NO141487B - Traadloest informasjonstransmisjonssystem - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av antidepressive 9,10-dihydro-antracenderivater.

Den foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av hittil

ukjente 9,10-dihydroantracenderivater med den generelle formel

i hvilken R<1> og R- hver er en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, R<3> og R<4> hver er

en lavere alkylgruppe, eller den ene kan

være en lavere alkylgruppe og den andre en

benzylgruppe, eller R<3> og R<4> sammen med

nitrogenatomet, betyr pyrrolidin, lavere

alkyl pyrrolidin, morfolin, tiomorfolin,

piperidin og lavere alkyl-piperazin, X er

hydrogen, halogen, en lavere alkylgruppe

eller en lavere alkoksygruppe, og Y er

hydrogen eller halogen, såvel som syreaddi-sjonssalter av disse. Beslektede forbindelser med spasmolytisk effekt kjennes fra

U.S. patent nr. 2 403 483.

For bindelsene med formel I og syreaddisjonssaltene av disse er verdifulle lege-midler og har verdifulle farmakodynamiske

egenskaper. I forsøk på dyr viser forbindelsene sedative effekter. De oppviser også en

mydriatisk og antikolinergisk effekt og

potenserer effekten av adrenalin, nor-

adrenalin og barbiturater. Ennvidere har noen av forbindelsene med formel I lokal-anesteserende effekter. I kliniske forsøk er forbindelsene med formel I, og særlig 9-y-dimetylaminopropylidin-10,10-dimetyl-9,10-dihydroantracen, funnet effektive ved behandlingen av psykotiske pasienter, for eksempel pasienter som lider av depresjo-ner. Disse virkninger vil nærmere bli for-klart nedenfor.

Når forbindelsene med formel I er asy-metrisk substituert i fenylringen, kan de eksistere som to geometriske isomerer av cis-transtypen, hvilke isomerer ikke er identiske med hensyn til farmakodynamiske egenskaper. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås ofte en blanding av isomerer, som imidlertid kan skilles i de enkelte isomerer ved konvensjonelle metoder.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnel-sen fremstilles forbindelser med formel I, idet en 10,10-di-lavere alkylsubstituert antron av formelen.

i hvor R<1>, R<2>, X og Y er som definert foran, omsettes med en Grignard-forbindelse med formelen hvor R<3> og R<4> er som definert foran, og hal er et halogenatom, og det dannede magnesiumkompleks hydrolyseres f. eks. méd vann, isvann, is eller lignende, hvorpå det resulterende anthrol av formelen

underkastes en vannavspaltning, og den resulterende forbindelse med formel I isoleres som den frie base eller i form av et syreaddisjonssalt og, i det tilfelle hvor den nevnte forbindelse med formel I er en blanding av isomerer, isoleres de individuelle isomerer fra denne, hvis ønsket, på i og for seg kjent måte.

Grignardreaksjonen ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig utføres i overens-stemmelse med de betingelser som konven-sjonelt anvendes for denne reaksjonstype i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom di-ethylether, di-n-butylether eller tetra-hydrofuran.

Vannfraspaltningen ifølge oppfinnelsen gjennomføres fortrinnsvis ved hjelp av de midler som vanligvis anvendes for et slikt formål, såsom uorganiske syrehalogenider, f. eks. fosforoxyklorid eller thionylklorid, hydrogenhalogenider, konsentrert svovelsyre, kaliumhydrogensulfat eller zinkklorid, og det er funnet særlig hensiktsmessig å gjennomføre den nevnte vannfraspaltning under anvendelse av et hydrogenhalogenid, særlig hydrogenklorid, i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom kloroform, ben-zen eller toluen.

Syreaddisjonssaltene av de hittil ukjente forbindelser med formel I er fortrinnsvis salter av farmakologisk akseptable syrer, såsom mineralsyrer, f. eks. saltsyre, hydro-genbromid, fosforsyre, svovelsyre, og organiske syrer, såsom eddiksyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre.ethansulfonsyre eller lignende.

I den foregående formel I og andre ste-der i beskrivelsen og påstandene angir ut-trykkene lavere alkyl og lavere alkyloxy-alkyl eller alkyloxyradikaler med opp til og inklusive åtte carbonatomer og fortrinnsvis ikke mere enn tre carbonatomer, hvilke radikaler kan ha enten rett eller forgrenet kjede, f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, amyloxy, hexoxy eller heptoxy.

R3 og R4 kan sammen med nitrogenatomet bety pyrrolidin eller lavere alkyl pyrrolidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin og lavere alkyl-piperazin, som eventuelt kan være substituert med fra en til fire C-lavere-alkyl, f. eks. C-metyl-substituenter som tetrametylpyrrolidin.

Utgangsforbindelsene med formel II er ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis slike forbindelser, hvor X og Y er hydrogen, og i Grignard-forbindelsen er R<3> og R<4> fortrinnsvis metylgrupper, ikke bare med hensyn til sluttproduktenes farmakodynamiske egenskaper, men også med hensyn til til-gjengeligheten av utgangsstoffene. En rekke av de forbindelser som omhandles i nærværende oppfinnelse er undersøkt med hensyn til deres farmakologiske virkning. Forbindelsenes sedative effekter er un-dersøkt ved deres evne til å hemme den spontane aktivitet hos mus. Bestemt etter rystebursmetoden er den dose som ved intraperitoneal injeksjon reduserer aktivi-teten til 50 pst. av ubehandlede kontroll-dyrs aktivitet angitt som DR-0.

Forbindelsenes evne til å potensere effekten av barbiturater er bestemt ved deres evne til å forlenge sovetiden hos mus, som etter forbehandling med den angjeld-ende forbindelse fikk 50 mg/kg «Enhexymal» intravenøst, injeksjonstid 30 sekun-der, idet det ble sammenlignet med en kon-trollgruppe som bare fikk «Enhexymal».

Følgende resultater ble oppnådd:

Den samme terapeutiske effekt som de i tabellen angitte forbindelser, har også N-pyrrolidin-, N-lavere alkyl-pyrrolidin-, N-morfolin-, N-tiomorfolin-, N-piperazin- og N-lavere alkyl-piperazin-propylidin-10,10-di-lavere alkyl-9,10-dihydroantracen.

I ovenstående tabell er nummerbeteg-nelsene angitt i den første anførte tabell anvendt. Det er kjent at sederende og psy-kotrope stoffer påvirker legemstemperatu-ren, og denne effekt er for en rekke for-bindelsers vedkommende undersøkt på nor-male rotter, idet der etter injeksjon i.p. på 5 mg/kg av følgende forbindelser ble kon-statert temperaturfall: N 7001, HC1 0,2° C, N 7002, HC1 0,5° C, N 7023, HC1 0,3° C, N 7024, HC1 0,6° C og N 7043, HC1 0,6° C.

Forbindelsenes antikolinergiske effekt

er undersøkt på et isolert marsvinileum pre-parat, idet det som en sammenligning er brukt atropin. Virkningen overfor acetyl-cholin-spasmer in vitro er for N 7001, HC1 9 ganger mindre enn atropins, for N 7002, HC1 80 ganger mindre og for N 7023, HC1 22 ganger mindre.

Den adrenalin — nor-adrenalin-for-sterkende virkning av N 7001, HC1 kan de-monstreres meget eklatant ved forsøk på katter. Det ble registrert blodtrykk samt kontraksjon av membrana nictitans.

Ved injeksjon av adrenalin 5 ^ig/kg eller nor-adrenalin 10 |.ig/kg ble registrert en blodtrykksstigning og en kontraksjon av blinkhinnen som er adrenerkt enervert gjennom halssympaticus. Ennvidere ble registrert kontraksjon av blinkhinnen etter pre- og postganglionær (i forhold til gangl. cervicale cranialis) stimulasjon av halssympaticus. På blodtrykket fremkaller stof-

fet i doser fra 1,25 mg/kg en to-faset reak-

sjon bestående av et hurtig fall (1—2 mi-

nutter) og en litt lengre varende moderat stigning. På blinkhinnen kan der av og til registreres en svak kontraksjon. I doser på

1,25—5 mg/kg i.v. bevirker stoffet en ekla-

tant økning av den pressoriske effekt av adrenalin og nor-adrenalin. Ennvidere for-

sterkes kontraksjonen av blinkhinnen me-

get sterkt.

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Til 36 g (0,17 mol) 10,10-dimethyl-

anthron oppløst i 300 ml ether settes en dispersjon av 0,3 mol Y-dimethyl-ammo-propylmagnesiumklorid i 400 ml ether. Re-aksjonsblandingen oppvarmes i en time un-

der omrøring og tilbakeløpskjøling. Deretter tilsettes dråpevis 100 ml vann, og ether-

fasen skilles fra og inndampes til tørrhet. Remanensen, som hovedsakelig består av 10,10-dimethyl-9-Y-dimethylaminopropyl-9-anthrol, oppløses i 100 ml kloroform, og en strøm av tørt hydrogenklorid ledes gjen-

nom oppløsningen. Denne gjennomledning fortsettes i 30 minutter under tilbakeløps-

kjøling på et dampbad hvorpå oppløsnin-

gen inndampes til tørrhet i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra aceton, og krystallene av hydrokloridet av 9-y-di-methylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroantracen suges fra og tørres. Smeltepunkt 245—248° C.

Eksempel 2.

Ved å gjennomføre eksempel 1, idet det anvendes 42,5 g (0,17 mol) 10,10-diethyl-anthron i stedet for 10,10-dimethylanthron, utvinnes hydrokloridet av 9-y-dimethyl-aminopropyliden-10,10-diethyl-9,10-dihydroantracen som et hvitt, krystallinsk stoff, som smelter ved 176—179° C.

Eksempel 3.

Ved å gjennomføre eksempel 1, idet det anvendes 44 g (0,17 mol) 2-klor-10,10-dimethylanthron, smeltepunkt 95—100° C, i stedet for 10,10-dimethylanthon utvinnes hydrokloridet av den ene av de geometriske isomerer 9-Y-dimethylaminopropyliden-2-klor-10,10-dihydroantracener i et utbytte på 20 gram som et hvitt, krystallinsk pulver som smelter ved 255—257° C.

Acetonmoderluten fra omkrystallisasjo-

neri av denne isomer inndampes til tørrhet, remanensen omkrystalliseres fra methanol,

og krystallene av den annen geometriske isomer suges fra og tørres. Smeltepunkt 216

—218° C. Utbytte 10 gram.

Eksempel 4.

Ved å gjennomføre eksempel 1, idet det anvendes 44 g (0,17 mol) 3-klor-10,10-dimethylanthron i stedet for 10,10-dimethylanthron, utvinnes hydrokloridet av 9-y-di-methylaminopropyliden-3-klor-10,10-dimethyl-9,10-dihydroantracen. Smelte-

punkt 213—216° C.

Eksempel 5.

Ved å gjennomføre eksempel 1, idet det anvendes 0,2 mol N-y-piperidinopropyl-magnesiumklorid i stedet for y-dimetnyl-aminopropyl-magnesiumklorid, utvinnes hydrokloridet av 9-y-N-piperidinopropyl-iden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroantracen. Smeltepunkt 266—269° C. Utbytte 35 gram.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av antidepressive 9,10-dihydroantracener med den generelle formel

   hvor R<1> og R<2> hver er en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, R<3> og R<4> hver er en lavere alkylgruppe, eller den ene kan være en lavere alkylgruppe og den andre en benzylgruppe, eller R3 og R4 sammen med nitrogenatomet, betyr pyrrolidin, lavere alkyl pyrrolidin, morfolin, tiomorfolin, piperidin og lavere alkyl-piperazin, X er hydrogen, halogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, og Y er hydrogen eller halogen, såvel som syre-addisjonssalter av disse, karakterisert ved at en 10,10-di-lavere alkylsubstituert antron med formelen hvor R<1>, R-', X og Y er som definert ovenfor, omsettes med en Grighard-forbindelse med formelen hvor R<:1> og R<4> er som definert ovenfor, og hal er et halogenatom, og det dannede magnesiumkompleks hydrolyseres, hvorpå det resulterende antrol med formelen underkastes en vannfraspaltning, og den resulterende forbindelse av formel I isoleres som den frie base eller i form av et syreaddisjonssalt og, i det tilfelle hvor slutt-produktet er en blanding av isomere forbindelser, isoleres de enkelte isomere forbindelser fra denne, om ønsket, på i og for seg kjent måte.