NO780576L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinderivaterInfo
- Publication number
- NO780576L NO780576L NO780576A NO780576A NO780576L NO 780576 L NO780576 L NO 780576L NO 780576 A NO780576 A NO 780576A NO 780576 A NO780576 A NO 780576A NO 780576 L NO780576 L NO 780576L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- formula
- isopropyl
- alkyl
- triazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 title 1
- -1 alkoxy radical Chemical class 0.000 claims description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical group C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 9
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical class OC1=NC=NC(O)=N1 GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical compound [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylallyl radical Chemical compound [CH2]C(C)=C LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- GKCVIYUQKOYNEK-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylamino)-3-propan-2-yl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC1NC1CC1 GKCVIYUQKOYNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYUMXYINZOCWFH-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-3-propan-2-yl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound CSC1NC(=O)N(C(C)C)C(=O)N1 GYUMXYINZOCWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NVFHNPHLUPYMCH-UHFFFAOYSA-N [CH2]COCC Chemical compound [CH2]COCC NVFHNPHLUPYMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical class C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIEWGZJDEDBECJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methylbenzene Chemical compound [CH2]C1=CC=C(Cl)C=C1 CIEWGZJDEDBECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJWHXWMUGWZNTO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane Chemical compound [CH2]C(C)(C)C GJWHXWMUGWZNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropanamine Chemical compound CC([O-])=O.[NH3+]C1CC1 SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- USJMGSDXAXHGLS-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dioxo-5-propan-2-yl-1,3,5-triazinan-2-yl)-n-pentan-3-ylacetamide Chemical compound CCC(CC)N(C(C)=O)C1NC(=O)N(C(C)C)C(=O)N1 USJMGSDXAXHGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
"Analogifremgangsmåte for fremstilling av
farmakologisk aktive triazinderivater"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser som er i besittelse av smertestillende egenskaper. Dessuten har noen av forbindelsene også anti-inflammatoriske egenskaper og/eller er inhibitorer for prostaglandin-syntetase.
Det er funnet at 1,3,5-triazin-2,6-dioner med den generelle formel:
hvor R"*" er et C, -alkyl- eller C-, ,-cykloalkyl-radikal; ;2 i-o j—b;R er et C^_^0~alkylradikal, et C^_^-alkylradikal som bærer;et C, .-alkoksyradikal, et C_ 0-cykloalkyl- eller C, ,-alkenyl-L~43~o o—b ;radikal, eller et fenyl- eller fenyl-C^_^-alkylradikal som på den aromatiske del eventuelt bærer en substituent valgt fra halogenatomer, C^_^-alkyl- og C^_^-alkoksy-radikaler; og R 3 er et C^_^-alkylradikal; eller et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt derav; er i besittelse av de ovennevnte farmasøytiske egenskaper. ;Noen av forbindelsene med formel I inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom og kan derfor eksistere i racemiske og optisk aktive former, nemlig de forbindelser med formel I hvor ;12 3 \ ;R , R eller R er et radikal som inneholder et asymmetrisk karbonatom. Det skal forstås at denne oppfinnelse også omfatter de racemiske og optisk aktive former av slike forbindelser som er i besittelse av de nedenfor angitte nyttige egenskaper, idet det er velkjent hvordan man skal fremstille optisk aktive former ved oppspaltning av det tilsvarende racemat eller ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, og hvordan man skal bestemme deres farmakologiske egenskaper ved de nedenfor beskrevne standardprøver. ;En særlig betydning for R når den er et C^_g-alkylradikal, er f.eks. et metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek-butyl- eller neopentylradikal; og når den er et C3_g-cykloalkylradikal, er den f.eks. et cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cykloheksylradikal. ;En særlig betydning for R 2 når den er et C^_^Q-alkylradikal, er f.eks. et lineært C^_^0-alkylradikal, så som et metyl-, etyl-, n-propyl-, n-butyl- eller n-pentylradikal, eller når den er et forgrenet C.j_-^Q-alkylradikal, er f.eks. et isopropyl-, isobutyl-, sek-butyl-, pent-2-yl-, pent-3-yl-, neopentyl-, heks-2-yl-, heks-3-yl- eller hept-4-yl-radikal av hvilke betydninger de hvor det sammenbindende a-karbonatom er sekundært, f.eks. et isopropyl-, sek-butyl-, pent-2-yl-, pent-3-yl-, heks-2-yl-, heks-3-yl- eller hept-4-yl-radikal, foretrekkes, og et heks-3-yl- eller pent-3-yl-radikal foretrekkes særlig. ;En særlig betydning for R 2 når den er et C^g-alken<y>1-radikal, er f.eks. et allyl- eller 2-metylallylradikal; og når den er et C^.g-cykloalkylradikal, f.eks. et cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl- eller norbornylradikal. ;En særlig betydning for R 2 når den er et C^^-alkylradikal som bærer et C^_^-alkoksyradikal, er f.eks. et 2-metoksy- eller 2-etoksy-etylradikal; og når den er et fenyl-C^_^-alkylradikal, f.eks. et benzyl-, 1-(feny1)etyl- eller 2-(fenyl)ety1-radikal. ;En særlig betydning for en substituent på den aromatiske gruppe som kan være til stede når R 2 er et fenyl- eller fenyl-C^_^-alkylradikal, er f.eks.: når den er en halogensubstituent, et fluor-, klor- eller bromatom; når den er en C^_^-alkylsubstituent, et metylradikal; og når den er en C, .-alkoksysubstituent, et metoksyradikal. ;2 ;Spesielle betydninger for R når den er et eventuelt substituert fenyl- eller fenyl-C^_^-alky1-radikal, er f.eks. et fenyl-, benzyl-, 1-(fenyl)etyl-, 2-(fenyl)etyl-, 4-klorfeny1-, 4-metylfenyl-, 3-metoksyfenyl- og 4-klorbenzylradikal. ;En særlig foretrukket betydning for R 3 er f.eks. et metyl-, etyl- eller n-propylradikal, hvorav metyl er særlig foretrukket. ;Et særlig baseaddisjonssalt av en forbindelse med;formel I er f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt, f.eks. et natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesiumsalt, et aluminiumsalt, f.eks. et aluminiumhydroksyd-disalt, et kobbersalt eller et kompleks derav, eller et salt med en organisk base som gir et farmasøytisk godtagbart kation, f.eks. trietanolamin eller benzylamin. ;Særlige grupper av forbindelser med formel I som er av spesiell interesse som aktive bestanddeler, omfatter de forbindelser med formel I hvor: (a) R"<*>" er et isopropyl-, n-propyl-, sek-butyl-, n-butyl- eller cykloheksylradikal; (b) R 2er et forgrenet C-^^Q-alkylradikal hvor det sammenbindende a-karbonatom er sekundært; (c) R 2 er et cyklopropyl-, isopropyl-, isobutyl-, sek-butyl-, pent-2-yl-, pent-3-yl- eller heks-3-y1-radikal; eller (d) R 3 er et metylradikal;
12 3
og i hvert tilfelle har de øvrige av R , R og R en hvilken som helst av de generelle og særlige betydninger som er angitt ovenfor; foruten de farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter derav.
1 2
Når både R og R er alkylradikaler som angitt ovenfor, foretrekkes det at de sammen inneholder 4 eller flere karbonatomer.
Farmasøytiske preparater kan fremstilles på vanlig måte under anvendelse av vanlige fortynningsmidler og bæremidler og kan være i en form som er egnet for oral administrering, f.eks.
i form av en tablett, kapsel, sirup eller eliksir; eller for parenteral administrering, f.eks. i form av en steril, injiserbar, vandig suspensjon, oljeaktig oppløsning eller oljeaktig suspensjon; eller for rektal administrering, f.eks. i form av en stikkpille; eller for vaginal administrering, f.eks. i form av et pessar.
Preparater for oral bruk kan fremstilles i henhold til
en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av oralt administrerbare farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra søtningsmidler, f.eks. sukrose, smaksstoffer, f.eks. eteriske oljer, og farvemidler,
for å oppnå et elegant og velsmakende preparat.
Tabletter kan inneholde den aktive bestanddel blandet med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer. Egnede farmasøytiske hjelpe stoffer er f.eks. inerte fortynningsmidler, f.eks. laktose, granulerings- og sprengmidler, f.eks. kalsiumkarboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose eller maisstivelse, bindemidler, f.eks. polyvinylpyrrolidon, og smøremidler, f.eks. magnesiuarstearat.
Tablettene kan være ubelagt eller de kan belegges ved kjente metoder for å øke stabiliteten og dekke over utiltalende smak.
De kan også fremstilles for å forsinke oppspaltningen og absorpsjonen i mave-tarm-kanalen og derved gi en langvarig virkning over en lengere periode.
Preparater for oral bruk kan også fremstilles som harde gelatinkapsler inneholdende bare den aktive bestanddel eller blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, eller de kan fremstilles som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et oljeaktig medium.
Siruper og eliksirer kan fremstilles med søtningsstoffer
og kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmiddel og smaksstoffer og farvemidler.
Preparater for parenteral administrering kan steriliseres ved vanlige metoder. Vandige suspensjoner kan inneholde den aktive bestanddel blandet med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer, f.eks. ett eller flere suspenderingsmidler, dispergeringsmidler eller fuktemidler. Tilsvarende kan oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner i tillegg til den aktive bestanddel f.eks. inneholde én. eller flere farmasøytisk godtagbare, vegetabilske oljer eller mineraloljer, eventuelt-sammen med et egnet anti-oksydasjons-middel eller emulgeringsmiddel.
De farmasøytiske preparater kan alternativt være i form
av en stikkpille eller pessar for administrering av den aktive bestanddel henholdsvis pr. rektum eller pr. vagina. Slike preparater kan fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med et vanlig, ikke-irriterende hjelpestoff som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved kroppstemperatur, og som derfor vil smelte i kroppen for å frigjøre de aktive bestanddeler.
Mange av de ovenfor angitte aktive bestanddeler er kjent eller er tidligere angitt å ha herbicide egenskaper i britisk patent 1.464.248. Vi har nu funnet at forbindelser med formel I overraskende er i besittelse av smertestillende egenskaper og har i noen tilfeller dessuten anti-inflammatoriske egenskaper og/eller er inhibitorer for prostaglandin-syntetase.
En foretrukket gruppe kjente aktive bestanddeler omfatter forbindelsene med formel I som er angitt i den følgende tabell, sammen med de farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter derav:
En særlig foretrukket kjent aktiv bestanddel er l-isopropyl-4-(N-acetyl)-isopropylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion (forbindelse 2 i tabéll I) eller et baseaddisjonssalt derav som definert ovenfor.
Noen av de aktive bestanddeler er nye. Ifølge oppfinnelsen fremstilles således nye 1,3,5-triazin-2,6-dioner med formelen:
hvor R<1>er et C-^g-alkylradikal eller et C3_g-cykloalkylradikal; R<2>er et C-^^-alkylradikal som bærer et C1_4~alkoksyradikal, et C3_g-cykloalkyl- eller C3_g-alkenylradikal, et C5_1Q-alkylradikal hvor det sammenbindende a-karbonatom er sekundært, eller et fenyl-
eller fenyl-C^_^-alky1-radikal som på den aromatiske gruppe eventuelt bærer en substituent valgt fra halogenatomer, C^_^-alkyl-Rog ^" eCr ^_e4t ~anl-kpokrsoypyral- dikeallleer r; etoyg lradeikr aelt , R C^_e^-r aelt kynl-rpadroipkyallr; adeilklearl og
3 1 2
R et metylradikal; eller R er et isopropylradikal, R er et 3,3-dimetylbutylradikal, og R 3 er et metylradikal; og farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter derav.
En særlig betydning for R når den er et C^_g-alkylradikal, er f.eks. et metyl-, etyl-, isopropyl-, n-propyl- eller isobutylradikal, og når den er et C^g-cykloalkylradikal, f.eks.
et cykloheksylradikal.
En særlig betydning for R 2 når den er et C^^-alkylradikal som bærer et C-^_^-alkoksyradikal, er f.eks. et 2-metoksy- eller 2-etoksy-ety1-radikal, og når den er et C3_g-alkenylradikal,
f.eks. et allyl- eller 2-metylallylradikal.
En særlig betydning for R 2når den er et C^g-cykloalkyl-radikal, er f.eks. et cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl- eller norbornylradikal, og når den er et C,-_ 10-alky 1-radikal hvor det sammenbindende a-karbonatom er sekundært, f.eks. et pent-2-yl-, pent-3-yl-, heks-2-yl-, heks-3-yl- eller hept-4-yl-radikal, av hvilke sistnevnte betydninger et pent-3-yl-radikal er særlig foretrukket.
En særlig betydning for et feny1-C^_4~alky1-radikal er f.eks. et benzyl-, 1-(fenyl)etyl- eller 2-(feny1)etyl-radikal.
En særlig betydning for en substituent som kan være til stede pa o den aromatiske gruppe når R 2 er et fenyl- eller fenyl-C^_^-alky1-radikal, er f.eks.: når den er en halogensubstituent, et fluor-, klor- eller bromatom,
når den er en C^_^-alkylsubstituent, et metylradikal, og når den er en C, .-alkoksysubstituent, et metoksyradikal.
2
Spesielle betydninger for R når den er et eventuelt substituert fenyl- eller feny1-C1_4~alky1-radikal, er f.eks. fenyl-, benzyl-, 1-(fenyl)etyl-, 2-(fenyl)etyl-, 4-klorfeny1-, 4-metylfenyl-, 3-metoksyfeny1- og 4-klorbenzyl-radikaler.
1 2
Det foretrekkes at når R og R begge er alkylradikaler, inneholder radikalene sammen 4 eller flere karbonatomer.
En særlig betydning for R 3 er f.eks. et metyl-, etyl- eller n-propylradikal, hvorav et metylradikal foretrekkes.
Særlige baseaddisjonssalter er de som er angitt ovenfor.
Det vil fremgå at den ovenstående definisjon av nye forbindelser med formel I omfatter forskjellige grupper av nye forbindelser, nemlig de nye forbindelser med formel I eller farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter derav, hvor en av R 1, R 2 og R 3 har en av de ovenfor angitte særlige eller spesielle
12 3
betydninger, og de øvrige av R , R og R har en hvilken som helst av de ovenfor angitte generelle, særlige eller spesielle betydninger. Spesielle forbindelser som er av særlig interesse, omfatter imidlertid de nye forbindelser med formel I hvor:
(a) R1 er et lineært C, ,-alkylradikal, f.eks. et metyl-,
1-61
etyl- eller n-propylradikal, eller R er et C-(_(.-cykloalkyl-radikal; og R 2er et C5_1Q-alkylradikal hvor det sammenbindende a-karbonatom er sekundært; (b) R1 er et C-^g-alkyl- eller C3_g-cykloalkylradikal; og R2 er et pent-2-y 1-radikal eller et Cg_10-alkylradikal hvor det sammenbindende a-karbonatom er sekundært, f.eks. et heks-3-yl-eller hept-4-y1-radikal;
(c) R1 er et C, ,-alkyl- eller C, ,-cykloalkylradikal, og
„ i—b J—b
R er et C6_1Q-alkylradikal hvor det sammenbindende a-karbonatom er sekundært;
(d) R1 er et C-^g-alkyl- eller C3_g-cykloalkylradikal, og R2 er et fenyl- eller fenyl-C1_4~alkylradikal som eventuelt er substituert som angitt ovenfor; (e) R1 er et C-^g-alkyl- eller C3_g-cykloalkylradikal, og R2 er et C3_g-cykloalkylradikal; og (f) er et C^_g-alkyl- eller C3_g-cykloalkylradikal, og R2 er et C3_g-alkenylradikal eller et C-^-alkylradikal som bærer et C^_4~alkoksyradikal;
og i hver gruppe er R 3 et C^_4-alkylradikal; og de farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter derav.
Foretrukne grupper av nye forbindelser med formel I omfatter de forbindelser hvor: (a) R er et isopropyl- eller n-propylradikal; (b) R 2er et pent-3-yl-, heks-3-yl- eller cykloheksylradikal; eller 3 (c) R er et metylradikal; 12 3
og i hver gruppe kan de øvrige av R , R og R ha en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger; og de farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter derav. En ytterligere foretrukket gruppe av nye forbindelser med 12 3 formel I omfatter de forbindelser hvor R , R og R alle har de umiddelbart ovenfor angitte betydninger under (a), (b) og (c); 12 3
eller hvor to av R , R og R har de umiddelbart ovenfor angitte 12 3 betydninger under (a), (b) eller (c), og den annen av R , R og R har en hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger; og de farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter derav.
Spesielle nye forbindelser med 'formel I er beskrevet i det følgende i eksemplene, og av disse er særlig foretrukne forbindelser l-isopropyl-4-(N-acetyl)cyklopropylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, l-isopropyl-4-[(N-acetyl)-pent-3-ylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion og l-isopropyl-4-(N-acetyl)-cykloheksylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion; og de farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter derav.
De nye forbindelser med formel I kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte som kan anvendes til fremstilling av analoge kjemiske forbindelser. Forbindelsene kan således fremstilles i henhold til oppfinnelsen som illustrert i. det følgende,
12 3
hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger for nye forbindelser:
(a) acylering av en forbindelse med formelen:
ved omsetning med et acyleringsmiddel avle"det fra en syre med
3
formelen R COOH.
Et særlig egnet acyleringsmiddel er f.eks. et syre-halogenid, f.eks. syrekloridet eller -bromidet, anhydridet eller et blandet anhydrid med maursyre, avledet fra en syre med
3
formelen R COOH.
Omsetningen kan utføres i nærvær av et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon, så som toluen eller xylen. Et overskudd av acyleringsmiddel anvendes fortrinnsvis og kan selv tjene som fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel.
I ethvert tilfelle utføres omsetningen hensiktsmessig ved en temperatur i området fra f.eks. 15-150°C, og fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur i området fra f.eks. 80-150°C.
Det vil forstås at når et anhydrid anvendes som acyleringsmiddel, vil utgangssyren med formelen R 3COOH også
dannes, og den kan hensiktsmessig fjernes ved destillasjon.
Utgangsmaterialene med formel II kan erholdes som beskrevet i eksemplene ved omsetning av et amin med formelen R 2NH2 med et 4-alkyltio-l,3,5-triazin-derivat med formelen:
hvor R 4 er et C, .-alkylradikal, f.eks. et metylradikal. Aminet med formel R 2 anvendes hensiktsmessig i form av sitt salt med en C,_.-alkansyre, f.eks. i form av sitt acetatsalt, og omsetningen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området på f.eks. 100-2 50 C. Et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, kan hensiktsmessig anvendes.
4-alkyltio-forbindelsene med formel III kan fremstilles ved velkjente metoder for syntese av analoge 1,3,5-triazin-2,6-dioner, f.eks. som beskrevet i britiske patenter 1.435.585 og 1.397.888.
(b) Omleiring av en forbindelse med formelen:
°y-n-cor3
1 ' \ 2
RN h NHR IV
0
ved innvirkning av varme.
Omleiringen foretas fortrinnsvis ved oppvarmning ved en temperatur i området på f.eks. 60-200°C og kan eventuelt utføres i nærvær av et høytkokende fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, f.eks. xylen.
Fremgangsmåten er særlig egnet for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R 3 er et metylradikal, og de nød-vendige utgangsmaterialer med formel IV kan da erholdes ved omsetning av en forbindelse med formel II med keten, fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur og i et fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid. I mange tilfeller er det hensiktsmessig å fremstille forbindelsen med formel IV in situ og anvende den uten rensning ved fremgangsmåte (b). De øvrige utgangsmaterialer med formel IV kan erholdes på analog måte under anvendelse av det passende substituerte keten med formel
5 5
R .CH=C=0, hvor R er et C1_3~alkylradikal.
Forbindelsene med formel I er moderat sure og reagerer med svake baser, f.eks. alkalimetallhydrogenkarbonater, for å danne de tilsvarende alkalimetallsalter.
Når det ønskes å fremstille et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt, omsettes en ny forbindelse med formel I med en passende base.
De smertestillende egenskaper hos forbindelsene med
formel I kan påvises ved en standardprøve ved måling av hemningen av vridningen hos mus fremkalt ved en intraperitoneal injeksjon av acetylcholin, under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Hackett og Buckett (European J. Pharmacology, 1975, 30, 280). Generelt viser forbindelsene med formel I betydelig aktivitet ved denne prøve i en oral dose på 50 mg/kg eller mindre, uten noen uheldige toksiske virkninger ved dén aktive dose, og foretrukne forbindelser med formel I, f.eks. de kjente forbindelser i tabell I eller f.eks. den nye forbindelse l-isopropyl-4-[(N-acetyl)-pent-3-ylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion oppviser betydelig aktivitet ved en oral dose på 5 mg/kg eller mye lavere.
I tillegg til smertestillende egenskaper har noen av forbindelsene med formel I anti-inflammatoriske egenskaper som kan påvises under anvendelse av én av eller begge de følgende standard-undersøkelser:
(a) Hjelpestoff-fremkalt artritt hos rotter, under anvendelse
av en fremgangsmåte som ligner på den som er beskrevet av B.B. Newbould (British Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127);
(b) Karragenin-fremkaltødem hos rotter, under anvendelse av
en fremgangsmåte som ligner på den som er beskrevet av CA. Winter et alia (Proceedings of the Society of Experimental Biology
(New York), 1962, 111, 544).
Forbindelsene med formel I som er i besittelse av anti-inflammatoriske egenskaper, viser seg generelt å være aktive ved én av eller begge de ovenfor angitte undersøkelser ved en oral dose på 50 mg/kg eller mindre, gitt som en daglig dose i 14 dager under undersøkelse (a) eller som en enkel dose ved undersøkelse (b), uten vesentlige toksiske virkninger ved den aktive dose.
Kjente forbindelser som er i besittelse av gode anti-inflammatoriske egenskaper, er f.eks. forbindelsene 1 og 10 i tabell 1.
Nye forbindelser som er i besittelse av gode anti-inflammatoriske egenskaper, er f.eks. 1-ety1-4-(N-acetyl)-n-propyl-amino-, 1-n-propy1-4-(N-acetyl)-n-propylamino- og 1-isopropyl-4-(N-acetyl)benzylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion.
Visse av forbindelsene med formel I er også i besittelse av den egenskap at de hemmer enzymet prostaglandin-syntetase.. Denne egenskap kan påvises ved en standard in vitro undersøkelse som omfatter anvendelse av prostaglandin-syntetase isolert fra en vær-sædblære. De forbindelser med formel I som hemmer prostaglandin-syntetase, gjør dette generelt ved en in vitro konsentrasjon på 10 -3M eller mindre. Representative forbindelser med formel I som hemmer enzymet prostaglandin-syntetase, er f.eks. de kjente forbindelser nummerert 1 og 4 i tabell I, og den nye forbindelse l-isopropyl-4-(N-acetyl)-benzylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion.
Det er kjent at inhibitorer for prostaglandin-syntetase, f.eks. indometacin og flufenamidsyre, er klinisk effektive ved behandling av skadelige tilstander knyttet til unormalt høye mengder av prostaglandiner i vevet, f.eks. dysmenorrhoea eller menorrhagia, og ved behandling av smertefulle leddbetennelses-sykdommer, f.eks. artritt og osteoartritt.
Ved anvendelse for å frembringe de ovennevnte farmakologiske virkninger i varmblodige dyr, kan preparater inneholdende de aktive bestanddeler administreres som følger: (a) for smertestillende virkning, i en daglig dose på f.eks. 0,1-25 mg/kg av en aktiv bestanddel med formel I (for mennesker svarer dette til en daglig dose av den aktive bestanddel på f.eks. 2,6-625 mg); (b) for anti-inflammatoriske virkninger, i en daglig dose på f.eks. 1-50 mg/kg av en aktiv bestanddel med formel I med anti-inf lammatoriske egenskaper (for mennesker svarer dette til en total daglig dose av aktiv bestanddel på f.eks. 25-1250 mg);
(c) for å hemme prostaglandin-syntetase in vivo, i en daglig dose på f.eks. 1-50 mg/kg av en aktiv bestanddel med formel I
som kan hemme prostaglandin-syntetase (hos mennesker svarer dette til en total daglig dose på f.eks. 25-1250 mg).
Den ovennevnte totale daglige dose kan hensiktsmessig administreres i oppdelte, men ikke nødvendigvis like doser, og den aktive bestanddel kan erstattes med en ekvivalent mengde av et passende baseaddisjonssalt av en forbindelse med formel I.
Passende enhetsdoseformer av preparatene inneholder f.eks.
5, 10, 50, 100 eller 200 mg av den aktive bestanddel med formel I eller et baseaddisjonssalt derav.
Preparater som administreres for å frembringe smertestillende eller anti-inflammatoriske egenskaper, f.eks. ved behandling av smertefulle leddbetennelses-sykdommer så som artritt og osteoartritt, kan også inneholde ett eller flere midler som er kjent for å være verdifulle ved behandling av slike tilstander, f.eks. et middel valgt fra de følgende: Anti-inflammatoriske og smertestillende midler så som acetyl-salicylsyre, paracetamol, dekspropoksyfen, kodein, fenylbutazon, indometacin, ibuprofen, ketoprofen og naproksen;
anti-artritt-midler så som klorokin, D-penicillamin og organo-gull-derivater;
anti-inflammatoriske steroider, f.eks. prednisolonj og urinsyreutdrivende midler, f.eks. probenecid.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Det skal imidlertid forstås at eksemplene ikke nødvendigvis illustrerer de maksimalt oppnåelige utbytter.
Eksempel 1
l-isopropyl-4-cyklopropylaminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dion (4,0 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i eddiksyreanhydrid (50 ml) i 3 timer. Overskudd av eddiksyreanhydrid ble derefter fjernet i vakuum, og det erholdte residuum ble utgnidd med n-heksan inneholdende litt eter. Det dannede brune, faste stoff ble fraskilt og omkrystallisert fra en blanding av karbon-tetraklorid og petroleter (k.p. 60-80°C), for å gi 1-isopropyl-4-(N-acetyl)cyklopropylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion i 55% utbytte, sm.p. 118-119°C.
Utgangsmaterialet ble erholdt som følger: 1-isopropy1-4-metyltiotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion (6,0 g) (erholdt som beskrevet i britisk patent 1.435.585) og cyklopropylamin-acetat (17,85 g) ble oppvarmet sammen og omrørt ved 150°C i 3 timer. Blandingen ble derefter avkjølt, og vann (150 ml) ble tilsatt. Det dannede, hvite, faste stoff ble opp-samlet, vasket med vann og tørret for å gi 1-isopropy1-4-cyklo-propylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, sm.p. 237-239°C.
Eksempel 2
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, ble de følgende forbindelser med formel I hvor R 3 er et metylradikal, fremstilt i utbytter på 60-90% ved acylering av en forbindelse med formel II med eddiksyreanhydrid:
De nødvendige utgangsmaterialer med formel II ble erholdt ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 1, ved omsetning av den passende 4-metyltio-forbindelse med formel III hvor R 4er et metylradikal, med et 8-10 molart overskudd av det passende amin som acetatet derav:
Eksempel 3
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, ble de følgende forbindelser med formel I hvor R 1 er et isopropylradikal og R 3 er et metylradikal, erholdt i utbytter på 40-90%, ved omsetning av en forbindelse med formel II med et overskudd av eddiksyreanhydrid:
Fotnoter: Siruper var homogene ved TLC-analyse (Si02:eddiksyre/ etylacetat/toluen 2:80:18 volum/volum) og hadde de følgende karakteristiske NMR-spektra [bestemt ved 60 MHz i CDCl^-oppløsning under anvendelse av tetrametylsilan (TMS) som indre standard]: (a) 6 (ppm) : 1,4, 1,5 [dublett (d) , 6 protoner, (CH.3) 2CH] , 1,77, 1,9 [dublett (d), 3 protoner, CH3CHPh), 2,0 [singlétt (s), 3 protoner, N.COCH3], 4,7-5,3 [multiplett (m) , 1 proton, (CH^CH], 6.5- 6,9 [kvartett (q), 1 proton, CH3CHPh], 7,26 [singlett (s), 5 aromatiske protoner];
(b) 6 (ppm) (100 MHz): 0,86-1,0 [t, 6 protoner, CH3(CH2)2CHCH2CH3], 1,15-1,35 (m, 2 protoner, CH3CH2CH2CHCH2CH3), 1,42-1,50
[d, 6 protoner, (CH3)2CH], 1,65-2,35 (m, 4 protoner,
CH3CH2CH2CHCH2CH3) , 2,43 (s, 3 protoner, .N. C0CH_3) , 4,05-4,40
[m, 1 proton, CH3(CH2) 2CHCH2CH3] , 4,8-5,2 [m, 1 proton, (CH^CH];
(c) 6 (ppm): 0,7-1,1 (t, 6 protoner, CH3CH2CH2CH-), 1,1-1,7
(m, 4 protoner, CH3CH2CH2CH) , 1,42-1,53 [d, 6 protoner, (CH^CH], 1,77-2,35 (m, 4 protoner, CH3CH2CH2CH), 2,47 (s, 3-protoner,
N.C0CH3), 4,05-4,60 (m, 1 proton, CH3CH2CH2CH), 4,73-5,40
[m, 1 proton, (CH^CH].
De nødvendige utgangsmaterialer med formel II ble erholdt
ved en fremgangsmåte analogt med den som er beskrevet i eksempel 1, ved omsetning av 1-isopropy1-4-metyltio-tetrahydro-l,3,5-triazin-2.6- dion med et 1,5-2,0 molart overskudd av det passende amin som acetåtet derav:
Fotnoter: Siruper var homogene ved TLC-analyse (Si02: eddiksyre/etylacetat/toluen 2:35:63 volum/volum) og hadde de følgende karakteristiske NMR-spektra [bestemt ved 60 MHz i CDCl-^-oppløsning under anvendelse av TMS som indre standard]: (a) 6 (ppm): 0,77-1,17 (t, 6 protoner, CH3CH2CH2.CHCH2CH3), 1,42 og 1,52 (6, 6 protoner, (CH3)2CH], 1,17-2,07 (m, 6 protoner, CH3CH2CH2.CHCH2CH3), 3,62-4,32 [m (bred) lp, CH3CH2CH2.CHCH2CH3),
4,72-5,37 [m, 1 proton, (CH3)2CH], 8,17 [d (bred), 1 proton, NH],
(b) 6 (ppm): 0,7-9,1 (t, 6 protoner, CH3CH2CH2CH), 1,1-1,9
(m, 8 protoner, CH3CH2CH2CH) , 1,4-1,53 [d, 6 protoner, (CH^CH), 3,6-4,3 [m (bred), 1 proton, CH3CH2CH2CH], 4,7-5,3 [m, 1 proton, (CH3)2CH].
Ek sempel 4
En suspensjon av l-isopropyl-4-(N-acetyl)cykloheksylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion (10 mmol) i en blanding av vann (50 ml) og 1,2-dimetoksyetan (10 ml) ble fremstilt. Natriumhydrogenkarbonat (10 mmol) i vann (50 ml) ble derefter satt til den omrørte suspensjon. Efter 1 time ved romtemperatur ble oppløsningen filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Det faste residuum ble derefter utgnidd med litt 1,2-dimetoksyetan for å gi natriumsaltet av l-isopropyl-4-(N-acetyl)cykloheksylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion i tilnærmet kvantitativt utbytte som et hvitt, fast stoff med tilfredsstillende mikroanalyse.
Eksempel 5
En blanding av 50 vektdeler l-isopropyl-4-(N—acetyl)-isopropylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, 27 vektdeler laktose og 20 vektdeler maisstivelse ble omhyggelig omrørt, og en pasta dannet av 2 vektdeler maisstivelse og 40 vektdeler vann ble tilsatt og omhyggelig innblandet. Den resulterende masse ble ført gjennom en 16 mesh sikt, tørret ved 60°C til konstant vekt og derefter ført gjennom en 20 mesh sikt. 1 vektdel magnesiumstearat ble satt til de således erholdte granuler, og blandingen ble sammenpresset på vanlig måte til tabletter inneholdende 5, 10, 50, 100 og 200 mg aktiv bestanddel, egnet for oral administrering for. terapeutiske formål.
Eksempel 6
En blanding av 50 vektdeler l-isopropyl-4-(N-acetyl)-isopropylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, 33 vektdeler kalsiumfosfat, 10 vektdeler mikrokrystallinsk cellulose og 4 vektdeler kalsiumkarboksymetylcellulose ble omhyggelig omrørt,
og en pasta dannet av 2 vektdeler polyvinylpyrrolidon og 40 vektdeler vann ble tilsatt og omhyggelig blandet inn. Den resulterende masse ble ført gjennom en 16 mesh sikt, tørret ved 60°C til konstant
vekt og derefter ført gjennom en 20 mesh sikt. 1 vektdel magnesiumstearat ble satt til de således erholdte granuler, og blandingen ble sammenpresset på vanlig måte til tabletter inneholdende 5, 10, 50, 100 og 200 mg aktiv bestanddel, egnet for oral administrering for terapeutiske formål.
Eksempel 7
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5. eller 6 ble gjentatt, men den aktive bestanddel ble erstattet med en kjent forbindelse med formel I som angitt ovenfor, f.eks. forbindelse 1 eller en av forbindelsene fra 3-12 i tabell I. Man fikk således på tilsvarende måte fremstilt tabletter inneholdende 5, 10, 50, 100 og 200 mg av den passende aktive bestanddel, egnet for oral administrering for terapeutiske formål.
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 eller 6 ble gjentatt, bortsett fra at den aktive bestanddel ble erstattet med den nye forbindelse l-isopropyl-4-(N-acetyl)cyklopropylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion. Man fikk således tabletter inneholdende 5, 10, 50, 100 og 200 mg aktiv bestanddel egnet for oral administrering for terapeutiske formål.'
På tilsvarende måte kan den aktive bestanddel ifølge eksemplene 5 eller 6 erstattes med en ny forbindelse med formel I, f.eks. som beskrevet i eksempel 2, for å gi tabletter egnet for oral administrering for terapeutiske formål.
Eksempel 9
En blanding av laktose (130 vektdeler), l-isopropyl-4-(N-acetyl)isopropylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion (50 vektdeler) og maisstivelse (16 vektdeler) ble omrørt omhyggelig og en pasta dannet av maisstivelse (2 deler) og vann (40 deler)
ble tilsatt. Blandingen ble omhyggelig omrørt og derefter siktet og tørret ved 60°C til konstant trykk på vanlig måte. Magnesiumstearat (2 deler) ble derefter satt til de erholdte granuler, og den resulterende blanding ble under anvendelse av kjente metoder presset til tabletter med en vekt på 200 mg og inneholdende 50 mg aktiv bestanddel, egnet for oral administrering for terapeutiske formål.
Ved en tilsvarende fremgangsmåte kan tabletter inneholdende 50 mg av en hvilken som helst annen kjent forbindelse med formel I beskrevet i tabell I ovenfor, eller et salt derav, fremstilles for oral administrering for terapeutiske formål.
Eksempel 10
Under anvendelse av den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 9 kan tabletter inneholdende 50 mg l-isopropyl-4-(N-acetyl)-cykloheksylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion eller en hvilken som helst annen ny forbindelse eller et salt derav som beskrevet i et av eksempelene 1-4, erholdes i en form egnet for oral administrering for terapeutiske formål.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en farmakologisk aktiv forbindelse med formelen:
hvor R" <*> " er et C, ,-alkylradikal eller et C- ,-cykloalkylradikal;
2 -L— b j — b
R er et C^ _4~ alkylradikal som bærer et C^ _4~ alkoksyradikal, et C3 _g-cykloalkyl- eller C3 _6~ alkenylradikal, et Cg_1Q -alkylradikal hvor det sammenbindende a-karbonatom er sekundært, eller et fenyl-eller fenyl-C^ _4 -alkylradikal som på den aromatiske gruppe eventuelt bærer en substituent valgt fra halogenatomer, C, .-alkyl- og CR ^_e4~r aelkt okn-syprroapdyikl- aleerll; er og etR y3le-r raedt ikCal1_, 4~R2 alkeyr lerat dnik-parlo; pye1l-lerradikal og
3 12 R er et metylradikal; eller R er et isopropylradikal, R er et 3,3-dimetylbutylradikal, og R 3 er et metylradikal; eller et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt derav, karakterisert ved at(a) en forbindelse med formelen:
acyleres ved omsetning med et acyleringsmiddel avledet fra en 3 12 3 syre med formelen R COOH, hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller(b) en forbindelse med formelen:
12 3
hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, omleires ved innvirkning av varme, hvorefter eventuelt en forbindelse med formel I omsettes med en egnet base hvis et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssaltø nskes.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av l-isopropyl-4-(N-acetyl)-cyklopropylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, l-isopropyl-4-[(N-acetyl)-pent-3-ylamino]-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion og l-isopropyl-4-(N-acetyl)-cykloheksylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, karakterisert ved at det anvendes utgangs-1 3 2 materialer hvor R betyr isopropyl, R betyr metyl, og R betyr henholdsvis cyklopropyl, pent-3-yl og cykloheksy1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7183/77A GB1599518A (en) | 1977-02-21 | 1977-02-21 | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780576L true NO780576L (no) | 1978-08-22 |
Family
ID=9828208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780576A NO780576L (no) | 1977-02-21 | 1978-02-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinderivater |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4156002A (no) |
| JP (1) | JPS53105487A (no) |
| AR (1) | AR220120A1 (no) |
| AT (1) | AT358592B (no) |
| AU (1) | AU519803B2 (no) |
| BE (1) | BE864124A (no) |
| CA (1) | CA1117867A (no) |
| CH (1) | CH637646A5 (no) |
| CS (2) | CS208463B2 (no) |
| DD (1) | DD134091A5 (no) |
| DE (1) | DE2807381A1 (no) |
| DK (1) | DK67978A (no) |
| ES (3) | ES467170A1 (no) |
| FI (1) | FI64152C (no) |
| FR (1) | FR2381034A1 (no) |
| GB (1) | GB1599518A (no) |
| GR (1) | GR62157B (no) |
| HU (2) | HU182653B (no) |
| IE (1) | IE46650B1 (no) |
| IL (1) | IL54026A (no) |
| IT (1) | IT1158652B (no) |
| LU (1) | LU79092A1 (no) |
| MW (1) | MW478A1 (no) |
| NL (1) | NL7801921A (no) |
| NO (1) | NO780576L (no) |
| NZ (1) | NZ186406A (no) |
| PL (2) | PL107871B1 (no) |
| PT (1) | PT67668B (no) |
| SE (1) | SE440775B (no) |
| SU (2) | SU890976A3 (no) |
| ZA (1) | ZA78671B (no) |
| ZM (1) | ZM1878A1 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2962124D1 (en) * | 1978-05-26 | 1982-03-25 | Ici Plc | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture |
| GB8629567D0 (en) * | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
| US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
| KR101422901B1 (ko) | 2009-02-13 | 2014-07-23 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 신규 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 의약 조성물 |
| EP2604260B1 (en) | 2010-08-10 | 2017-05-10 | Shionogi&Co., Ltd. | Novel heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition containing same |
| EP2604595B1 (en) * | 2010-08-10 | 2016-03-16 | Shionogi&Co., Ltd. | Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity |
| WO2013118855A1 (ja) | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
| TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1159271A (en) * | 1965-07-21 | 1969-07-23 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,5-Disubstituted Barbituric Acid Derivatives and process for the manufacture thereof |
| US4035365A (en) * | 1973-11-01 | 1977-07-12 | Imperial Chemical Industries Limited | Triazinediones |
| GB1543037A (en) * | 1975-02-05 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Selective herbicidal triazine-diones |
| JPS5623425B2 (no) * | 1973-11-09 | 1981-05-30 |
-
1977
- 1977-02-21 GB GB7183/77A patent/GB1599518A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-02 IE IE217/78A patent/IE46650B1/en unknown
- 1978-02-03 ZA ZA00780671A patent/ZA78671B/xx unknown
- 1978-02-07 CA CA000296415A patent/CA1117867A/en not_active Expired
- 1978-02-07 NZ NZ186406A patent/NZ186406A/en unknown
- 1978-02-08 AU AU33112/78A patent/AU519803B2/en not_active Expired
- 1978-02-09 ZM ZM18/78A patent/ZM1878A1/xx unknown
- 1978-02-12 IL IL54026A patent/IL54026A/xx unknown
- 1978-02-13 US US05/877,391 patent/US4156002A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-15 PL PL1978204641A patent/PL107871B1/pl unknown
- 1978-02-15 HU HU78IE836A patent/HU182653B/hu unknown
- 1978-02-15 PL PL1978211162A patent/PL109995B1/pl unknown
- 1978-02-15 DK DK67978A patent/DK67978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-15 HU HU78IE826A patent/HU176980B/hu unknown
- 1978-02-16 PT PT67668A patent/PT67668B/pt unknown
- 1978-02-16 GR GR55469A patent/GR62157B/el unknown
- 1978-02-17 CS CS781045A patent/CS208463B2/cs unknown
- 1978-02-17 FI FI780529A patent/FI64152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 SU SU782587045A patent/SU890976A3/ru active
- 1978-02-20 NO NO780576A patent/NO780576L/no unknown
- 1978-02-20 LU LU79092A patent/LU79092A1/xx unknown
- 1978-02-20 SE SE7801930A patent/SE440775B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 BE BE185309A patent/BE864124A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 FR FR7804760A patent/FR2381034A1/fr active Granted
- 1978-02-21 ES ES467170A patent/ES467170A1/es not_active Expired
- 1978-02-21 CH CH186378A patent/CH637646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 AT AT127178A patent/AT358592B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 DD DD78203776A patent/DD134091A5/xx unknown
- 1978-02-21 AR AR271164A patent/AR220120A1/es active
- 1978-02-21 JP JP1898978A patent/JPS53105487A/ja active Pending
- 1978-02-21 IT IT20500/78A patent/IT1158652B/it active
- 1978-02-21 NL NL7801921A patent/NL7801921A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 DE DE19782807381 patent/DE2807381A1/de not_active Ceased
- 1978-02-21 MW MW4/78A patent/MW478A1/xx unknown
- 1978-12-28 ES ES476427A patent/ES476427A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 ES ES476428A patent/ES476428A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-13 SU SU792723300A patent/SU867303A3/ru active
-
1980
- 1980-05-22 CS CS803610A patent/CS208464B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3148253B2 (ja) | ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途 | |
| NO145657B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater. | |
| EP0005911B1 (en) | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture | |
| US5866596A (en) | 3,4-diaryloxazolone derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics | |
| IL228630A (en) | Compounds for the treatment of metabolic syndrome and intermediates for the synthesis of these compounds | |
| NO780576L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinderivater | |
| CA1187505A (en) | 3,5-di-tert-butylstyrene derivatives, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient | |
| NO300891B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| JPS5814435B2 (ja) | プロスタグランジン「きつ」抗剤としての４↓−ピロン誘導体 | |
| CZ300357B6 (cs) | Deriváty 2-fenylpyran-4-onu | |
| JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| JP3694774B2 (ja) | フェニルカルボン酸誘導体 | |
| JPS6341460A (ja) | 新規なジヒドロピリジン誘導体 | |
| JP2007537229A (ja) | ジアルキルオキシインドールの新規なピペラジン誘導体 | |
| JPH02169571A (ja) | 置換アリルアミン誘導体 | |
| JPS58188868A (ja) | オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類 | |
| BE897208A (fr) | Composes de carbostyryle | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| US3657271A (en) | 1 3-dimethyl-5-methylamino-8-phenylpyrazolo(4 3-e)(1 4)diazepine | |
| IE883598L (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| HU198296B (en) | Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS6245870B2 (no) | ||
| WO1996032945A1 (fr) | Inhibiteur de neovascularisation |