PL107871B1 - Sposob wytwarzania pochodnych 4-/n-acetylo/aminotemethod of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazinodione-2,6 trahydro-1,3,5-triazynodionu-2,6 - Google Patents
Sposob wytwarzania pochodnych 4-/n-acetylo/aminotemethod of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazinodione-2,6 trahydro-1,3,5-triazynodionu-2,6 Download PDFInfo
- Publication number
- PL107871B1 PL107871B1 PL1978204641A PL20464178A PL107871B1 PL 107871 B1 PL107871 B1 PL 107871B1 PL 1978204641 A PL1978204641 A PL 1978204641A PL 20464178 A PL20464178 A PL 20464178A PL 107871 B1 PL107871 B1 PL 107871B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- propyl
- formula
- alkyl
- acetyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 n- propyl Chemical group 0.000 claims description 33
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 5
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical group [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical group C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- OGOPVNZBIWLOIJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl radical Chemical compound C[CH]C1=CC=CC=C1 OGOPVNZBIWLOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 101100327316 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cdc18 gene Proteins 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylallyl radical Chemical compound [CH2]C(C)=C LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropanamine Chemical compound CC([O-])=O.[NH3+]C1CC1 SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-/N-acetylo/aminotetra- hydro-l,3,5-triazynodionów-2,6 posiadajacych wlas¬ nosci przeciwbólowe. Niektóre z tych zwiazków posiadaja równiez wlasnosci przeciwzapalne i/lub sa inhibitorami syntezy prostaglandyn.Zwiazki wykazujace powyzsze uzyteczne wlas¬ nosci objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Ci_6-alkilowy luib Cs_fl-cykloalkilo- wy, a R2 oznacza rodnik Ci_4-alkilowy podstawio¬ ny rodnikiem C1—4-aljkoksylowym, rodnik Ca_8-cy- kloalkilowy lub C8_6-alkenylowy, albo rodnik Cs—lo-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji a jest di-ugorzedowy, rodnik benzylowy 'lub i-/fenylo/etylowy, albo rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony w pierscieniu podstawnikiem takim jak atom chlorowca, rodnik C^^alkilowy lub Ci_4-alkoksy, albo R1 oznacza rodnik nnpropy- lowy luJb etylowy, a R2 cznacza rodnik n-propy- lowjr, albo R1 oznacza rodnik izopropylowy, a R2 oznacza rodnik 3,3-dwumetylobutylowy. Wzór 1 obejmuje równiez te zwiazki w postaci farma- " ceutycznie dopuszczalnych soli.Niektóre zwiazki o wzorze 1, w zaleznosci od rodzaju R1 i R2, moga zawierac jeden lub wiecej niesymetrycznych atomów wegla i wobec tego moga istniec w postaciach racemicznych i optycz¬ nie czynnych. Zatem wynalazek obejmuje wytwa¬ rzanie zwiazków o wzorze 1 w postaciach ra¬ cemicznych i optycznie czynnych wykazujacych 10 15 20 25 « wspomniane wlasnosci uzyteczne. Wiadomo przy tym dobrze, jak otrzymuje sie postacie optycznie czynne z odpowiedniego racematu lub w syntezie z optycznie czynnych suibstratów, oraz jak oznacza sie ich wlasnosci farmakologiczne w typowych te¬ stach opisanych dalej".Gdy R1 oznacza rodnik C1_6-alkilowy, korzyst¬ ny jest np. rodnik metylowy, etylowy, izopropy¬ lowy, n-propylowy lub izobutylowy, a gdy ozna¬ cza rodnik Cs_6-cykloalkilowy, korzystny jest np. rodnik cykloheksylowy.Gdy R2 oznacza rodnik C1_4-alkilowy podsta¬ wiony rodnikiem Ci_4-alkoksy, korzystny jest np. rodnik 2-metoksy- lub 2-etoksyTetylowy; a gdy cznacza rodnik C3_6-alke;nylowy, korzystny jest np. rodnik adlilowy lub 2-metyloallilowy.Gdy R2 oznacza rodnik Cs_8-cykl'oalkilowy, ko¬ rzystny jest np. rodnik cyklopropylowy, cyklobu- tylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub nor- bornylowy, a gdy oznacza rodnik Cs^-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji a jest drugorzedowy, korzystny jest np. rodnik penty- lowy-2, pentylowy-3, heksylowy-2, heksylowy-3 lub heptylowy-4, a z nich szczególnie korzystny jest pentylowy-3.Gdy rodnik fenylowy R2 zawiera w pierscieniu podstawnik, korzystnie jest to: — atom fluoru, chloru lub bromu — w pr.zypad- ku podstawnika chlorowcowego, ¦* ; 1.WT871107 871 — rodnik metylowy — w przypadku podstawnika Ci^-alkilowego, albo — rodnik metoksy — w przypadku podstawnika C1_4-alkoksy.Z konkretnych znaczen R2 jako ewentualnie pod- 5 stawionego rodnika fenylowego wymienia sie przy¬ kladowo-fenyl, benzyl, l-/fenylo/etyl, 2-/fenylo/etyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl, 3-metoksyfenyl i 4- -chlorobenzyl.Gdy oba R1 i R2 oznaczaja rodniki alkilowe, it wówczas korzystnie zawieraja w sumie cztery lub wiecej atomów wegla.Korzystnymi solami addycyjnymi z zasadami zwiazków o wzorze 1 sa np. sole metali alkalicz¬ nych lub sole metali ziem alkalicznych, takie jak i* sodowe, potasowe, wapniowe lub magnezowe, albo sole glinowe, np. dwusole wodorotlenku glinowe¬ go, sole lub kompleksy z miedzia, albo sole z za¬ sadami organicznymi dostarczajacymi kationu do¬ puszczalnego pod wzgledem farmaceutycznym, np. *o z trójetanoloamina lub benzyloamina.Korzystne zwiazki o wzorze 1, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, mozna ujac w naste- ijace grupy: a/ R1 oznacza rodnik Ci_a-alkilowy o prostym K lancuchu, np. metyl, etyl lub n-propyl, albo R1 oznacza rodnik Cg^-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C1—6-al|kilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji alfa jest drugorzedowy, b/ R1 oznacza rodnik Ci_8-alkilowy lub C8_9- 80 -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik pentylowy-2 lub C6_10-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji alfa jest drugorzedowy, np. heksyl-3 lub heptyl-4, c/ R1 oznacza rodnik Ci_e-alkilowy lub C8_ -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C8_l0-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji alfa jest drugorzedowy, d/ R1 oznacza rodnik Ci_«-alkilowy lub C8„ft- -cykloalkilowy, a R2 oznacza-rodnik fenylowy lub 40 fenylo-C1_4-alkilowy, przy czym oba moga byc podstawione jak wyzej podano. e/ R1 oznacza rodnik Ci_e-aikilowy lub Cs_fi- -cykloalkilowy, a. R2 oznacza rodnik C8_e-cykloal- kilowy, f/ R1 oznacza rodnik Ci^-alkilowy lub Cj_6- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C^e-alkeny- Iowy lub Ci_4-alkilowy podstawiony rodnikiem C1_4-alkotesylowym, Grupy te obejmuja takze sole addycyjne tych zwiazków, Szczególnie korzystne sa nowe zwiazki o wzorze 1, w którym: ai/ R1 oznacza izopropyl lub n-propyl, to/ R2 oznacza pentyl-3, heksyl-3 lub cykloheksyl, a pozostaly z tych symboli R1 i R2 w obrebie tych grul) ma dowolne z wyzej okreslonych znaczen.Grupy te obejmuja takze sole addycyjne wymie¬ nionych zwiazków.W obrebie dwóch ostatnich .grup /a/ i ,/b/ ko¬ rzystne sa zwlaszcza te zwiazki o wzorze 1, w którym oba symbole R1 i R2 maja znaczenia po¬ dane w tych grupach /a/ i /b/, a takze ich sole.Z konkretnych nowych zwiazków, opisanych w w 35 45 50 60 przytoczonych dalej przykladach, wymienia sie zwlaszcza: l-izopropylo-4-/N-acetylo/-cyklopropyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,6-dion, l-izopropylo-4-[i/N-acetylo/-pent-3-yloamino]- -tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,6-dion i l-izopropylo-4-/N-acetylo/-cykloheksyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazyno-2,6-dion oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addy¬ cyjne z zasadami.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych zwiazków, o wyzej zdefiniowanym wzorze 1 pole¬ ga na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia poddaje sie reakcji ze srodkiem acetylujacym.Szczególnie korzystnym srodkiem acetylujacym jest np. halogenek acetylu, taki jak chlorek lub bromek, albo bezwodnik octowy.Reakcje mozna prowadzic w obecnosci rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika, np. w weglowodorze takim jak toluen lub ksylen. Korzystnie stosuje sie nadmiar srodka acetylujacego, który moze spelniac równiez role rozpuszczalnika lub rozcien¬ czalnika. W obu przypadkach reakcje prowadzi sie w zakresie np. 15—150°C, korzystnie w tempera¬ turze podwyzszonej, np. w 80—150°C.Nailezy zauwazyc, ze w Iprzypadku uzycia bez¬ wodnika jako srodka acetylujacego, w reakcji powstaje takze kwas octowy, który mozna dogod¬ nie usunac przez oddestylowanie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac, jak to opisano w przytoczonych przykladach, pod¬ dajac reakcji amine o wzorze R2 NH2 z pochodna 4-alkilotio-l,3,5-triazyny o wzorze 3, w którym R8 oznacza rodnik alkilowy, np. metylowy. Amine R2 NH2 korzystnie stosuje sie w postaci soli z kwasem Ci_8-alkanokarboksylowym, np. z kwa¬ sem octowym. Reakcje dogodnie prowadzi sie np. w zakresie 100—250°C, ewentualnie w odpowied¬ nim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. w dwumetyloformamidzie.Z kolei zwiazek 4-alkilotio o wzorze 3 mozna wytworzyc dobrze znana metoda analogowa wy¬ twarzania l,3,5-triazynodionów-2,6, znana np. z bryt. opisu patentowego nr 1435 585 lub 1397 888.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja wlasnosci slabych kwasów i wobec tego reaguja ze slabymi zasada¬ mi, np. z wodoroweglanem metalu alkalicznego, dajac odpowiednie sole metali alkalicznych. Jesli wymagana jest sól nowego zwiazku o wzorze 1, zwiazek taki poddaje sie reakcji z odpowiednia zasada.Przeciwbólowe wlasnosci zwiazków o wzorze 1 mozna wykazac na podstawie testu polegajacego na oznaczaniu hamowania spazmów u myszy, wy¬ wolanych przez wstrzykniecie dootrzewnowo ace¬ tylocholiny. Badanie to opisali Hackett i Buckett w European J. Pharmacology, 1075, 30, 280. Ogól¬ nie zwiazki p wzorze 1 wykazuja w tym badaniu wyrazna aktywnosc w dawce doustnej 50 mg/kg lub mniejszej, bez jakichkolwiek widocznych obja¬ wów toksycznych przy dawkach aktywnych. Ko¬ rzystne zwiazki o wzorze 1, np. l-izopropylo-4- -[/N-acetylo/^pent-S-yloaminoJtetrahydro-l^^-tria-107 871 6 2ynodion-2,6 wykazuja wyrazna aktywnosc w daw¬ ce doustnej 5 mg/kg lub znacznie mniejszej.Niezaleznie od wlasnosci przeciwbólowych nie¬ które zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez wla¬ snosci przeciwzapalne, które mozna wykazac w jednym lub obu nizej podanych testach: a/ na szczurach, u których wywolano zapale¬ nie stawów, postepujac wedlug: B. B. Newbould, British Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127. ib/ na szczurach, w których wywolano obrzek carrafenina /Chondrus crispus,/, C. A. Winter et al., Proccedings of the Society of Experimental Biolo- gy ,/New York/, 1962, 111, 544.Na ogól zwiazki o wzorze 1 posiadajace wlasnos¬ ci ^przeciwbólowe wykazuja aktywnosc w jednym lub obu tych testach przy dawce 50 mg/kg lub mniejszej, podawanej jako dawika dzienna przez 14 dni w tescie /a/ lub w pojedynczej dawce w tescie /Ib/, bez widocznych efektów toksycznych przy dawce aktywnej.Z nowych zwiazków dobre wlasnosci przeciw¬ zapalne posiadaja np. l-etylo-4-/N-acetylo/-n-pro- pyloamino-l-n-propylo-4-/;N-acetylo/-n-propylo- amino- i l-izopropylo-4-./N-acetylo/-benzyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazynodiony-2,6.Jak wyzej wspomniano, niektóre ze zwiazków 0 wzorze 1 posiadaja takze zdolnosc inhifoitowania enzymatycznej syntetazy prostaglandyn. Zdolnosc te mozna wyikazac na podstawie testu in vitro stosujac synteze prostaglandyny wyodrebniona z baranich .pecherzyków nasiennych. Ogólnie te zwiazki o wzorze 1, 'które hamuja syntetaze pro¬ staglandyn wykazuja .te aktywnosc in vitro w ste¬ zeniu 10_8M lub mniejszym. Z nowych zwiazków wykazujacych hamujace dzialanie w stosunku do syntetazy prostaglandyn mozna wymienic przykla¬ dowo l-izopropylo-4-/N-acetylo/-benzyloaminote- trahydro-l,3,5-triazynodion-2,6.Wiadomo, ze inhibitory syntetazy prostaglan¬ dyn, np. indometacyna czy kwas flufemamowy, sa klinicznie skuteczne w leczeniu niepomyslnych ob¬ jawów zwiazanych z nienormalnie wysokim po¬ ziomem prostaglandyn w tkankach, np. przy nie¬ prawidlowej lub bolesnej miesiaczce, obfitym krwawieniu podczas miesiaczki, a takze w leczeniu bolesnych stanów zapalnych, jak zapalenie stawów lub zapalenie kostnostawowe patologiczne.W odniesieniu do zwierzat cieplokrwistych zwiazki o wzorze 1 stosuje sie nastepujaco: a/ w celach usmierzajacych, w dawkach doust¬ nych np. 0,1—25 mg/ikg /w odniesieniu do ludzi odpowiada to calodziennej dawce np. 2,5—625 mg/. ib/ w celach przeciwzapalnych, w dawkach doust¬ nych dziennie np. 1—50 mg/kg zwiazku o wzorze 1 posiadajacego wlasnosci przeciwzapalne /w od¬ niesieniu do ludzi odpowiada to calodziennej daw¬ ce np. 25—1250 mg/.Zwiazki o wzorze 1 dogodnie podaje sie w po¬ staci typowych srodków farmaceutycznych.Wlasnosci przeciwbólowe reprezentatywnych zwiazlków o wzorze 1, wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku, oznaczono w typowym badaniu, które opracowali Hackett i Buokett /European J.Pharmacology, 1975, 30, 280/, polegajacym na po¬ miarze hamujacego dzialania drgawek u myszy pod wplywem doustnej dawki badanego zwiazku.Drgawki zostaly wywolane acetylocholina do- otrzewnowo wstrzyknieta badanym myszom. Otrzy¬ mano nastepujace wyniki dla zwiazków o wzo¬ rze 1: 10 15 25 30 35 40 50 55 60 65 R1 i-propyl n-propyl i-propyl etyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl n-propyl i-propyl i-propyl 1 i-propyl n-propyl i-propyl R2 cyklopropyl n-propyl allil n-propyl 2-metyloallil benzyl fenyl 2-metoksyetyl 3,3-dwumetylobutyl cykloheksyl pent-3-yl 4-metylofenyl 4-chlorofenyl l-/£enylo/etyl hept-3-yl heks-3-yl cykloheksyl 2,4-dwumetylo- pent-3-yl egzo-norborn-2-yl pent-2-yl pent-3-yl non-5-yl ED60 */ 1 mg/kg 1,0 0,7 0,7 0,5 | 0,5 i 0,5 <3 0,5 <5 <0,5 0,03 <2 <2 <5 <1 <0,5 <5 <5 <5 <2 <;2 5 *./ Dawka doustna wymagana do zniesienia drga¬ wek u trzech myszy sposród pieciu w ciagu 60 do 120 sekund po dootrzewnowym wstrzyk¬ nieciu acetylocholiny.W tym samym badaniu dla znanego kwasu ace¬ tylosalicylowego ED60 wynosilo 50—100 mg:/kg.Przyklad I. 4,0 g l-izopropylo-4-cyklopropy- loaminotetrahydro-l,3^5-triazynodionu-2,.6 ogrzewa¬ no przez 3 godziny z 50 ml bezwodnika octowego przy zawracaniu par. Nastepnie nadmiar bezwod¬ nika octowego oddestylowano pod próznia, a po¬ zostalosc roztarto z n-heksanem zawierajacym nie¬ co wody. Wytworzona i oddzielona brunatna sta¬ la substancje krystalizowano z mieszaniny cztero¬ chlorku wegla i eteru naftowego /t. wrz. 60—80°C/, otrzy/mujac l-izopropylo-4-/N-acetylo/-cyklopropy- loaminotetrahydró-l,3,5-triazynodion-2,6 z wydaj¬ noscia 55%, temperatura topnienia 118—119°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: ,. j ¦ 6,0 g l-izopropylo-4-metylOtiotetrahydro-l,3,5- -triazynOdionu-2,6 otrzymanego w sposób podany w bryt. opisie pat. nr 1 435 585/ i 17,85 g octanu cyklopropyloaminy ogrzewano przez 3 godziny przy mieszaniu w 150°C. Nastepnie mieszanine schlo¬ dzono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano l-izopropylo-4-cyklopropyioaminotetrahydro-l,3,5- -triazynodion-2,6 o temp. topn. 237—239°C.Przyklad II. Postepowano jak w przykla¬ dzie I wychodzac, z odpowiedniego zwiazku o wzo-107 8?i 8 rze 2, który acylowano bezwodnikiem octowym.Otrzymano z wydajnoscia 60—90% produkty o wzorze 1, zestawione w tabeli 1.Tabela 1 Zwia¬ zek nr 1 2 3 1 4 5 6 7 '8 R1 n-propyl i-propyl etyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl _._ R* n-propyl allil n-propyl 2-metyloallil benzyl fenyl 2-metoksyetyl 3,3-dwumetylobutyl Temp. topn./°C/ 117—118 108—109 129—131 96— 97 152—153 199^201 77— 78 138—139 Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 otrzymano po¬ dobnie jak opisano w przykladzie I, poddajac re¬ akcji odpowiedni zwiazek 4-metylotio o wzorze 3, w którym R8 oznacza metyl, z 8—10 molowym nadmiarem odpowiedniej aminy w postaci octanu: Tabela 2 Pól¬ pro¬ dukt 1 nr ... 1 2 3 4 5 i 6 7 | 8 Ri n-propyl i-propyl etyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyf i-propyl R* n-propyl allil n-propyl 2-metyloallil benzyl fenyl 2-metoksyetyl 3,3-dwumetylobutyl Temp. topn.°G 240—250 182—183 248-H250 181—182 251—254 272—274 98—100 216—218 | Przyklad III. Postepowano jak w przykla¬ dzie I, poddajac reakcji odpowiedni zwiazek o wzorze 2 z nadmiarem bezwodnika octowego i otrzymano z wyd. 40—90%. nizej zestawione zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym R1 oznacza izopropyl: Tabela 3 rZiwa- zek nr 9 10 11 12 13 14 1 15 R* cykloheksyl l-./fenylo/etyl pentyl-3 heksyl-3 heptyl-4 4-chlorofenyl 4-anetylofenyl Temp. topn. /°c/ 129—131 syrop uwaga /a/ 85— 88 syrop uwaga i/b/ syrop uwaga /c/ 248—250 214^216 | Uwagi. Chromatografia cienkowarstwowa wyka¬ zala, ze syropy byly homogeniczne /Si02: kwas octowy/octan etylu/toluen w st. obj. 2:80:18/ i posiadaly nastepujace charakterystyczne widma s NMR /oznaczano przy 60 MHz w roztworze CDClt stosujac tetrametylosilan /TMS/ jako wzorzec we¬ wnetrzny/: a/ 5/ppm/: 1,4, 1,5 (dublet /d/, 6 protonów , /CH8/2OH]; 1,77, 1,9 [dublet /d/, 3 protony, CH,CHCflH6]; 2,0 ,[singlet /s/, 3 protony, N.COCH,]; 4,7—5,3 [multiplet /m/, 1 proton, /CH8/2CH]; 6,5— —6,9 [kwartet /q/, 1 proton, CH^CHCaH6]; 7,26 [singlet /s/, 5 protonów aromatycznych]; b/ o/ppny /100 MHZ/: 0,86—1,0 l[t, 6 protonów, CH8/CH2/2GHCH2CH8}; 1,15—1,35 /m, 2 protony, CH8CH2CHCHiX:Ha/; 1,42—.1,50 [d, 6 protonów, /CH8/2CH]; 1,65—2,35 /m, 4 protony, CHaCHjCHg- CHCH2CH8/; 2,43 /s, 3 protony, N.COCH,/; 4,05— —4,40 ,[m, 1 proton, CHg/CHi/gCHCHgCH,]; 4,8—5,2 [m, 1 proton, /CHg/aCH]; o/ S/ppm/: 0,7—1,1 t, 6 protonów, CHgCHj- CH2CH- 1,42—1,53 [d, 6 protonów /CH8/2]; 1,77—2,35 /m, 4 protony, CH8CH2OH2CH/; 2,47 /s, 3 protony, N.COCH,/; 4,05-^,60 /m, 1 proton, CHaCHgCHjCH]; 4,73—5,40 i[m, 1 proton, /CH8/2CH].Odpowiednie zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 o- trzymano podobnie jak w przykladzie I, poddajac reakcji l-izopropylo-4-metylotiotetrahydro-i,3,5- -triazynodion-2,6 z odpowiednia amina, uzyta z nadmiarem 1,5—2,0 molowym, w postaci octanu: Tabela 4 35 40 45 10 15 20 25 55 60 Pól¬ pro¬ dukt nr 9 10 11 12 13 14 1 15 R* cykloheksyl l-/pfenylo/etyl pentyl-3 heksyl-3 heptyl-4 4-chlorofenyl 4-metylofenyl Temp. topn. /°c/ 253—258 169—171 253—256 syrop /uwaga a/ syrop /uwaga b/ 248—250 286—i288 Uwagi. Chromatografia cienkowarstwowa wyka¬ zala, ze syropy byly homogeniczne /Si02: kwas octowy/octan etylm/toluen w st. obj. 2:3'5:63/ i posiadaly nastepujace -charakterystyczne widma NMR /oznaczano przy 60 MHZ w roztworze CDC18, stosujac TMS jako wzorzec wewnetrzny/: a/ 6/ppon/, 0,77—1,17 /t, 6 protonów, CH8CH2CH2.CH0H2CH8/1,42 i 1,52 /86 (protonów /CH,CH/; 1,17—2,07 i i/tai, 6 protonów, CHjCHiCHj • •GHCH2CHS/; 3,62-^1,32 [m, /szerokie/, 1 proton, CHgCHsCHa.CHCH^Hj]; 4,72—5,37 /ni, 1 proton, b/ o/ppm/: 0,7—9,1 /t, 6 protonów, CH8CH2CH2- CH/; 1,1—1,9 /m, 8 protonów, GH8CH2CH2CH/; 1,4—1,53 {d, 6 protonów, /OHj/tCH]; 3,6—4,3 [m, /szerokie/, 1 proton, CH8CH2CH2CH1; 4,7—5,3 /m, 1 proton /CH^/2CH/.107 871 9 Przyklad IV. Przygotowano zawiesine z 10 raM l-izopropylo-4-/N-acetylo/cykloheksyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazynon2,6-dionu i mieszaniny 150 ml wody z 10 ml 1,2-dwumetoksyetanu. Do tak otrzymanej zawiesiny dodano podczas miesza¬ nia 10 mM wodoroweglanu sodu w 50 ml wody.Po godzinie w temp, pokojowej roztwór przesa¬ czono i przesacz odparowano pod próznia. Stala pozostalosc roztarto z niewielka iloscia 1,2-dwu- metoksyetanu, otrzymujac sól sodowa 1-izopropy- lo-4-[/lN-acetylo/cylkloheksyloamino!tetrahydro-l,3,5- -triazynodionu-2,6 z wydajnoscia ilosciowa w po¬ staci bialej substancji stalej dla której otrzyma¬ no zadowalajace wyniki mikroanalizy.Przyklad V. Postepujac jiak opisano w przy¬ kladzie I, przy uzyciu odpowiednich substratów i stosujac nadmiar bezwodnika octowego, otrzymano z wydajnosciami 30—75p/o. zwiazki o wzorze 1 ze¬ stawione w tabeli 5.Tabela 5 10 Tabela 6 Pro¬ dukt nr 1 2 1 3 4 5 6 •: R1 n-propyl i-propyl i-propyl i-propyl n-propyl i-propyl R2 cykloheksyl 2,4-dwumetylo- pentyl-3 egzo-norbornyl-2 pentyl-2 pentyl-3 nonyl-5 Temp. topn./°C/ piana /a/ 1 124—126 /z eterui/ piana fty/ zywica /c/ 95— 98 /z eteru/ 69— 70 | ifwagi. Chromatografia cienkowarstwowa zwiaz¬ ków niekrystalicznych /stosowano uklad jak w pierwszej czesci przykladu 111/ wykazala ich ho- mogenicznosc i uzyskano dla nich nastepujace cha¬ rakterystyczne widma NMR /oznaczano przy 100 MHZ w roztworze CDC18 przy uzyciu TMS jako wzorca wewnetrznego/: a/ 8 0,8—1,15 /t 3 protony, CHa.CHa/; 1,18—2,15 /m, 12 protonów, CH8.CH2+—i/CH2/5—/; 2,43 /s, 3 protony, COCH8/; 3,78—4,32 /m, 3 protony, wzór 4, b/ 6 1,50 [d, 6 protonów, /CH8/2CH.]; 2,22 ,/s, 3 protony, COCH8/; 2,30+2,42 /2s, 2 protony, norbor- nyl Cl-and C4-H/; 4,0 ,/t, 1 proton, nórbornyl C2-endo-H/; 5,0 [septuplet, 1 proton, /CH8/2CH]; 11,1 /szerokie s, 1 proton, —NH—/. c/ 5 0,83—1,07 i[t, 3 protony, CH8/CHs/j; 1,12— —1,68 [d, 6 protonów, (yCiH8/jCH; +d, 3 protony, CHf.CH./CH2/2CH8; +m, 2 protony, CH8.CH.CH2- CHfCHJ; 1,72—2,3 /m, 2 protony, CHj.CH.CHgCHj/; 2,45 /s, 3 protony, COCH*/; 4,28—4,67 fsekstuplet, 1 proton, CHs.CH/CH^Hs]; 4,78^5,27 [septuplet, 1 proton, /CHj/jCHJ.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 otrzymano po¬ dobnie jak opisano w przykladzie I, poddajac reakcji 1-izópropylo /lub n-propylo/-4-metylotio- tetraliydro-l,3,5-triazynodion-2,6 z nadmiarem od¬ powiedniej aminy w postaci soli octanowej. Zwiaz¬ ki te zestawiono w tabeli 6. 10 15 21 41 48 !• <§ •5 Zwia¬ zek nr 1 1 2 3 4 5 1 6 R1 n-propyl i-propyl i-propyl i-propyl n-propyl L-propyl R2 cykloheksyl 2,4-dwumetylo- pentyl-3 egzo-norbornyl-2 pentyl-2 pentyl-3 nonyl-5 Temp. topn. /°c/. 277—278 J 254—256 295 zywica /a/ 203—204 zywica /b/ Uwagi. Chromatografia cienkowarstwowa otrzy¬ manych zwiazków w postaci zywicy /uklad jak w drugiej czesci przykladu III/ wskazala naste¬ pujace widma NMR /oznaczano w roztworze CDC18 przy uzyciu TMS jako wzorca wewnetrznego/: a/ 90 MHZ: 8 0,7—1,05 [t, 3 protony, CH8CH. v/CH2/2€H8]; 1,1—1,72 [d, 6 protonów, /CH8/2.CH; +m, 4 protony, CHa.CH/CHi/CH8; +d, 3 protony, CH^H./CHa/gCHa]; 3,78—4,2 [szerokie m, 1 proton, CH8OH./(CH^/2CH8]; 4,73—5,fc8 [septuplet, 1 pro¬ ton, /CH8'/2.CH]. b/ 60 MHZ: 5 0,8—1,1. {szerokie t, 6 protonów, CH8/CH2/8CH.]; 1,2—1,7 j[m, 12 protonów, CH8/CH2/8CH; +d, 6 protonów, /CHs/jCH.]; 3,76, 4,27 [szerokie m, 1 proton, CH8/CH2/8CH.]; 4,87— —5,32 [septuplet, 1 proton, /CH8/2CH.].Zastrzezenia patentowe 1. SpQsób wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rod¬ nik C!_e-alkilowy lub C8_6-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C7_8-cykloalkilowy lub 1-fenylo- etylowy albo rodnik C5_i0-alkilowy, w którym la¬ czacy atom w pozycji a jest drugorzedowy, albo R1 oznacza rodnik n-propylowy lub etylowy, a R2 oznacza rodnik n-propylowy, albo R1 oznacza rod¬ nik izopropylowy, a R2 oznacza rodnik dwumety- lo-butylowy, ewentualnie w postaci farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze srodkiem acetylujacym i wytworzony produ(kt ewentualnie przeprowadza sie w' sól z zasada w zwykly sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek acetylujacy stosuje sie bezwodnik oc¬ towy i reakcje prowadzi sie w obecnosci rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika weglowodorowego w temperaturze w zakresie 80—150°C. '3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie korzystnie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub n-propylowy, a R2 oznacza rodnik pentylowy-3. 4. Spos6b wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5Jtriazynodionu-2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik C^e-alkilowy lub C8_6-cykloalkilowy, a R2 ozna¬ cza rodnik C1_4-alkilowy podstawiony rodnikiem Ci^-alkoksylowym, rodnik C8_6-cykloalkilowy,107 871 11 C2_fl-alkenylowy lub benzylowy albo rodnik feny- lowy ewentualnie podstawiony w pierscieniu pod¬ stawnikiem takim jak atom chlorowca, rodnik C1_4-alkilowy lub C1_4-alkoksy, ewentualnie w po¬ staci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek O wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze srodkiem, acety- lujacym i wytworzony produkt ewentualnie prze¬ prowadza isie w sól addycyjna z zasada w zwykly sposób. 10 12 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek acetylujacy stosuje sie bezwodnik oc¬ towy i reakcje prowadzi sie w obecnosci rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika weglowodorowego w temperaturze w zakresie 80—150°C. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie korzystnie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub n-propylowy, a R2 oznacza rodnik pentylowy-3. o.H R — N O K COCH, R- WZÓR 0.H R1 - N ,)—NHR O 2 0.R - N O H -o R" WZÓR 2 WZ0R 3 WZ0R k Bltk 737/80 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. SpQsób wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rod¬ nik C!_e-alkilowy lub C8_6-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C7_8-cykloalkilowy lub 1-fenylo- etylowy albo rodnik C5_i0-alkilowy, w którym la¬ czacy atom w pozycji a jest drugorzedowy, albo R1 oznacza rodnik n-propylowy lub etylowy, a R2 oznacza rodnik n-propylowy, albo R1 oznacza rod¬ nik izopropylowy, a R2 oznacza rodnik dwumety- lo-butylowy, ewentualnie w postaci farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze srodkiem acetylujacym i wytworzony produ(kt ewentualnie przeprowadza sie w' sól z zasada w zwykly sposób.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek acetylujacy stosuje sie bezwodnik oc¬ towy i reakcje prowadzi sie w obecnosci rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika weglowodorowego w temperaturze w zakresie 80—150°C. 3. '
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie korzystnie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub n-propylowy, a R2 oznacza rodnik pentylowy-3.
4. Spos6b wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5Jtriazynodionu-2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik C^e-alkilowy lub C8_6-cykloalkilowy, a R2 ozna¬ cza rodnik C1_4-alkilowy podstawiony rodnikiem Ci^-alkoksylowym, rodnik C8_6-cykloalkilowy,107 871 11 C2_fl-alkenylowy lub benzylowy albo rodnik feny- lowy ewentualnie podstawiony w pierscieniu pod¬ stawnikiem takim jak atom chlorowca, rodnik C1_4-alkilowy lub C1_4-alkoksy, ewentualnie w po¬ staci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek O wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze srodkiem, acety- lujacym i wytworzony produkt ewentualnie prze¬ prowadza isie w sól addycyjna z zasada w zwykly sposób. 10 12
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek acetylujacy stosuje sie bezwodnik oc¬ towy i reakcje prowadzi sie w obecnosci rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika weglowodorowego w temperaturze w zakresie 80—150°C.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie korzystnie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub n-propylowy, a R2 oznacza rodnik pentylowy-3. o. H R — N O K COCH, R- WZÓR 0. H R1 - N ,)—NHR O 2 0. R - N O H -o R" WZÓR 2 WZ0R 3 WZ0R k Bltk 737/80 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7183/77A GB1599518A (en) | 1977-02-21 | 1977-02-21 | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL204641A1 PL204641A1 (pl) | 1978-12-04 |
| PL107871B1 true PL107871B1 (pl) | 1980-03-31 |
Family
ID=9828208
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978211162A PL109995B1 (en) | 1977-02-21 | 1978-02-15 | Method of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazynodione-2,6 |
| PL1978204641A PL107871B1 (pl) | 1977-02-21 | 1978-02-15 | Sposob wytwarzania pochodnych 4-/n-acetylo/aminotemethod of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazinodione-2,6 trahydro-1,3,5-triazynodionu-2,6 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978211162A PL109995B1 (en) | 1977-02-21 | 1978-02-15 | Method of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazynodione-2,6 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4156002A (pl) |
| JP (1) | JPS53105487A (pl) |
| AR (1) | AR220120A1 (pl) |
| AT (1) | AT358592B (pl) |
| AU (1) | AU519803B2 (pl) |
| BE (1) | BE864124A (pl) |
| CA (1) | CA1117867A (pl) |
| CH (1) | CH637646A5 (pl) |
| CS (2) | CS208463B2 (pl) |
| DD (1) | DD134091A5 (pl) |
| DE (1) | DE2807381A1 (pl) |
| DK (1) | DK67978A (pl) |
| ES (3) | ES467170A1 (pl) |
| FI (1) | FI64152C (pl) |
| FR (1) | FR2381034A1 (pl) |
| GB (1) | GB1599518A (pl) |
| GR (1) | GR62157B (pl) |
| HU (2) | HU182653B (pl) |
| IE (1) | IE46650B1 (pl) |
| IL (1) | IL54026A (pl) |
| IT (1) | IT1158652B (pl) |
| LU (1) | LU79092A1 (pl) |
| MW (1) | MW478A1 (pl) |
| NL (1) | NL7801921A (pl) |
| NO (1) | NO780576L (pl) |
| NZ (1) | NZ186406A (pl) |
| PL (2) | PL109995B1 (pl) |
| PT (1) | PT67668B (pl) |
| SE (1) | SE440775B (pl) |
| SU (2) | SU890976A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA78671B (pl) |
| ZM (1) | ZM1878A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0005911B1 (en) * | 1978-05-26 | 1982-02-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture |
| GB8629567D0 (en) * | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
| US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
| CA2752269C (en) * | 2009-02-13 | 2016-08-30 | Hiroyuki Kai | Novel triazine derivative and pharmaceutical composition comprising the same |
| JP6075621B2 (ja) | 2010-08-10 | 2017-02-08 | 塩野義製薬株式会社 | 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| WO2012020749A1 (ja) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 塩野義製薬株式会社 | トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物 |
| WO2013118855A1 (ja) | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
| TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK117230B (da) * | 1965-07-21 | 1970-03-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-phenyl- eller -cyclohexyl-5-(γ-carboxypropyl-, γ-hydroxy-n-butyl-, β-acetylethyl- eller γ-hydroxy-n-butyl)-barbitursyrer eller salte deraf. |
| GB1543037A (en) * | 1975-02-05 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Selective herbicidal triazine-diones |
| US4035365A (en) * | 1973-11-01 | 1977-07-12 | Imperial Chemical Industries Limited | Triazinediones |
| JPS5623425B2 (pl) * | 1973-11-09 | 1981-05-30 |
-
1977
- 1977-02-21 GB GB7183/77A patent/GB1599518A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-02 IE IE217/78A patent/IE46650B1/en unknown
- 1978-02-03 ZA ZA00780671A patent/ZA78671B/xx unknown
- 1978-02-07 NZ NZ186406A patent/NZ186406A/en unknown
- 1978-02-07 CA CA000296415A patent/CA1117867A/en not_active Expired
- 1978-02-08 AU AU33112/78A patent/AU519803B2/en not_active Expired
- 1978-02-09 ZM ZM18/78A patent/ZM1878A1/xx unknown
- 1978-02-12 IL IL54026A patent/IL54026A/xx unknown
- 1978-02-13 US US05/877,391 patent/US4156002A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-15 PL PL1978211162A patent/PL109995B1/pl unknown
- 1978-02-15 PL PL1978204641A patent/PL107871B1/pl unknown
- 1978-02-15 HU HU78IE836A patent/HU182653B/hu unknown
- 1978-02-15 DK DK67978A patent/DK67978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-15 HU HU78IE826A patent/HU176980B/hu unknown
- 1978-02-16 GR GR55469A patent/GR62157B/el unknown
- 1978-02-16 PT PT67668A patent/PT67668B/pt unknown
- 1978-02-17 CS CS781045A patent/CS208463B2/cs unknown
- 1978-02-17 FI FI780529A patent/FI64152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 NO NO780576A patent/NO780576L/no unknown
- 1978-02-20 LU LU79092A patent/LU79092A1/xx unknown
- 1978-02-20 BE BE185309A patent/BE864124A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 SU SU782587045A patent/SU890976A3/ru active
- 1978-02-20 FR FR7804760A patent/FR2381034A1/fr active Granted
- 1978-02-20 SE SE7801930A patent/SE440775B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 DE DE19782807381 patent/DE2807381A1/de not_active Ceased
- 1978-02-21 NL NL7801921A patent/NL7801921A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 MW MW4/78A patent/MW478A1/xx unknown
- 1978-02-21 CH CH186378A patent/CH637646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 AT AT127178A patent/AT358592B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 JP JP1898978A patent/JPS53105487A/ja active Pending
- 1978-02-21 AR AR271164A patent/AR220120A1/es active
- 1978-02-21 DD DD78203776A patent/DD134091A5/xx unknown
- 1978-02-21 IT IT20500/78A patent/IT1158652B/it active
- 1978-02-21 ES ES467170A patent/ES467170A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 ES ES476428A patent/ES476428A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 ES ES476427A patent/ES476427A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-13 SU SU792723300A patent/SU867303A3/ru active
-
1980
- 1980-05-22 CS CS803610A patent/CS208464B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0028834B1 (en) | Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use | |
| FI112477B (fi) | Klooripyrimidiinivälituotteita, niiden valmistus ja menetelmä 2-aminopuriinien valmistamiseksi | |
| PL191876B1 (pl) | Nowe kwasy sulfonyloaminokarboksylowe i sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie do wytwarzania leku | |
| PL107871B1 (pl) | Sposob wytwarzania pochodnych 4-/n-acetylo/aminotemethod of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazinodione-2,6 trahydro-1,3,5-triazynodionu-2,6 | |
| FR2537974A1 (fr) | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| SK286894B6 (sk) | Spôsob výroby imidazotriazinónov substituovaných sulfónamidom | |
| PL72567B1 (pl) | ||
| CA1238045A (en) | Imidazo¬1,5-a|pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| US4618610A (en) | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| FI57104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| PL118158B1 (en) | Process for preparing novel halogen derivatives of mercaptoacyloaminoacidscilaminokislot | |
| EP3281941A1 (en) | Process for preparing 2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetic acid | |
| KR101773995B1 (ko) | 2-티오히스티딘 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| HU192836B (en) | Process for producing substituted azabicyclo-alkane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0146838B1 (en) | (alkylsulfonyl)methanesulfonates as anticancer agents | |
| US4284562A (en) | Process for preparing pyrrole-2-acetic acids | |
| EP0198190B1 (en) | Compounds having antiplatelet aggregation activity, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE61393B1 (en) | Cyclobutenediones useful as intermediates | |
| US4161533A (en) | 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| EP0093515B1 (en) | Tricyclic triazino compounds, their use and formulation as pharmaceuticals and processes for their production | |
| US3049542A (en) | Diazomethyltriazine derivatives | |
| EP0013786B1 (en) | Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation | |
| US4447604A (en) | Thiazolotriazine derivatives | |
| US4478835A (en) | Substituted imidazo[1,5-c]pyrimidines |