CS208464B2 - Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dions - Google Patents

Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dions Download PDF

Info

Publication number
CS208464B2
CS208464B2 CS803610A CS361080A CS208464B2 CS 208464 B2 CS208464 B2 CS 208464B2 CS 803610 A CS803610 A CS 803610A CS 361080 A CS361080 A CS 361080A CS 208464 B2 CS208464 B2 CS 208464B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
isopropyl
group
formula
protons
alkyl
Prior art date
Application number
CS803610A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward D Brown
Walter Hepworth
Ian T Kay
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of CS208464B2 publication Critical patent/CS208464B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby 4-(N-^e^t:€^-^\i))ri^‘n^c^<^€^'^i^a^h^y^dro-^l3^5*“^í,iaziri-2Á,6-^dioriů
Vynález se týká způsobu výroby nových 4-(N-aceeyl )ianin>teerraiy3:d>--1j3<5“tria2i»“2í6-dionů, vykacujících analgetické vlastnosti. Některé z výše uvedených sloučenin mimoto vykazuj' protizánětlivé vlastnosti a/nebo jsou inhibitory prostcglcndin-syntetázy·
Předmětem vynálezu je způsob výroby 4-(N^^ce'tyl)^É^ino'tet^3^íúydr^o~1>3)5-tr^:^g^3^:^n-^2,6^'^d^:^c^nů obecného vzorce I
V-N -COCH3
(!) ve kterém p
R znamená alkylovou skupinu s , 1 až'6 atomy uhlíku a R· představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou'skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, jejíž vazebný dfa-uhlík je sekwnddrní, benzylovou skupinu, 1-(fe»yl)ethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě subssituovanou substitueneern vybraným ze ·skupiny zahrnující atomy halogenů a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
2
K znamená n-propylovou nebo ethylovou skupinu a R· představuje n-piopylovou skupinu, nebo
R * 1 znamená isopropylovou skupinu a R ? představuje 3,3-dj^(^1thy^but^yl^c^v^ou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelrých adičních solí s bázemi, se tím, že se .
sloučenina obecného vzorce II o .cochs ' Vi/
R1—N У-NHR2 >-<T
O (II) ve kterém
2
К· a R· mají shora uvedený význam, přesmykne záhřev<m na teplotu 60 až 200 °C, načež se výsledná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede reakcí s vhodnou bází na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.
Je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I, v závislosti na charakteru zbytků r1 a R2, obsdtiují alespoň jeden asyeeerický atom uhlíku a mohou proto existovat v racemické a v opticky aktivních formách.
Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje věechny racemické a opticky aktivní formy těchto sloučenin, které eeaí níže popsané užitečné vlastnosti, přičemž je obecně známo, jak lze získat opticky aktivní formy rozštěpením o^]p<^s^V<^e^a^:^cí^h^s raceeátu nebo provedením syntézy za použití opticky aktivního výchozího maaeriálu a jak je možno zjistit jejich farmakologické vlastnosti za pouužtí níže uvedených standardních testů.
Viocdnou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu syetolu r' je například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová nebo isobutylová.
Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhLíku, nesoucí alkoxyskupinu s 1 až 4 atsp my uhlíku, ve významu symtblu R·, je například 2-methoxy- nebo 2-ethoxyethylová skupina s vhodnou alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku ve významu tohoto symbolu je například skupina allylsvá nebo 2- eeetýrlallylcvá.
o
Vhodnou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symtblu R · je například · · skupina cyklopropylová, cyklobu tylová, cyklopen tylová, cyklohexylová nebo погЪсгпуlová a vhodnou alkylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, jejíž vazebný alfa-uhlík je sekundární, je · například skupina 2-pentylová, 3-pentylová, 2-hexylová, 3-hexylové nebo 4-heptylsvá, z nichž je zvláší výhodná 3-pentylová skupina.
o e o
Vhodným substiuventem fenylové skupiny ve významu symtolu R · je například v případě halogenovaného substituentu atom floru, chloru nebo bromu a v případě alkylového substitu^tu s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová.
Konnkétními vhodnými, popřípadě s^s^u^vs^mi fenylovými skupinami ve významu symbolu R2 jsou ^pttklad fenylové 4-chlorfeiylsvá a 4-meehylfeiylové skupina.
Je výhody zniMienají-li oba symboly R1 a R2 alkylové skupiny, které dohromady obsahují 4 nebo více atomů uhlíku.
Vhodnými adičníei solemi sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například sooi' s alkaicclými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté, soli hliníku, například disůl s hydroxidem hlinitým, soli mědi nebo příslušné komelexy, nebo soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kationt, například soli s trethansoaminnee nebo benzylaminee.
Specifické skupiny nových sloučenin podle vynálezu, které jsou zvláěi zajímavé, tvoří ty nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém (a) znamené alkylovou skupinu s přímým řetězcem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou nebo n-propylovou a R2 představuje alkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, v níž vazebný alfa-uhlík je sekundární;
(b) R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje 2-pentylovou skupinu nebo alkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž vazebný alfa-uhlík je sekundární, například skupinu 3-hexylovou nebo 4-heptylovou;
(c) R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje alkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž vazebný alfa-uhlík je sekundární;
(d) R^ znamená alkylr skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje fenylovou skupi- nu, popřípadě substituovanou shora uvedeným způsobem, benzylovou nebo 1-(fenyl)ethylovou skupinu;
(e) R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a (f) R1 znamená alkylovou skupinu 8 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s bázemi.
Výhodné skupiny nových sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž (a) R^ znamená isopropylovou nebo n-propylovou skupinu, nebo (b) R představuje 3-pentylovou, 3-hexylovou nebo cyklohexylovou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s bázemi.
Další výhodné skupiny nových sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž oba 12 symboly R a R mají významy uvedené bezprostředně výše v odstavcích (a) a (b), a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s bázemi.
Specifické nové sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány dále v příkladech a z nich pak jsou zvlášl výhodnými látkami 1-isopropyl-4-(N-acetyl)cyklopropylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, 1-isopropyl-4-[(N-асеtyl)-3~pentylamino]tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion a l-isopropyl-4-(N-acetyl)cyklohexylamino-tetrahydro-1,3,5-triazln-2,6-dion, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s bázemi.
Způsob podle vynálezu je možno účelně provádět ve vysokovroucím ředidle nebo rozpouštědle, například v xylenu.
Potřebné výchozí látky obecného vzorce II je možno účelně připravit reakcí 4-alkylaminosloučeniny obecného vzorce III,
(III) ve kterém
2
R a R mají shora uvedený význam, s ketonem, s výhodou při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty, v ředidle nebo rozpouštědle, například v methylenchloridu. V četných případech je účelné připravovat výchozí látku obecného vzorce II in šitu a používat ji při práci způsobem podle vynálezu bez čištění.
4-Alkylamino sloučeniny obecného vzorce II je možno získat reakcí aminu obecného vzorce
účelně ve formě acetátu, s 4-methhlthio-1>3l5-triazinem obecného vzorce IV,
O (IV) ve kterém r' mé shora uvedený význam, při teplotě v rozmezí například od 100 do 250 °C, účelně ve vhodném rozpouštědle, jako v dimethylfomamidu.
^-Al^j^lthiosl^oučeniny obecného vzorce IV je možno vyrobit dobře známými způsoby syntézy analogických 1,3,5-^18211--2,6-dionů, například jak je popsáno v britských patentových spisech č. 1 435 585 nebo 1 397 888.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou mírně kyselé a reagují se slabými bázemi, například s kyselými uhličitany alkalických kovů, za vzniku odppoídaaících solí s alkaicck^mi kovy.
Žádané farmaceuticky upotřebitelné adiční soli nových sloučenin obecného vzorce I lze tedy připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodnou bází.
Annagetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno prokázat standardním testem, při němž se měří inhibice bolestivého svíjení u myH, vyvolaného i^^pe^to^ám injekcí acntllcholiiu, za pouŽlVí postupu, kteiý popsaai Haacket a Buck^t (European J. Pharmaacl·ogl, 1975, JO, ·280).
Při tomto testu vykazují sloučeniny obecného vzorce I obecně významnou účinnost při orálním podání v dávce 50 mg^kg nebo nižší, bez projevů jakýchkoli zřetelných toxických účinků při podání účinné dávky, a výhodné sloučeniny obecného vzorce I, jako například' 1-isopropyl^- [(N-aacnyl)-3-ρnitllamino]tntrahydrl-1,3,5^triazin“2,6-dion, vykazuj výraznou účinnost při orálním podání v dávce 5 m/kg nebo ještě mnohem nižší.
Kromě analgetických vlastností vykazuj určité sloučeniny obecného vzorce I rovněž protizánětlivé vlastnosti, které je možno prokázat za pouužtí některého z následujících standardních testů, popřípadě za pouužtí obou těchto testů:
(a) pomocnou látkou vyvolaní arthritida u krys, za pouužtí postupu analogického postupu, který popsal B, B. Newbould (British Jodma! of Pharmacology, 1963, 21, 127);
(b) karageninem vyvolaný edém u krys, za pouužtí postupu analogického postupu, který popsali C. A. Winner a spol. [ Proceedings of the Society of Erq>erimental Biology (New York), 1962, Ш, 5441.
Obecně vylcazuj sloučeniny obecného vzorce I maaící protizánětlivé vlastnosti účinnost při některém z výěe uvedených testů nebo při obou těchto testech v orálně podané dávce 50 mm/kg nebo nižěí, která se aplikuje jako denní dávka po dobu 14 dnů v testu (a) a jako jednorázová dávka v testu (b), a to bez zjevných známek toxicity po podání účinné dávky.
Novými sloučeninami obecného vzorce I, výkazu jcími protizánětlivé účinky, jsou například 1-nthll-4-(N-acntll)-n-pro pyl emino-, 1-i-piopyl-4-(N-acntll-in-poopllmiil- a 1-isopilpll-4-(N-acntll)beiZllaminoltntrahldrl-1,3,5-triazin-2,6-dion.
Urrité ze sloučenin obecného vzorce I rovněž vykazují vlastnosti inhibitorů enzymu prostaglandin-syntetázy· Tuto vlastnost je možno, prokázat standardním testem in vitro, při němž se používá.prostaglandin-syntetáza izolovaná ze semenných váčků berana.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují prostaglandin-syntetázu, jsou v tomto ohledu účinné In vit.ro v končen brad Ю3 M nebo nižší·
Reepeezntaaivní sloučeninou obecného vzorce I, inhibuuící prostaglandin-syntetázu, je například 1-isopropyl-4-(N-acetylbbenzyl ^mitO“tetrahydro-1,3,5-teiazit-2,6-dist.
Je známo, že inhibitory prostaglandin-syntetázy, jako například indomethacin nebo flufenamová kyselina, jsou klinicky účinné při léčbě nepříznivých stavů spojených s abnormálně vysokou hladinou prostaglandinů v tOáii, jako jsou dysmenorrhoea nebo mentsehraie, a při léčbě bolestivých zánětů chorob kloubů, jako jsou například arthretis a
K dosažení shora uvedených farmakologických účinků u teploOrevných živočichů je možno sloučeniny obecného vzorce I aplikovat následujícím způsobem:
(a) k dosažení amaLgeticOých účinků v orálně aplikované denní dávce například 0,1 až mg na Oilogrim tělesné hmootnsti (u člověka se toto dávkování rovná celkové denní dávce například 2,5 až 625 mg);
(b) o dosažení protizánětlivých účinků v orálně aplikované denní dávce například 1 až 50 mg sloučeniny obecného vzorce I, maaící protizánětlivé vlastnosti, · na Oilogrim tělesné hmootnsti (u člověka se toto dávkování rovná celkové · denní dávce například 25 až 1 250 mg);
(c) O inhibici prostaglandin-syntetázy in vivo v denní dávce například 1 až 50 mg sloučeniny obecného vzorce I, Oterá inhibuje prostaglandin-syntetázu, na kilogrm tělesné nosti (u člověka se toto dávkování rovná celkové denní dávce například. 25 až 1 250 mg)·
Sloučeniny obecného vzorce I se účelně aplikují ve formě obvyklých ' farmaceutických prostředků a jako takové je lze používat například O léčbě bolestivých zánětlivých chorob kloubů, jako jsou arthrrtis a sstzsaa»ehretis.
Vyiná-ez ilustrují následujcí přípklady proveden, jimiž se všaO rozsah vynálezu v žádném směru neomezuj· Výtěžky uváděné v příkladech nutně nepředstavují maximdáně dosažitelné výtěžky·
Příklad 1 ,
Roztok 12,0 g 1-isspropyl-3-acβty1-4-cyO1srzxylamintStZtřardde-1,3>55-riazit-2,6-distu ve 150 ml suchého toluenu se 16 hodin zahřívá O varu pod zpětný^ chladičem·
Po ochlazení se přidá dalších 50 ml toluenu a výsledný roztok se postupně promuje třikrát vždy 80 ml 10% (hIaoSttst/sbjem) kyseliny chlorovodíkové, 80 mL vody a 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, toluenový roztok se pak vysuší síranem hořečnatým a odpáří se.
Zbytek poskytne po Orrytalizaci ze směsi meehhlenchloridu a petroleje™ (teplota varu 40 až 60 °C) 2,0 g 1-i8spropyl-4-(N-acztll)lokSrheJlalιадitstztrdhldro-1,3э5-teiazit-2,6-dionu o teplotě tání 129 až 131 °C·
Výchozí se připraví následujícím postupem:
Do roztoku 10,0 g 1-issprspyl-4-cyklohezylLαin(ttetrraydroe1,3,5--te8zin-2,6-diotu ve 150 ml methyyenchloridu se uvádí plynný keton [vyráběný pyrolýzou acetonu při teplotě
600 až 700 °С, za použití aparatury, kterou popsali Williams a Hurd (J. Org. Chem·, 1946, 1, 122 — 1 25)] až do ukončení reakce [1 hodina a 40 minut - podle chromatografie na tenké vrstvě za použití silikagelu a rozpouětSólového systému tvořeného směsí kyseliny octové, ethylacetátu a toluenu (2:35:63 objemové)]·
Nadbytek ketenu se odstraní tak, že^se roztokem provádí po dobu 15 minut proud plynného argonu· Odpařením výsledného roztoku ee získá 14,2 g 1-isopropyl-3-acetyl-4-cyklohexylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionu, který je dostatečné čistý pro další reakci·
Triturací 2,2 g surového pevného produktu se směsí etheru a petroletheru (teplota vazní 40 až 60 °C) se získá čistý vzorek o hmotnosti 0,4 g a teplotě tání 105 až 107 °C·
Analogickým způsobem je možno získat ve výtěžku 10 až 40 % následující sloučeniny obecného vzorce I:
sloučenina iP číslo
Я2 teplota táni (OC)
1 n-propyl n-propyl 117 až 118
2 isopropyl allyl 108 až 109
3 ethyl n-propyl 129 až 131
4 isopropyl 2-methylallyl 96 až 97
5 isopropyl benzyl 152 až 153
6 isopropyl fenyl 199 až 201
7 isopropyl 2-me tho xyme thyl 77 až 78
8 isopropyl 3,3-dimethylbutyl 138 až 139
9 isopropyl cyklopropyl 118 až 119
10 isopropyl 1-(fenyl)ethyl Sirup
11 isopropyl 3-pantyl 85 až 88
12 isopropyl 3-hexyl sirup
13 isopropyl 4-heptyl sirup (b) c)
14 isopropyl 4-chlorfenyl 248 až 250
15 isopropyl 4-methylfenyl 214 až 216
16 n-própyl cyklohexyl pěna
17 isopropyl 2,4-dimethylpent-3-yl 124 až 126 (z etheru)
18 isopropyl exo-norborn-2-yl pěna
19 isopropyl 2 pentyl pryskyřice
20 n-propyl 3-pentyl 95 až 98 (z etheru)
21 isopropyl 5-nonyl 69 až 70
Poznámky:
Nekrystalické produkty jsou podle chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, rozpouštědlo vý systém kyselina octová - ethylacetát - toluen v objemovém poměru 2:80:18) homogenní a mají následující charakteristická NMR spektra (měřeno při 60 MHz v roztoku v deuterochloroformu, za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu):
(a) hodnoty delta (ppm): 1,4, 1,5 [dublet, 6 protonů, (CH^gCH, 1,77 1,9 [dublet, 3 protony, CB3CHPh], 2,0 [singlet, 3 protony, N.COCH3J, 4,7 - 5,3 [multiplet, 1 proton (CH3)2CH], 6,5 - 6,9 [kvartet, 1 proton, CH3CHPh], 7,26 [singlet, 5 aromatických protonů];
(b) hodnoty delta (ppm) (100 MHz): 0,86 - 1,0 [triplet, 6 protonů, Cg^CH^CHCHgC^],
1,15 - 1,35 [multiplet, 2 protony, CHjCHgCHgCHCHgCH^, 1,42 - 1 ,50 [dublet, 6 protonů, (Ca3)2CH], 1 ,65 - 2,35 [multiplet, 4 protony, CH3CH2CH2CHCH2CH3J, 2,43 [singlet, 3 protony,
N.COCH3], 4,05 - 4,40 [multiplet, ton, (CH^CHj;
proton, CHjCJHPgCHCHgClH-], 4,8 - 5,2 [multiplet, 1 pro- (c) hodnoty delta (ppm): 0,7 - 1,1 [triplet, 6 protonů, [CHjCHgCHgCH-J, 1,1 - 1,7 [multiplet, 4 protony, CHjCHgCHgCH1,42 - 1,53 [dublet, 6 protonů, (CZpgCH-, 1,77 - 2,35 [uiULiiplei, 4 protony, СН^Н-СС-нСН], . 2,47 [singlet, 3 protony, N.COCH3], 4,05 - 4,60 [multiplet, 1 proton, CH^HgCHgCH], 4,73 - 5,40 [multtppet, 1 proton, (CH-JCH];
(d) hodnoty delta (ppm) (100 MHz): 0,8 - 1,15 (triplet, 3 protony, CHyCH^) [multtppet, 12 protonů, CH].CH2 + -((-3)5^, 2,43 (singlet, 3 protony, СОД]), (multtppet, 3 protony, oc
I
1,18 - 2,15
3,78'- 4,32 )í (e) hodnoty delta (ppm) (100 MHz): 1,50 [dublet, 6 protonů, (CHj^CH] 2,22 [singlet, 3 protony, COCH]], 2,30 + 2,42 [dva single ty, 2 protony, nortoomyl -(- a C^-H], 4,0 [triplet, 1 proton, nortoimyl -Cg-endo-zl, 5,0 [septuppet, · 1 proton, (CH^CZ], 11,1 [Široký singlet, 1 proton, -NZ-1; t (f) · hodnoty delta (ppm) (100 ШН): 0,83 - 1,07 [triplet, 3 protony, CHUCHgL] 1,12 - 1,68 [dublet, 6 protonů, (CHpgCH + dublet, 3 protony, (Zj-CH. (C&)2CH] + mlttppet, 2 protony, O^].CH.a^]2g^J^CC^]], 1,72% 2,3[multtppet, 2 protony, СН].С].СЙ2СЙ2СН] ], 2,45 (singLet, 3 protony, COCH3), 4,28 - 4,67 [sextuppet, 1 proton, ^3(-(((]])2CH3J, 4,78 - 5,27 [sextuppet, 1 proton, (CH^gCZJ.
Píslušné výchozí látky obecného vzorce II ]e možno získat anaPogiclým způsobem, jaký ]e popsán výše, reakcí příslušného ^alkylaminoderivátu·obecného vzorce III s ketonem.
Zmíněné výchozí látky obecně rezl»tu]í jako siruloviié prodWcty, které ]sou podle chromattogrfie na tenké vrstvě v podstatě homogenní a ]ež se k přesmyku podle vynálezu používají bez dalšího čištění.
Přípravu potřebných 4-alkylaminoderivátů obecného vzorce III iPustn]e následující postup:
6,0 g 1-isopropyll^-nmthylthiotterediydd)“! ,3,5-tria.zin-2,6~dionu (připraven způsobem popsaným v patentovém spisu č. 1 435 585) se spolu se 17,85 g cykPoprtpyPauinacetátu 3 hodiny zahřívá za ráchání na 150 °C. Sm^^sa se ochladí, přidá se k ní 150 rá. vody, vyloučený bílý pevný produkt se odfiltruj a po promytí vodou se vysuší. Získá je'1iitlprtldlt t4-cdkltprtpydL&IlUloteetahidro-1,3,5-triazin-2,6tditn o teplotě tání 237 až 239 °C.
Analogický^ způsobem ]e možno z odppoíddjících 4-ueehidthiosloučenin obecného vzorce IV reakcí s nadbytkem příslušného aminu ve formě acetátu připravit i další výchozí látky obecného vzorce III, · shrnuté do následujícího přehledu:
výchozí látka č. r1 r2 teplota tání (°C)
1 n-propyl n-propyl 249· až 250
2 isopropyl allyP 182 až 183
3 ethyl n-propyl 248 až 250
4 isopropyl 2-ueetidellyl 181 až 182
5 isopropyl benzyl 251 až 254
6 isopropyl feny! 272 až 274
7 isopropyl 2-mř tho ^ethyl 98 až 100
8 isopropyl 3,3-diuetlhУ.butyl 216 až 218
θ pokračování tabulky
výchozí látka č. R1 R2 teplgta tání
9 isopropyl cyklohexyl 253 až 258
10 isopropyl 1-(fenyl)ethyl 169 až 171
11 isopropyl 3-pentyl 253 až 256 %
12 isopropyl 3-hexyl sirup
13 isopropyl 4-heptyl sirup
14 isopropyl 4-chlorfenyl 248 až 250
15 isopropyl 4-methylfenyl 286 až 288
16 n-propyl cyklohexyl 277 až 278
17 isopropyl 2,4-dimethylpent-3-yl 254 až 256
18 isopropyl exo-norborn-2-yl 295 (z ethanolu)
19 isopropyl 2-pentyl pryskyřice
20 isopropyl 3-pentyl 203 až 204
21 isopropyl 5-nonyl pryskyřice
Poznámky:
Sirupovité produkty jsou podle chromá tograf i e na tenké vrstvě homogenní (silikagel, rozpouštědlový systém kyselina octová - ethylacetát - toluen v objemovém poměru 2:35:63) a mají následující charakteristická NMR spektra [měřeno v roztoku v deuterochloroformu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu]:
(a) hodnoty delta (ppm) (60 MHz): 0,77 - 1,17 [triplet, 6 protonů, ^CHgCH^.CHCHgCfí-j], 1,42 a 1,52 [dublet, 6 protonů, (Cg3)2CH], 1,17 - 2,07 [multiplet, 6 protonů, CHjCHgCgg.
• CHCg2CH3], 3,62 - 4,32 [široký multiplet, 1 proton, CH3CH2CH2.fifiCH2CH3], 4,72 - 5,37 [multiplet, 1 proton, (CH3)2CH], 8,17 [široký dublet, 1 proton, Ng];
(b) hodnoty delta (ppm) (60 MHz): 0,7 - 9,1 [triplet, 6 protonů, Sj^CHgCHgCH], 1,1 - 1,9 [multiplet, 8 protonů, CH3gg2gg2CH], 1,4 - 1,53 [dublet, 6 protonů, (СН3>2СН], 3,6 - 4,3 [široký multiplet, 1 proton, CH3CH2CH2CH], 4,7 - 5,3 [multiplet, 1 proton (CH3)gCgJ;
(c) hodnoty delta (ppm) (90 MHz): 0,7 - 1,05 [triplet, 3 protony, CH3CH. (CH2IgCH-j] 1,1 až 1,72 [dublet, 6 protonů, (CH3)2.CH + multiplet, 4 protony, CH3·CHCH3 + dublet, 3 protony, Cg3CH(CH2)2CH3., 3,78 až 4,2 [široký multiplet, 1 proton, C^Cg.(CH2)2CH3J, 4,73 až 5,28 [septuplet, 1 proton, (CH3)2.CH] (100 MHz);
(d) hodnoty delta (ppm) (60 MHz): 0,8 - 1,1 [široký triplet, 6 protonů, £S3(CH2)3CHJ, 1,2-1,7 [multiplet, 12 protonů, СН^^ЦСН ♦ dublet, 6 protonů, (CH3)2CH], 3,76, 4,27 [široký multiplet, 1 proton, CH^CHg^CgJ, 4,87 až 5,32 [septuplet, 1 proton, (CHj^gg 1 (100 MHz).
Příklad 2
Připraví se suspenze 10 mmol 1-isopropyl-4-(N-acetyl)cyklohexylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionu ve směsi 50 ml vody a 10 ml 1,2-dimethoxyethanu а к této suspenzi se za míchání přidá roztok 10 mmol kyselého uhličitanu sodného v 50 ml vody.
Po jednohodinové reakci při teplotě místnosti se výsledný roztok zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Triturací pevného odparku s malým množstvím 1,2-dimethoxyethanu se v prakticky kvantitativním výtěžku získá sodná sůl 1-isopropyl-4-(N-acetyl)cyklohexylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionu ve formě bílé pevné látky s uspokojivou mikroanalýzou.
Přikladl
Roztok 1,0 g 1-Í8opropyl-3-8cetyl-4-cyklohexylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionu ve 20 ml suchého toluenu se 24 hodiny zahřívá na 80 °C, kdy na chromatogramu na tenké vrstvě [silikagel, rozpouětědlový systém ethanol - kyselina octová - toluen (59:1:40 objemově)] vymizí výchozí materiál a objeví se jako hlavní skvrna nová pomaleji postupující komponenta, jejíž Rf je identické s 1-isopropyl-4-(N-acetyl)cyklohexylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionu (viz příklad 1).
Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1. Po překrystalování ze směsi methylenchloridu a petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) se získá 0,15 g 1-isopropyl-4-(N-acetyl)cyklohexylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionu o teplotě tání 128 až 131 °C.
Analogickým způsobem se za použití xylenu a po dvouhodinovém zahřívání к varu pod zpětným chladičem (cca 145 °C), po kteréžto době nezbývá podle chromatografie na tenké vrstvě ▼ reakční směsi Žádný výchozí materiál, získá žádaná sloučenina ve výtěžku 12 %.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby 4-(N-acetyl)aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionů obecného vzorce I, ve kterém
    COCH^ 3 (I)
    1 2
    R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí alkoxyskupinu з 1 až 4 atomy uhlíku, déle představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, jejíž vazebný alfa-uhlík je sekundární, benzylovou skupinu, l-(fenyl)ethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atomy halogenů a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fit znamená n-propylovou nebo ethylovou skupinu a R^ představuje n-propylovou skupinu, nebo
    1 2
    R znamená isopropyiovou skupinu a R představuje 3,3-dimethylbutylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
CS803610A 1977-02-21 1980-05-22 Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dions CS208464B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7183/77A GB1599518A (en) 1977-02-21 1977-02-21 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208464B2 true CS208464B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=9828208

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS781045A CS208463B2 (en) 1977-02-21 1978-02-17 Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions
CS803610A CS208464B2 (en) 1977-02-21 1980-05-22 Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dions

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS781045A CS208463B2 (en) 1977-02-21 1978-02-17 Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4156002A (cs)
JP (1) JPS53105487A (cs)
AR (1) AR220120A1 (cs)
AT (1) AT358592B (cs)
AU (1) AU519803B2 (cs)
BE (1) BE864124A (cs)
CA (1) CA1117867A (cs)
CH (1) CH637646A5 (cs)
CS (2) CS208463B2 (cs)
DD (1) DD134091A5 (cs)
DE (1) DE2807381A1 (cs)
DK (1) DK67978A (cs)
ES (3) ES467170A1 (cs)
FI (1) FI64152C (cs)
FR (1) FR2381034A1 (cs)
GB (1) GB1599518A (cs)
GR (1) GR62157B (cs)
HU (2) HU182653B (cs)
IE (1) IE46650B1 (cs)
IL (1) IL54026A (cs)
IT (1) IT1158652B (cs)
LU (1) LU79092A1 (cs)
MW (1) MW478A1 (cs)
NL (1) NL7801921A (cs)
NO (1) NO780576L (cs)
NZ (1) NZ186406A (cs)
PL (2) PL107871B1 (cs)
PT (1) PT67668B (cs)
SE (1) SE440775B (cs)
SU (2) SU890976A3 (cs)
ZA (1) ZA78671B (cs)
ZM (1) ZM1878A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2962124D1 (en) * 1978-05-26 1982-03-25 Ici Plc Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
GB8629567D0 (en) * 1986-12-10 1987-01-21 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6348216B1 (en) * 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
US9150546B2 (en) * 2009-02-13 2015-10-06 Shionogi & Co., Ltd. Triazine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
US9718790B2 (en) * 2010-08-10 2017-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Triazine derivative and pharmaceutical composition having an analgesic activity comprising the same
WO2012020742A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US9550763B2 (en) 2012-02-09 2017-01-24 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic ring and carbocyclic derivative
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
EP4308549A4 (en) * 2021-03-17 2025-05-28 Hansoh Bio LLC Nitrogen-containing heterocyclic ketones, manufacturing processes and medicinal uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE347973B (cs) * 1965-07-21 1972-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd
GB1543037A (en) * 1975-02-05 1979-03-28 Ici Ltd Selective herbicidal triazine-diones
US4035365A (en) * 1973-11-01 1977-07-12 Imperial Chemical Industries Limited Triazinediones
JPS5623425B2 (cs) * 1973-11-09 1981-05-30

Also Published As

Publication number Publication date
CA1117867A (en) 1982-02-09
SU890976A3 (ru) 1981-12-15
DD134091A5 (de) 1979-02-07
AU3311278A (en) 1979-08-16
CH637646A5 (de) 1983-08-15
FI780529A7 (fi) 1978-08-22
IT1158652B (it) 1987-02-25
FR2381034B1 (cs) 1980-09-19
ATA127178A (de) 1980-02-15
MW478A1 (en) 1980-02-13
ES476427A1 (es) 1979-04-16
HU182653B (en) 1984-02-28
SE440775B (sv) 1985-08-19
ZA78671B (en) 1978-12-27
GR62157B (en) 1979-03-01
NZ186406A (en) 1984-08-24
LU79092A1 (fr) 1979-05-25
DE2807381A1 (de) 1978-08-24
ES476428A1 (es) 1979-05-01
ES467170A1 (es) 1979-08-16
IE780217L (en) 1978-08-21
IL54026A (en) 1983-06-15
CS208463B2 (en) 1981-09-15
FI64152C (fi) 1983-10-10
SE7801930L (sv) 1978-08-22
NO780576L (no) 1978-08-22
JPS53105487A (en) 1978-09-13
AT358592B (de) 1980-09-25
IT7820500A0 (it) 1978-02-21
FR2381034A1 (fr) 1978-09-15
PT67668A (en) 1978-03-01
SU867303A3 (ru) 1981-09-23
GB1599518A (en) 1981-10-07
DK67978A (da) 1978-08-22
NL7801921A (nl) 1978-08-23
PL107871B1 (pl) 1980-03-31
AU519803B2 (en) 1981-12-24
PL109995B1 (en) 1980-06-30
HU176980B (hu) 1981-06-28
IE46650B1 (en) 1983-08-10
US4156002A (en) 1979-05-22
BE864124A (fr) 1978-08-21
FI64152B (fi) 1983-06-30
AR220120A1 (es) 1980-10-15
ZM1878A1 (en) 1981-06-22
PL204641A1 (pl) 1978-12-04
PT67668B (en) 1979-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
US4513135A (en) Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
DE69208263T2 (de) Substituierte aminopyrimidine als angiotensin ii antagonisten
CS244661B2 (en) Production method of aryloxypropanol amides
SK689889A3 (en) Pyrimidines, method of their preparation, pharmaceutical composition them containing, and their use
EP0005911B1 (en) Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
CS208464B2 (en) Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dions
KR0164599B1 (ko) 피리다진 유도체 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물
KR870001269B1 (ko) 옥스인돌 카복스 아미드 유도체의 제조방법
US4150153A (en) 1-(Naphthylethyl)imidazole derivatives
IE58443B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
IE57675B1 (en) 5-pyrimidinecarboxamides and thiocarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith
HU213212B (en) Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
HU185020B (en) Process for preparing new ergoline derivatives
UA99927C2 (uk) Медикамент, який є активним при невропатичному болі
HU192653B (en) Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent
US4150132A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
US4153796A (en) Hydrazino derivatives of 1H-pyrazolo(3,4-b)-pyridine-5-carboxamides
SU795469A3 (ru) Способ получени производныхуРАцилА
CS199609B2 (en) Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline
US3957785A (en) Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives
CS240982B2 (en) Production method of pyrrolidine derivatives
NO174928B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd
JP2634640B2 (ja) 縮環ジヒドロピリジン誘導体
SU1473710A3 (ru) Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей