NO792502L - Fremgangsmaate for fremstilling av fenylpiperazinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av fenylpiperazinderivaterInfo
- Publication number
- NO792502L NO792502L NO792502A NO792502A NO792502L NO 792502 L NO792502 L NO 792502L NO 792502 A NO792502 A NO 792502A NO 792502 A NO792502 A NO 792502A NO 792502 L NO792502 L NO 792502L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- above meaning
- meaning
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTLLEQDWQIMULH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethylsulfinyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)S(=O)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 QTLLEQDWQIMULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical class OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZYNHEOVZMLXIO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethylsulfonyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 LZYNHEOVZMLXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Description
Foreliggende oppfinnelse, vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenylpiperazinderivater med den generelle formel I
hvori
4
R., står for et radikal S(0) R_, S(0) CF- eller SO-N „
± m j n o z hvori m er 0, 1 eller 2, n er 1 eller 2, R^er et alkylradikal med 1-10 karbonatomer og og R^ og R,, står for H eller alkyl med 1-4 karbonatomer eller NR4 .R5r danner sammen en hetero-
cyklisk ring som eventuelt kan inneholde et ytterligere hetero-
atom, og
R„ står for et hydrogenatom, radikalet GH„CH„0H eller CH„CHo0-G0R,._
z z. z z . z b CH-CH-O-CONHR, eller CH.C1L0-R,,
z 2 6 2 z o
hvori Rg er alkyl med 1-6 karbonatomer,
med unntagelse av den forbindelse hvori R2 er H når R, er
radikalet S(0) R-, hvori m er 0 og R-, er CH-,,
m 3 J 3 i
og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen
er at et anilinderivat
hvori R^har den ovennevnte betydning, omsettes med et amin
hvori x er halogen, OH, alkyl-SO^ eller 2x står for 0, og 1*2 har den ovennevnte betydning, og om ønsket, a) for fremstilling av en forbindelse I hvori R2har den ovennevnte betydning bortsett fra H, omsettes en erholdt forbindelse I, hvori R, har den ovennevnte betydning og R2er H, med en forbindelse R2Y hvori R2har den ovennevnte betydning bortsett fra H og Y bei-tyr halogen eller alkyl-SO^ eller aryl-SO^, eller b) for fremstilling av en forbindelse I hvori R2betyr CH2~CH„-0Rc, CH„-CHo-0C0Rr eller CH„-CH»-0C0NHR,, hvori Rchar 26 22 6 22 6 6 den ovennevnte betydning, omsettes en erholdt forbindelse I hvori R2er CH2-CH2-OH med en syre eller et funksjonelt syrederivat (haogenid, anhydrid) eller med et halogenid R^-Hal eller isocyanat Rg-N=C=0 hvori.Rg har den ovennevnte betydning, eller c) for fremstilling av en forbindelse I hvori R1er S(0)mR3eller S(0)nCF3 hvori m og n er 1 eller 2 og R^ har den ovennevnte betydning, oksyderes en erholdt forbindelse I hvori R^er SR^ eller SCF^ og R^har den ovennevnte betydning, eller d) for fremstilling av forbindelser. I hvori R2er CH2-CH2~OH, omsettes et erholdt fenylpiperazin I
med en forbindelse XCH2~CH2-OH hvori X er Hal, mesyl eller tosyl,
en erholdt fri base overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
Oppfinnelsen skal i det etterfølgende illustreres ved hjelp
av eksempler på foretrukne utførelsesformer.
Eksempel 1
1- trifluormetyl-3-sulfonyl-fenyl-piperazin og dets mono-hydroklorid (1^ = S02CF3, R2 = H) .
I en loo ml Erlenmeyer-kolbe, utstyrt med tilbakeløpskjøler
og magnetrører, innføres 13,5 g 3-trifluormetyl-sulfonyl-anilin og 10,7 g av hydrokloridet av di-2-klor-etyl-amin. Denne blanding opvarmes i 32 timer ved 150°C. I løpet av reaksjons-forløpet tilsettes et overskudd av 30% av det halogenerte amin-hydroklorid.
Etter at utgangsanilinet er reagert, opptas reaksjonsblandingen i metylen-klorid, gjøres alkalisk ved hjelp av natrium-hydroksyd IN, vaskes med vann, den organiske løsning tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Den ønskede oljeaktige base isoleres og opptas i toluen, avfarges ved hjelp av dyrekull ved tilbakeløpstemperaturen, og etter filtrering i varm tilstand avdampes løsningsmiddelet og basen destilleres. Hydrokloridet fremstilles ved reaksjon mellom den flytende base og eterisk saltsyreløsning. Det utfelte salt omkrystalliseres fra en blanding av aceton og absolutt etanol. Hydrokloridet av 1-3-trifluormetyl-sulfonyl-fenyl-piperazin smelter ved 176°C.
Eksempel 2
2- 4-3-toktylsulfonyl-fenyl-l-piperazinyl-etanol og dets sure fumarat (Rx = S02-CH2~(CH2)6~CH3, R2= CH2-CH2"OH).
I en 250 ml Erlenmeyer-kolbe, utstyrt med tilbakeløpskjøler
og magnetrører, innføres 6,4 g (0,018 mol) 1-3-oktylsulfonyl-fenyl-piperazin, 2,3 g natrium-karbonat, 2,8 g (1,6 ml = 0,022 mol) glykol-bromhydrin, noen krystaller av natriumhyodid og
150 ml etanol (utgangspiperazinet fremstilles på samme måte som i eksempel 1, idet ringslutningen gjennomføres i butanol).
Blandingen bringes til tilbakeløpstemperaturen for etanol
og holdes kokende i 8 timer. Etter denne periode tilsettes et overskudd på 80% glykol-bromhydrin og natrium-karbonat.
Etter at alt piperazin er reagert avdampes etanolen og den resterende olje opptas i en blanding av vann og eter, dekanteres, eterfasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet.
Man isolerer derved det oljeaktige derivat av piperazin-etanol. Dets sure fumarat fremstilles ved innvirkning av syren på basen i aceton. Saltet krystalliseres sakte ved tilsetning av litt eter. Det isoleres ved filtrering, tørkes og omkrystalliseres fra aceton. Det smelter ved 113,6°C.
Eksempel 3
1-trifluormetyl-3-sulfinyl-fenyl-piperazin og dets sure fumarat (R1= SOCF3; R2= H).
6,27 g (0,03 mol) av trifluormetyl-3-sulfinyl-anilin og 5,34 g (0,03 mol) av hydrokloridet av di-2-klor-etyl-amin i en 50 ml Erlenmeyer-kolbe. Blandingen bringes til 170°C og holdes på denne temperatur i 8 timer. Når alt utgangsanilin er reagert opptas reaksjonsblandingen i metylen-klorid, gjøres alkalisk ved hjelp av natrium-hydroksyd, det organiske lag dekanteres og vaskes med vann, den organiske fase tørkes over natrium-sulf at og inndampes til tørrhet. Det oppnås da den ønskede base i form av en olje som opptas i toluen og avfarges ved hjelp av dyrekull ved tilbakeløpstemperaturen. Etter filtrering avdampes løsningsmiddelet og basen destilleres.
Dens sure fumarat fremstilles ved omsetning mellom basen og fumarsyre i etanol. Saltet filtreres og omkrystalliseres fra etanol.
Det sure fumarat av 1-trifluormetyl-3-sulfinyl-fenyl-piperazin smelter ved 176,2°C.
Eksempel 4
2- 4-trifluormetyl-3-sulfinyl-fenyl-piperazino-etanlo og dets sure oksalat.
(Rx = SOCF3; R2 = CH2-CH2OH)
I en 250 ml Erlenmeyer-kolbe innføres 10 g (0,0359 mol) 1~_ 3- trifluormetyl-sulfinyl-fenyl-piperazin, 4,99 g (2,83 ml eller 0,039 mol) glykol-bromhydrin, 4,24 g natrium-karbonat, noen krystaller av natrium-iodid og 100 ml etanol.
Blandingen bringes til tilbakeløpstemperaturen og holdes kokende i 6 timer. Etter inndamping til tørrhet opptas den'bljeaktige rest i vann og eter. Den- organiske fase dekanteres, og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet.
Man oppnår på denne måte en uren oljeaktig base.
Basens oksalat fremstilles ved å oppløse basen i en minst mulig mengde av absolutt etanol og tilsetning av oksalsyre. Det utfelte salt frafiltreres, tørkes og omkrystalliseres fra etanol.
Det sure oksalat av 2-4-trifluormetyl-3-sulfinyl-fenyl-piper-azino-etanol smelter ved 119°C.
Eksempel 5
2-4-trifluormety1-3-sulfinyl-fenyl-piperazino-l-acetoksy-
etan og dets sure oksalat.
(R1= S0CF3; R2= CH2CH2OCOCH3)
I en 100 ml Erlenmeyer-kolbe, utstyrt med tilbakeløpskjøler, og i.magnetisk rører, innføres 2 g (0,062 mol) 2-4-trifluormetyl-3-sulfinyl-fenyl-piperazino-etanol, 11,42 ml eddiksyre - anhydrid og 1 eller 2 dråper etylklorid i oppløsning i 50 ml vannfri toulen. Temperaturen holdes i 1 time ved 6 0°C hvoretter det inndampes til tørrhet, resten opptas i eter og den organiske fase vaskes med en oppløsning av lN-natrium-hydroksyd. Etter dekantering tørkes over magnesium-sulfat og det inndampes på nytt til tørrhet.
Den oppnådde ester er en olje som omdannes til det sure oksalat i absolutt etanol. Ved krystallisering i en blanding av etanol og metanol (80/20) oppnås det sure oksalat av 2-4-trif luormety1-3-sulfinyl-feny1-piperazino-acetoksy-l-etan som smelter ved 190°C.
Eksempel 6
2-4-3-metyltio-fenyl-l-piperazinyl-etanol og dets hydroklorid { R± = CH3S; R2= CH2CH2OH).
I en Erlenmeyer-kolbe på omtrent 250 ml, utstyrt med magnetisk rører og tilbakeløpskjøler, innføres 100 ml etanol, 10 g (0,048 mol) 1-3-metyltio-fenyl-piperazin (fremstilt i henhold til US patentskrift 2 976 290), 5,5 g natrium-karbonat, noen krystaller av natriumjodid, 3,7 ml glykol-bromhydrin. Blandingen holdes på tilbakeløpstemperaturen i 6 timer, deretter tilsettes 3,7 ml glykol-bromhydrin og 5,5 g natrium-karbonat. Uopp-løselig substans frafiltreres etter 4 timers tilbakeløpskoking, den'etanoliske blanding inndampes til tørrhet, inndampnings-resten opptas i vann og gjøres alkalisk ved NaOH, hvoretter det ekstraheres med kloroform, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Det oppnås en olje som omdannes direkte til hydrokloridet.
Fremstilling av saltet.
Basen oppløses i en minst mulig mengde absolutt alkohol, og tilsettes dråpevis saltsur eter 4,6 N, i en mengde på 9,3 ml. Hydrokloridet utfelles og avsuges på filter og tørkes før om-krystallisering fra etanol. Det oppnås et produkt som smelter ved 147°C.
I den etterfølgende tabell I er eksempelvise fremstilte forbindelser oppført.
De nye forbindelser ble underkastet farmakologisk prøvning på forskjellige områder, spesielt med hensyn til innvirkning på sentralnerve-systemet og som analgetisk aktive midler.
Akutt giftighet av forbindelsene ble bestemt ved oral til-førsel i mus og LD 50 varierer fra 150 til 700 mg/kg.
De nye forbindelser er psykotrope midler og deres aktivitet
ble målt ved hjelp av den såkalte 4-platers test (ARON C.
These de Médecine, Paris 1970; BOISSIER J.R., SIMON P. og
ARON C. European Jour.Pharmacol. 1968, 4, 145-151).
De nye forbindelser ble tilført oralt i flere doser.
Prosentvis desinhibering måles i mus. For de nye forbindelser varierer prosentvis desinhibering fra 40 til 100% ved dose 1 mg/kg, fra 120 til 200% ved dose 3 mg/kg og 140 til270% ved dose 10 mg/kg.
De nye forbindelser har psykotrope egenskaper som tillater deres anvendelse ved tilstander ved angst og depresjon.
De kan tilføres oralt, endorektant eller parenteralt sammen
med alle vanlige tilsetningsmidler og i alle vanlige til-førselsformer for disse formål, nemlig geler, kapsler, tabletter, drageer, oppløsninger eller suspensjoner som kan inntas,
videre suppositorer og injiserbare oppløsninger.
Total dose kan være fra 5 til 200 mg.
De nye forbindelser ble likeledes underkastet farmakologiske forsøk innen det analgetiske område, spesielt ved testen
ved intraperitoneal injeksjon av eddiksyre i mus i henhold
til Koster et coil. (Fed. proe . 1959 ,_18 , 42) modifisert av Peter-falvi, Branceni et coil. (Med. Farmacol .Exp. 1966 ,JL5 , 254) hvor aktiv dose 50 for en av disse forbindelser er 7 mg/kg ved oral tilførsel. Videre ble det foretatt den såkalte oppvarmet plate-test (Eddy et Leimbach) (J.Pharm.Exp.Therap.1953,107,386) hvor de aktive doser 50 er 50 mg/kg ved 30 min. og 100 mg/kg ved 60 min. for en av de forbindelser som velges som eksempel.
Resultatene viser at de nye forbindelser har en analgetisk aktivitet som hovedsakelig er periferisk. Faktisk er AD 50
i testen til Koster noe dårligere mens AD 50 i oppvarmet plate-test er høyere.
De nye forbindelser kan anvendes for forskjellige lidelser, som hodesmerte, nevralgier, tannpine, reumatiske og traumat-iske smerter og mavesmerter.
De nye forbindelser kan tilføres på en hver passende måte enten oralt, parenteralt eller endorektalt, f.eks. i form av
tabletter, geler, injiserbare løsninger eller suppositorier, eventuelt i forbindelse med passende tilsetningsmidler.
Total dose kan utgjøre fra 50 mg til 1000 mg.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-piperazin-derivater med den generelle formel I1-10 karbonatomer og og R,, står for H eller alkyl med 1-4 karbonatomer eller NR^R,. danner sammen en heterocyklisk ring som eventuelt kan inneholde et ytterligere heteroatom, og R2 står for et hydrogenatom, radikalt CH2 CH2 OH eller CH2CH20-CORg CH2 CH2 0-CONHRg eller CH2CH20-R6 hvori Rg er alkyl med 1-6 karbonatomer, med unntagelse av den forbindelse hvori R2 er H når R, er radikalet S (0) R-, hvori m er0 og R-, er CH-,, 1 m 3 ^3 3 karakterisert ved at et anilinderivat hvori R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med et aminhvori x er halogen, OH, alkyl-SO^ eller 2x står for 0, og <*> 1*2 har den ovennevnte betydning, og om ønsket, a) for fremstilling av en forbindelse I hvori R2 har den ovennevnte betydning bortsett fra H, omsettes en erholdt forbindelse I, hvori har den ovennevnte betydning og R2 er H, men en forbindelse R2 Y hvori R2 har den ovennevnte betydning bortsett fra H og Y betyr halogen eller alkyl-SC>3 eller aryl-S03 , eller b) for fremstilling av en forbindelse I hvori R2 betyr CH2~ CH„0R^ , CH^ CH^ OCOR, eller CH<_> CH ~0C0NHR ,, hvori R, har den oven-26 22 6 22 6 6 nevnte betydning, omsettes en erholdt forbindelse I hvori R2 er CH2 CH2 OH med en syre eller et funksjonelt syrederivat (halogenid, anhydrid) eller med et halogenid R^ -Hal eller isocyanat RgN=C=0 hvori R^ har den ovennevnte betydning, .eller c) for fremstilling av en forbindelse I hvori R1 er S(0)m R3 eller S(0) CF-, hvori m og n er 1 eller 2 og R-, har den oven- n 3 J 3 nevnte betydning, oksyderes en erholdt forbindelse I hvori R^ er SR3 eller SCF3 og R3 har den ovennevnte betydning, eller d) for fremstilling av forbindelser I hvori R2 er CI^ Ct^ OH, omsettes et erholdt fenyl-piperazin Imed en forbindelse XCI^CI^OH hvori X er Hal, mesyl eller tosyl, og en erholdt fri base overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7822672A FR2432515A1 (fr) | 1978-08-01 | 1978-08-01 | Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique |
| FR7833105A FR2442234A2 (fr) | 1978-08-01 | 1978-11-23 | Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique |
| FR7916029A FR2459797A2 (fr) | 1978-08-01 | 1979-06-22 | Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792502L true NO792502L (no) | 1980-02-04 |
Family
ID=27250847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792502A NO792502L (no) | 1978-08-01 | 1979-07-30 | Fremgangsmaate for fremstilling av fenylpiperazinderivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5522690A (no) |
| AU (1) | AU4930979A (no) |
| BE (1) | BE877994A (no) |
| DE (1) | DE2930440A1 (no) |
| DK (1) | DK321479A (no) |
| ES (1) | ES483003A1 (no) |
| FI (1) | FI792401A (no) |
| FR (1) | FR2459797A2 (no) |
| GB (1) | GB2027703A (no) |
| GR (1) | GR69703B (no) |
| IL (1) | IL57920A0 (no) |
| IT (1) | IT1123497B (no) |
| LU (1) | LU81562A1 (no) |
| NL (1) | NL7905810A (no) |
| NO (1) | NO792502L (no) |
| NZ (1) | NZ191140A (no) |
| PT (1) | PT70007A (no) |
| SE (1) | SE7906507L (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2582288B1 (fr) * | 1985-05-21 | 1987-08-07 | Massonnet Henry | Poubelle compacteuse perfectionnee |
| SE9904724D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
| SE9904723D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| US7851629B2 (en) | 2004-06-08 | 2010-12-14 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission |
| JP4937124B2 (ja) | 2004-06-08 | 2012-05-23 | エヌエスエービー，フィリアル アフ ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット，スヴェリエ | ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン／ピペラジン |
| DE602005017784D1 (de) | 2004-06-08 | 2009-12-31 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab | Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission |
| CN101056854B (zh) | 2004-10-13 | 2013-06-05 | Nsab神经研究瑞典公司分公司 | 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法 |
| SE529246C2 (sv) | 2005-10-13 | 2007-06-12 | Neurosearch Sweden Ab | Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission |
| US9012476B2 (en) | 2011-12-08 | 2015-04-21 | IVAX International GmbH | Hydrobromide salt of pridopidine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH353743A (fr) * | 1955-06-29 | 1961-04-30 | Parke Davis & Co | Procédé de préparation de pipérazines |
| US2976290A (en) * | 1959-04-24 | 1961-03-21 | Parke Davis & Co | Piperazine derivatives and methods for their production |
| FR2224464A1 (en) * | 1973-04-05 | 1974-10-31 | Synthelabo | N-Phenyl-N'-beta-hydroxy-ethyl piperazines - as analgesic and anti-inflammatory agents |
-
1979
- 1979-06-22 FR FR7916029A patent/FR2459797A2/fr active Granted
- 1979-07-26 DE DE19792930440 patent/DE2930440A1/de not_active Withdrawn
- 1979-07-27 GB GB7926224A patent/GB2027703A/en not_active Withdrawn
- 1979-07-27 AU AU49309/79A patent/AU4930979A/en not_active Abandoned
- 1979-07-27 IT IT24749/79A patent/IT1123497B/it active
- 1979-07-27 NL NL7905810A patent/NL7905810A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-27 NZ NZ191140A patent/NZ191140A/xx unknown
- 1979-07-30 IL IL57920A patent/IL57920A0/xx unknown
- 1979-07-30 DK DK321479A patent/DK321479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-30 NO NO792502A patent/NO792502L/no unknown
- 1979-07-30 LU LU81562A patent/LU81562A1/fr unknown
- 1979-07-31 PT PT70007A patent/PT70007A/pt unknown
- 1979-07-31 JP JP9858679A patent/JPS5522690A/ja active Pending
- 1979-07-31 SE SE7906507A patent/SE7906507L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-07-31 BE BE0/196538A patent/BE877994A/fr unknown
- 1979-07-31 ES ES483003A patent/ES483003A1/es not_active Expired
- 1979-08-01 FI FI792401A patent/FI792401A/fi not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-07-27 GR GR59710A patent/GR69703B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI792401A (fi) | 1980-02-02 |
| DK321479A (da) | 1980-02-02 |
| NL7905810A (nl) | 1980-02-05 |
| FR2459797B2 (no) | 1982-05-14 |
| PT70007A (fr) | 1979-08-01 |
| GR69703B (no) | 1982-07-09 |
| JPS5522690A (en) | 1980-02-18 |
| SE7906507L (sv) | 1980-02-02 |
| FR2459797A2 (fr) | 1981-01-16 |
| NZ191140A (en) | 1981-01-23 |
| GB2027703A (en) | 1980-02-27 |
| DE2930440A1 (de) | 1980-02-28 |
| AU4930979A (en) | 1980-02-07 |
| LU81562A1 (fr) | 1981-03-24 |
| IT7924749A0 (it) | 1979-07-27 |
| IT1123497B (it) | 1986-04-30 |
| ES483003A1 (es) | 1980-04-16 |
| IL57920A0 (en) | 1979-11-30 |
| BE877994A (fr) | 1980-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| NO141487B (no) | Traadloest informasjonstransmisjonssystem | |
| US4659710A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NO792502L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fenylpiperazinderivater | |
| AU665172B2 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| US4267328A (en) | 1-Phenylpiperazines | |
| US3227716A (en) | Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives | |
| NO137965B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer | |
| US3141019A (en) | Chaohj | |
| JPS6140674B2 (no) | ||
| US4157399A (en) | Benzo(B)thiophenes | |
| JPH03190872A (ja) | 新規なチオフェン誘導体 | |
| DK152120B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(2-acyloxy-3-tert.butylaminopropoxy)-indolderivater | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US4048322A (en) | Bronchially effective xanthene-9-carboxylates | |
| JPS647995B2 (no) | ||
| SU1079176A3 (ru) | Способ получени производных ксантина или их кислотно-аддитивных солей | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
| US5276035A (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| US4044146A (en) | Xanthene-9-carboxylates | |
| US2589937A (en) | Manufacture of new basic esters of 1-aryl-cyclopentane-1-monothiocarboxylic acids | |
| US5218117A (en) | Process for preparing isoquinoline compounds | |
| GB2068956A (en) | Indane derivatives process for their preparation their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing said derivatives |