige i og for sig kendte måder. Forbindelserne med formel II omdannes faktisk ganske let til forbindelser med formel I ved hydrolyse af fenol-æter-bindingen. Der kendes en række forskellige metoder til dealkylering af arylalkylæte-30 re, og de kan bruges til hydrolyse af forbindelser med formel II hvor R° er metyl eller en anden lavere alkylgruppe. Specielt kan nævnes den metode der er beskrevet af G.I. Feutrill et al. i Tetrahedron Letters nr. 16, 1327 (1970) og som angår anvendelse af tioætoxyioner i dimetylformamid under opvarmning; 35 denne fremgangsmåde er særlig fordelagtig fordi den ikke bevirker nogen kemisk indgriben i molekylets andre funktioner.

En anden hensigtsmæssig proces er den som er baseret på anvendelse af natrium-p-tiogenat, beskrevet af C. Hansson 6

DK 154217 B

et al. i Synthesis 1976 side 191.

De forbindelser med den almene formel I, hvor er hydrogen, kan derefter omdannes til de tilsvarende derivater hvor R^" er en acylgruppe som defineret ovenfor ved at man om-5 sætter den valgte forbindelse med et passende acylderivat på i og for sig kendt måde. Eksempler på sådanne acylderivater er acylhalogenider, anhydrider, blandede anhydrider og estere som let udskifter deres alkoholdel med fenoler.

Fremgangsmåden til fremstilling af mellemprodukternes 10 substituerede l-fenyl-2-imidazolidinoner og 1-(2-halogenætyl)-azetidiner er beskrevet udførligt af henholdsvis W.B. Wright et al. i J. Med. Chem. % 852 (1966) og E. Testa et al. i Liebigs Ann. Chem. 635, 119 (1960) og 633, 56 (1960).

Forbindelserne med den almene formel I kan bruges til 15 terapeutisk behandling af neuroser ved indgift af en psykoaktiv mængde af mindst en sådan forbindelse til en patient der har behov derfor, idet forbindelsen eventuelt indgives i form af et farmaceutisk præparat.

Med en '{psykoaktiv mængde" menes her en mængde som er 20 i stand til at fremkalde neuroleptisk aktivitet ved indgift i en patient som lider af psykose eller neurose.

Størrelsen af den "psykoaktive mængde" afhænger af forskellige parametre såsom patientens type, vægt, alder, køn og diæt, den eller de specielle forbindelser der anvendes, 25 indgiftsvejen, behandlingshyppighed, neurosens eller psykosens styrke samt hvorvidt medicinen indgives til patienter som har indtaget føde eller til fastende patienter.

Ved anvendelse af de omhandlede forbindelser indgives en psykoaktiv mængde af en eller flere af dem til en patient 30 med mentale forstyrrelser på en sådan måde at en antipsykotisk effektiv mængde af lægemidlet fordeles i patientens blod, passerer den ematoencephale barriere og når frem til de ønskede hjernevæv.

Indgiften kan ske parenteralt (intravenøst, intraperi-35 tonealt, subkutant, intramuskulært eller på lignende måde), oralt eller rektalt. De virksomme forbindelser indgives daglig i doser fra ca. 0,2 til ca. 3 mg/kg. Et foretrukket dosisområde er 0,5-2 mg/kg. Større doser kan bruges fx når der oralt

DK 154217 E

7 indgives en af de omhandlede forbindelser i langtidsvirkende oral form.

Til psykotiske patienter indgives den psykoaktive dosis fortrinsvis med forudbestemte tidsmellemrum. De enkelte doser 5 bør være den minimale psykoaktive dosis, der giver tilstrækkelig psykoaktiv koncentration af lægemidlet.

En eller flere af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indgår som virksom bestanddel i et farmaceutisk præparat der indeholder fra 0,001 til ca.

10 95 vægt% af det virksomme stof i blanding med et farmaceutisk acceptabelt bærestof. Som farmaceutisk acceptable bærestoffer kan bruges de farmaceutiske bestanddele der vides at være nyttige til fremstilling af farmaceutiske præparater som skal indgives i patienter. De farmaceutiske bestanddele skal være 15 sikre og ikke-sensitiverende under de anvendte betingelser.

Der kendes en række egnede farmaceutisk acceptable bærestoffer, og de er angivet i referencebøger såsom "the Remington's Pharmaceutical Sciences", 15. udgave, Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA (1975). Eksempler herpå er akaciegummi, stivelse, '20 dextrose, laktose, talkum, stearinsyre, magniumstearat, poly-ætylenglykoler og tragantgummi. De farmaceutiske præparater kan have form af tabletter, kapsler, piller, sukkerovertrukne tabletter, eliksirer, saft, emulsioner, dispersioner, befugt-bare pulvere, brusepulvere og aseptisk injicerbare præparater, 25 og de kan indeholde passende kendte adjuvanser. De orale præparater foretrækkes og det virksomme stof kan oparbejdes i tabletter eller kapsler der er indrettet til forsinket afgivelse, langsom afgivelse eller som er overtrukne med stoffer som beskytter mod mave- eller tarmvæsker. Blandt de foretruk-30 ne præparater er sterile injicerbare præparater som indeholder fra 0,0001 til ca. 10 vægt% virksomt stof i en passende farmaceutisk acceptabél bærevæske såsom isotonisk saltopløsning, injicerbar Ringer-opløsning, injicerbar natriumlaktat Ringeropløsning og lignende bærevæsker.

35 Nogle eksempler 1, 2, 5, 6, 8 og 10 tjener til nærmere . belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen mens eksemplerne 3, 4, 7 og 9 belyser fremstilling af udgangsmaterialer.

8

DK 154217 B

Eksempel 1 1-(3-Klor-4-hydroxyfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)-ætyl]- imidazolidinon og hydrokloridet deraf_ 32 ml ætantiol i 200 ml dimetylformamid sættes forsig-5 tigt til 10 g 55%s natriumhydrid i mineralsk olie, i 600 ml vandfrit dimetylformamid og under en nitrogenstrøm. Når afbob-lingen af hydrogen, dannet ved reaktionen, er forbi sættes der 20 g 1-(3-klor-4-metoxyfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin- 1- yl ) -ætyl] -2-imidazolidinon til reaktionsblandingen. Derefter 10 omrøres den ca. 2 timer ved 100°C, afkøles og koncentreres under nedsat tryk. Remanensen opsamles med ætnol, opløses i vand og syrnes ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Derpå ekstraheres den vandige fase med ætylæter mens- uopløselige stoffer fraskilles ved filtrering. Der tilsættes ammoniumhy-15 droxyd for at regulere pH til alkalisk værdi og der begynder at danne sig et bundfald. Den faste remanens opsamles ved filtrering, vaskes med ætylæter og tørres under nedsat tryk ved ca. 80°C hvorved der fremkommer 16,2 g (84%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 174-177°C.

20 Data for IR, NMR og elementæranalyse bekræfter produk tets kemiske struktur.

Derefter opløses en prøve på 13 g af produktet i kloroform og der tilsættes hydrogenklorid i ætylæter. Efter afkøling udkrystalliserer 13,7 g af hydrokloridet af den i overskriften 25 angivne forbindelse og det opsamles ved filtrering og har smp. 212-214°C.

Eksempel 2 2Q 1-(4-Acetoxy-3-klorfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)-ætyl]- 2- imidazolidinon_

Der sættes 0,11 g eddikesyreanhydrid til 0,32 g 1—(3 — klor-4-hydroxyfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)-ætyl]-2-imidazolidinon i 15 ml 0,1N natriumhydroxyd under omrøring hvorpå blandingen holdes på 0°C. Omrøringen fortsættes og efter 30 minutter opsamles det dannede bundfald ved filtrering og vaskes med koldt vand. Det krystalliseres fra ætylæter

DK 154217 B

9 (udbytte 0,20 g) og har smp. 118-119°C. NMR, IR og massespektre bekræfter produktets kemiske struktur.

Eksempel 3 5 1-(3-Klor-4-metoxyfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)- ætyl ] -2-imidazolidinon _ _ ______ 26,5 g l-(3-klor-4-metoxyfenyl)-2-imidazolidinon i 230 ml dimetylformamid sættes til en suspension af 6,6 g 55%s na-triumhydrid i mineralolie, dette i 85 ml vandfrit dimetylform-10 amid (DMF), ved ca. 25°C og under omrøring.

Efter ca. 90 minutter tilsættes der 20,7 g l-(2-klor-ætyl)-3,3-dimetylazetidin i 70 ml DMF og blandingen opvarmes til ca. 80°C. 2 Timer senere afkøles blandingen, de uopløselige stoffer fraskilles ved filtrering og filtratet koncentreres 15 under nedsat tryk. Efter køling danner der sig et bundfald som vaskes og tørres og giver 39 g (100%) af det i overskriften angivne produkt; smp. 93-95°C.

Eksempel 4 20 1-(3-Klor-4-metoxyfenyl)-2-imidazolidinon --—------ - J - --- 1 " \ a) 105 g 2-bromætylamin-hydrobromid i 260 ml æta'nol sættes til en opløsning af 80 g 3-klor-4-metoxyanilin i 1,5 liter ætanol og 132 ml N,N-dimetylanilin.

2,- Reaktionsblandingen opvarmes i 24 timer og afkøles der på. Der danner sig 66,4 g af et bundfald som opsamles ved filtrering. Et andet udbytte af dette produkt, der ved analyse påvistes at være N-(3-klor-4-metoxyfenyl)-l,2-ætylendiamin-hydrobromid, vindes ved koncentrering af moderluden. Det sam-lede udbytte er 92,2 g (64%). Efter krystallisation fra ætanol er smp. 207°C.

b) 56 g af ovennævnte mellemprodukt opløses i varmt vand hvorpå der efter afkøling til 28-30°C tilsættes 17 g kalium- cyanat. Blandingen tilbagesvales i ca. 2,5 timer og derefter afkøles den og der opsamles N-[2-[(3-klor-4-metoxyfenyl)-amino]-35 ætyl]-urinstof ved filtrering. Udbytte 39 g, smp. 140-142°C (acetone).

DK 154217 B

10 c) 5 g N-[2-[3-(klor-4-metoxyfenyl)-amino]-ætyl]-urinstof opvarmes til 210-230°C i ca. 1 time. Efter afkøling opløses reaktionsblandingen i acetone og temperaturen sænkes derpå til 0°C. Den i overskriften angivne forbindelse udvindes derefter 5 ved filtrering i en mængde på 3,8 g, 81,7%. Det dannede l-(3-klor-4-metoxyfenyl)-2-imidazolidinon smelter ved 187-189°C.

Eksempel 5 ^ q 1-{3-Klor-4-decanoyloxyfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)-ætyl]-2-imidazolidinon_ 1.8 g 1-(3-klor-4-hydroxyfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl) -ætyl] -2-imidazolidinon-hydroklorid opløses i 30 ml ætanol og sættes til en opløsning af 0,6 g kaliumhydroxyd i -j,- 30 ml ætanol. Blandingen opvarmes indtil det faste stof er opløst og koncentreres derefter under nedsat tryk. Remanensen vaskes med benzen og optages i tetrahydrofuran (THF). Der sættes 1 g decanoylklorid i 20 ml THF til blandingen og der omrøres. Derefter koncentreres blandingen, remanensen opløses og 2q vaskes med vand og der tilsættes koncentreret ammoniumhydroxyd. Efter ekstraktion med ætylæter vaskes de forenede organiske lag med 10%s natriumhydroxyd og inddampes derefter til tørhed. Remanensen opløses i metylenklorid og renses ved søjlekromatografi under anvendelse af en silikagelkolonne (25 g) og elue-25 ring med 2%s metanol i metylenklorid. De først eluerede fraktioner kasseres og derefter opsamles, ved eluering med 4%s metanol i metylenklorid, de fraktioner som indeholder det i overskriften angivne produkt; det udvindes på i og for sig sædvanlig måde. Udbytte 0,21 g, smp. 60,5°C.

Elementæranalyse og IR- og NMR-spektre bekræfter produktets kemiske struktur.

Eksempel 6 1-(3-Klor-4-hydroxyfenyl)—3—[2—(3,3-dibutylazetidin-l-yl)-35 ætyl]-2-imidazolidinon_ 12.8 ml ætanol i 80 ml vandfrit DMF sættes til en suspension af 4 g 55%s natriumhydrid/mineralsk olie i 200 ml DMF under omrøring og en kontinuerlig nitrogenstrøm ved 10°C.

DK 154217 B

11 Når hydrogenudviklingen er ophørt tilsættes der 10 g 1—(3— klor-4-metoxyfenyl)-3-[2-(3,3-dibutylazetidin-l-yl)-ætyl]-2-imidazolidinon.

Blandingen opvarmes til 100°C i 3 timer og reaktionen 5 overvåges ved tyndlagskromatografi (metanol/kloroform 2:8).

Derpå fjernes opløsningsmidlet ved destillation under nedsat tryk og den faste remanens optages i ammoniumhydroxyd og omsættes med metylenklorid. Det organiske lag vaskes derpå med vand og inddampes· til tørhed. På denne måde vindes den 10 i overskriften angivne forbindelse som et hvidt stof i en mængde på 9,2 g svarende til 81%. Smp. 172-173°C.

Elementæranalysen og IR-, NMR- og massespektre er i overensstemmelse med den antagne kemiske struktur.

15 Eksempel 7 1- (3-Klor-4-metoxyfenyl)-3-[2-(3,3-dibutylazetidin-l-yl)-ætyl]- 2- imidazolidinon_ 11,7 g 1-(3-klor-4-metoxyfenyl)-2-imidazolidinon omsæt-tes med 1-(2-klorætyl)-3,3-dibutylazetidin i det væsentlige på den måde der er beskrevet i eksempel 3. Udbytte 20 g, smp. 77-78°C.

1-(2-Klorætyl)-3,3-dibutylazetidin (kogepunkt 85°C/0,05 mm Hg) vindes ved omsætning af 1-(2-hydroxyætyl)-3,3-dibutyl-azetidinon med tionylklorid.

b J

Eksempel 8 1- (3-Klor-6-hydroxyfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)-ætyl]- 2- imidazolidinon_ I det væsentlige på den i eksempel 1 beskrevne måde, men under anvendelse af 1-(3-klor-6-metoxyfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)-ætyl]-2-imidazolidinon i stedet for 1-(3-klor-4-metoxyfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-4-yl)-ætyl]-2-imidazolidinon vandtes den i overskriften angivne forbindel-35 se. Ved NMR-analyse havde det følgende hovedtoppe (½ NMR; 270 MHz i DMSO-dg, δ): 1,20, 2,75, 3,20, 3,36, 3,52, 3,78, 6,91 (H-51), 7,13 (H-4'), e 7,25 (H-2'). Smp. 117°C (fra ætylæter). Det tilsvarende hydroklorids smp. er 173-174°c. IR- 12

DK 154217 B

og NMR- og massespektre er i overensstemmelse med den antag-ne struktur.

Det som udgangsmateriale anvendte l-(3-klor-6-metoxyfe-nyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)-ætyl]-2-imidazolidinon 5 vindes på den måde der er beskrevet i eksempel 3 ud fra 1-(3,3-klor-6-metoxyfenyl)-2-imidazolidinon, der på sin side fremstilles ud fra 3-klor-6-metoxyanilin som beskrevet i eksempel 4.

10 Eksempel 9 1-(3-Klor-6-hydroxy-4-metoxyfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin- l-yl) -ætyl] -2-imidazolidinon_

Ud fra 3-klor-4,6-dimetoxyanilin og i det væsentlige på den måde der er beskrevet i eksempel 4, 3 og 1, men under anvendelse af mindre ætantiol, vandtes den i overskriften angivne forbindelse med smp. 138°C (fra ætylacetat). NMR- og massespektre er i overensstemmelse med den antagne struktur.

2g Eksempel 10 1-(3-Klor-4,6-dihydroxyfenyl)-3-[2-(3,3-dimetylazetidin-l-yl)- ætyl]-2-imidazolidinon_

Dette produkt vindes i det væsentlige på samme måde som angivet i foregående eksempel, ud fra 3-klor-4,6-dimetoxy-^ anilin, idet man gik frem i det væsentlige som beskrevet i eksempel 4, 3 og 1, men under anvendelse af overskud af ætantiol.

30 35

Claims (4)

1. Analogifremgangsmådé til fremstilling a'f 3-azetidinylætyl-1-fenyl-2-imidazolidinoner med den almene formel

5. X'>-A fH2—1iH2 /:H s. ,r2 <E °’m \-/_NvC0''N'CH2'CH2'N''ch Xr3 1 <0Εΐ)η hvor X betegner klor, brom eller fluor, m og n uafhængigt af ^0 hinanden tallet 0 eller 1, dog således at de ikke begge kan være 0, R"*" hydrogen eller en C^_2q acylgruppe der kan indeholde 1-3 umættede kulstof-kulstof-bindinger og og R^ uafhængigt af hinanden betegner C.|_4 alkylgrupper, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved 15 at man fjerner beskyttelsesgruppen på fenolgrippen fra en for bindelse med formlen X\_ 9H2_?H2 CH R2 <ROo>m-Q-N^i-CH2-CH2-<CH><E3 II 20 (0R°) n hvor R° er en lavere alkyl-, benzyl- eller substitueret benzyl- 2 3 gruppe og m, n, R og R har de ovenfor angivne betydninger, ved en i og for sig sædvanlig fremgangsmåde som ikke modifice-2^ rer molekylets øvrige kemiske funktioner, hvorpå man om ønsket acylerer den vundne forbindelse ved at omsætte den med et funktionelt derivat af en C^-2q alkanoylsyre som eventuelt indeholder 1-3 umættede kulstof-kulstofbindinger, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse med formel I hvor X er

1. O klor, R_ er hydrogen, acetyl eller dekanoyl, R^ og RJ er ens 35 DK 154217 B og begge er metyl, ætyl, propyl eller butyl, det ene af symbolerne m og n betegner tallet 1 og det andet tallet 0, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 5 10 15 20 25 30 35