Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-/N-acetylo/aminotetra- hydro-l,3,5-triazynodionów-2,6 posiadajacych wlas¬ nosci przeciwbólowe. Niektóre z tych zwiazków posiadaja równiez wlasnosci przeciwzapalne i/lub sa inhibitorami syntezy prostaglandyn.Zwiazki wykazujace powyzsze uzyteczne wlas¬ nosci objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Ci_6-alkilowy luib Cs_fl-cykloalkilo- wy, a R2 oznacza rodnik Ci_4-alkilowy podstawio¬ ny rodnikiem C1—4-aljkoksylowym, rodnik Ca_8-cy- kloalkilowy lub C8_6-alkenylowy, albo rodnik Cs—lo-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji a jest di-ugorzedowy, rodnik benzylowy 'lub i-/fenylo/etylowy, albo rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony w pierscieniu podstawnikiem takim jak atom chlorowca, rodnik C^^alkilowy lub Ci_4-alkoksy, albo R1 oznacza rodnik nnpropy- lowy luJb etylowy, a R2 cznacza rodnik n-propy- lowjr, albo R1 oznacza rodnik izopropylowy, a R2 oznacza rodnik 3,3-dwumetylobutylowy. Wzór 1 obejmuje równiez te zwiazki w postaci farma- " ceutycznie dopuszczalnych soli.Niektóre zwiazki o wzorze 1, w zaleznosci od rodzaju R1 i R2, moga zawierac jeden lub wiecej niesymetrycznych atomów wegla i wobec tego moga istniec w postaciach racemicznych i optycz¬ nie czynnych. Zatem wynalazek obejmuje wytwa¬ rzanie zwiazków o wzorze 1 w postaciach ra¬ cemicznych i optycznie czynnych wykazujacych 10 15 20 25 « wspomniane wlasnosci uzyteczne. Wiadomo przy tym dobrze, jak otrzymuje sie postacie optycznie czynne z odpowiedniego racematu lub w syntezie z optycznie czynnych suibstratów, oraz jak oznacza sie ich wlasnosci farmakologiczne w typowych te¬ stach opisanych dalej".Gdy R1 oznacza rodnik C1_6-alkilowy, korzyst¬ ny jest np. rodnik metylowy, etylowy, izopropy¬ lowy, n-propylowy lub izobutylowy, a gdy ozna¬ cza rodnik Cs_6-cykloalkilowy, korzystny jest np. rodnik cykloheksylowy.Gdy R2 oznacza rodnik C1_4-alkilowy podsta¬ wiony rodnikiem Ci_4-alkoksy, korzystny jest np. rodnik 2-metoksy- lub 2-etoksyTetylowy; a gdy cznacza rodnik C3_6-alke;nylowy, korzystny jest np. rodnik adlilowy lub 2-metyloallilowy.Gdy R2 oznacza rodnik Cs_8-cykl'oalkilowy, ko¬ rzystny jest np. rodnik cyklopropylowy, cyklobu- tylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub nor- bornylowy, a gdy oznacza rodnik Cs^-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji a jest drugorzedowy, korzystny jest np. rodnik penty- lowy-2, pentylowy-3, heksylowy-2, heksylowy-3 lub heptylowy-4, a z nich szczególnie korzystny jest pentylowy-3.Gdy rodnik fenylowy R2 zawiera w pierscieniu podstawnik, korzystnie jest to: — atom fluoru, chloru lub bromu — w pr.zypad- ku podstawnika chlorowcowego, ¦* ; 1.WT871107 871 — rodnik metylowy — w przypadku podstawnika Ci^-alkilowego, albo — rodnik metoksy — w przypadku podstawnika C1_4-alkoksy.Z konkretnych znaczen R2 jako ewentualnie pod- 5 stawionego rodnika fenylowego wymienia sie przy¬ kladowo-fenyl, benzyl, l-/fenylo/etyl, 2-/fenylo/etyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl, 3-metoksyfenyl i 4- -chlorobenzyl.Gdy oba R1 i R2 oznaczaja rodniki alkilowe, it wówczas korzystnie zawieraja w sumie cztery lub wiecej atomów wegla.Korzystnymi solami addycyjnymi z zasadami zwiazków o wzorze 1 sa np. sole metali alkalicz¬ nych lub sole metali ziem alkalicznych, takie jak i* sodowe, potasowe, wapniowe lub magnezowe, albo sole glinowe, np. dwusole wodorotlenku glinowe¬ go, sole lub kompleksy z miedzia, albo sole z za¬ sadami organicznymi dostarczajacymi kationu do¬ puszczalnego pod wzgledem farmaceutycznym, np. *o z trójetanoloamina lub benzyloamina.Korzystne zwiazki o wzorze 1, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, mozna ujac w naste- ijace grupy: a/ R1 oznacza rodnik Ci_a-alkilowy o prostym K lancuchu, np. metyl, etyl lub n-propyl, albo R1 oznacza rodnik Cg^-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C1—6-al|kilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji alfa jest drugorzedowy, b/ R1 oznacza rodnik Ci_8-alkilowy lub C8_9- 80 -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik pentylowy-2 lub C6_10-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji alfa jest drugorzedowy, np. heksyl-3 lub heptyl-4, c/ R1 oznacza rodnik Ci_e-alkilowy lub C8_ -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C8_l0-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji alfa jest drugorzedowy, d/ R1 oznacza rodnik Ci_«-alkilowy lub C8„ft- -cykloalkilowy, a R2 oznacza-rodnik fenylowy lub 40 fenylo-C1_4-alkilowy, przy czym oba moga byc podstawione jak wyzej podano. e/ R1 oznacza rodnik Ci_e-aikilowy lub Cs_fi- -cykloalkilowy, a. R2 oznacza rodnik C8_e-cykloal- kilowy, f/ R1 oznacza rodnik Ci^-alkilowy lub Cj_6- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C^e-alkeny- Iowy lub Ci_4-alkilowy podstawiony rodnikiem C1_4-alkotesylowym, Grupy te obejmuja takze sole addycyjne tych zwiazków, Szczególnie korzystne sa nowe zwiazki o wzorze 1, w którym: ai/ R1 oznacza izopropyl lub n-propyl, to/ R2 oznacza pentyl-3, heksyl-3 lub cykloheksyl, a pozostaly z tych symboli R1 i R2 w obrebie tych grul) ma dowolne z wyzej okreslonych znaczen.Grupy te obejmuja takze sole addycyjne wymie¬ nionych zwiazków.W obrebie dwóch ostatnich .grup /a/ i ,/b/ ko¬ rzystne sa zwlaszcza te zwiazki o wzorze 1, w którym oba symbole R1 i R2 maja znaczenia po¬ dane w tych grupach /a/ i /b/, a takze ich sole.Z konkretnych nowych zwiazków, opisanych w w 35 45 50 60 przytoczonych dalej przykladach, wymienia sie zwlaszcza: l-izopropylo-4-/N-acetylo/-cyklopropyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,6-dion, l-izopropylo-4-[i/N-acetylo/-pent-3-yloamino]- -tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,6-dion i l-izopropylo-4-/N-acetylo/-cykloheksyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,6-dion oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addy¬ cyjne z zasadami.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych zwiazków, o wyzej zdefiniowanym wzorze 1 pole¬ ga na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia poddaje sie reakcji ze srodkiem acetylujacym.Szczególnie korzystnym srodkiem acetylujacym jest np. halogenek acetylu, taki jak chlorek lub bromek, albo bezwodnik octowy.Reakcje mozna prowadzic w obecnosci rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika, np. w weglowodorze takim jak toluen lub ksylen. Korzystnie stosuje sie nadmiar srodka acetylujacego, który moze spelniac równiez role rozpuszczalnika lub rozcien¬ czalnika. W obu przypadkach reakcje prowadzi sie w zakresie np. 15—150°C, korzystnie w tempera¬ turze podwyzszonej, np. w 80—150°C.Nailezy zauwazyc, ze w Iprzypadku uzycia bez¬ wodnika jako srodka acetylujacego, w reakcji powstaje takze kwas octowy, który mozna dogod¬ nie usunac przez oddestylowanie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac, jak to opisano w przytoczonych przykladach, pod¬ dajac reakcji amine o wzorze R2 NH2 z pochodna 4-alkilotio-l,3,5-triazyny o wzorze 3, w którym R8 oznacza rodnik alkilowy, np. metylowy. Amine R2 NH2 korzystnie stosuje sie w postaci soli z kwasem Ci_8-alkanokarboksylowym, np. z kwa¬ sem octowym. Reakcje dogodnie prowadzi sie np. w zakresie 100—250°C, ewentualnie w odpowied¬ nim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. w dwumetyloformamidzie.Z kolei zwiazek 4-alkilotio o wzorze 3 mozna wytworzyc dobrze znana metoda analogowa wy¬ twarzania l,3,5-triazynodionów-2,6, znana np. z bryt. opisu patentowego nr 1435 585 lub 1397 888.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja wlasnosci slabych kwasów i wobec tego reaguja ze slabymi zasada¬ mi, np. z wodoroweglanem metalu alkalicznego, dajac odpowiednie sole metali alkalicznych. Jesli wymagana jest sól nowego zwiazku o wzorze 1, zwiazek taki poddaje sie reakcji z odpowiednia zasada.Przeciwbólowe wlasnosci zwiazków o wzorze 1 mozna wykazac na podstawie testu polegajacego na oznaczaniu hamowania spazmów u myszy, wy¬ wolanych przez wstrzykniecie dootrzewnowo ace¬ tylocholiny. Badanie to opisali Hackett i Buckett w European J. Pharmacology, 1075, 30, 280. Ogól¬ nie zwiazki p wzorze 1 wykazuja w tym badaniu wyrazna aktywnosc w dawce doustnej 50 mg/kg lub mniejszej, bez jakichkolwiek widocznych obja¬ wów toksycznych przy dawkach aktywnych. Ko¬ rzystne zwiazki o wzorze 1, np. l-izopropylo-4- -[/N-acetylo/^pent-S-yloaminoJtetrahydro-l^^-tria-107 871 6 2ynodion-2,6 wykazuja wyrazna aktywnosc w daw¬ ce doustnej 5 mg/kg lub znacznie mniejszej.Niezaleznie od wlasnosci przeciwbólowych nie¬ które zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez wla¬ snosci przeciwzapalne, które mozna wykazac w jednym lub obu nizej podanych testach: a/ na szczurach, u których wywolano zapale¬ nie stawów, postepujac wedlug: B. B. Newbould, British Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127. ib/ na szczurach, w których wywolano obrzek carrafenina /Chondrus crispus,/, C. A. Winter et al., Proccedings of the Society of Experimental Biolo- gy ,/New York/, 1962, 111, 544.Na ogól zwiazki o wzorze 1 posiadajace wlasnos¬ ci ^przeciwbólowe wykazuja aktywnosc w jednym lub obu tych testach przy dawce 50 mg/kg lub mniejszej, podawanej jako dawika dzienna przez 14 dni w tescie /a/ lub w pojedynczej dawce w tescie /Ib/, bez widocznych efektów toksycznych przy dawce aktywnej.Z nowych zwiazków dobre wlasnosci przeciw¬ zapalne posiadaja np. l-etylo-4-/N-acetylo/-n-pro- pyloamino-l-n-propylo-4-/;N-acetylo/-n-propylo- amino- i l-izopropylo-4-./N-acetylo/-benzyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazynodiony-2,6.Jak wyzej wspomniano, niektóre ze zwiazków 0 wzorze 1 posiadaja takze zdolnosc inhifoitowania enzymatycznej syntetazy prostaglandyn. Zdolnosc te mozna wyikazac na podstawie testu in vitro stosujac synteze prostaglandyny wyodrebniona z baranich .pecherzyków nasiennych. Ogólnie te zwiazki o wzorze 1, 'które hamuja syntetaze pro¬ staglandyn wykazuja .te aktywnosc in vitro w ste¬ zeniu 10_8M lub mniejszym. Z nowych zwiazków wykazujacych hamujace dzialanie w stosunku do syntetazy prostaglandyn mozna wymienic przykla¬ dowo l-izopropylo-4-/N-acetylo/-benzyloaminote- trahydro-l,3,5-triazynodion-2,6.Wiadomo, ze inhibitory syntetazy prostaglan¬ dyn, np. indometacyna czy kwas flufemamowy, sa klinicznie skuteczne w leczeniu niepomyslnych ob¬ jawów zwiazanych z nienormalnie wysokim po¬ ziomem prostaglandyn w tkankach, np. przy nie¬ prawidlowej lub bolesnej miesiaczce, obfitym krwawieniu podczas miesiaczki, a takze w leczeniu bolesnych stanów zapalnych, jak zapalenie stawów lub zapalenie kostnostawowe patologiczne.W odniesieniu do zwierzat cieplokrwistych zwiazki o wzorze 1 stosuje sie nastepujaco: a/ w celach usmierzajacych, w dawkach doust¬ nych np. 0,1—25 mg/ikg /w odniesieniu do ludzi odpowiada to calodziennej dawce np. 2,5—625 mg/. ib/ w celach przeciwzapalnych, w dawkach doust¬ nych dziennie np. 1—50 mg/kg zwiazku o wzorze 1 posiadajacego wlasnosci przeciwzapalne /w od¬ niesieniu do ludzi odpowiada to calodziennej daw¬ ce np. 25—1250 mg/.Zwiazki o wzorze 1 dogodnie podaje sie w po¬ staci typowych srodków farmaceutycznych.Wlasnosci przeciwbólowe reprezentatywnych zwiazlków o wzorze 1, wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku, oznaczono w typowym badaniu, które opracowali Hackett i Buokett /European J.Pharmacology, 1975, 30, 280/, polegajacym na po¬ miarze hamujacego dzialania drgawek u myszy pod wplywem doustnej dawki badanego zwiazku.Drgawki zostaly wywolane acetylocholina do- otrzewnowo wstrzyknieta badanym myszom. Otrzy¬ mano nastepujace wyniki dla zwiazków o wzo¬ rze 1: 10 15 25 30 35 40 50 55 60 65 R1 i-propyl n-propyl i-propyl etyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl n-propyl i-propyl i-propyl 1 i-propyl n-propyl i-propyl R2 cyklopropyl n-propyl allil n-propyl 2-metyloallil benzyl fenyl 2-metoksyetyl 3,3-dwumetylobutyl cykloheksyl pent-3-yl 4-metylofenyl 4-chlorofenyl l-/£enylo/etyl hept-3-yl heks-3-yl cykloheksyl 2,4-dwumetylo- pent-3-yl egzo-norborn-2-yl pent-2-yl pent-3-yl non-5-yl ED60 */ 1 mg/kg 1,0 0,7 0,7 0,5 | 0,5 i 0,5 <3 0,5 <5 <0,5 0,03 <2 <2 <5 <1 <0,5 <5 <5 <5 <2 <;2 5 *./ Dawka doustna wymagana do zniesienia drga¬ wek u trzech myszy sposród pieciu w ciagu 60 do 120 sekund po dootrzewnowym wstrzyk¬ nieciu acetylocholiny.W tym samym badaniu dla znanego kwasu ace¬ tylosalicylowego ED60 wynosilo 50—100 mg:/kg.Przyklad I. 4,0 g l-izopropylo-4-cyklopropy- loaminotetrahydro-l,3^5-triazynodionu-2,.6 ogrzewa¬ no przez 3 godziny z 50 ml bezwodnika octowego przy zawracaniu par. Nastepnie nadmiar bezwod¬ nika octowego oddestylowano pod próznia, a po¬ zostalosc roztarto z n-heksanem zawierajacym nie¬ co wody. Wytworzona i oddzielona brunatna sta¬ la substancje krystalizowano z mieszaniny cztero¬ chlorku wegla i eteru naftowego /t. wrz. 60—80°C/, otrzy/mujac l-izopropylo-4-/N-acetylo/-cyklopropy- loaminotetrahydró-l,3,5-triazynodion-2,6 z wydaj¬ noscia 55%, temperatura topnienia 118—119°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: ,. j ¦ 6,0 g l-izopropylo-4-metylOtiotetrahydro-l,3,5- -triazynOdionu-2,6 otrzymanego w sposób podany w bryt. opisie pat. nr 1 435 585/ i 17,85 g octanu cyklopropyloaminy ogrzewano przez 3 godziny przy mieszaniu w 150°C. Nastepnie mieszanine schlo¬ dzono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano l-izopropylo-4-cyklopropyioaminotetrahydro-l,3,5- -triazynodion-2,6 o temp. topn. 237—239°C.Przyklad II. Postepowano jak w przykla¬ dzie I wychodzac, z odpowiedniego zwiazku o wzo-107 8?i 8 rze 2, który acylowano bezwodnikiem octowym.Otrzymano z wydajnoscia 60—90% produkty o wzorze 1, zestawione w tabeli 1.Tabela 1 Zwia¬ zek nr 1 2 3 1 4 5 6 7 '8 R1 n-propyl i-propyl etyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl _._ R* n-propyl allil n-propyl 2-metyloallil benzyl fenyl 2-metoksyetyl 3,3-dwumetylobutyl Temp. topn./°C/ 117—118 108—109 129—131 96— 97 152—153 199^201 77— 78 138—139 Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 otrzymano po¬ dobnie jak opisano w przykladzie I, poddajac re¬ akcji odpowiedni zwiazek 4-metylotio o wzorze 3, w którym R8 oznacza metyl, z 8—10 molowym nadmiarem odpowiedniej aminy w postaci octanu: Tabela 2 Pól¬ pro¬ dukt 1 nr ... 1 2 3 4 5 i 6 7 | 8 Ri n-propyl i-propyl etyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyf i-propyl R* n-propyl allil n-propyl 2-metyloallil benzyl fenyl 2-metoksyetyl 3,3-dwumetylobutyl Temp. topn.°G 240—250 182—183 248-H250 181—182 251—254 272—274 98—100 216—218 | Przyklad III. Postepowano jak w przykla¬ dzie I, poddajac reakcji odpowiedni zwiazek o wzorze 2 z nadmiarem bezwodnika octowego i otrzymano z wyd. 40—90%. nizej zestawione zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym R1 oznacza izopropyl: Tabela 3 rZiwa- zek nr 9 10 11 12 13 14 1 15 R* cykloheksyl l-./fenylo/etyl pentyl-3 heksyl-3 heptyl-4 4-chlorofenyl 4-anetylofenyl Temp. topn. /°c/ 129—131 syrop uwaga /a/ 85— 88 syrop uwaga i/b/ syrop uwaga /c/ 248—250 214^216 | Uwagi. Chromatografia cienkowarstwowa wyka¬ zala, ze syropy byly homogeniczne /Si02: kwas octowy/octan etylu/toluen w st. obj. 2:80:18/ i posiadaly nastepujace charakterystyczne widma s NMR /oznaczano przy 60 MHz w roztworze CDClt stosujac tetrametylosilan /TMS/ jako wzorzec we¬ wnetrzny/: a/ 5/ppm/: 1,4, 1,5 (dublet /d/, 6 protonów , /CH8/2OH]; 1,77, 1,9 [dublet /d/, 3 protony, CH,CHCflH6]; 2,0 ,[singlet /s/, 3 protony, N.COCH,]; 4,7—5,3 [multiplet /m/, 1 proton, /CH8/2CH]; 6,5— —6,9 [kwartet /q/, 1 proton, CH^CHCaH6]; 7,26 [singlet /s/, 5 protonów aromatycznych]; b/ o/ppny /100 MHZ/: 0,86—1,0 l[t, 6 protonów, CH8/CH2/2GHCH2CH8}; 1,15—1,35 /m, 2 protony, CH8CH2CHCHiX:Ha/; 1,42—.1,50 [d, 6 protonów, /CH8/2CH]; 1,65—2,35 /m, 4 protony, CHaCHjCHg- CHCH2CH8/; 2,43 /s, 3 protony, N.COCH,/; 4,05— —4,40 ,[m, 1 proton, CHg/CHi/gCHCHgCH,]; 4,8—5,2 [m, 1 proton, /CHg/aCH]; o/ S/ppm/: 0,7—1,1 t, 6 protonów, CHgCHj- CH2CH- 1,42—1,53 [d, 6 protonów /CH8/2]; 1,77—2,35 /m, 4 protony, CH8CH2OH2CH/; 2,47 /s, 3 protony, N.COCH,/; 4,05-^,60 /m, 1 proton, CHaCHgCHjCH]; 4,73—5,40 i[m, 1 proton, /CH8/2CH].Odpowiednie zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 o- trzymano podobnie jak w przykladzie I, poddajac reakcji l-izopropylo-4-metylotiotetrahydro-i,3,5- -triazynodion-2,6 z odpowiednia amina, uzyta z nadmiarem 1,5—2,0 molowym, w postaci octanu: Tabela 4 35 40 45 10 15 20 25 55 60 Pól¬ pro¬ dukt nr 9 10 11 12 13 14 1 15 R* cykloheksyl l-/pfenylo/etyl pentyl-3 heksyl-3 heptyl-4 4-chlorofenyl 4-metylofenyl Temp. topn. /°c/ 253—258 169—171 253—256 syrop /uwaga a/ syrop /uwaga b/ 248—250 286—i288 Uwagi. Chromatografia cienkowarstwowa wyka¬ zala, ze syropy byly homogeniczne /Si02: kwas octowy/octan etylm/toluen w st. obj. 2:3'5:63/ i posiadaly nastepujace -charakterystyczne widma NMR /oznaczano przy 60 MHZ w roztworze CDC18, stosujac TMS jako wzorzec wewnetrzny/: a/ 6/ppon/, 0,77—1,17 /t, 6 protonów, CH8CH2CH2.CH0H2CH8/1,42 i 1,52 /86 (protonów /CH,CH/; 1,17—2,07 i i/tai, 6 protonów, CHjCHiCHj • •GHCH2CHS/; 3,62-^1,32 [m, /szerokie/, 1 proton, CHgCHsCHa.CHCH^Hj]; 4,72—5,37 /ni, 1 proton, b/ o/ppm/: 0,7—9,1 /t, 6 protonów, CH8CH2CH2- CH/; 1,1—1,9 /m, 8 protonów, GH8CH2CH2CH/; 1,4—1,53 {d, 6 protonów, /OHj/tCH]; 3,6—4,3 [m, /szerokie/, 1 proton, CH8CH2CH2CH1; 4,7—5,3 /m, 1 proton /CH^/2CH/.107 871 9 Przyklad IV. Przygotowano zawiesine z 10 raM l-izopropylo-4-/N-acetylo/cykloheksyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazynon2,6-dionu i mieszaniny 150 ml wody z 10 ml 1,2-dwumetoksyetanu. Do tak otrzymanej zawiesiny dodano podczas miesza¬ nia 10 mM wodoroweglanu sodu w 50 ml wody.Po godzinie w temp, pokojowej roztwór przesa¬ czono i przesacz odparowano pod próznia. Stala pozostalosc roztarto z niewielka iloscia 1,2-dwu- metoksyetanu, otrzymujac sól sodowa 1-izopropy- lo-4-[/lN-acetylo/cylkloheksyloamino!tetrahydro-l,3,5- -triazynodionu-2,6 z wydajnoscia ilosciowa w po¬ staci bialej substancji stalej dla której otrzyma¬ no zadowalajace wyniki mikroanalizy.Przyklad V. Postepujac jiak opisano w przy¬ kladzie I, przy uzyciu odpowiednich substratów i stosujac nadmiar bezwodnika octowego, otrzymano z wydajnosciami 30—75p/o. zwiazki o wzorze 1 ze¬ stawione w tabeli 5.Tabela 5 10 Tabela 6 Pro¬ dukt nr 1 2 1 3 4 5 6 •: R1 n-propyl i-propyl i-propyl i-propyl n-propyl i-propyl R2 cykloheksyl 2,4-dwumetylo- pentyl-3 egzo-norbornyl-2 pentyl-2 pentyl-3 nonyl-5 Temp. topn./°C/ piana /a/ 1 124—126 /z eterui/ piana fty/ zywica /c/ 95— 98 /z eteru/ 69— 70 | ifwagi. Chromatografia cienkowarstwowa zwiaz¬ ków niekrystalicznych /stosowano uklad jak w pierwszej czesci przykladu 111/ wykazala ich ho- mogenicznosc i uzyskano dla nich nastepujace cha¬ rakterystyczne widma NMR /oznaczano przy 100 MHZ w roztworze CDC18 przy uzyciu TMS jako wzorca wewnetrznego/: a/ 8 0,8—1,15 /t 3 protony, CHa.CHa/; 1,18—2,15 /m, 12 protonów, CH8.CH2+—i/CH2/5—/; 2,43 /s, 3 protony, COCH8/; 3,78—4,32 /m, 3 protony, wzór 4, b/ 6 1,50 [d, 6 protonów, /CH8/2CH.]; 2,22 ,/s, 3 protony, COCH8/; 2,30+2,42 /2s, 2 protony, norbor- nyl Cl-and C4-H/; 4,0 ,/t, 1 proton, nórbornyl C2-endo-H/; 5,0 [septuplet, 1 proton, /CH8/2CH]; 11,1 /szerokie s, 1 proton, —NH—/. c/ 5 0,83—1,07 i[t, 3 protony, CH8/CHs/j; 1,12— —1,68 [d, 6 protonów, (yCiH8/jCH; +d, 3 protony, CHf.CH./CH2/2CH8; +m, 2 protony, CH8.CH.CH2- CHfCHJ; 1,72—2,3 /m, 2 protony, CHj.CH.CHgCHj/; 2,45 /s, 3 protony, COCH*/; 4,28—4,67 fsekstuplet, 1 proton, CHs.CH/CH^Hs]; 4,78^5,27 [septuplet, 1 proton, /CHj/jCHJ.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 otrzymano po¬ dobnie jak opisano w przykladzie I, poddajac reakcji 1-izópropylo /lub n-propylo/-4-metylotio- tetraliydro-l,3,5-triazynodion-2,6 z nadmiarem od¬ powiedniej aminy w postaci soli octanowej. Zwiaz¬ ki te zestawiono w tabeli 6. 10 15 21 41 48 !• <§ •5 Zwia¬ zek nr 1 1 2 3 4 5 1 6 R1 n-propyl i-propyl i-propyl i-propyl n-propyl L-propyl R2 cykloheksyl 2,4-dwumetylo- pentyl-3 egzo-norbornyl-2 pentyl-2 pentyl-3 nonyl-5 Temp. topn. /°c/. 277—278 J 254—256 295 zywica /a/ 203—204 zywica /b/ Uwagi. Chromatografia cienkowarstwowa otrzy¬ manych zwiazków w postaci zywicy /uklad jak w drugiej czesci przykladu III/ wskazala naste¬ pujace widma NMR /oznaczano w roztworze CDC18 przy uzyciu TMS jako wzorca wewnetrznego/: a/ 90 MHZ: 8 0,7—1,05 [t, 3 protony, CH8CH. v/CH2/2€H8]; 1,1—1,72 [d, 6 protonów, /CH8/2.CH; +m, 4 protony, CHa.CH/CHi/CH8; +d, 3 protony, CH^H./CHa/gCHa]; 3,78—4,2 [szerokie m, 1 proton, CH8OH./(CH^/2CH8]; 4,73—5,fc8 [septuplet, 1 pro¬ ton, /CH8'/2.CH]. b/ 60 MHZ: 5 0,8—1,1. {szerokie t, 6 protonów, CH8/CH2/8CH.]; 1,2—1,7 j[m, 12 protonów, CH8/CH2/8CH; +d, 6 protonów, /CHs/jCH.]; 3,76, 4,27 [szerokie m, 1 proton, CH8/CH2/8CH.]; 4,87— —5,32 [septuplet, 1 proton, /CH8/2CH.].Zastrzezenia patentowe 1. SpQsób wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rod¬ nik C!_e-alkilowy lub C8_6-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C7_8-cykloalkilowy lub 1-fenylo- etylowy albo rodnik C5_i0-alkilowy, w którym la¬ czacy atom w pozycji a jest drugorzedowy, albo R1 oznacza rodnik n-propylowy lub etylowy, a R2 oznacza rodnik n-propylowy, albo R1 oznacza rod¬ nik izopropylowy, a R2 oznacza rodnik dwumety- lo-butylowy, ewentualnie w postaci farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze srodkiem acetylujacym i wytworzony produ(kt ewentualnie przeprowadza sie w' sól z zasada w zwykly sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek acetylujacy stosuje sie bezwodnik oc¬ towy i reakcje prowadzi sie w obecnosci rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika weglowodorowego w temperaturze w zakresie 80—150°C. '3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie korzystnie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub n-propylowy, a R2 oznacza rodnik pentylowy-3. 4. Spos6b wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5Jtriazynodionu-2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik C^e-alkilowy lub C8_6-cykloalkilowy, a R2 ozna¬ cza rodnik C1_4-alkilowy podstawiony rodnikiem Ci^-alkoksylowym, rodnik C8_6-cykloalkilowy,107 871 11 C2_fl-alkenylowy lub benzylowy albo rodnik feny- lowy ewentualnie podstawiony w pierscieniu pod¬ stawnikiem takim jak atom chlorowca, rodnik C1_4-alkilowy lub C1_4-alkoksy, ewentualnie w po¬ staci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek O wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze srodkiem, acety- lujacym i wytworzony produkt ewentualnie prze¬ prowadza isie w sól addycyjna z zasada w zwykly sposób. 10 12 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek acetylujacy stosuje sie bezwodnik oc¬ towy i reakcje prowadzi sie w obecnosci rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika weglowodorowego w temperaturze w zakresie 80—150°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie korzystnie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub n-propylowy, a R2 oznacza rodnik pentylowy-3. o.H R — N O K COCH, R- WZÓR 0.H R1 - N ,)—NHR O 2 0.R - N O H -o R" WZÓR 2 WZ0R 3 WZ0R k Bltk 737/80 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL