NO145657B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO145657B
NO145657B NO782768A NO782768A NO145657B NO 145657 B NO145657 B NO 145657B NO 782768 A NO782768 A NO 782768A NO 782768 A NO782768 A NO 782768A NO 145657 B NO145657 B NO 145657B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
mixture
solution
formula
dimethylaminoethoxyphenyl
Prior art date
Application number
NO782768A
Other languages
English (en)
Other versions
NO145657C (no
NO782768L (no
Inventor
Dora Nellie Richardson
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO782768L publication Critical patent/NO782768L/no
Publication of NO145657B publication Critical patent/NO145657B/no
Publication of NO145657C publication Critical patent/NO145657C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av trifenyl-alkenderivater som er i besittelse av anti-østrogen aktivitet.
Det er kjent fra J. Reprod. Fert. (1967), 13, 101
at 1-(p-ft-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-1,2-difenylbut-l-en (tamoxifen) viser anti-østrogen aktivitet i rotter og er hos denne art svakt og atypisk østrogen. Det er også kjent fra Xenobiotica (1973), 3_, 693 at 1- (p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl) - trans-l-p-hydroksyfenyl-2-fenylbuty-l-en er en hoved-metabolitt fra tamoxifen hos hunder, men forbindelsens farmakologiske egenskaper er ikke beskrevet.
Vi har nu funnet at en serie 1,1,2-trifenylalken-derivater, hvor et av fenylradikalene i l-stilling bærer en hydroksygruppe, viser anti-østrogen aktivitet av samme størrelses-orden som tamoxifen, men i motsetning til den østrogene aktivitet som ventes for en hydroksyforbindelse av denne type, viser forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, bare den svake og atypiske østrogene aktivitet som også oppvises av tamoxifen. Dessuten oppvises de ovennevnte egenskaper av både cis- og trans-isomerene av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, mens cis-isomeren av tamoxifen oppfører seg som et vanlig østrogen.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et alken-
derivat med formelen:
hvor R er et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal og
2 12
R er et lavere alkylradikal, eller R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom danner en pyrrolidinring;
R 3 er et halogenatom eller et lavere alkyl-radikal;
R 4er et hydrogen- eller halogenatom eller et hydroksy- eller lavere alkylradikal, eller er et buta-1,3-dienylen-radikal slik at det sammen med benzenringen danner et naftylradikal, og n er 2, 3, 4, 5 eller 6,
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav,
med unntagelse av 1-(p-&-dimetylaminoetoksyfenyl)-1-p-hydroksyfenyl-2-fenylbut-l-en og de farmasøytisk godtagbare syre-addis jonssal ter derav.
Som angitt ovenfor kan en forbindelse med formel I eksistere i form av en cis- eller trans-isomer, hvor betegnelsen cis eller trans henviser til de relative stillinger av hydroksyfenyl-radikalet og fenylradikalet som bærer gruppen R 4, om dobbeltbindingen. Cis- og trans-isomerene kan skilles fra hverandre ved de magnetiske resonanssignaler for protonene i -OCH2~gruppen i -0(CH2>nNR 1 R 2-sidekjeden, idet signalene fra disse protoner i cis-isomerene forekommer ved lavere felt enn for de tilsvarende trans-isomerer. Denne oppfinnelse omfatter fremstilling av både cis- og trans-isomerer og blandinger derav som er i besittelse av de ovenfor beskrevne egenskaper,, idet det er vanlig kjent hvordan man skal adskille cis- og trans-isomerer og bestemme deres anti-østrogene og østrogene aktivitet.
En særlig egnet betydning for R 1, R 2 , R 3 eller R 4når den er et lavere alkylradikal, er f.eks. et alkylradikal med 1 til 4 karbonatomer, så som et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl- eller butyl-radikal.
En særlig egnet betydning for R 3 eller R 4når den er
et halogenatom, er f.eks. et fluor-, klor- eller bromatom.
Et særlig egnet salt er f.eks. et hydroklorid, sulfat, fosfat, acetat, tartrat eller citrat.
En foretrukket forbindelse med formel I er en slik
1 2
hvor R og R begge er det samme lavere alkylradikal,
fortrinnsvis et metylradikal, R 3 er et lavere alkylradikal, fortrinnsvis et etylradikal, R 4 er et halogenatom eller et lavere alkyiradikal, fortrinnsvis et fluor-, klor- eller bromatom eller et metyl- eller etylradikal, og særlig et slikt radikal i 4-stilling, og n er 2 eller 3, fortrinnsvis 2, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
En annen foretrukket forbindelse med formel I er en
1 2
slik hvor R og R begge er det samme lavere alkylradikal, fortrinnsvis et metyl- eller etylradikal og særlig et metylradikal, R 3 er et lavere alkylradikal, fortrinnsvis et metyl-,
etyl- eller n-propylradikal, R 4 er hydrogen, og n er 3, 4 eller 5, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Spesielle forbindelser med formel I er beskrevet i eksemplene, og foretrukne forbindelser er 1-(p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl) -trans-l-p-hydroksyfenyl-2-p-tolylbut-l-en, 1- (p-|3-dimetyl-aminoetoksyfenyl)-cis-l-p-hydroksyfenyl-2-p-tolylbut-l-en, 1-(p-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-hydroksyfenyl-2-p-klor-fenylbut-l^en, 1- (p-[3-dimetylaminoetoksyf enyl) -cis-l-p-hydroksyfenyl-2-p-klorfenylbut-l-en, 1-(p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-hydroksyfenyl-2-p-fluorfenylbut-l-en og 1-(p-p-dimetylaminoetoksyfenyl)-cis-l-p-hydroksyfenyl-2-p-fluorfenyl-but-l-en.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles en forbindelse
med formel I ved at en alkanol med formelen:
i
hvor R 1, R 2 , R 3 og n har de ovenfor angitte betydninger, R 6 er et hydrogenatom eller et radikal som kan fortrenges med syre, f.eks. et 2-tetrahydropyranyl- eller metoksymetyl-radikal, og R 7 er et hydrogen- eller halogenatom eller et lavere alkylradikal eller et buta-1,3-dienylen-radikal, eller et radikal med formelen R<6>0-, dehydratiseres med en syre, f.eks. saltsyre, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, f.eks. etanol,. ved en temperatur fra 20 til 80°C.
Det således dannede alkenderivat kan være i form av
en blanding av cis- og trans-isomerene. Eventuelt kan de individuelle isomerer fremstilles ved fraksjonert krystallisasjon av blandingen eller ved kromatografi.
Utgangsmaterialet med formel II kan erholdes ved omsetning av et brombenzen-derivat med formelen: hvor R 1 , R 2og n har de ovenfor angitte betydninger, med et desoksybenzoin-derivat med formelen:
3 8
hvor R har den ovenfor angitte betydning,- R er en beskyttende gruppe, f.eks. et 2-tetrahydropyranyl-radikal eller, et benzyl-radikal, og R 9 er et hydrogen- eller halogen-atom eller et lavere alkylradikal, eller et buta-1,3-dienylen-radikal, eller et radikal med formelen R<g>O-, i nærvær av en alkyl-litiumforbindelse,
f.eks. n-butyl-litium, eventuelt fulgt av fjernelse av den beskyttende gruppe;
eller ved omsetning av et overskudd av et Grignard-reagens med formelen:
med et desoksybenzoin-derivat med formelen:
Alternativt kan et Grignard-reagens med formelen: omsettes med et desoksybenzoinderivat med formelen:
eventuelt fulgt av fjernelse av den beskyttende gruppe.
Den anti-østrogene aktivitet hos en forbindelse med
formel I er påvist ved dens evne til å hindre implantering av et befruktet egg ved oral administrering til rotter på graviditetens 4. dag. Ved denne undersøkelse viste hver av^forbindelsene en betydelig aktivitet ved en dose på 0,2 mg/kg, og en foretrukket forbindelse viste aktivitet ved en dose på 0,025 mg/kg. Anti-østrogen aktivitet kan også påvises ved hemning av østradiol-fremkalt vaginal horndannelse hos ovariektomiserte rotter.
Den svake østrogene aktivitet av en forbindelse med
formel I er påvist ved dens virkning til å frembringe horndannede vaginalbelegg i steriliserte rotter når den administreres oralt en gang daglig i 3 dager. Ved denne prøve viste hver av forbindelsene østrogen aktivitet først ved en dose som var vesentlig
høyere enn hva som var nødvendig for å fremkalle anti-østrogene virkninger.
En forbindelse med de ovenfor beskrevne farmakologiske egenskaper er verdifull til behandling av de samme tilstander hvor tamoxifen er gunstig, spesielt ved behandling av anovulatorisk ' ufruktbarhet og ved behandling av bryst-tumorer.
Ved anvendelse for å fremkalle en anti-østrogen virkning i varmblodige dyr, er en typisk daglig dose fra 0,05 til 1 mg/kg administrert oralt eller ved injeksjon. Hos mennesker svarer dette til en oral dose på fra 5 til 80 mg/dag. Tamoxifen har vært administrert oralt i doser fra 20 til 80 mg/dag for behandling av anovulatorisk ufruktbarhet; og i doser fra 10 til 40 mg/dag for behandling av bryst-tumorer. En tilsvarende mengde er passende for administrering av en forbindelse med formel I, mest hensiktsmessig i form av et farmasøytisk preparat.
Et farmasøytisk preparat kan inneholde en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Preparatet kan være i en form som er egnet for oral
eller parenteral administrering. En tablett eller kapsel er en særlig egnet form for oral administrering, og et slikt preparat „ kan fremstilles ved vanlige metoder og inneholde vanlige hjelpe-stoffer. En tablett kan således inneholde fortynningsmidler,
f.eks. en mannitol eller maisstivelse, oppspaltningsmidler så som alginsyre, bindemidler så som metylcellulose, og smøremidler så som magnesiumstearat.
Et preparat for oral administrering kan hensiktsmessig inneholde fra 5 til 50 mg av en forbindelse med formel I, fortrinnsvis 5 til 20 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
E ksempel 1
En oppløsning av 1- (p-f}-dimetylaminoetoksy f enyl)-1-[p-(2-tetrahydropyranyloksy)fenyl]-2-fenylpropan-l-ol (3 g)
i etanol (50 ml) ble surgjort med konsentrert saltsyre og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble omrørt med vann og gjort alkalisk ved tilsetning av ammoniakkoppløsning. Den utfelte base ble ekstrahert med eter, og eterekstraktene ble tørret og inndampet for å gi en
blanding av isomerene av 1-(p-p-dimetylaminoetoksyfenyl)-1-p-hydroksyfenyl-2-fenylprop-l-en.
Denne blanding ble omrørt med kloroform (30 ml), og
det uoppløselige materiale ble krystallisert fra aceton for å gi 1-(p-p-dimetylaminoetoksyfenyl)-cis-l-p-hydroksyfenyl-2-fenyl-prop-l-en (500 mg), sm.p. 178-180°C.
Kloroformoppløsningen ble inndampet, og residuet ble utgnidd med kloroform. Blandingen ble filtrert, og filtratet inndampet. Residuet ble krystallisert fra aceton for å gi 1-(p-p-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-hydroksyfenyl-2-fenyl-prop-l-en (83 mg), sm.p. 140°C.
Propan-1-ol-derivåtet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 2,3-dihydropyran (4,6 g) og noen få krystaller av toluen-p-sulfonsyre ble satt til en oppløsning av 4-hydroksy-a-metyl-desoksybenzoin (11,3 g) i kloroform (100 ml). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet under- tilbakeløpskjøling i 5 minutter, avkjølt og vasket med 5% vekt/volum vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Kloroformoppløsningen ble derefter tørret og inndampet, og residuet ble krystallisert fra aceton for å gi 4- (2-tetrahydropyranyloksy)-ct-metyldesoksybenzoin (5,93 g) ,
sm.p. 94-96°C.
En 1,2 M oppløsning av n-butyl-litium i pentan (21 ml) ble under nitrogen satt til en oppløsning av p-(3-dimetylamino-etoksyfenylbromid (4,88 g) i eter (60 ml). Blandingen ble avkjølt til -20°C, og en oppløsning av 4-(2-tetrahydropyranyloksy)-<x-metyldesoksybenzoin (6,2 g) i tørr eter (200 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen fikk nå romtemperatur, og vann (200 ml) ble derefter tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med eter. Ekstrakten ble blandet med et organiske lag, tørret og inndampet. Residuet ble utgnidd med eter for å gi 1-(p-g-dimetylaminoetoksyfenyl)-1-[p-(2-tetrahydro-pyranyloksy ) fenyl ] -2-fenylpropan-l-ol (3,4 g), sm.p. 108-110°C.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av et alkanolderivat med formelen:
THP = 2-tetrahydropyranyl for å gi et alkenderivat med formelen:
Alkanolene anvendt som utgangsmaterialer ble fremstilt
som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse av 4-(2-tetrahydro-pyranyloksy) -a-metyldesoksybenzoin, 4-(2-tetrahydropyranyloksy)-a-etyl-desoksybenzoin (sm.p. 82-84°C) eller 4-(2-tetrahydropyranyl-oksy) -a-isopropyldesoksybenzoin (sm.p. 109-112°C), butyl-litium og p-(3-dietylaminoetoksyfenylbromid, p-if-dimetylaminopropoksy-fenylbromid eller p-3-dimetylaminoetoksyfenylbromid, for å gi oljer som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 3
En oppløsning av 1-(p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl)-1,2-di-p-hydroksyfenylbutan-l-ol (900 mg) i etanol (90 ml) ble surgjort med konsentrert saltsyre og oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble gjort alkalisk ved tilsetning av ammoniakkoppløsning. Det utfelte, faste stoff ble krystallisert fra aceton for å gi 1-(p-p-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-1,2-di-p-hydroksyfenylbut-l-en (37 mg), sm.p. 250-252°C.
Butan-l-ol-derivåtet som ble anvendt som utgangsmateriale,
ble fremstilt som følger:
En blanding av 4,4'-dihydroksy-a-etyldesoksy-benzoin (4,26 g), natriumkarbonat (4,8 g), kaliumjodid (0,15 g) og benzylklorid (4,57 g) i etanol (35 ml) og vann (5 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert, og residuet ble vasket,med vann og omkrystallisert fra bensin (k.p. 100-120°C) for å gi 4,4<1->dibenzyloksy-a-etyldesoksybenzoin, sm.p. 84°C.
En 1,55 M oppløsning av n-butyl-litium i heksan (16 ml)
ble under nitrogen satt til en oppløsning av p-|3-dimetylamino-etoksyfenylbromid (4,88 g) i tetrahydrofuran (50 ml). Blandingen ble avkjølt til -20°C, og en oppløsning av 4,4<1->dibenzyloksy-a-etyldesoksybenzoin (8,72 g) i tetrahydrofuran (75 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk nå romtemperatur, og vann (100 ml) ble derefter tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med eter. Ekstrakten ble blandet med det organiske lag, tørret og inndampet. Residuet ble krystallisert fra bensin (k.p. 80-100°C) for å gi 1-(p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl)-1,2-di-p-benzyloksyfenylbutan-l-ol, sm.p. 119°C.
En oppløsning av dette butan-l-ol-derivat (1,8 g) i etanol (180 ml) ble rystet med hydrogen i nærvær av en 10% palladium-på-kull katalysator. Da ikke mer hydrogen ble absorbert, ble blandingen filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble utgnidd med etylacetat for å gi 1- (p-fJ-dimetylaminoetoksyfenyl)-1,2-di-p-hydroksyfenylbutan-l-ol (1,2 g) som et fast stoff.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt
under anvendelse av 1-(p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl)-1-[p-(2-tetrahydropyranyloksy)fenyl]-2-fenylpentan-l-ol som utgangsmateriale for å gi 1-(p-^-dimetylaminoetoksyfenyl)-cis-l-p-hydroksyfenyl-2-fenylpent-l-en, sm.p. 126-130°C.
Pentan-l-ol-derivåtet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 fra 4-(2-tetrahydro-pyranyloksy) -a-n-propyldesoksybenzoin (sm.p. 79-82°C), butyl-litium og p-(3-dimetylaminoetoksyfenylbromid.
Eksempel 5
En oppløsning av 1-(p-3-dimetylaminoetoksyfenyl)-1-[p-(2-tetrahydropyranyloksy)fenyl]-2-p-tolylbutan-l-ol (8,65 g)
i etanol (100 ml) ble surgjort med saltsyre og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet,
og residuet ble gjort alkalisk med ammoniakkoppløsning'. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tørret og inndampet for å gi en blanding av isomerene av 1- (p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl) -1- (p-hydroksyfenyl) -2-p-tolyl-but-l-en (6,2 g) .
En blanding av de ovennevnte blandede isomerer (10 g)
og kloroform (100 ml) ble omrørt og filtrert, og det faste residuum ble krystallisert to ganger fra aceton. Man fikk således 1- (p-fS-dimetylaminoetoksyfenyl) -cis-l-p-hydroksy fenyl-2-p-tolyl-but-l-en (0,07 g), sm.p. 146-148°C.
Kloroformfiltratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omrørt med kloroform (50 ml). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med aceton (20 ml), og blandingen ble filtrert. Det faste residuum ble krystallisert to ganger fra aceton for å gi 1- (p-&-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-hydroksyfenyl-2-p-tolylbut-l-en (0,25 g), sm.p. 184-187°C.
Butan-l-ol-derivåtet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En oppløsning av 4-f}-dimetylaminoetoksy-4 1 -metyl-a-etyldesoksybenzoin (6,5 g) i eter (40 ml) ble satt dråpevis til en avkjølt oppløsning av 4-(2-tetrahydropyranyloksy)fenyl-magnesium-bromid, erholdt fra 4-(2-tetrahydropyranyloksy)brombenzen (5,94 g) i tetrahydrofuran (40 ml) og magnesium (1,1 g) i tørr eter (40 ml). Den resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 2 timer, og derefter ble en mettet, vandig opp-løsning av ammoniumklorid (50 g) tilsatt. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med eter. Det organiske lag og eterekstraktene ble samlet og ekstrahert med 5% vekt/volum vandig eddiksyre (3 x 100 ml). Ekstrakten ble. filtrert og gjort alkalisk med ammoniakkoppløsning. Den utfelte base ble ekstrahert med eter, og ekstrakten ble tørret og inndampet for å gi 1-(p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl)-1-[p-(2-tetra-hydropyranyloksy) fenyl] -2-p-to ly lbutan-l-ol som en olje.
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt
under anvendelse av et alkanolderivat med formelen:
THP = 2-tetrahydropyranyl for å gi et alkenderivat med formelen:
Alkanolene anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som beskrevet i eksempel 5 under anvendelse av 4-0-pyrrolidino-etoksy-o-etyl-desoksybenzoin, k.p. 176-182°C ved 0,025 mm, 4-6-dimetylaminbbutoksy-a-etyldesoksybenzoin, 4-e-dimetylamino-pentyloksy-a-etyldesoksybenzoin eller 4-Y-dietylaminopropoksy-a-etyldesoksybenzoin, erholdt ved omsetning av natriumsaltet av 4-hydroksy-ct-etyldesoksybenzoin med det tilsvarende amino-alkylhalogenid.
Eksempel 7
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt under anvendelse av det passende 1-(p-@-dimetylaminoetoksyfenyl)-1-[p-(2-tetrahydropyranyloksy)fenyl]-2-arylbutan-l-ol som utgangsmateriale. Man fikk således alkenderivater med formlen:
Fremgangsmåte for separering av isomerer
A. Den faste blanding av isomerer ble utgnidd med petroleter,. væsken ble kastet, og det faste stoff ble utgnidd med kloroform. Den faste rest ble omkrystallisert to ganger fra aceton for å gi cis-isomeren. Kloroform-moderlutene ble inndampet til tørrhet, residuet ble utgnidd med aceton, og den faste rest ble krystallisert to ganger fra aceton for å gi trans-isomeren.
B. Blandingen av isomerer ble utgnidd med aceton, og det faste residuum ble krystallisert frr. aceton for å gi cis-isomeren. Aceton-moderlutene ble inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra aceton for å gi trans-isomeren.
C. Blandingen av isomerer ble krystallisert fra aceton for
å gi den faste trans-isomer. Moderlutene fra krystallisasjonen
ble absorbert i silikagel, deaktivert med 12% vekt/vekt vann,
og kromatografert på en tilsvarende kolonne under anvendelse av en 1:3 volum/volum blanding av trietylamin og toluen, for å gi cis-isomerene. D.' Bare en isomer ble oppnådd ved krystallisasjon av reaksjonsblandingen.
Eksempel 8
En oppløsning av 4-dimetylaminoetoksy-ct-etyl-4 1 -fluor-desoksybenzoin (3,2 g) i eter (30 ml) ble satt til et omrørt Grignard-reagens fremstilt fra en oppløsning av p-metoksymetoksy-brombenzen (3,25 g) i tetrahydrofuran (30 ml) og en suspensjon av magnesium (0,36 g) i eter (30 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer, avkjølt og spaltet ved tilsetning av en oppløsning av ammoniumklorid (30 g) i vann (100 ml). Det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert med eter, og de samlede organiske oppløsninger ble tørret og inndampet til tørrhet.
Residuet ble omrørt i 16 timer med isopropanol (20 ml) som inneholdt tilstrekkelig vandig-ION saltsyre til å gi pH 1,
og blandingen ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med vann, og blandingen ble gjort alkalisk med konsentrert vandig ammoniumhydroksydoppløsning og derefter ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble ekstrahert to ganger med 5% vandig eddiksyre (100 ml hver gang), og de samlede eddiksyreekstrakter ble behandlet med trekull og filtrert, og filtratet ble gjort alkalisk med konsentrert, vandig ammoniumhydroksydoppløsning og ekstrahert med eter. Ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med aceton. Det faste produkt ble krystallisert fra aceton for å gi 1-(p-3-dimetylaminoetoksyfenyl)-cis-l-p-hydroksyfenyl-2-p-fluorfenylbut-l-en, sm.p. 172-174°C.
Aceton-moderluten ble inndampet til tørrhet, og residuet ble krystallisert fra aceton for. å gi 1- (p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-hydroksyfenyl-2-p-fluorfenylbut-l-en,
sm.p.: 152-154°C.
I"JOj/
Fremstilling av utgangsmaterialer
A. Butanol-utgangsmaterialene ble erholdt ved en serie reaksjoner som er vist i det følgende skjema A. Detaljerte betingelser er illustrert nedenfor for fremstillingen av forbindelsen hvor "Aryl" er p-naftyl.
En oppløsning av (3-naftyleddiksyre (25 g) i kloroform
(25 ml) ble satt til en oppløsning av tionylklorid (50 ml) i kloroform (80 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 1 time, avkjølt og inndampet til tørrhet. Det faste <1 >residuum ble krystallisert fra petroleter (k.p. 80-100°C) for å
gi &-naftylacetylklorid, sm.p. 67-70°C.
En oppløsning av ovennevnte forbindelse (1"9,4 g) i tørr 1,2-dikloretan ble i løpet av 10 minutter satt til en omrørt blanding av vannfritt aluminiumklorid (14,66 g), anisol (10,66 g)
og tørr 1,2-dikloretan (60 ml) som var avkjølt under 10°C,
og reaksjonsblandingens temperatur ble holdt under 30°C. Blandingen ble derefter omrørt i 1 time ved 50°C og derefter avkjølt og hellet i en blanding av is (110 g) og konsentrert, vandig saltsyre (40 ml). Blandingen ble ekstrahert med kloroform, og ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra toluen for å gi p-metoksyfenyl-p-naftylmetyl-keton, sm.p. 132-134°C.
En oppløsning av det ovennevnte keton (22,5 g) i dimetylformamid (120 ml) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (3,83 g av en 63,9% dispersjon i olje) i dimetylformamid (80 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time ved 60°C og derefter avkjølt til laboratorietemperatur. En oppløsning av etylbromid (11,6 g) i dimetylformamid (25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer og derefter hellet i vann (400 ml). Blandingen ble ekstrahert to ganger med eter, og ekstraktene ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset (for å
fjerne uønsket l-etoksy-l-p-metoksyfenyl-2-|3-naftyl-etylen-biprodukt) ved kromatografi på tørr silikagel (1,6 g, på forhånd deaktivert med vann og bragt i likevekt med elueringsmiddel)
under anvendelse av en 9:1 volum/volum blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel. Man fikk således p"-metoksyfenyl-l-p-naftylpropylketon som en olje.
■ ■ W W * J I
Pyridin-hydroklorid ble fremstilt ved å sette konsentrert, vandig saltsyre (29 ml) til pyridin (26 ml) og avdestillere flyktig materiale inntil damptemperr.turen nådde 210°C. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt til 140°C og hellet på det ovennevnte keton (13,1 g), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, avkjølt og hellet på is (300 g). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med eter (100 ml hver gang), og de samlede ekstrakter ble ekstrahert tre ganger med vandig 2N natriumhydroksydoppløsning (100 ml hver gang). Den alkaliske ekstrakt ble avkjølt, surgjort med konsentrert, vandig saltsyre og ekstrahert med eter, og ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet. Den gjenværende olje ble utgnidd med petroleter (k.p. 40-60°C), og det faste residuum ble krystallisert fra petroleter (k.p. 80-100°C) for å gi p-hydroksyfenyl-l-&-naftyl-propylketon, sm.p. 79-81°C.
En oppløsning av natriumhydroksyd (1,27 g) i vann (5 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av det ovennevnte keton (9,2 g)
i toluen (150 ml), og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling inntil alt vannet var fjernet under anvendelse av en Dean og Stark separator. Blandingen ble avkjølt, og en oppløsning av (3-dimetylaminoetylklorid i toluen (fremstilt fra 5,48 g f3-dimetylaminoetylklorid-hydroklorid oppløst i vann,
gjort basisk med vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert tre ganger med 75 ml toluen hver gang, og toluenoppløsningen ble tørret over kaliumhydroksydpellets i 5 minutter) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer, avkjølt og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i eter, og'oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med 5%ig vandig eddiksyre (90 ml hver gang). De samlede ekstrakter ble gjort basisk med vandig natriumhydroksydoppløsning, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med eter (100 ml hver gang).
De samlede kestrakter ble tørret og inndampet til tørrhet, residuet ble utgnidd med petroleter (k.p. 40-60°C), og det faste residuum ble krystallisert fra petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi p-(3-dimetylaminoetoksyfenyl-l-&-naftylpropylketon, sm.p. 76-78°C.
En oppløsning av det ovennevnte keton (3,5 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av p-(2-tetrahydropyranyloksy)-brombenzen (2,49 g, sm.p. 58-60°C, fremstilt fra p-bromfenol og dihydropyran ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i 4. avsnitt av eksempel 1) og n-butyl-litium (7,5 ml av en 1,6 molar oppløsning i pentan) i tetrahydrofuran (20 ml) som var fremstilt under en atmosfære av argon ved
-40°C og omrørt i 30 minutter ved -20°C. Blandingen fikk oppvarmes til laboratorietemperatur i løpet av 16 timer og ble derefter avkjølt i et isbad, og vann (80 ml) ble tilsatt dråpevis. Det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert
med eter, og de samlede organiske oppløsninger ble ekstrahert tre ganger med 5%ig vandig eddiksyre (80 ml hver gang). De samlede
ekstrakter ble gjort basisk med vandig ammoniumhydroksydoppløsning, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med eter (50 ml hver gang). Ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet, og den gjenværende olje, som besto av l-p-(2-tetrahydropyranyloksy)fenyl-l-p-(3-dimetylaminoetoksy)fenyl-2-Ø-naftylbutan-l-ol ble anvendt uten ytterligere rensning.
Mellomprodukter som ble karakterisert ved smeltepunkt,
er som følger:
Arylmetyl- p- metoksyfenylketoner 1- arylpropyl- p- hydroksyfenylketoner
B. Butanol-utgangsmaterialene ble erholdt ved den serie av reaksjoner som er illustrert på det følgende skjema B, hvor siste trinn er identisk med det som er beskrevet under A ovenfor. Detaljerte betingelser er illustrert ved de som er gitt for fremstilling av forbindelsen hvor "Aryl" er p-etylfenyl.
Konsentrert, vandig saltsyre (10 ml) ble satt til en oppløsning av p-Ø-dimetylaminoetoksybenzaldehyd (19,2 g) og propan-1,3-ditiol (10,8 g) i toluen (160 ml) som ble avkjølt i et isbad, og blandingen ble derefter oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 30 minutter, avkjølt og hellet i mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning (400 ml). Blandingen ble regulert til pH 9 og ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml hver gang),
og de samlede ekstrakter ble vasket med fortynnet vandig natrium-hydroksydoppløsning, tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra vandig etanol for å gi 2-(p-3-dimetylaminoetoksyfenyl)-1,3-ditian, sm.p. 68°C.
n-butyl-litium (23,7 ml av en 1,4 molar oppløsning i heksan) ble satt til en omrørt oppløsning av det ovennevnte ditian (10 g) i tørr tetrahydrofuran (130 ml) som ble avkjølt til -70°C under en atmosfære av nitrogen. Blandingen ble omrørt i 5 minutter, og p-etylbenzylbromid (7,1 ml; fremstilt fra metyl-p-etylbenzoat ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid og derefter omsetning med fosfortribromid) ble derefter tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til laboratorietemperatur og ble derefter hellet i vann (100 ml). Blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid
(50 ml hver gang), og de samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på en tørr kolonne av silikagel (550 g, på forhånd deaktivert med vann og bragt i likevekt med elueringsmidlet) under anvendelse av en 1:3 volum/volum blanding av trietylamin og toluen som elueringsmiddel. Man fikk således 2-(p-Ø-dimetylaminoetoksyfenyl)-2-p-etylbenzyl-l,3-
ditian som en olje.
En oppløsning av det ovennevnte ditian (4,6 g) i acetonitril (98 ml) ble satt til en omrørt blanding av kvikksølv(II)-klorid (6,5 g), kalsiumkarbonat (1,3 g), acetonitril (103,5 ml)
og vann (11,5 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Metylenklorid (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert, og filtratet tørret og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en tørr kolonne av silikagel ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i siste avsnitt ovenfor, og det erholdte produkt ble krystallisert fra heksan ved -20°C for å gi 4-3-dimetylaminoetoksy-4<1->etyldesoksybenzoin, sm.p. 56°C.
En oppløsning av det ovennevnte desoksybenzoin (1,3 g)
i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ble satt til en omrørt oppløsning
av natrium (0,105 g) i flytende ammoni akk (40 ml) ved -70 C, og blandingen fikk oppvarmes til -30°C i løpet av 15 minutter. Etyljodid (0,42 ml) ble tilsatt, blandingen ble tilbakeløps-behandlet ved -20°C i 2 timer, ammoniumklorid (2,5 g) ble tilsatt, og ammoniakken fikk avdampe. Vann (100 ml) ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert tre ganger med heksan (50 ml hver gang), og de samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet. Den gjenværende olje ble kromatografert på en tørr silikagelkolonne (205 g) ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet ovenfor,
for å gi a, 4 '-dietyl-4-|3-dimetylaminoetoksydesoksybenzoin som en olje.
Denne ble omsatt med p-(2-tetrahydropyranyloksy)brombenzen ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet under A ovenfor.
Ved å starte med o-metylbenzylbromid ga et tilsvarende reaksjonsforløp 4-p-dimetylaminoetoksy-a-etyl-21-metyldesoksy-benzoin, idet det eneste karakteriserte mellomprodukt var 4-|3-dimetylaminoetoksy-2'-metyldesoksybenzoin, sm.p. 80-81°C.
Eksempel 11
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av 1-(p-3-etylaminoetoksyfenyl)-1-[p-(2-tetrahydro-pyranyloksy ) fenyl ] -2-fenylpropan-l-ol som utgangsmateriale.
Den således erholdte blanding av isomerer ble utgnidd med petroleter (k.p. 40-60°C), og det således erholdte faste residuum ble krystallisert fra isopropanol for å gi 1-(p-Ø-etylaminoetoksy-fenyl)-cis-l-p-hydroksyfenyl-2-fenylprop-l-en, sm.p. 213-215°C. Isopropanol-moderlutene ble inndampet til tørrhet, og residuet
ble krystallisert fra aceton for å gi 1-(p-p-etylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-hydroksyfenyl-2-fenylprop-l-en, sm.p. 134-136°C.
Utgangsmaterialet ble erholdt ved omsetning av 4-&-brom-etoksy-a-metyldesoksybenzoin med N-benzyletylamin i tetrahydrofuran, omsetning av det således erholdte 4-|3- (N-benzyl-N-etylaminoetoksy) - a-metyldesoksybenzoin med p-(2-tetrahydropyranyloksy)brombenzen og n-butyl-litium, fulgt av fjernelse av N-benzylgruppen ved hydrogenolyse i etanoloppløsning over en 10% pallaium-på-trekull-katalysator.
Eksempel 10
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av 1-(p-6-dimetylaminoheksyloksyfenyl)-1-[p-(2-tetra-hydropyranyloksy)fenyl]-2-fenylbutan-l-ol som utgangsmateriale. Den således erholdte blanding av isomerer ble utgnidd med petroleter (k.p. 40-60°C), og det faste residuum ble krystallisert fra aceton for å gi 1-(p-6-dimetylaminoheksyloksyfenyl)-cis-1-p-hydroksyfenyl-2-fenylbut-l-en, sm.p. 165-167°C.
Utgangsmaterialet ble erholdt ved omsetning av 4-hydroksy-a-etyldesoksybenzoin med 1,6-diklorheksan i etanol-oppløsning i nærvær av kaliumhydroksyd, omsetning av det således erholdte 4-(6-klorheksyloksy)-a-etyldesoksybenzoin med dimetyl-amin i etanoloppløsning, og derefter omsetning av det således erholdte 4-(6-dimetylaminoheksyloksy)-a-etyldesoksybenzoin med p-(2-tetrahydropyranyloksy)-brombenzen og n-butyl-litium.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmakologisk aktivt alkenderivat med formelen: hvor R er et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal og 2 12 R er et lavere alkylradikal, eller R og R sammen med nitrogen-atomet som de er bundet til, danner en pyrrolidinring; R^ er et halogenatom eller et lavere alkylradikal; R^ er et hydrogen- ell^r halogenatom, eller et hydroksy- eller lavere alkylradikal, eller er et buta-1,3-dienylen-radikal slik at det sammen med benzenringen danner et naftylradikal; og n er 2, 3, 4, 5 eller 6, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, med unntagelse av 1- (p-(3-dimetylaminoetoksyfenyl) -1-p-hydroksyfenyl-2-fenylbut-l-en og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved dehydratisering av en alkanol med formelen: 12 3 6 hvor R , R f R og n har de ovenfor angitte betydninger, R er et hydrogenatom eller et radikal som kan fortrenges med syre, og R 7 er et hydrogen- eller halogenatom eller et lavere alkylradikal eller et buta-1,3-dienylen-radikal, eller et radikal med formelen R^O-, med en syre; hvorefter alkenderivatet kan separeres i sine cis- og trans-isomerer; og hvorefter et alkenderivat i fri baseform kan omdannes til et syreaddisjonssalt derav ved omsetning med en syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-(p-3-dimetylaminoetoksyfenyl)-trans-l-p-hydroksyfenyl-2-p-tolyl-but-l-en, karakterisert ved at det anvendes et utgangsmateriale med formel II hvor R 1 og R 2 hver er hydrogen,
3 7 R er etyl, R er metyl og n er 2.
NO782768A 1977-08-22 1978-08-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater. NO145657C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3509377 1977-08-22
GB336478 1978-01-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO782768L NO782768L (no) 1979-02-23
NO145657B true NO145657B (no) 1982-01-25
NO145657C NO145657C (no) 1982-05-05

Family

ID=26238259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO782768A NO145657C (no) 1977-08-22 1978-08-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4623660A (no)
EP (1) EP0002097B1 (no)
JP (1) JPS5444644A (no)
AR (1) AR218326A1 (no)
AT (1) AT358023B (no)
AU (1) AU524339B2 (no)
BG (1) BG30015A3 (no)
CA (1) CA1088950A (no)
CS (1) CS208659B2 (no)
DD (1) DD138313A5 (no)
DE (1) DE2860900D1 (no)
DK (1) DK370778A (no)
ES (1) ES472742A1 (no)
FI (1) FI782546A7 (no)
HU (1) HU177650B (no)
IE (1) IE47237B1 (no)
IL (1) IL55387A (no)
IT (1) IT1098276B (no)
NO (1) NO145657C (no)
NZ (1) NZ188151A (no)
PT (1) PT68458A (no)
RO (1) RO79083A (no)
SU (1) SU793382A3 (no)
YU (1) YU199478A (no)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3046719C2 (de) * 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE3239610A1 (de) * 1982-10-26 1984-04-26 Klinge Pharma GmbH, 8000 München Neue 1,1,2-triphenyl-but-l-en-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2558373B1 (fr) * 1984-01-20 1987-07-03 Mauvais Jarvis Pierre Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee
CA1289570C (en) * 1986-06-16 1991-09-24 Tetsuji Asao 1,1,2-triaryl-1-alkene derivatives
EP0287690B1 (de) * 1987-04-21 1992-09-02 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Stabile Lösungsmitteladdukte von Z-1-(p-beta-Dimethylamino-ethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
JPH04312526A (ja) * 1991-04-09 1992-11-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 骨疾患治療剤
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
EP0776661A1 (en) 1992-10-27 1997-06-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Combined preparation of antiestrogen and glucocorticoid for the treatment of autoimmune disease
NZ273433A (en) * 1993-09-24 1997-11-24 Merrell Pharma Inc 1,2-diphenyl-2-chloro(or bromo)-1-(4-amino(or azacyclic)alkyloxy(or amino)phenyl)ethylene derivatives; pharmaceutical compositions
US5525633A (en) * 1993-09-24 1996-06-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Triaryl-ethylene derivatives
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5604248A (en) * 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
DE69529665T2 (de) * 1994-06-27 2004-02-19 Neutron Therapies Inc., San Diego Bor enthaltende hormonanaloga und verfahren fuer ihre verwendung zur bildlichen darstellung oder zum abtoeten von zellen, die hormonrezeptoren besitzen
US5658931A (en) * 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
US5554628A (en) * 1994-09-20 1996-09-10 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterothrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5691384A (en) * 1994-11-29 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
MX9703944A (es) * 1994-11-29 1998-05-31 Hoechst Marion Roussel Inc Metodo para usar derivados de triaril-etileno en el tratamiento y prevencion de osteoporosis.
US5763415A (en) * 1995-08-03 1998-06-09 John Hopkins University School Of Medicine Destruction of the epithelium of an exocrine gland in the prophylactic and therapeutic treatment of cancer
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
CZ300929B6 (cs) 1997-08-15 2009-09-16 Duke University Sloucenina pro použití pri lécení nebo prevenci estrogenem stimulované rakoviny
US6288108B1 (en) 1998-06-16 2001-09-11 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
WO1999065489A1 (en) 1998-06-16 1999-12-23 Eli Lilly And Company Methods for increasing levels of acetylcholine
GB9824207D0 (en) * 1998-11-04 1998-12-30 Zeneca Ltd Neurological disorders
IL146284A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Strakan Ltd Androgen glycosides and pharmaceutical compositions containing the same
US20020013327A1 (en) * 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
AU781168B2 (en) 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US20020147187A1 (en) * 2001-02-22 2002-10-10 Schmidt Jonathan Martin 1,2-diphenyl-1-naphthyl ethene derivatives, analogs and use thereof
ATE485818T1 (de) * 2002-07-30 2010-11-15 Karykion Inc Zusammensetzungen aus ezetimib und verfahren zur behandlung von mit cholesterin zusammenhängenden gutartigen und bösartigen tumoren
US7531578B2 (en) * 2003-09-18 2009-05-12 City Of Hope Compounds and methods for treating breast cancer and other diseases
MXPA06003122A (es) * 2003-09-19 2006-05-31 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas y procedimientos que comprenden combinaciones de derivados de 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y un agonista/antagonista de estrogenos.
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
CA2549935A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Treatment of conditions that present with low bone mass by continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4 receptor agonists and an estrogen
EP1729793B1 (en) 2004-03-02 2015-07-22 Acceleron Pharma Inc. Alk7 and myostatin inhibitors for muscle wasting disorders
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
MX2007005137A (es) * 2004-11-23 2007-06-22 Warner Lambert Co Derivados del acido 7-(2h-pyrazol-3-il)-3, 5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de lipidemia.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
AU2007256718A1 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Pear Tree Women's Health Care Method of treating atrophic vaginitis
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
PE20090510A1 (es) 2007-08-03 2009-05-22 Summit Corp Plc Combinaciones de drogas para el tratamiento de la distrofia muscular de duchenne
BRPI0818637A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-07 Repros Therapeutics Inc Métodos de tratamento de sintoma da síndrome metabólica, de glicose em jejum prejudicada, da síndrome metabólica e de redução de níveis de glicose em, jejum em sujeito com hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ou idiopático
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
GB2483736B (en) * 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2819676B1 (en) 2012-02-29 2018-05-30 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
EA201491530A1 (ru) * 2012-03-20 2015-07-30 Серагон Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение
US9783519B2 (en) * 2015-06-18 2017-10-10 Hong Kong Baptist University Palladium/silver co-catalyzed tandem reactions synthesis of phenylacetophenone derivatives by oxabenzonorbornadienes with terminal alkynes and their anti-tumor or anti-cancer activities
US11633382B2 (en) 2015-11-10 2023-04-25 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and anti-estrogen
WO2019103989A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel functionalized n,n-dialkylamino phenyl ethers and their method of use
US10751345B2 (en) 2018-02-21 2020-08-25 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
US20230141863A1 (en) * 2021-11-10 2023-05-11 Northwestern University Small Molecule Inhibitors Targeting the Sodium Channel Tamoxifen Receptor and Uses Thereof
WO2024254189A1 (en) 2023-06-06 2024-12-12 Daré Bioscience, Inc. Compositions and methods for treating vulvar and vaginal atrophy (vva)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB879792A (en) * 1956-11-06 1961-10-11 Richardson Merrell Inc Preparation of substituted triphenylethylenes
BE635011A (no) 1962-07-17
BE637389A (no) 1962-09-13
US3288806A (en) * 1964-03-23 1966-11-29 Parke Davis & Co Alpha-(aminoethoxyphenyl)-alpha-alkylstilbenes
GB1128379A (en) 1966-06-20 1968-09-25 Ici Ltd Novel alkene derivatives, process for the preparation thereof and compositions containing the same
US3576874A (en) 1967-09-27 1971-04-27 Squibb & Sons Inc 2,2'''-((4,4 - diphenyl-3-buten- and - butylidene) bis (rho-phenyleneoxy))bis triethylamines
US3721712A (en) 1968-08-19 1973-03-20 Richardson Merrell Inc Aminoalkoxy-or aminomethyl-triarylalkenones

Also Published As

Publication number Publication date
IT1098276B (it) 1985-09-07
RO79083A (ro) 1982-06-25
SU793382A3 (ru) 1980-12-30
DD138313A5 (de) 1979-10-24
US4623660A (en) 1986-11-18
AU524339B2 (en) 1982-09-09
NO145657C (no) 1982-05-05
AT358023B (de) 1980-08-11
NO782768L (no) 1979-02-23
JPS5444644A (en) 1979-04-09
EP0002097A1 (en) 1979-05-30
IT7826930A0 (it) 1978-08-22
CA1088950A (en) 1980-11-04
ES472742A1 (es) 1979-02-16
HU177650B (en) 1981-11-28
NZ188151A (en) 1981-05-29
DE2860900D1 (en) 1981-11-05
AU3900678A (en) 1980-02-21
IE781627L (en) 1979-02-22
IE47237B1 (en) 1984-01-25
DK370778A (da) 1979-02-23
IL55387A (en) 1982-07-30
YU199478A (en) 1982-10-31
AR218326A1 (es) 1980-05-30
IL55387A0 (en) 1978-10-31
CS208659B2 (en) 1981-09-15
FI782546A7 (fi) 1979-02-23
EP0002097B1 (en) 1981-08-05
ATA610378A (de) 1980-01-15
BG30015A3 (bg) 1981-03-16
PT68458A (pt) 1978-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO145657B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater.
NO118710B (no)
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
NO141487B (no) Traadloest informasjonstransmisjonssystem
NO174506B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
NO174043B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive mettede fettsyreamider
US4337263A (en) 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents
Sheridan et al. Synthesis and antispasmodic activity of analogues of natural pterosins
NO162556B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridylfenyl- og difenylforbindelser.
CA1312078C (en) Indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
US3506654A (en) Benzylidene derivatives of chromene,thiochromene,quinoline,and n-alkyl quinoline and corresponding benzyl tertiary carbinol intermediates
EP0011372B1 (en) 1-acyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, processes for their manufacture and a pharmaceutical composition containing these derivatives
JPS6140674B2 (no)
NO780576L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinderivater
NO121896B (no)
NO750264L (no)
SU895291A3 (ru) Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами
US5204336A (en) Naphthyl-,tetrahydronaphthyl-, and indanyl-substituted G-em-diphosphonates and process of use to treat hyperlipidemia
IE903327A1 (en) Compounds
US3420841A (en) 1,3-di-(4-pyridyl)propane derivatives
JPS6045191B2 (ja) 新しい抗受精剤
US3598861A (en) 2-(5&#39;-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof
US3741974A (en) Substituted terphenyls
Snyder et al. Amine Replacement Reactions of α-Dimethylaminomethyl-β-methoxynaphthalene
US3767802A (en) Substituted esters of phenyl acetic acids in treating pain and inflammation