FI112477B - Klooripyrimidiinivälituotteita, niiden valmistus ja menetelmä 2-aminopuriinien valmistamiseksi - Google Patents
Klooripyrimidiinivälituotteita, niiden valmistus ja menetelmä 2-aminopuriinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI112477B FI112477B FI963070A FI963070A FI112477B FI 112477 B FI112477 B FI 112477B FI 963070 A FI963070 A FI 963070A FI 963070 A FI963070 A FI 963070A FI 112477 B FI112477 B FI 112477B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- amino
- compound
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 28
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 title description 3
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 9-substituted aminopurines Chemical class 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine-2,5-diamine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(O)=N1 HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical class NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSFRHUVOPNVUGL-RQJHMYQMSA-N n-[2-amino-4-chloro-6-[[(1r,4s)-4-(hydroxymethyl)cyclopent-2-en-1-yl]amino]pyrimidin-5-yl]formamide Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(N[C@H]2C=C[C@@H](CO)C2)=N1 OSFRHUVOPNVUGL-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- SJUZRTBKERGCTK-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dichloro-2-formamidopyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound ClC1=NC(NC=O)=NC(Cl)=C1NC=O SJUZRTBKERGCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZUKDYRVCKVBDHW-SSDOTTSWSA-N [(4r)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)cyclopenten-1-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1[C@@H]1CC=C(CO)C1 ZUKDYRVCKVBDHW-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- VZJFPECAPXUELG-HHQFNNIRSA-N [6-chloro-9-[(1r,4s)-4-(hydroxymethyl)cyclopent-2-en-1-yl]purin-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 VZJFPECAPXUELG-HHQFNNIRSA-N 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 2
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- FLSVUQSDOOPGNL-UHFFFAOYSA-N n'-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NC1=C(Cl)N=C(N)N=C1Cl FLSVUQSDOOPGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNFMBGHUOSBFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-triamine Chemical compound NC1=NC=C(N)C(N)=N1 CSNFMBGHUOSBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- OKAKIXAOZUSTFY-UHFFFAOYSA-N (3-aminocyclopent-3-en-1-yl)methanol Chemical compound NC1=CCC(CO)C1 OKAKIXAOZUSTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWACOJLJYUFKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(O)=CC(Cl)=N1 VBWACOJLJYUFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCQEPWQSBKWTE-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine Chemical class N1=C(N)N=CC2=NNN=C21 VJCQEPWQSBKWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUFYKNOXPZZIW-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one Chemical compound C1C2C(=O)NC1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical class [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=CN=C1Cl HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005020 6-aminopurines Chemical class 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ADLKZHGHNJBOOC-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ylmethanol Chemical compound OCC1CC=CC1 ADLKZHGHNJBOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- KTKOGYHDCBXJIS-UHFFFAOYSA-N n'-[4,6-dichloro-2-(dimethylaminomethylideneamino)pyrimidin-5-yl]-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=NC1=NC(Cl)=C(N=CN(C)C)C(Cl)=N1 KTKOGYHDCBXJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVJJXOLJPTHNO-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-diamino-6-chloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(N)=C(NC=O)C(Cl)=N1 RGVJJXOLJPTHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N purin-6-one Chemical compound O=C1N=CN=C2N=CN=C12 UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
112477
Klooripyrimidiinivälituotteita, niiden valmistus ja menetelmä 2-aminopuriinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee tiettyjä uusia pyrimidiinivä-5 lituotteita, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja niiden muuntamista 9-substituoiduiksi aminopuriineiksi, kuten tietyiksi karbosyklisiksi, heterosyklisiksi ja asyklisiksi puriininukleosidianalogeiksi, sekä niiden suoloja, este-reitä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä johdoksia.
10 Monien 2-aminopuriininukleosidianalogien on osoi tettu olevan käyttökelpoisia virusinfektioiden hoidossa tai ennaltaehkäisyssä; esimerkiksi yhdistettä, jolla on kaava ,Λ 15 /Jn
Ua »ύΥ * ** 20 kuvataan yhdisteeksi, jolla on voimakas vaikutus ihmisen ’...· immuunikatovirusta (HIV) ja hepatiitti B -virusta (HBV) : vastaan (EP 0 434 450) .
On esitetty menetelmiä 9-substituoitujen 2-aminopu- : 25 riinien valmistamiseksi, joissa menetelmissä käytetään . yleensä lähtöaineena pyrimidiiniyhdistettä, suoritetaan , , kytkentä sokerianalogiryhmään ja syklisointi imidatsoli- renkaan muodostamiseksi ja 6-asemaan liitetään jokin sopiva substituentti.
30 Pyrimidiiniyhdisteitä, joiden on mainittu olevan käyttökelpoisia 9-substituoitujen 2-aminopuriinien valmis-: tuksessa, ovat 2,5-diamino-4,β-diklooripyrimidiini, N,N'- ; (4,6-dikloori-2,5-pyrimidiinidiyyli)bisformamidi sekä myös N-2-asyloidut pyrimidiinijohdokset, kuten 2-asetamido- ja 35 2-isobutyramidojohdokset (US-patenttijulkaisu 5 087 697).
2 112477
Menetelmät näiden välituotteiden valmistamiseksi käsittävät yleensä monta vaihetta, joista jotkut ovat vaikeasti toteutettavissa ja tuottavat tulokseksi heikkoja saantoja, mikä estää kyseisten menetelmien soveltamisen 5 käytännössä muutamaa grammaa suuremmassa mittakaavassa, ja ovat siten vaikeita ja epätaloudellisia.
Menetelmä 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiiniväli-tuotteen valmistamiseksi käsittää helposti saatavissa olevan 2,5-diamino-4,6-dihydroksipyrimidiinin klooraamisen 10 suoraan käyttämällä fosforioksikloridia. Tätä reaktiota tutkivat alunperin Temple et ai. [J. Org. Chem. 40 (1975) 3141 - 3142]. Nämä tutkijat päättelivät, että reaktio oli epäonnistunut, nähtävästi pyrimidiinirengassysteemin hajoamisen johdosta. Hanson (SmithKline Beecham, W0 91/ 15 01 310, US-patenttijulkaisu 5 216 161) esitti myöhemmin menetelmän 2, 5-diamino-4, 6-dihydroksipyrimidiinin kloonaamiseksi suoraan kuumentamalla sitä palautusjäähdytysolo-suhteissa fosforioksikloridin kanssa suuren moolisen ylimäärän kvaternaarista ammoniumkloridia tai amiinihydroklo-20 ridia ollessa läsnä. Olemme tutkineet tätä prosessia ja saavuttaneet toistuvasti paljon pienempiä 2,5-diamino-4,6-: diklooripyrimidiiniraakatuotteen saantoja (< 10 %) kuin ne, jotka on mainittu SmithKline Beechamin patenttijulkaisussa. 2,5-diamino-4,6-dihydroksipyrimidiinin suurimittai-25 nen hajoaminen tervamaisiksi yhdisteiksi, jotka kerrostuvat laitteiston pinnoille, yhdistyneenä ongelmiin, joita liittyy runsaan kiintoaineksen käsittelyyn liukenemattomien amiinisuolojen johdosta, on merkittävä haittapuoli ja merkitsee sitä, että sellaisen prosessin mittakaavan suu-' 30 rentaminen ei ole järkevää. Legraverendin et ai. muutokset (Synthesis 1990, 587 - 589), nimittäin asetonitriilin käyttö liuotteena ja fosforipentakloridin lisääminen fos-forioksikloridiin ja kvaternaariseen ammoniumkloridiin, johtavat kokemuksemme mukaan siihen, että saadaan eriste-35 tyksi noin 30 % (kromatografisen puhdistuksen jälkeen) 112477 3 2.5- diamino-4,6-diklooripyrimidiiniä toteutettaessa valmistus 2-5 gramman mittakaavassa. Tässäkään tapauksessa mittakaavan suurentaminen muutamaa grammaa suuremmaksi ei ole järkevää tervamaisten saostumien muodostumisen johdos- 5 ta.
Yksi Lonza AG:n viimeaikainen patenttijulkaisu (EP 0 552 758) antaa ymmärtää, että fosforioksikloridikloo-rausta käyttämällä voidaan saavuttaa suurempia saantoja (35 - 65 %), kun 2,5-diamino-4,6-dihydroksipyrimidiinin 10 5-asemassa sijaitseva aminoryhmä suojataan alkoksikar- bonyylisuojausryhmällä. Tämän muutoksen väitetään yksinkertaistavan kloorausvaihetta sikäli, että amiineja ja fosforipentakloridia, joita käytetään tekniikan tasoa edustavissa menetelmissä, joita käsiteltiin edellä, ei 15 tarvita. Tämä synnyttää uuden ongelman, nimittäin tarpeen poistaa alkoksikarbonyylisuojausryhmät, jotta pyrimidiini-välituotteet voidaan muuntaa puriineiksi. Lonza AG;n patenttijulkaisu ei todellakaan osoita, että kyseiset 5-suo-jatut 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiinit voidaan muuntaa 20 puriineiksi edullisella tavalla.
Yksi menetelmä N,N'-(4,6-dikloori-2,5-pyrimidiini-diyyli)bisformamidin syntetisoimiseksi on 2,5-diamino-4,6-;·. diklooripyrimidiinin reaktio muurahaishapon ja etikkahap- • poanhydridin kanssa [Harnden et ai., J. Med. Chem. 33 25 (1990) 187 - 196 ja US-patenttijulkaisu 5 159 076].
5-vaiheinen reitti N-2-asyloitujen johdosten ja 2.5- diamino-4,6-diklooripyrimidiininvalmistamiseksi, joi- ' ta tarvitaan N, N'-( 4, 6-dikloori-2,5-pyrimidiinidiyyli )bis- formamidin valmistukseen [Temple et ai., J. Org. Chem. 40 30 (1975) 3141 - 3142] lähtee 2-amino-6-klooripyrimidin-4- onista ja sisältää vaiheet, joihin kuuluvat nitroryhmän tuonti 5-asemaan ja sitä seuraava erittäin reaktiivisten 5-nitro-4,6-diklooripyrimidiinijohdosten käsittely ja pelkistys, jotka merkitsevät sitä, että mittakaavan suurenta-35 minen ei ole järkevää. Näiden välituotteiden valmistuksen 4 112477 monissa vaiheissa saannot ovat huonoja (Legraverend et ai., Synthesis 1990, 587 - 589).
Olemme nyt löytäneet eräitä uusia pyrimidiiniväli-tuotteita, jotka ovat käyttökelpoisia uudessa reitissä 5 edellä mainittujen 9-substituoitujen 2-aminopuriinien valmistamiseksi ja joita voidaan lisäksi käyttää edellä kuvattujen tunnettujen välituotteiden syntetisoinnissa.
Esillä oleva keksintö koskee yhdistettä, jolle on tunnusomaista, että sillä on kaava (VI), 10
Cl
Jv. /NHCHO
AA
H N N NHR3 2 15 jossa R3 on jokin seuraavista: --yy ä. i C: b. H;
:· ’ - HO
;'j'. c· I
d. (AcOCH2)2CHCH2CH2- ; 30 e. HOCH2CH2CHCH2-;
CUfiH
HO
H°X r .
9 5 112477 -'-cr g. ; 3a 5 ‘O0- t
Keksintö koskee myös menetelmää yhdisteen valmista-10 miseksi, jolla on kaava (VII)
Cl I il y (vii) 15 R3 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä. Menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan VI mukainen yhdiste syklisoidaan 20 hapon ollessa läsnä.
Keksintö koskee lisäksi menetelmää yhdisteen valmis-tamiseksi, jolla on kaava (VI), «' ci
: 25 JL ^NHCHO
ίι: λΧ H N N ^KHR3 2 ‘ 30 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä. Menetelmälle on ’ tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (III),
Cl h^V^HCH0 35 Im aiu h^n^Ni 6 112477 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R3NH2.
Lähtöaineet, joita voidaan käyttää esillä olevassa keksinnössä, ovat yhdisteet, joilla on kaava I, II tai III, «j1 5 f1 .Rl i /R1 Js. .*=CHN< T ιΤ" ” ΓΤ - "
Rl .Xs. JK. (I) >nhc=iT ^ci V C1 R2 10 Cl x X 11111 h2n n Cl 15 joissa R1 ja R2, jotka ovat samoja tai erilaisia, voivat olla suoraket juisia Ci-e-alkyyli-, haarautuneita Ci-8-alkyy-li-, C3-8-sykloalkyyli- tai aryyliryhmiä (esim. naftyyli-tai aryyliryhmiä), jotka voivat haluttaessa olla sub-stituoituja, esimerkiksi Ci-4-alkyyliryhmällä tai halo-20 geenillä (esim. Cl:lla). Yhdessä edullisessa suoritus muodossa R1 ja R2 ovat molemmat metyyliryhmiä.
Näitä uusia välituotteita voidaan valmistaa hel-• '>· posti hyvin saannoin ja ne ovat käyttökelpoisia hyvin : : monien erityyppisten 2-aminopuriinien valmistuksessa, 25 joihin kuuluvat nukleosidianalogi, jolla on kaava A, ; famsίkloviiri (EP 0 182 024), pensikloviiri (EP 0 141 927), .···. H2G (EP 0 343 133), (1'S,3'S,4'S) - 2-amino-1, 9-dihydro-9- (3,4-dihydroksi-3-hydroksimetyyli-l-syklopentyyli)-6H-,. . purin-6-oni (EP 0 420 518) ja muut 9-substituoidut 2- \ ] 30 aminopuriinit sillä edellytyksellä, että 9-substituentti ei 'y' ole sitoutunut glykosidisidoksella.
; Seuraavassa kuvataan menetelmiä kaavojen I, II ja .III mukaisten uusien välituotteiden ja tunnetun välituotteen 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiini (IV) valmista-35 miseksi. Kyseisiä menetelmiä havainnollistaa alla oleva h··' yksinkertaistettu kaavio, jonka on tarkoitus valaista vain mahdollisia reittejä näiden välituotteiden valmistamiseksi.
7 112477 2,5-diamino-4,6-dihydroksipyrimidiini o»—
5 I
t—(Π) I .
(mtf— 10 ——
Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää 2,5-diamino-4,6-dihydroksipyrimidiinin klooraamisen halogeenimetyleeni-iminiumsuolalla (Vilsmei-15 erin reagenssilla), jolla on kaava V,
(«>,==C,C,)V
' (V) 20 jossa R1 ja R2 ovat edellä esitetyn määritelmän mukaisia.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa '...· erilaisista sekundaaristen amiinien muodostamista formami- ; '*· deista antamalla niiden reagoida erilaisten happohalo- : : genidien kanssa, kuten fosforioksikloridin, fosfori- 25 pentakloridin, tionyylikloridin, fosgeenin tai oksa- . .lyylikloridin kanssa, esimerkiksi tavalla, jota on kuvattu yksityiskohtaisesti C. M. Marsonin katsauksessa [Tetrahedron 48 (1992) 3660 - 3720] ja siinä mainituissa läh- , teissä.
yy 30 Diaminopyrimidiinin suojauksen suurimittaiselta hajoamiselta kloorauksen aikana tarjoama etu saavutetaan ; suojaamalla aminoryhmät in situ kahdella mooliekvi- valentilla Vilsmeierin reagenssia V, jolloin saadaan bisformamidiinivälituote (detektio ohutkerroskromatografi-35 sesti), joka sitten kloorautuu yhdisteeksi, jolla on kaava I, reaktion lisäekvivalenttien kanssa Vilsmeierin reagenssia edetessä. Tämän menetelmän lisäetu on kyseisten 8 112477 bisformamidiinijohdosten parantunut liukoisuus, joka helpottaa myöhempää kloorausta kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi sekä niiden eristystä ja yksinkertaista puhdusta.
Lonza AG: n patenttijulkaisussa (EP 0 552 758) 5 kuvatun 5-alkoksikarbonyylisuojausryhmien käytön merkitsemä haittapuoli vältetään, koska kaavan I mukaisissa yhdisteissä läsnä olevat formamidiiniryhmät voidaan hydrolysoida helposti miedoissa olosuhteissa vaiheittain välituotteiden II ja III muodostamiseksi tai vaihtoehtoisesti kaavan I 10 mukaiset yhdisteet voidaan hydrolysoida suoraan kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi.
Yhdiste 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiini (IV) voidaan valmistaa A) hydrolysoimalla yhdiste, jolla on kaava I, 15 B) hydrolysoimalla yhdiste, jolla on kaava II, tai C) hydrolysoimalla yhdiste, jolla on kaava III.
Kaavan I, II tai III mukaisen yhdisteen hydroly-sointi 2,5-diamino-4,β-diklooripyrimidiiniksi on tarkoituksenmukaista toteuttaa pH:ssa 3 ± 0,5 ja lisäämällä 20 mukaan jotakin veden kanssa sekoittuvaa apuliuotetta, kuten etanolia. Hydrolyysi on tehokkaampi pH:ssa 1-2, ja t,.: vaadittavat reaktioajat ovat lyhyempiä kuin korkeammassa : '·. pH:ssa. pH:ssa 1 - 2 on kuitenkin suositeltavaa suojata I : 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiini hydroksipyrimidiineiksi 25 hydrolysoitumiselta uuttamalla se, kun sitä muodostuu, . orgaaniseen kerrokseen, joka ei ole vettä sisältävän hapon kanssa sekoittuva. Vesikerroksen pH:n ollessa alle 1 tuotteen uuttuminen orgaaniseen kerrokseen on tehotonta .. . (yhdisteen IV pKa-arvon on todettu olevan noin 0,5 ja 30 pyrimidiinirengas protonoituu siten merkittävästi pH-arvon 1 alapuolella). Tähän hydrolysointiin käytettävän hapon : tulisi edullisesti olla oleellisesti orgaaniseen kerrokseen liukeneva, esimerkiksi fosfori- tai rikkihappo. Orgaanisen liuotteen tulisi liuote, jota kestää vettä sisältävää 35 happoa ja johon yhdiste IV liukenee. Tyydyttäviä liuotteita orgaaniseen kerrokseen ovat tolueeni ja halogeeni- 9 112477 hiilivetyliuotteet, kuten dikloorimetaani, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani. Reaktion päätyttyä orgaaninen kerros yksinkertaisesti pestään, esimerkiksi natriumvety-karbonaatin kylläisellä vesiliuoksella, kuivataan ja 5 väkevöidään, jolloin saadaan yhdiste IV eikä mitään puhdistusta tarvita.
Yhdisteitä, joilla on kaava III, voidaan valmistaa A) hydrolysoimalla selektiivisesti yhdiste, jolla on kaava I, tai 10 B) hydrolysoimalla selektiivisesti yhdiste, jolla on kaava II.
Kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden hydrolysointi yhdisteeksi III toteutetaan tehokkaimmin hapon laimeassa vesiliuoksessa, edullisesti mineraalihapon, kuten rikki-15 hapon, suolahapon tai fosforihapon, laimeassa vesiliuoksessa. Pitkäaikaista altistusta arvoa 1 alemmalle pH:lie tulisi välttää, koska klooripyrimidiinirengas protonoituu merkittävästi pH-arvon 1 alapuolella ja saattaa siksi reagoida veden kanssa, jolloin syntyy ei-toivottuja 20 hydroksipyrimidiinisivutuotteita. Edullisesti pH pidetään arvon 2 yläpuolella ja edullisimmin alueella 3 ± 0,5, jotta yhdisteen III muodostuminen on tehokasta. Tällä opti-• ’·. maalisella pH-alueella yhdisteiden I ja II formami- ; i(>: diiniryhmät hydrolysoituvat selektiivisesti, jolloin saa- 25 daan yhdistettä III noin 70 %:n saannolla. Yhdisteiden I ja ; II formamidiiniryhmien hydrolyysin edetessä vapautuu se- y, kundaarista amiinia, josta Vilsmeierin reagenssi muodostettiin (HNR1R2) , ja se saa aikaan liuoksen pH:n kohoamisen ja hidastaa siten hydrolyysiä. Lisäksi eräiden ' ; 30 reaktiivisten alifaattisten amiinien HNR1R2, kuten N,N- dimetyyliamiinin, tapauksessa on välttämätöntä pitää pH . . ; riittävän alhaisena, jotta estetään pyrimidiinirenkaan ; klooriatomien korvautuminen sekundaarisella amiinilla.
Olemme havainneet, että pitämällä reaktioseosten pH arvon 4 35 alapuolella vältetään klooriatomien merkittävä korvautu minen sekundaarisella amiinilla jopa amiinien ollessa niin reaktiivisia kuin N,N-dimetyyliamiini. On siis havaittu 10 112477 optimaaliseksi, että hydrolysoitaessa yhdisteet I ja II yhdisteeksi III on edullisinta puskuroida reaktioseokset pH-alueelle 3 ± 0,5 tai lisätä happoa pienissä erissä koko hydrolyysien ajan pH:n pitämiseksi kyseisellä alueella.
5 Kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden hydrolysointi yhdisteeksi III toteutetaan edullisimmin mahdollisimman pienessä määrässä vettä ja kontrolloimalla pH-arvoa edellä kuvatulla tavalla. Näissä olosuhteissa yhdiste III saostuu muodostuessaan ja yksinkertaisesti erotetaan suodattamalla 10 ja pestään vedellä. Hydrolyysi toteutetaan refluksoimalla reaktioseosta kevyesti 4 tuntia tai alemmassa lämpötilassa reaktioajan ollessa tällöin pitempi.
Yhdisteitä, joilla on kaava II, voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdisteet, joilla on kaava I, selek-15 tiivisesti. Selektiivinen hydrolyysi toteutetaan edulli sesti hiukan yli kahdella mooliekvivalentilla mine-raalihappoa vedessä tai etanolissa ja reaktioseosta lämmitetään 15 - 30 minuuttia.
Yhdisteitä, joilla on kaava I, voidaan valmistaa 20 antamalla 2,5-diamino-4,6-dihydroksipyrimidiinin reagoida kaavan V mukaisen Vilsmeierin reagenssin kanssa.
Yhdiste 2,5-diamino-4, 6-dihydroksipyrimidiini on • ’·· kaupan oleva yhdiste (Sigma, Maybridge BTB, Pfaltz & Bauer, : Polyorganix) .
; 25 Kaavan I mukaisia uusia bisformamidiineja muodostuu ; ja saadaan eristetyiksi kätevästi suurella saannolla, kun 2,5-diamino-4, 6-hydroksipyrimidiini (tai sen suola, kuten » hydrokloridi tai hemisulfaatti) käsitellään vähintään 4 ., . mooliekvivalentilla Vilsmeierin reegenssia V. Kyseiset 30 kloorautumisreaktiot tapahtuvat erittäin miedoissa olo- ;·' suhteissa, ilman että muodostuu runsaita tervamaisia : : : saostumia, mikä on tunnusomaista aikaisemmin kuvatuille suorille kloorauksille fosforioksikloridilla ja fosfori-i, oksidikloridin ja kvaternaaristen ammoniumhalogenidien I ‘ t y 35 yhdistelmillä. 2,5-diamino-4,6-dihydroksipyrimidiinin
Vilsmeier-klooraus voidaan toteuttaa inertissä liuotteessa, kuten tolueenissa, kloorialkeenissa tai kloorialkaanissa 11 112477 (kuten dikloorimetaanissa, kloroformissa tai 1,2-dikloo-rietaanissa). Edullisesti liuote on 1,2-dikloorietaani, kloroformi tai dikloorimetaani. Klooraus voidaan toteuttaa lämpötila-alueella 0 - 110 °C, edullisesti alueella 40 - 5 100 °C ja kätevästi käytettävän liuotteen palautusjäähdy- tyslämpötilassa. Reaktioajat vaihtelevat tyypillisesti 12 tunnista 48 tuntiin. Kaavan I mukaisten yhdisteiden eritys on yksinkertaista ja voidaan toteuttaa helposti suuremmassa mittakaavassa, ja se käsittää yksinkertaisesti reaktio-10 liuoksen pesemisen vesiliuoksella, joka sisältää riittävästi emästä, kuten natriumvetykarbonaattia, kaiken muodostuvan vetykloridin neutraloimiseksi, ja kuivatun orgaanisen kerroksen väkevöimisen sen jälkeen, jolloin saadaan uusia kloorattuja pyrimidiinejä, joilla on kaava I. 15 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat yleensä stabiileja ja voidaan saostaa monista eri liuotteista, kuten etyyliasetaatista, ja varastoida tai käyttää ilman lisä-puhdistusta .
Erityisen edullisia kaavojen I, II ja III mukaisia 20 yhdisteitä ovat a) 4,6-dikloori-2,5-bis[(dimetyyliamino)metyleeni-amino] pyrimidiini, • '·· b) 2-amino-4,6-dikloori-5-[(dimetyyliamino)metylee- : niamino] pyrimidiini ja ;**: 25 c) N-(2-amino-4,6-dikloori-5-pyrimidinyyli) form- ; amidi.
Uusia välituotteita, joilla on kaava (III), voidaan « t käyttää 2-amino-6-klooripuriinien valmistuksessa. Lisäksi , , yhdisteitä, joilla on kaava I tai II, voidaan käyttää 2- ‘it| 30 amino-6-klooripuriininukleosidien valmistuksessa edellyt- ‘‘ täen, että amiini HNR1R2 (jossa R1 ja R2 ovat aikaisemmin : ; esitetyn määritelmän mukaisia), joka vapautuu pyrim- idiinivälituotteen puriiniksi muuntamisen aikana, on riit-tävän reaktiokyvytön, mitä tulee 2-amino-6-klooripuriinien ’ * 35 klooriatomin korvaukseen.
Yhdisteille, joilla on kaava III, ja edellä kuvatuille N-2-asyloiduille johdoksille on yhteistä suurempi 12 112477 reaktiivisuus kuin 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiinillä, mitä tulee klooriatomin korvaukseen asianmukaisella primaarisella amiinilla tai suojatulla hydroksyyliamiinilla. Sellaiset kondensaatiot yhdisteen III kanssa (joita 5 kuvataan yksityiskohtaisemmin alla) voidaan kuitenkin toteuttaa miedommissa olosuhteissa, alemmissa lämpötiloissa ja käyttämällä lyhyempiä reaktioaikoja kuin kondensaatiot yhdisteen IV kanssa, mistä on seurauksena amiinien pienempi hajoaminen. Kondensaatiotuotteet VI saadaan eristetyiksi 10 suuremmalla saannolla ja puhtaampina kuin vastaavat tuotteet VIII, joita muodostuu kondensaatioissa 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiinin kanssa. Toinen välituotteen III käytön etu suhteessa edellä kuvattujen N-2-asyloitujen johdosten käyttöön sen lisäksi, että synteesi 15 on helpompi, on se, että yhdisteestä III aikaansaadut puriinit eivät vaadi suojauksen poistoa, so. N-2-asyy-liryhmän hydrolysointia (näitä pitempiä prosesseja on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 5 087 697 ja 5 159 076).
Yhdis- 20 NHCHO HCI teestä 8» 8» (Via) - (Vlf) (Vila) - (VW) (IXd) . 25 Yhdisteestä Vila (famsikloviiri)
Yhdisteestä Via
\J^>—NHa EtOH
Xh-BuOH * \ r< ix>
H2N N N
Rs (IXa) 35 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yhdistettä, jolla on kaava III, voidaan käyttää uusien välituotteiden valmistamiseen, joilla on kaava VI, mikä muodostaa vielä osan keksintöä.
13 1 12477
Cl
Jv. ^NHCHO
XX
5 H2N n NHR3 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä.
Edullinen ryhmä R3:ksi on 10 Ηο^γγ*
Sopivia ryhmiä R3:ksi ovat edellä määritellyt ryhmät a, b, c, d, e ja f.
15 Menetelmä kaavan VI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää kaavan III mukaisen yhdisteen saattamisen reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R NH2, jossa R on edellä esitetyn määritelmän mukainen. Kyseiset kondensaatiot toteutetaan edullisesti liuotteessa, 20 kuten etanolissa, butanolissa, vedessä tai asetoni-triilissä, palautusjäähdytysolosuhteissa vähintään yhden , · ekvivalentin emästä, kuten trialkyyliamiinia tai kalium- tai natriumkarbonaattia, ollessa läsnä.
: Jäljempänä esitetyt viittaukset yhdisteisiin, joil- 25 la on kaava Via, VIb, Vie, VId, Vie, Vlf, VIg tai VIh, tarkoittavat yhdistettä VI, jossa R3 on edellä määritelty , ryhmä a, b, c, d, e, f, g tai h.
Yksi erityisen edullinen kaavan VI mukainen yhdiste on (IS,4R)-4-[(2-amino-6-kloori-5-formamido-4- ' 30 pyrimidinyyli)amino]-2-syklopenteeni-l-metanoli (Via).
14 1 12477
Uudet välituotteet VI voidaan muuntaa syklisoimalla vastaaviksi yhdisteiksi, joilla on kaava VII,
Cl I (VII) c
AJO
h2it « ^ R3 jossa R3 on edellä esitetyn määritelmän mukainen.
Yhdisteiden VI syklisointi yhdisteiksi VII on tar-10 koituksenmukaista toteuttaa trialkyyliortoformiaatissa (esim. trietyyliortoformiaatissa tai trimetyyliortoformi-aatissa) hapon väkevällä vesiliuoksella (esim. 2-4 moo-liekvivalentilla suola-, rikki- tai metaanisulfonihappoa). Esimerkiksi yhdisteen Vila, so. yhdisteen, jossa R3 on ryh-15 mä a, hydrokloridisuola alkaa saostua kyseisistä yhdisteen Via ortoformiaattiliuoksista muutamassa minuutissa ja voidaan saavuttaa yli 90 %:n saantoja suodattamalla sakka, edullisimmin useita tunteja ympäristön lämpötilassa pitämisen jälkeen.
20 9-substituoitujen 2-aminoklooripuriinien, kuten kaavan VII mukaisten yhdisteiden, valmistus tällä tavalla ; merkitsee oleellista parannusta suhteessa aikaisempien
julkaisujen mukaisiin synteeseihin, joissa käytetään tri-aminopyrimidiinivälituotteita, kuten yhdisteitä, joilla on : , 25 kaava VIII
ie
Kf'' N JiHR3 30 ja joita on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 916 224. Ai-i kaisemmin kuvatut reitit sellaisten välituotteiden kuin yhdisteet VIII valmistamiseksi ovat pitempiä ja, mikä tärkeintä, vaiheiden lukumäärä, ennen kuin saadaan päämääränä 35 olevia puriiniyhdisteitä, ryhmän R3 liittämisen jälkeen on 15 112477 suurempi. Triaminopyrimidiinivälituotteet, kuten yhdisteet VIII, ovat myös herkempiä ilman ja valon vaikutukselle ja erittäin vaikeasti puhdistettavissa polaarisuutensa ja metallinkelatointikykynsä johdosta (eristys diatsoväli-5 tuotteiden sinkkipelkistyksen jälkeen on erityisen ongelmallista). Uusia 5-formamidovälituotteita, joilla on kaava VI, voidaan saada aikaan helposti ja suoraan kaavan lii mukaisista yhdisteistä yhdessä vaiheessa ja ne ovat yleensä kiinteitä aineita, jotka ovat stabiileja ja helposti 10 puhdistettavissa saostamalla sopivasta liuotteesta.
(1'S,3'S,4'S)-2-amino-l,9-dihydro-9-(3,4-dihydrok-si-3-hydroksimetyyli-l-syklopentyyli)-6H-purin-6-oni(IXh) (EP 0 420 518) voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan lii mukainen yhdiste 4-amino-3-syklopenteeni-l-metanolin kans-15 sa (US-patenttijulkaisu 5 049 671), jolloin muodostuu kaavan VIg mukainen yhdiste, mitä seuraa viimeksi mainitun yhdisteen syklisointi kaavan Vllg mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka yhdiste Vllg voidaan hydroksyloida os-miumtetroksidilla ja N-metyylimorfoliini-N-oksidilla, jol-20 loin saadaan yhdiste, jolla on kaava Vllh. Kaavan Vllh mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin muodostuu yhdis-te, jolla on kaava IXh.
2-amino-6-klooripuriini (Vllb) voidaan valmistaa _ syklisoimalla uusi 2,4-diamino-6-kloori-5-formamidopyrimi- .7 25 diini (VIb), joka valmistetaan kätevästi kondensoimalla I kaavan III mukainen yhdiste ammoniakin kanssa. Yhdiste, ‘ jolla on kaava Vllb, on sopiva välituote virustenvastais- ’·* ' ten asyklisten nukleosidien, kuten famsikloviirin, valmis tukseen, jolloin 2-amino-6-klooripuriinivälituote (Vlld) • 30 hydrogenolysoidaan kätevästi 2-aminopuriininukleosidiksi.
' ; Karbosyklisiä nukleosideja voidaan valmistaa yhdis- •t _ teestä, jolla on kaava Vllb, myös esimerkiksi kondensoi malla se Pd-katalyytin läsnä ollessa sopivan karbosyklisen 7 välituotteen kanssa, mitä on kuvattu julkaisussa MacKeith 16 112477 et ai., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1993, 313 - 314 ja siinä mainituissa lähteissä.
Yhdisteet, joilla on kaava Vila, Vile, Vile, Vllf, Vllg tai Vllh, on tarkoituksenmukaista hydrolysoida vas-5 taavaksi guanidiiniyhdisteeksi kuumentamalla niitä palautus j äähdytysolosuhteissa vettä sisältävän emäksen tai hapon kanssa.
Vaihtoehtoinen menetelmä 2,6-aminopuriinien [joissa 6-asemassa sijaitseva aminoryhmä on substituoitu ryhmillä 10 R4 ja R5, jotka voivat olla samoja tai erilaisina ja joina tulevat kysymykseen H, Ci-s-alkyyliryhmät, C3-6_sykloalkyy-liryhmät ja aryyliryhmät (kuten fenyyliryhmä), erityisesti R4 on H ja R5 on syklopropyyliryhmä] valmistamiseksi tapahtuu suoraan yhdisteistä VI, mikä eliminoi edullisesti 15 yhden vaiheen prosessista. Sellaisia 2-aminopuriini- yhdisteitä voidaan valmistaa suoraan välituotteista VI kuumentamalla kaavan VI mukaista yhdistettä ylimäärän kanssa amiinia HNR4R5 liuotteessa, kuten etanolissa, iso-propanolissa, n-propanolissa, t-butanolissa tai n-20 butanolissa, jota palautusjäähdytetään.
Erikoistapauksissa saattaa olla käytännöllisempää ·,,,· käyttää 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiiniä (IV) kaavan • VIII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia sellaisten 2-aminopuriininukleosidianalo- 25 gien valmistamiseksi, joiden 8-asemaa on muunnettu, kuten . 8-atsa-2-aminopuriinien valmistamiseksi [joilla on laaja- spektrinen antiherpesvaikutus, jota on kuvattu julkaisussa * * ·
Storer et ai., Spec. Pubi. Roy. Soc. Chem. (Rec. Adv. Chem. ,.. Anti-Infect. Agents) 119 (1993) 251 - 265]/ sellaisissa '.y 30 tapauksissa yhdisteen IV valmistamiseen voidaan käyttää välituotteita I, II ja III.
Tiettyjen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttä-; viä estereitä voidaan valmistaa esteröimällä tavanomaisia alalla tunnettuja menetelmiä käyttäen. Sellaisiin mene- 17 112477 telmiin kuuluu esimerkiksi sopivan happohalogenidin tai -anhydridin käyttö.
Yhdisteet, niiden esterit mukaan luettuina, voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tavan-5 omaisella tavalla sopivalla hapolla tai emäksellä käsittelemällä. Yhdisteen esteri tai suola voidaan muuntaa kantayhdisteeksi esimerkiksi hydrolysoimalla.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 10 4,6-dikloori-2,5-bis{[(dimetyyliamino)metyleeni]- amino}pyrimidiini 2,5-diamino-4,6-dihydroksipyrimidiinihemisulfaattia (Sigma; 25,0 g, 0,131 mol) sekoitettiin kloroformissa (AR Mallinkrodt; 400 ml) 3-kaulaisessa pyöreäpohjaisessa pul-15 lossa (2 1), joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä (jonka yläpää oli yhdistetty typen lähteeseen) ja HClrlle varatulla poistumistiellä, joka yhdisti pullon toisen kaulan NaOH-loukkuun. (Kloorimetyleeni)dimetyyliammoniumklo-ridi (Vilsmeierin reagenssi, Aldrich; 88,0 g, 0,651 mol 20 95-%:isena) huuhdottiin pulloon lisäkloroformilla (400 ml). Reaktioseos kuumennettiin varovasti palautus-',,,· j äähdytyslämpötilaan typen kuljettaessa kehittyneen HCl:n ; loukkuun. Kun HCl:n kehittyminen hidastui noin 1 tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen, typpivirtaus pysäytettiin ja 25 reaktioseos pidettiin siitä eteenpäin lievän typpiylipai- ,neen alla. 24 tunnin kuluttua lisättiin lisää Vilsmeierin ;·, reagenssia (50,0 g, 0, 370 mol) ja palautusjäähdytystä jat kettiin vielä 20 tuntia. Reaktioseos (keltainen liuos, . , jossa oli tummankeltaista kiinteää ainetta), jota sekoi- 30 tettiin, jäähdytettiin (jäähaude) ja laimennettiin vedellä (riittävä määrä kiinteän aineen liuottamiseksi, noin : ; 300 ml). Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 7 natriumhyd- 18 112477 roksidilla tai kiinteällä natriumkarbonaatilla. Klorofor-mikerros erotettiin, pestiin vedellä (3 x 400 ml), kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin tummankeltaista kiinteää ainetta (36 g).
5 Tämä kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin (300 ml), sitä sekoitettiin aktiivihiilen (1 g) kanssa ja seos suodatettiin silikageelikerroksen läpi [7,6 cm x 7,6 cm (3 in x 3 in), pakkaus etyyliasetaatissa]. Kerros pestiin lisäetyyliasetaatilla ja eluentit haihdutettiin alipai-10 neessa, jolloin jäi jäljelle otsikon mukaista yhdistettä vaalean kellanruskeana kiinteänä aineena (30,75 g, 81 %); sp. 116 - 119 °C, ^-NMR-spektri identtinen uudelleen kiteytettyjen näytteiden kanssa.
Yhdisteen C10H14N6C12 · 0, lOEtOAc alkuaineanalyysi: 15 laskettu: C 41,92, H 5,01, N 28,20, Cl 23,80 todettu: C 42,23, H 4,95, N 28,46, Cl 24,11
Sellaisen näytteen uudelleenkoteytys etyyliasetaatista tuotti tulokseksi otsikon mukaista yhdistettä valkeina rakeina, sp. 123 - 125 °C. Massaspektri (CI, CH4): 20 291, 289 (M + 1). ^-NMR-spektri (DMS0-d6): 6 = 8,49 ja 8,69 (molemmat s, kumpikin 1, 2CH), 3,16 (s, 3, CH3), 3,03 (s, 6, 2CH3), 2,97 (s, 3, CH3) . UV-spektri (fosfaattipuskuri, pH 7): Amax = 296 nm (ε = 33 300), Xmiu = 248 nm (ε = 5200).
h", 25 Yhdisteen C10H14N6C12 alkuaineanalyysi: : laskettu: C 41,54, H 4,88, N 29,06, Cl 24,52 ' todettu: C 41,59, H 4,91, N 29,01, Cl 24,47 V ' Esimerkki 2 2-amino-4,6-dikloori-5-{[(dimetyyliamino)metylee-•' * 30 ni]amino}pyrimidiini 4,6-dikloori-2, 5-bis{ [ ( dimetyyliamino )metyleeni] -aminojpyrimidiini (esimerkki 1, 5,87 g, 20,3 mol) liuotettiin 95-%:iseen etanoliin (200 ml) ja lisättiin suolahapon ; 6 N vesiliuosta (13,5 ml). Liuosta kuumennettiin öljyhau- ' · : 35 teessä, jonka lämpötila oli 55 °C, typen alla 30 minuut- 19 112477 tia, jossa vaiheessa TLC (silikageeli, 5 % metanolia si sältävä kloroformi) osoitti lähtöaineen muuttuneen täydellisesti tuotteeksi, jolla oli pienempi Rf-arvo. Jäähdytetyn (jäähaude) liuoksen pH säädettiin noin arvoon 8 väkevällä 5 ammoniumhydroksidilla, ja tulokseksi saatu seos (muodostui valkea sakka) väkevöitiin pyöröhaihduttimessa noin tilavuuteen 5 ml etanolin poistamiseksi. Lisättiin lisää vettä (20 ml) ja jäähdytetty seos suodatettiin. Valkea sakka pestiin lisävedellä (2 x 20 ml) ja kuivattiin, jolloin 10 saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkeana jauheena (4,50 g, 95 %), sp. > 250 °C (hajosi). Massaspektri (CI, CHJ: 236, 234 (M + 1). ^-NMR-spektri (DMS0-d6): δ = 7,59 (s, 1, CH), 6,90 (s, 2, NH2), 3,00 ja 2,94 (molemmat s, kumpikin 3, 2CH3) . UV-spektri (fosfaattipuskuri, pH 7): 15 lmax = 328 nm (λ = 4500), 255 nm (λ = 15 800).
Yhdisteen C7HgN5Cl2 alkuaineanalyysi: laskettu: C 35,92, H 3,88, N 29,92, Cl 30,29 todettu: C 35,66, H 3,86, N 29,74, Cl 30,54
Toisessa kokeessa 2, 5-diamino-4,6-dihydroksipyrimi-20 diinihemisulfaatin (Sigma; 48,0 g, 0,250 mol) annettiin reagoida samalla tavalla kuin esimerkissä 1 pienemmän mää-,*··, rän kanssa Vilsmeierin reagenssia (7 mooliekvivalenttia) ,!’* ja tulokseksi saatu 4,6-dikloori-2, 5-bis{ [ ( dimetyyliami- *,,, no )metyleeni] aminojpyrimidiini (92 %) hydrolysoitiin, 25 ilman uudelleenkiteytystä, 95-%:isessa etanolissa (1 1) ja : ·' suolahapon 6 N vesiliuoksessa (110 ml), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (44,2 g, kokonaissaanto 76 % V · 2,5-diamino-4,6-dihydroksipyrimidiinihemisulfaatin mukaan laskettuna), jolla oli sama puhtausaste kuin edellä karak-30 terisoidulla näytteellä (alkuaineanalyysi ja ^-NMR-spekt-ri).
20 112477
Esimerkki 3 N- ( 2-amino-4,6-dikloori-5-pyrimidinyyli)formamidi (III)
Lietettä, joka sisälsi 2-amino-4,6-dikloori-5-5 {[(dimetyyliamino)metyleeni]aminojpyrimidiiniä (esimerkki 2, 1,50 g, 6,41 mmol) ja vettä sisältävää kaliumfosfaatti-puskuriliuosta (1,5 M, 35 ml; valmistettu säätämällä 1,5 M KH2P04-liuoksen pH arvoon 8 lisäämällä 85-%:ista fosfori-happoa) palautusjäähdytettiin kevyesti (öljyhauteessa, 10 jonka lämpötila oli 125 °C). 4 tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen seoksen pH säädettiin arvosta 4 arvoon 3 lisäämällä 4 pisaraa 85-%:ista fosforihappoa. Yhteensä 6 tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen TLC (silikageelilevyt, jotka kehitettiin 5 % metanolia sisältävässä kloroformissa) 15 osoitti lähtöaineen muuttuneen suurelta osin tuotteeksi, jolla oli pienempi Rf-arvo. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (5 ml) ja metanolilla (5 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkeana kiinteänä aineena (0,900 g, 68 %), sp. > 250 °C 20 (hajosi). Massaspektri (CI, CH4) : 209, 207 (M + 1). 1H-NMR-spektri (DMS0-d6): δ = 9,81 ja 9,46 (s ja d, J = 11 Hz, yhteensä 1, NH), 8,25 ja 8,00 (s ja d, J = 11 Hz, yhteensä 1, CHO), 7,69 ja 7,63 (molemmat s, yhteensä 2, NH2). Yhdisteen C5H4N40C12 alkuaineanalyysi: !":* 25 laskettu: C 29,01, H 1,95, N 27,02, Cl 34,25 : todettu: C 29,12, H 1,96, N 27,13, Cl 34,34 ‘-'e Toisessa kokeessa lietettä, joka sisälsi 2-amino- ’ 4, 6-dikloori-5-{ [( dimetyyliamino )metyleeni] aminojpyrimi- diiniä (esimerkki 2, 25,0 g, 0,107 mol) ja vettä sisältä-j ‘ 30 vää kaliumfosfaattipuskuriliuosta (1,5 M, 300 ml; valmis- tettu kuten edellä) palautusjäähdytettiin kevyesti 4 tun-. tia. pH pidettiin arvossa 3,2 lisäämällä tarvittaessa 1, 85-%:ista fosforihappoa koko mainitun jakson ajan. Sakka ;· erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (3 x 10 ml) ja • : : 35 metanolilla (2 x 10 ml) ja kuivattiin [50 °C, 3,3 kPa 21 112477 (25 mmHg)], jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä likaisenvalkeana jauheena (16,0 g, 72 %), jolla oli sama puhtausaste kuin edellä karakterisoidulla näytteellä (alkuaineanalyysi ja ^-NMR-spektri ) .
5 Esimerkki 4 2.5- diamino-4,6-diklooripyrimidiini (IV) 4.6- dikloori-2, 5-bis{[ ( dimetyyliamino)metyleeni]- aminojpyrimidiiniä (esimerkki 1, 1,00 g, 3,36 mmol) kuu mennettiin etanolissa (25 ml) ja vettä sisältävässä ka- 10 liumfosfaattipuskuriliuoksessa (1,5 M, 10 ml, pH 3,2; valmistettu esimerkissä 3 kuvatulla tavalla) palautusjäähdy-tysolosuhteissa 24 tuntia. Palautusjäähdytyksen aikana pH pidettiin noin arvossa 3 lisäämällä tarvittaessa 85-%:ista fosforihappoa. Etanoli haihdutettiin alipaineessa ja li-15 sättiin vettä (10 ml). Tämä liuos uutettiin kloroformilla (3 x 25 ml). Yhdistetyt kloroformikerrokset kuivattiin (natriumsulfaatti) ja kloroformi haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle kiinteä aine (0,40 g). Kiteytettäessä tämä kiinteä aine etanoli-vesiseoksesta (4:1) saatiin otsikon 20 mukaista yhdistettä IV likaisenvalkeina neulasina (0,324 g, 52 %); tummuu ja kutistuu mustaksi kiinteäksi .aineeksi lämpötilan 185 “C yläpuolella, ei muutu juokse-vaksi lämpötilan 300 °C alapuolella [kirj. 198 °C (Legra-verend et ai.. Synthesis 1990, 587 - 589) ja 188 - 191 °C 25 (Temple et ai., J. Org. Chem. 40 ( 1975) 3141 - 3142)].
: Massaspektri (CI, CH4): 181, 179 (M + 1). ^-NMR-spektri (DMS0-d6): 6 = 6,50 (leveä s, 2, NH2), 4,73 (leveä s, 2, v ; NH2).
Yhdisteen C4H4N4C12 · 0, 12EtOH alkuaineanalyysi: ; V 30 laskettu: C 27,60, H 2,58, N 30,36, Cl 38,42 todettu: C 27,99, H 2,39, N 30,42, Cl 38,74
Esimerkki 5 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiini (IV) 2-amino-4, 6-dikloori-5 - { [ ( dimetyyliamino )metylee-' 35 ni]aminojpyrimidiinin (esimerkki 2, 500 mg, 2,14 mmol), 22 112477 vettä sisältävän kaliumfosfaattipuskuriliuoksen (1,5 M, 6 ml, pH 3,2; valmistettu esimerkissä 3 kuvatulla tavalla), veden (1 ml) ja etanolin (5 ml) seosta palautusjäähdytettiin kevyesti 28 tuntia. Palautusjäähdytysjakson ai-5 kana pH pidettiin noin arvossa 3 lisäämällä 85-%:ista fos-forihappoa. Haihtuvat aineosat poistettiin alipaineessa ja jäljelle jääneelle kiintoainekselle tehtiin partitio veden (30 ml, pH säädetty arvoon 8 laimealla ammoniumhydroksi-dilla) ja kloroformin (75 ml) kesken. Kloroformikerros 10 kuivattiin (natriumsulfaatti) ja kloroformi haihdutettiin, jolloin jäi jäljelle likaisenvalkea kiinteä aine (0,30 g). Kiteytettäessä tämä kiinteä aine etanoli-vesiseoksesta (4:1) saatiin otsikon mukaista yhdistettä IV vaaleanpunaisina neulasina (332 mg, 61 %); tummuu ja kutistuu mustaksi 15 kiinteäksi aineeksi lämpötilan 185 °C yläpuolella, ei muutu juoksevaksi lämpötilan 300 °C alapuolella; 1H-NMR-(DMS0-d6) ja massaspektri identtisiä esimerkissä 4 kuvattujen kanssa.
Yhdisteen C4H4N4C12 alkuaineanalyysi: 20 laskettu: C 26,83, H 2,25, N 31,30, Cl 39,61 todettu: C 26,93, H 2,25, N 31,24, Cl 39,52 ,·*·, Esimerkki 6 2,5-diamino-4,6-diklooripyrimidiini (IV) "... N- ( 2-amino-4,6-dikloori-5-pyrimidinyyli ) f ormamidi 7; 25 (esimerkki 3; 500 mg, 2,42 mmol) liuotettiin 0,1 N suola- * ; happoon (5 ml, 2,5 milliekviv.) ja etanoliin (7 ml) palau- tusj äähdytyslämpötilassa . Liuosta palautus j äähdytettiin 5 ‘ tuntia. Haihtuvat aineosat poistettiin alipaineessa. Jään nökselle tehtiin partitio veden (30 ml), jonka pH säädet- • ' ·' 30 tiin arvoon 8 laimealla ammoniumhydroksidilla, ja etyyli- : asetaatin (75 ml) kesken. Etyyliasetaattikerros kuivattiin (natriumsulfaatti). Haihdutettaessa etyyliasetaatti jäljelle jäi vaaleanpunainen kiinteä aine (0,40 g). Kiteytettäessä kiinteä aine uudelleen 95-%:isesta etanolista saa-: 35 tiin otsikon mukaista yhdistettä IV vaaleanpunaisina neu- 23 112477 lasina (280 mg, 65 %); tummuu ja kutistuu mustaksi kiinteäksi aineeksi lämpötilan 185 °C yläpuolella, ei muutu juoksevaksi lämpötilan 300 °C alapuolella; 1H-NMR- (DMSO-d6) ja massaspektri identtisiä esimerkissä 4 kuvattujen 5 kanssa.
Yhdisteen C4H4N4C12 alkuaineanalyysi: laskettu: C 26,83, H 2,25, N 31,30, Cl, 39,61 todettu: C 26,95, H 2,24, N 31,19, Cl, 39,53 Esimerkki 7 10 (IS,4R)-4-[(2-amino-6-kloori-5-formamido-4-pyrimi- dinyyli)amino]-2-syklopenteeni-l-metanoli (Via) N-(2-amino-4,6-dikloori-5-pyrimidinyyli)formamidia (esimerkki 3; 2,07 g, 10,0 mmol) sekoitettiin typen alla absoluuttisessa etanolissa (40 ml), jota palautusjäähdy-15 tettiin, osittaisen liukenemisen aikaansaamiseksi. Tähän seokseen, jota sekoitettiin, lisättiin liuos, joka sisälsi vastavalmistettua (IS,4R)-4-amino-2-syklopenteeni-l-meta-nolia (PCT-patenttihakemus 9204015.3; 1,57 g, 12,5 mmol 90-%:isena) etanolissa (15 ml), ja sen jälkeen trietyyli-20 amiinia (3,5 ml, 25 mmol; vastatislattu kalsiumhydridin päältä). 14 tunnin palautusjäähdytyksen jälkeen tulokseksi saatu tumma liuos jäähdytettiin ja lisättiin 1 N natrium-hydroksidia \ 10 ml). Haihtuvat aineosat poistettiin ali-.paineessa. Jäljelle jäänyt kellanruskea kiinteä vaahto :v, 25 liuotettiin etyyliasetaattiin, joka sisälsi 5 % metanolia, ' ja liuos huuhdottiin silikageelikerroksen läpi, jolloin 'j saatiin liuotteiden haihdutuksen jälkeen otsikon mukaista yhdistettä likaisenvalkeana kiinteänä aineena (2,50 g, 88 %). Kiteytettäessä kiinteä aine uudelleen etyyliase-: 30 taatti-metanoliseoksesta (20:1) saatiin otsikon mukaista yhdistettä Via hienoina valkeina kiteinä (2,29 g, 81 %), sp. 177 - 178 °C. Massaspektri (CI, CH4 ) : 286, 284 (M + 1), 190, 188 (B + H). ^-NMR-spektri (DMS0-d6): 6 = 8,99 ja 8,58 (s ja d, J = 11,1 Hz, yhteensä 1, amidi-NH), 8,11 ja 35 7,80 (s ja d, J = 11,1 Hz, yhteensä 1, amidi-CH), 6,77 ja 24 1 12477 6,61 (molemmat d, J = 8,0 Hz), limittäiset 6,60 ja 6,48 (molemmat leveitä singlettejä, yhteensä 3, NH ja NH2), 5,85 ja 5,70 (molemmat m, kumpikin 1, CH=CH), 5,15 - 5,00 (m, 1, NCH), 4,71 (t, J = 5,1 Hz, 1, OH), 3,45 - 3,30 (m, 5 peittävä H20, OCH2), 2,80 - 2,65 (m, 1, CH), 2,45 - 2,25 ja 1,45 - 1,30 (molemmat m, kumpikin 1, CH2) . [a] 20589 = +21,2 °, [a] 20578 = +22,2 °, [a] 20546 = +25,2 °, [a] 20436 = +41,4°, [a] 20365 = +48,3 ° (c = 0,50, metanoli).
Yhdisteen CnH14N502Cl alkuaineanalyysi: 10 laskettu: C 46,57, H 4,97, N 24,69, Cl 12,50 todettu: C 46,63, H 4,99, N 24,58, Cl 12,59
Esimerkki 8 (IS, 4R) - 4- (2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli) -2-syk-lopenteeni-l-metanolihydrokloridi (Vila) 15 (lS,4R)-4-[(2-amino-6-kloori-5-formamido-4-pyrimi- dinyyli)amino]-2-syklopenteeni-l-metanolin (esimerkki 7; 1,00 g, 3,50 mmol) ja trietyyliortoformiaatin (Aldrich, Sure Seal, 18 ml) seosta sekoitettiin, samalla kun siihen lisättiin yhdessä erässä väkevää suolahappoa (37 %, 20 1,25 ml). Tulokseksi saatua kirkasta väritöntä liuosta sekoitettiin typen alla. 15 minuutin kuluttua alkoi muo-dostua valkea sakka. 4 tunnin kuluttua ohutkerroskromato-grammi (silikageelilevyt, jotka kehitettiin 10 % metanolia sisältävässä kloroformissa; visualisointi UV-valossa) pi- Ί 25 sarasta reaktioseosta, joka liuotettiin metanoliin ja ! neutraloitiin natriumhydroksidilla, osoitti yhdisteen Via muuttuneen lähes täydellisesti materiaaliksi, jolla oli ’ suurempi Rf-arvo. Sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin t-butyylimetyylieetterillä (15 ml) ja sitä kuivattiin 18 30 tuntia paineessa 27 Pa (0,2 mmHg) lämpötilassa 25 °C, jol-: loin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkeana jauheena (975 mg, 92 %), sp. >300 °C. Massaspektri (CI, CH4 ): 266, (M + 1). xH-NMR-spektri (DMS0-d6): δ = 8,18 (s, 1, puriini-CH), 7,2 - 6,7 (leveä s, NH2, OH, veden peittämiä), 6,20 ja : : 35 5,90 (molemmat m, kumpikin 1, CH=CH), 5,48 (m, 1, NCH), 25 112477 3,47 (d, J = 5,7 Hz, 2, CH20 ), 2,90 (m, 1, CH), 2,75 - 2,55 ja 1,75 - 1,50 (molemmat m, kumpikin 1, CH2) .
Yhdisteen CnH12N5OCl ·HC1 alkuaineanalyysi: laskettu: C 43,73, H 4,34, N 23,18, Cl 23,48 5 todettu: C 43,62, H 4,34, N 23,07, Cl 23,53
Esimerkki 9 (IS, 4R )-4 - [ 2 -amino- 5- (syklopropyyliamino) -9H-purin-9-yyli]-2-syklopenteeni-l-metanoli (IXa)
Liuosta, joka sisälsi (IS,4R)-4-kloori-5-formamido-10 5- { [ ( 4-hydroksimetyyli ) - 2-syk lopen ten -1 -yyli ] amino }pyr imi- diiniä (esimerkki 8; 250 mg, 0,883 mmol) n-butanolissa (5 ml; kuivattu 0,4 nm: n molekyyliseuloilla), palautus-jäähdytettiin typen alla varovasti (öljyhauteessa, jonka lämpötila pidettiin arvossa 130 °C) syklopropyyliamiinin 15 (Aldrich; 0,30 ml, 4,4 mol) kanssa. Lisättiin toinen erä syklopropyyliamiinia (0,15 ml) ja palautusjäähdytystä jatkettiin vielä 5 tuntia. Haihtuvat aineosat poistettiin ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin uudelleen etanoli-vesi-seokseen (1:1), joka sisälsi 1 N natriumhydroksidia 20 (0,5 ml). Haihtuvat aineosat poistettiin jälleen ja jään nös käsiteltiin flash-kromatografisesti silikageelipyl-väässä [2,5 cm x 25 cm (1 in x 10 in)]. ( IS,4R)-[2,5-di- * amino-6-kloori-4-pyrimidinyyli )amino] -2-syklopenteeni-l-
! I
metanoli (Villa, 35 mg, 15 %) eluoitiin etyyliasetaatilla, 25 joka sisälsi 5 % metanolia. Jatkettaessa eluointia 10 % metanolia sisältävällä etyyliasetaatilla saatiin (1S,4R)-' 4-[2-amino-6-(syklopropyyliamino)-9H-purin-9-yyli]-2-syk- v ; lopenteeni-1-metanolia (IXa) vaalean kellanruskeana kiin teänä vaahtona (160 mg, 60 %). ^-NMR-spektri (DMS0-d6): : * : 30 δ = 7,58 (s, 1, puriini-CH), 7,25 (d, J = 4,5 Hz, 1, NH), : ; 6,10 (m, 1, =CH), 5,80 - 5,75 (m, 3, =CH ja NH2), 5,40 (m, 1, NCH), 4,72 (m, 1, OH), 3,45 (m, 2, CH20), 3,0 (leveä m, ; 1, syklopropyylin CH), 2,80 (leveä m, 1, CH), 2,70 - 2,50 ja 1,75 - 1,60 (m, peittävä liuote, CH), 1,50 - 1,05 (m, 35 1, CH), 0,70 - 0,50 (m, 4, syklopropyylin 2 CH2:ta).
26 1 12 4 7 7
Yhdisteen C14H18N60·O, 20Η20· O, 40CH3OH alkuaineanalyysi: laskettu: C 57,32, H 6,35, N 27,85 todettu: C 57,59, H 6,48, N 27,70 Esimerkki 10 5 (IS, 4R) - 4- [ 2-amino-6- (syklopropyyliamino) -9H-purin- 9-yyli]-2-syklopenteeni-l-metanoli (IXa) (IS, 4R)-4-( 2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli )-2-syk-lopenteeni-l-metanolia (US-patenttijulkaisu 5 206 435) tai sen hydrokloridisuolaa (esimerkki 8) palautusjäähdytettiin 10 etanolissa syklopropyyliamiinin (10 mooliekvivalenttia) kanssa 2 tuntia. Tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja lisättiin 1 N natriumhydroksidia (1 tai 2 mooliekvivalenttia sen mukaan, oliko lähtöaine yhdiste Vila vai sen hydrokloridisuola). Haihtuvat aine-15 osat poistettiin alipaineessa. ( IS,4R)-4-[2-amino-6-(syklopropyyliamino )-9H-purin-9-yyli]-2-syklopenteeni-l-metanoli (IXa) huuhdottiin silikageelikerroksesta kloroformilla, joka sisälsi 5 % tai 10 % metanolia, eluoimalla ja eristettiin valkeana kiinteänä vaahtona (80 %); spektrit 20 identtisiä esimerkin 9 tuotteen spektrien kanssa. Esimerkki 11 ; ’ (1'S,3'S,4'S)-2-amino-l,9-dihydro-9-(3,4-dihydrok- si-3-hydroksimetyyli-1-sykiopentyyli)-6H-purin-6-oni 25 a) (4R)-4-[(2-amino-6-kloori-5-formamido-4-pyrimi- dinyyli)amino]-1-syklopenteeni-l-metanoli Käyttämällä esimerkin 7 mukaista menetelmää annet-• * tiin N-(2-amino-4,6-dikloori-5-pyrimidinyyli)formamidin (esimerkki 3; 2,56 g, 52,4 mmol) reagoida (4R)-4-amino-l-: .·' 30 syklopenteeni-l-metanolin (1,4 g, 52,4 mmol) kanssa, joka : voidaan saada aikaan (-)-2-atsabisyklo[2.2.1]hept-5-en-3- onista (Chiroscience) US-patenttijulkaisun 5 049 671 esimerkeissä 1 - 4 ja 42 kuvatuin menetelmin. Kiteytys etyy-liasetaatti-metanoliseoksesta tuotti tulokseksi otsikon : 35 mukaista yhdistettä valkeina kiteinä, sp. 148 - 150 °C.
27 112477
Massaspektri (CI, CH4 ): 286, 284 (M + 1 ), 190, 188 (B + H). 1H-NMR-spektri (DMSO-d6): 6 = 8,97 ja 8,55 (s ja d, J = 11,3 Hz, yhteensä 1, NHCHO), 8,12 ja 7,80 (s ja d, J = 11.5 Hz, yhteensä 1, CHO), 7,00 ja 7,78 (molemmat d, J = 5 7,4 Hz, yhteensä 1, NH), 6,60 ja 6,40 (molemmat s, yhteen sä 2, NHZ), 5,48 (s, 1, =CH), 4,74 (t, J = 5,5 Hz, 1, OH), 4,74 - 4,60 (m, 1, NCH), 4,30 - 3,90 (m 2, CH20), 2,75 - 2.5 ja 2,40 - 2,15 (molemmat m, kumpikin 2, 2CH2) , [a] 20589 = -4,4°, [a] 20578 = -5,2 °, [a] 20546 = -4,8 °, [a] 20436 = -20,0°, 10 [a] 20365 = -60 , 4° (c = 0,25, metanoli).
Yhdisteen CnH14N502Cl alkuaineanalyysi: laskettu: C 46,57, H 4,97, N 24,69, Cl, 12,50 todettu: C 46,64, H 5,01, N 24,60, Cl, 12,45 b) (4R) -4- (2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli) -1-syk- 15 lopenteeni-l-metanoli ( 4R ) - 4-[(2-amino-6-kloori-5-formamido-4-pyrimidi-nyyli)amino]-1-syklopenteeni-l-metanolin (osa a; 1,60 g, 5,65 mmol) ja trietyyliortoformiaatin (29 ml) seosta sekoitettiin, samalla kun siihen lisättiin yhdessä erässä 20 väkevää suolahappoa (37 %, 2,0 ml). Tulokseksi saatua kirkasta väritöntä liuosta sekoitettiin typen alla. 5 tunnin kuluttua muodostunut sakka erotettiin suodattamalla, pestiin t-butyylimetyylieetterillä (3 x 10 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin valkeata jauhetta (1,25 g). Tämä jauhe 25 liuotettiin veteen ja pH säädettiin arvoon 3 lisäämällä ' ’ IN suolahappoa. Liuosta kuumennettiin 4 tuntia lämpöti lassa 60 °C ja se jäähdytettiin, neutraloitiin ja haih-v ’ dutettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka käsiteltiin kromatografisesti silikageelillä. Otsikon mukainen yhdiste ’ '· 30 eluoitiin 5 % metanolia sisältävällä kloroformilla ja ki- i teytettiin etanoli-etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saa tiin valkeita kiteitä, sp. 145 - 147 °C. Massaspektri (CI, CH4 ) : 268, 266 (M + 1), 172, 170 (B + H). ^-NMR-spektri (DMSO-d6): δ = 8,09 (s, 1, puriini-CH), 6,9 (leveä s, 2, 28 1 12477 NH2), 5,64 (m, 1, =CH), 5,2 - 5,0 (m, 1, NCH), 4,87 (t, J = 5,5 Hz, 1, OH), 4,05 (m, 2, CH20), 3,0 - 2,5 (m, 4, 2CH2) . Yhdisteen CnH12N5OCl alkuaineanalyysi: laskettu: C 49,06, H 4,64, N 26,01, Cl 13,16 5 todettu: C 49,18, H 4,63, N 26,11, Cl 13,19 c) (IS, 2S, 4R) -4- (2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-(hydroksiraetyyli)-1,2-syklopentaanidioli (4R)-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli)-1-syklo-penteeni-l-metanolia (osa b; 501 mg, 1,89 mmol), N-10 metyylimorfoliini-N-oksidia (60-%:inen vesiliuos, Aldrich; 0,33 ml, 1,89 mmol), osmiumtetroksidi (2,5 % t-butyylial-koholissa, Aldrich; 0,47 ml) ja t-butyylialkoholia (12 ml) kuumennettiin 1,5 tuntia lämpötilassa 60 °C. Haihtuvat aineosat poistettiin ja jäljelle jäänyt kiintoaines käsi-15 teltiin kromatografisesti silikageelillä. Otsikon mukainen yhdiste eluoitiin 10 % metanolia sisältävällä kloroformilla kellanruskeana kiinteänä aineena (210 mg) ja kiteytettiin uudelleen vedettömästä etanolista, jolloin saatiin valkea jauhe, sp. 217 - 219 “C. Massaspektri (CI, CH4): 20 302, 300 (M + 1), 172, 170 (B + H). ‘H-NMR-spektri (DMSO- d6): δ = 8,29 (s, 1, puriini-CH), 6,9 (leveä s, 2, NH2), ' 5,15 - 4,90 (m, 1, NCH), 4,80 (d, J = 3,9 Hz) ja päällek käinen 4,78 (t, J = 3,5 Hz) (yhteensä 2, 20H), 4,30 (s) ja . · , päällekkäinen 4,3 - 4,2 (m) (yhteensä 2, OH ja OCH), 1 ^ 25 3,45 - 3,34 (m, peittävä vesi, CH20H), 2,25 - 2,05 (m, 4, ; ; * 2ch2 ) ; ; Yhdisteen C^H^NjOjCl alkuaineanalyysi: laskettu: C 44,08, H 4,71, N 23,37, Cl 11,83 todettu: C 43,89, H 4,80, N 23,16, Cl 11,73 30 d) (1'S,3'S,4'S)-2-amino-l,9-dihydro-9-(3,4-dihyd- roksi-3-hydroksimetyyli-l-syklopentyyli)-6H-purin-6-oni (IS,2S,4R)-4-(2-amino-6-kloori-9H-purin-9-yyli)-2-(hydroksimetyyli)-1,2-syklopentaanidiolia (osa c; 90 mg, 0,27 mmol) palautusjäähdytettiin 1 N suolahapossa (2,7 ml) ; 35 45 minuuttia. Haihtuvat aineosat poistettiin alipaineessa.
29 112477
Osa vedestä haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen. pH säädettiin suolahapolla arvoon 5, tulokseksi saatu seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja sakka kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä likaisenvalkeana jau-5 heena (51 mg, 68 %), sp. >300 °C (hajoaa). Massaspektri (CI, CH4): 283 (M + 1). ^-NMR-spektri (DMS0-d6) identtinen US-patenttijulkaisussa 5 233 041 kuvatun kanssa.
Esimerkki 12 N-(2,4-diamino-6-kloori-5-pyrimidinyyli)formamidi 10 N-(2-amino-4,6-dikloori-5-pyrimidinyyli)formamidia (esimerkki 3; 500 mg, 2,14 mmol) ja ammoniakkia (150 ml) sekoitettiin 18 tuntia Parrin pullossa lämpötilassa 50 °C. Ammoniakki haihdutettiin ja jäljelle jäänyttä kiinteää ainetta trituroitiin veden (10 ml) kanssa. Kiinteä aine 15 kuivattiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä punaisena jauheena (400 mg, 89 %), sp. >300 °C. Massa-spektri (CI, CH4): 190, 188 (M + 1). ’H-NMR-spektri (DMSO-d6): δ = 9,05 - 8,60 (molemmat leveitä singlettejä, yhteensä 1, NHCHO), 8,1 ja 7,8 (molemmat leveitä singlettejä, 20 yhteensä 1, NHCHO), 6,80 - 6,20 (4 leveätä s:ä, yhteensä 4, 2NH2).
. ·. Yhdisteen C5H6N50C1 alkuaineanalyysi: ' laskettu: C 32,01, H 3,22, N 37,34, Cl 18,90 \ todettu: C 31,97, H 3,23, N 37,26, Cl 19,00
Claims (5)
1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava (VI),
5 Cl JL ✓NHCHO liC vM* 10 jossa R3 on jokin seuraavista: SL ; 15 b. H; 20 c «f c· » d. (AcOCH2)2CHCH2CH2- ; ' 2 5 e. HOCH2CH2CHCH2·; * * CH^OH BO ; ' 30 H0 F · > 60. l i g. ; :a HO^VJ / h. H° 112477
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R3 on 5 ηοΆ/
3. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (VII), Cl io (vii) aa> H-N H \ R3 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, 15 tunnettu siitä, että patenttivaatimuksessa 1 määritelty kaavan VI mukainen yhdiste syklisoidaan hapon ollessa läsnä.
4. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (VI), 20 Cl JL /NHCHO · AA ’. H2** N 1,1110 25 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, . tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (III), Cl . 30 KX/,»c«o : k2«AAi (HD 35 saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on RNH2. 32 1 12 4 7 7
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9402161A GB9402161D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Chloropyrimidine intermediates |
| GB9402161 | 1994-02-04 | ||
| GB9500225 | 1995-02-03 | ||
| PCT/GB1995/000225 WO1995021161A1 (en) | 1994-02-04 | 1995-02-03 | Chloropyrimide intermediates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI963070L FI963070L (fi) | 1996-08-02 |
| FI963070A0 FI963070A0 (fi) | 1996-08-02 |
| FI112477B true FI112477B (fi) | 2003-12-15 |
Family
ID=10749873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI963070A FI112477B (fi) | 1994-02-04 | 1996-08-02 | Klooripyrimidiinivälituotteita, niiden valmistus ja menetelmä 2-aminopuriinien valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US6448403B1 (fi) |
| EP (1) | EP0741710B1 (fi) |
| JP (1) | JP3670012B2 (fi) |
| KR (1) | KR100355983B1 (fi) |
| CN (2) | CN1161343C (fi) |
| AT (1) | ATE192742T1 (fi) |
| AU (1) | AU690203B2 (fi) |
| BR (1) | BR9506667A (fi) |
| DE (1) | DE69516847T2 (fi) |
| DK (1) | DK0741710T3 (fi) |
| ES (1) | ES2148486T3 (fi) |
| FI (1) | FI112477B (fi) |
| GB (1) | GB9402161D0 (fi) |
| GR (1) | GR3033850T3 (fi) |
| HU (1) | HU223096B1 (fi) |
| IL (1) | IL112539A (fi) |
| MX (1) | MX9603091A (fi) |
| MY (1) | MY113775A (fi) |
| NO (1) | NO310819B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ278948A (fi) |
| PL (1) | PL183885B1 (fi) |
| PT (1) | PT741710E (fi) |
| RU (1) | RU2140913C1 (fi) |
| SG (1) | SG47918A1 (fi) |
| TW (1) | TW390877B (fi) |
| WO (1) | WO1995021161A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA95884B (fi) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| ZA9510482B (en) * | 1994-12-12 | 1996-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| SK285229B6 (sk) | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu |
| GB9721780D0 (en) * | 1997-10-14 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
| AU2702899A (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-17 | Glaxo Group Limited | Process for preparing a chiral nucleoside analogue |
| JP2001522850A (ja) * | 1997-11-12 | 2001-11-20 | グラクソ グループ リミテッド | キラルヌクレオシド類似体の製造法 |
| CZ298144B6 (cs) * | 1997-11-27 | 2007-07-04 | Lonza Ag | Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu |
| EP1188750B1 (de) * | 1998-12-21 | 2003-10-15 | Lonza AG | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diamino-4,6-dihalogenpyrimidinen |
| WO2002069900A2 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Conforma Therapeutics Corp. | Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors |
| EP2336133A1 (en) * | 2001-10-30 | 2011-06-22 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
| US20070129334A1 (en) * | 2001-10-30 | 2007-06-07 | Conforma Therapeutics Corporation | Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90 |
| US6780635B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| KR100573859B1 (ko) * | 2002-07-15 | 2006-04-25 | 경동제약 주식회사 | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 |
| US7560231B2 (en) * | 2002-12-20 | 2009-07-14 | Roche Molecular Systems, Inc. | Mannitol and glucitol derivatives |
| TW200510415A (en) * | 2003-04-30 | 2005-03-16 | Teva Pharma | Process for the preparation of famciclovir |
| JPWO2004103979A1 (ja) * | 2003-05-26 | 2006-07-20 | 住友化学株式会社 | Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造方法 |
| KR100573860B1 (ko) * | 2003-06-13 | 2006-04-25 | 경동제약 주식회사 | 2-아미노-9-(2-치환에틸)푸린을 이용한 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의 제조방법 |
| US6930093B2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-08-16 | Valeant Research & Development | Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases |
| KR100573861B1 (ko) * | 2003-07-18 | 2006-04-25 | 경동제약 주식회사 | 2-아미노-9-(2-할로게노에틸)푸린 및 그 중간체로서의 2-아미노-6,8-디클로로-9-(2-히드록시에틸)푸린의 제조방법 |
| WO2005026167A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing famciclovir |
| GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| EP2145888A1 (en) * | 2003-09-18 | 2010-01-20 | Conforma Therapeutics Corporation | Deazapurine derivatives as HSP90-Inhibitors |
| DE102004002055A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-11 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlor-5-formamidopyrimidin |
| JP4468989B2 (ja) * | 2004-08-16 | 2010-05-26 | クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド | Ｒｔｐ８０１阻害剤の治療への使用 |
| BRPI0609509A2 (pt) | 2005-03-30 | 2010-04-13 | Conforma Therapeutics Corp | composto ou um polimorfo, solvato, tautÈmero, enanciÈmero, pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do composto, polimorfo, solvato, tautÈmero, enanciÈmero, pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável |
| GB2426247A (en) | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
| US20070105874A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-10 | Conforma Therapeutics Corporation | Anti-Tumor Methods Using Multi Drug Resistance Independent Synthetic HSP90 Inhibitors |
| EP1857458A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-21 | SOLMAG S.p.A. | Process for the preparation of abacavir |
| CN100465174C (zh) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备光学纯阿巴卡韦的方法 |
| WO2008072074A1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of purine derivative |
| EP1939196A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
| EP2170840A1 (en) * | 2007-06-21 | 2010-04-07 | Aurobindo Pharma Ltd | An improved process for preparing purine derivative |
| EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| RS54123B1 (sr) | 2010-01-27 | 2015-12-31 | Viiv Healthcare Company | Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine |
| CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
| US9457028B2 (en) | 2013-02-27 | 2016-10-04 | Kyoto University | Pharmaceutical composition for use in prevention or treatment of cancer |
| CN104672239A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 |
| CN109456329B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-03-09 | 迪嘉药业集团有限公司 | 一种泛昔洛韦的制备方法 |
| CN113292507B (zh) * | 2021-06-25 | 2022-07-19 | 潍坊奥通药业有限公司 | 一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法 |
| CN116239596A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-06-09 | 安徽贝克制药股份有限公司 | 一种阿巴卡韦杂质a的制备方法及用途 |
| CN118852029B (zh) * | 2024-09-23 | 2025-02-07 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0141927B1 (en) | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
| EP0182024B1 (en) | 1984-09-20 | 1991-04-03 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
| MY101126A (en) * | 1985-12-13 | 1991-07-31 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US4965270A (en) | 1987-05-30 | 1990-10-23 | Beecham Group P.L.C. | Purine derivatives |
| GB8724765D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
| US4916224A (en) | 1988-01-20 | 1990-04-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5631370A (en) | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| GB2243609B (en) * | 1988-01-20 | 1992-03-11 | Univ Minnesota | Dideoxydidehydrocarbocyclic pyrimidines |
| GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| GB8916698D0 (en) | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB8918827D0 (en) | 1989-08-17 | 1989-09-27 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| MY104575A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| SK279618B6 (sk) | 1992-01-22 | 1999-01-11 | Lonza A.G. (Dir.:Basel) | N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s |
| JPH05320143A (ja) * | 1992-03-18 | 1993-12-03 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規ピリミジン誘導体 |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
-
1994
- 1994-02-04 GB GB9402161A patent/GB9402161D0/en active Pending
-
1995
- 1995-02-03 AU AU15438/95A patent/AU690203B2/en not_active Expired
- 1995-02-03 IL IL11253995A patent/IL112539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 PT PT95907107T patent/PT741710E/pt unknown
- 1995-02-03 BR BR9506667A patent/BR9506667A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 CN CNB021023441A patent/CN1161343C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 KR KR1019960704228A patent/KR100355983B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 RU RU96118435A patent/RU2140913C1/ru active
- 1995-02-03 EP EP95907107A patent/EP0741710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 SG SG1996005343A patent/SG47918A1/en unknown
- 1995-02-03 JP JP52046795A patent/JP3670012B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 WO PCT/GB1995/000225 patent/WO1995021161A1/en not_active Ceased
- 1995-02-03 HU HU9602114A patent/HU223096B1/hu active IP Right Grant
- 1995-02-03 DE DE69516847T patent/DE69516847T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 DK DK95907107T patent/DK0741710T3/da active
- 1995-02-03 NZ NZ278948A patent/NZ278948A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 CN CN95191478A patent/CN1105109C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 MY MYPI95000246A patent/MY113775A/en unknown
- 1995-02-03 ES ES95907107T patent/ES2148486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 ZA ZA95884A patent/ZA95884B/xx unknown
- 1995-02-03 AT AT95907107T patent/ATE192742T1/de active
- 1995-02-03 US US08/682,743 patent/US6448403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 PL PL95315713A patent/PL183885B1/pl unknown
- 1995-03-14 TW TW084102412A patent/TW390877B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-30 MX MX9603091A patent/MX9603091A/es unknown
- 1996-08-02 FI FI963070A patent/FI112477B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 NO NO19963239A patent/NO310819B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-24 US US08/957,043 patent/US5917041A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 US US08/957,606 patent/US6555687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 US US08/957,605 patent/US5917042A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 US US08/957,603 patent/US6087501A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-15 US US09/419,416 patent/US6552193B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401551T patent/GR3033850T3/el unknown
-
2002
- 2002-06-27 US US10/184,482 patent/US6870053B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-18 US US10/389,815 patent/US20030187263A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI112477B (fi) | Klooripyrimidiinivälituotteita, niiden valmistus ja menetelmä 2-aminopuriinien valmistamiseksi | |
| MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| AU645698B2 (en) | 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| EP0260491B1 (en) | 9-deazaguanines | |
| CA1294960C (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
| CS242894B2 (en) | Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core | |
| DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
| KR100543845B1 (ko) | 클로로푸린 중간체의 합성 방법 | |
| EP0415510A2 (en) | L-glutamic acid derivatives | |
| CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
| US3461131A (en) | Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives | |
| US6184382B1 (en) | Process for preparing N6-substituted adenosine derivatives | |
| JPH0417195B2 (fi) | ||
| IL129935A (en) | Chloropyrimidine intermediates for preparing 2-aminopurine nucleoside analogues and their preparation | |
| HK1004087B (en) | Chloropyrimidine intermediates | |
| MXPA00003379A (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates | |
| GB2161158A (en) | Benzylpyrimidine synthesis and intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |