LU81562A1 - Derives de phenyl-1 piperazine - Google Patents
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Description
-1-
La présente invention a pour objet des dérivés de phényl-1 piperazine, leurs sels d’addition aux acides pharmaceutiquement acceptables/ leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
5 Les composés répondent à la formule (I) \ y —-r2 (i> 10 < dans laquelle R4 R. représente un radical S (O) R, , S(0) CF_ ou S0o—N"' X m j n j z v_ 15 dans lequel m est 0, 1 ou 2, n est 1 ou 2, Rgest un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone et et Rg représentent H ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou NR^Rg forment ensemble un hétérocycle pouvant lui-même contenir un autre hété-roatome, et 20 rePrésente un atome d'hydrogène, le radical CHj-C^-OH ou un radical CH2“CE2~0-CORg, CI^-C^-O-CONHRg ou CI^-C^-O-Rg dans lesquels Rg est un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone,à l'exception du composé pour lequel R2 est K lorsque R^ est le radical S(0)m Rg dans lequel m=0 et Rg=CEg.
Les sels d'addition des composés (I) aux acides pharmaceutique-= ment acceptables font partie de l'invention.
On peut préparer les composés de l'invention selon le schéma réactionnel suivant: ry™2+ W/ 2 X-CH,-CE,^ \_/ 2 V R1 X = halogène ou OH ou alkyl* SOg ou aryl-SOg ou les 2 x=0 U' 1 · -2-
La cyclisation s'effectue en présence d'un solvant tel qu'un alcool ou en l'absence de solvant.
On peut obtenir les composés (ï) dans lesquels R2 est autre que H, à partir du composé (I) correspondant dans lequel R2 5 est H, par réaction avec un composé R2Y ( Y=halogène ou alkyl-SO^ ou aryl-SO^ ).
On peut aussi préparer les composés pour lesquels R2=CH2-CH2*-OR£ CK2_CH2”OCORç ou CE2“CH2-OCONHRg à partir du composé (I) dans 10 lequel R2= CH2-CH2-OK par réaction avec un acide ou un dérivé fonctionnel d'acide (halogénure,anhydride) ou avec un halogénure Rg Hal ou avec un isocyanate.
L
15 On peut aussi préparer les composés (I) dans lesquels R-^SÎOJ^R^
ou S(0) CF-, par oxydation des composés correspondants (I) dans n O
lesquels R^SR^ ou SCF^ *
On peut enfin obtenir les composés (I)dans lesquels R2 est 20 CH'2CH2OH à partir de la phénylpipérazine correspondante J~\
\ /-N NH par reaction avec un composé XCH9CH90H
(X = Hal,mésyle ou tosyle).
Les exemples non limitatifs ci-dessous illustrent l'invention.
Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.
U
-3-
Exemple 1 (Trifluoromêthyl-sulfonyl-3 phényl) -1 pipérasinc? et son monochlorhydrate.
[Ri = S02CP3 . R2 = Hj
Dans une fiole d'Erlenmeyer de 100ml/ équipée d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur magnétique, on met 13,5g de trifluoromë-5 thylsulfonyl-3 aniline et 10,7g de chlorhydrate de di-(chloro-2 éthyl)-amine. Ce mélange est chauffé pendant 32 heures à 150°. On ajoute en cours de réaction un excès de 3C% du chlorhydrate de 1'amine halogénée.
Quand toute l'aniline de départ a réagi, on reprend la masse réactionnelle par du chlorure de méthylène,on l'alcalinise à l'aide d'hydroxyde de sodium N, on décante, on lave avec de l'eau,sèche la solution organique sur sulfate de sodium et l'évapore à siccité ^ On isole ainsi la base désirée huileuse. Elle est reprise par du toluène, décolorée avec du noir animal à la température du reflux. 15 Après filtration â chaud on évapore le solvant et distille la base Le chlorhydrate est préparé par réaction de la base liquide avec d< l'acide chlorhydrique au sein d'éther. Le sel précipité est récris-tallisé dans un mélange d'acétone et d'éthanol absolu. Le chlorhydrate de (trifluorométhylsulfonyl-3 phényl)-1 pipérazine fond à 20 176°C.
Exemple 2 [(Octylsulfonyl-3 phényl)-4 pipérazinyl-lj -2 éthanol e1 son fumarate d'acide.
^ = so2-ch2-(ch2)6-ch3, r2= ch2-ch2-oh| 25 Dans une fiole d'Erlenmeyer de 250ml, équipée d'un réfrigérateur à reflux et d'un agitateur magnétique, on met 6,4g (0,018 mole) d'fc>ctylsulfonyl-3 phényl)-1 pipérazine, 2,3g de carbonate de sodium ,2,8g (1,6 ml= 0,022 mole) de bromhydrine du glycol, quelques cristaux d'iodure de sodium et 150ml d'éthanol.(La pipérazine 30 de départ est préparée de la même manière que dans l'exemple 1, la cyclisation étant effectuée dans du butanol).
On porte ä la température du reflux de l'éthanol et maintient l'ëbi lition pendant 8 heures. Après cette période, on ajoute un excès de 80% de bromhydrine du glycol et de carbonate de sodium.
L
-4-
Quand toute la pipérazine a réagi, on évapore l’éthanol et repren» 1’huile, résiduelle par un mélange d’eau et d'éther, on décante, jlave la phase éthérée avec de l'eau, la sache sur sulfate de sodr {et la concentre à. siccitë.
5 On isole ainsi le dérivé de pipérazino-êthanol huileux.
Son fumarate acide est préparé par action de l'acide sur la base . sein d'acétone. Le sel cristallise lentement par addition d'un pe d'éther. Il est isolé par filtration, séché et recristallisë dans de l'acétone. Il fond à 113,6°C, * !0 ‘
Exemple 3 (Trifluoromêthyl-suifinvl-3 phényl)-1 pipérazine et son fumarate acide SOCF3 ? R2 = h] 15 Cn introduit 6,27g (0/03 mole) de trifluoromêthyl sulfinyl-3 anili: et 5,34g (0,03 mole) de chlorhydrate de di-(chloro-2 ëthyl)-amine dans une fiole d'Erlenmeyer de 50ml. On porte ce mélange à 170° e le maintient pendant 8 heures à cette température. Quand toute l'aniline de départ a réagi, on reprend la masse réactionnelle av 20 du chlorure de méthylène, on l'alcalinise à l'aide d'hydroxyde de sodium, on décante la couche organique et on la lave avec de l'ea on sèche cette phase organique sur du sulfate de sodium et on l'évapore à siccitë. On obtient ainsi la base désirée sous forme d'huile gui est reprise par du toluène et décolorée avec du noir 25 animal à la température du reflux. Après filtration, on évapore 1 solvant et distille la base.
Son fumarate acide est préparé par réaction de la base et d'acide fumarique au sein de l'éthanol. Le sel est filtré et recr 30 tallisé de l'éthanol.
Lè fumarate acide de (trifluoromêthyl sulfinyl-3 phényl)-1 pipérazine fond à 176,2°C.
-5-
Exemple 4 |(Trifluorométhyl-sulfinyl-3 phënyl)-4 pipérazinol -2 1 1 1 1 · *· t éthanol et son oxalate acide.
SOCF3 ; R2 = -CH2-CH20h] v
Dans, une fiole d1 erlenneyer de 250 ml, on introduit I0''ç (0,0359 mol 5 de (trifluorométhylsulfinyl-3 phényl)-l pipérazine, 4/99g (2,83ml ou 0,039 mole) de bromhiydrine du glycol, 4,24g de carbonate de sodium, quelques cristaux d'iodure de sodium et 100ml d'éthanol.
On porte à la température du reflux et maintient l'ébullition pendant 6 heures. Après évaporation à siccitâ, on reprend le '10 résidu huileux avec de l'eau et de l'éther. On décante la phase organique, la lave avec de l'eau r la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. · .
On a ainsi la base huileuse brute, 15 On prépare son oxalate en solubilisant la base dans la quantité minimale d'éthanol absolu, et ajoutant de l'acide oxalique. Le sel précipité est filtré, séché et recristallisé dans l'éthanol.
L'oxalate acide de T(trifluoromêthy]sulfinyl-3 phényl)-4 ü 20 pipérazino^ -2 éthanol fond à 119e c.
Exemple 5 forifluoromëthvl-sulfinvl-3 Phënvl)-4 pipérazinol -2 ’ acétoxy-l ëthane et. son oxalate acide Tr;l = SOCF3 ? R2 = CK2 CR2OCOCH31 25
Dans une fiole d'Erlenmeyer delOO ml, équipée d'un réfrigérant ä reflux et d'un agitateur magnétique, on met 2g (0,062 mole de |(trifluorométhylsulfinyl-3 phênyl)-4 pipérazinoJ-2 éthanol 11,42 ml d'anhydride acétique et 1 ou 2 gouttes de chlorure d’acé-tyle,en solution dans 50ml de toluène anhydre. On maintient pendant 30 i heure à la température de 60°, puis on évapore à siccité, on reprend le résidu par de l'éther et on lave la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium N. Après décantation, on sèche . sur sulfate de magnésium et évapore de nouveau.
L
! ! -6- j L'ester obtenu est une huile que l'on transforme· en oxalate acide au sein de l'éthanol absolu. Par cristallisation dans un mélange d'éthanol* et de méthanol (80/20), on obtient l'oxalate acide de [(trifluorométhyl sulfinyl-3 phényl)-4 pipérazinoj -2 acëtoxy-1'êthane pur qui fond à 190° C.
5 Exemple 6 [(méthÿlthio-3 phényl)-4 piperazinyl-l])-2 éthanol et son chlorhydrate.-
[R1=CH3S R2=CH2CH20HJ
Dans un erlenmeyer rodé de 250 ml, équipé d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant à reflux, on introduit 100ml d'éthanol, 10g 10 (0,048 mole) de (méthylthio-3 phényl) -1 pipérazine (préparée selon le brevet des E.U.A. 2,976,290), 5,5g de carbonate de sodium, quelques cristaux d'iodure de sodium, 3,7ml de bromhydrine du glyco! On porte à la température de reflux pendant 6 heures, puis on rajoute 3,7 ml de bromhydrine du glycol et 5,5 g de carbonate de sodii 15 On filtre l'insoluble après 4 heures de reflux ; on évapore à sec l'éthanol, on reprend le résidu d'évaporation par de l'eau et on l'alcalinise avec de la soude ; on extrait avec du chloroforme ; on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec . On obtient une huile qui est transformée directement en chlorhydrati 20 Préparation du sel. On solubilise la base dans un minimum d'alcool absolu, on ajoute goutte à goutte de l'éther chlorhydrique 4,6Ν,3θ1·ί 9,3ml. Le chlorhydrate précipite ; on le filtre, l'essore et le sèche avant de le recristalliser dans l'éthanol. On obtient le produit fondant à 147°C.
25
Dans le tableau suivant (I) sont représentés les composés préparés à titre d'exemples.
K
i , -7-
TABLEAU I
Composés R2 F°C
1 SC^H^n CI^-C^-OH Monochlorhydrate 114/3 2 SC^-CF^ CH2-CE2-OH Monochlorhydrate 193,4 3 (ex.l) S02~CF3 H Monochlorhydrate 176 , 4 SO2-CK2“(0Η2)g-CH^ H Fumarate acide - 161,5 5 (ex.2) S02-CH2" (CH2) g-CH^ C^-CKj-OH Fumarate acide 113,6 * 6 S02“CH3 CH2-CH2“OH Monochlorhydrate 247,2 7 (ex.3) SGCF3 H Fumarate acide 176,2 8 (ex.4) SOCF3 CH2CH2OH Oxalate acide 119 9 (ex.5) SOCF3 CK2CH2OCOCH3 Oxalate acide 190 10 (ex.6) SCH3 CK2CH2OH Chlorhydrate 147
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques dans différents domaines, en particulier dans le domaine du système nerveux central et dans le domaine analgésique.
La toxicité aiguë des composés a été déterminée par voie orale chez la souris. La DL5Q varie de 150 à 700 mg/kg
Les composés de l'invention sont des agents psychotropes. Leur activité a été mesurée à l'aide du test des 4 plaques (ARON C. Thèse de Médecine, Paris 1970 ; BOISSIER J.R.,SIMON P. et ARON C. European Jour.Pharmacol. 1968,4,145-151).
-δ-
Les composés de l'invention sont administrés à plusieurs doses par voie orale.
Les pourcentages de désinhibition sont mesurés chez la souris. Pour les composés de l'invention ces pourcentages varient de 40 à 100% à la dose de lmg/kg, de 120 à 200% à la dose de 3mg/kg 5 et de 140 à 270% à la dose de 10 mg/kg.
Les composés de '1invention possèdent des propriétés psychotrope: gui permettent de les utiliser pour le traitement de l'anxiété et de la dépression.
10 Ils peuvent être administrés par voie orale, endorectale ou parentérale avec tout excipient approprié et sous toutes formes * * d'administration correspondant à ces voies : gélules, capsules, cachets, comprimés, dragées, solutions ou suspensions buvables, suppositoires, solutés injectables.
15
La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200 mg.
Par ailleurs les composés de l'invention ont été également soumi ä des essais pharmacologiques dans le domaine analgésique ; en particulier au test de l'injection intrapéritonéale d'acide acé-2q tique chez la souris de Koster et coll. (Fed.proc.1959,18,42) modifié par Peterfàlvi, Branceni et coll.(Med.Pharmacol.Exp. 1966,15,254) dans lequel pour l'un des composés la dose active 5 . est de 7mg/kg par voie orale; et au test de la plaque chauffante (Eddy et Leimbach) (J.Pharm.Exp.Therap.1953,107,386)dans lequel 25 les doses actives 50 sont de 50mg/kg à 30mn et de 100mg/kg à 60mn pour l'un des composés choisi à titre d'exemple.
Ces résultats montrent que les composés de l'invention possèdent une activité analgésique essentiellement périphérique. En effet la DAC Λ dans le test de Koster est faible alors que la DAcr» dans 30 50 50 le test de la plaque chauffante est plus élevée.
Ils peuvent être utilisés pour les traitements de diverses algie telles que céphalées, névralgies, douleurs dentaires, algies rhumatismales et traumatiques, douleurs viscérales.
(λ
• I
-9“ *
Les composés de l'invention peuvent à cet effet être présentés sous toute forme d'administration appropriée pour la voie orale, parentérale ou endorectale, par exemple sous la forme de comprimés, gélules, solutions injectables ou suppositoires .... avec un excipient approprié.
La posologie quotidienne peut aller de 50mg à 1000mg.
/l/\ “ a 4
Claims (8)
1- Dérivés de phényl-1 pipérazine répondant à la formule générale(] /T\ / '\ (I> \ /~ \ /—*2 E1 dans laquelle R représente un radical ®(0)mR3 · S^nCF3 ou S02~N-^ ^ ""R5 dans lequel m est 0/ 1 ou 2, n est 1 ou 2, R^ est un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone et et représentent H ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou NR^R^ forment ensemble tin hétérocycle pouvant lui-même contenir un autre hétéroatome, et R2 représente un atome d'hydrogène, le radical CH2-CH2-OE-ou un radical CH2-CH2~0-C0Rg,CE2-CH2-0-C0NHRg ou CH2-CH2~0-Rg, dans lesquels Rg est un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel R2 est H lorsque R^ est le radical S (0)m R^ dans lequel m = O et R^= CH^ ; ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. *
2. Composés selon revendication 1, dans lesquels m ou n est 1 ou 2
3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 est H, CH2~CH2-OH ou ch^ci^-o-coch^ .
4. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 est H ou CH2 CH2 OR et Rx est S02 CF3- 1
5. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R^ est SO CF^ j et R2 est H, CH2 CH2 OE ou CH2 CH2 OCOCH3. -11-
6. Le J(mëthylthio-3 phényl) -4 pipérazinyl-l] -2 éthanol et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.
7. Procédé de préparation des composés (I), procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'aniline^ avec x-CH2-CH2 R1 un composé - N-R«,R.et R~ ayant les significa- X-CK2-CH2^^' tions données ci-dessus et X = halogène, OH,alkyl-SO3,aryl-S03 ou les 2X=0. - r
8. Médicament renfermant comme principe actif un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.
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