PL183885B1 - Nowy związek, pochodna chloropirymidyny, sposób wytwarzania pochodnej chloropuryny, sposób wytwarzania pochodnej chloropirymidyny, sposób wytwarzania N-(2-amino-4,6-dichloro-5-pirymidynylo) formamidu, sposób wytwarzania 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny, sposób wytwarzania 2,6-diaminopuryn i sposób wytwarzania (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu - Google Patents
Nowy związek, pochodna chloropirymidyny, sposób wytwarzania pochodnej chloropuryny, sposób wytwarzania pochodnej chloropirymidyny, sposób wytwarzania N-(2-amino-4,6-dichloro-5-pirymidynylo) formamidu, sposób wytwarzania 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny, sposób wytwarzania 2,6-diaminopuryn i sposób wytwarzania (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanoluInfo
- Publication number
- PL183885B1 PL183885B1 PL95315713A PL31571395A PL183885B1 PL 183885 B1 PL183885 B1 PL 183885B1 PL 95315713 A PL95315713 A PL 95315713A PL 31571395 A PL31571395 A PL 31571395A PL 183885 B1 PL183885 B1 PL 183885B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- iii
- group
- amino
- Prior art date
Links
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 150000005698 chloropyrimidines Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine-2,5-diamine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(N)C(Cl)=N1 ZXWGHENZKVQKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C(N)C(O)=N1 HWSJQFCTYLBBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purine Chemical class ClC1=NC=C2NC=NC2=N1 JBMBVWROWJGFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 claims description 2
- XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(Cl)=C(NC=O)C(Cl)=N1 XYWHZUCZNRMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- -1 9-substituted-2-aminopurines Chemical class 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical class NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical class NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 2
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWACOJLJYUFKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(O)=CC(Cl)=N1 VBWACOJLJYUFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005019 2-aminopurines Chemical class 0.000 description 1
- VJCQEPWQSBKWTE-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidin-5-amine Chemical compound N1=C(N)N=CC2=NNN=C21 VJCQEPWQSBKWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxypyrimidine Chemical class OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZVCGJBESNRLEQ-UHFFFAOYSA-N 7h-purine;pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1.C1=NC=C2NC=NC2=N1 CZVCGJBESNRLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 241000094111 Parthenolecanium persicae Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- RGVJJXOLJPTHNO-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-diamino-6-chloropyrimidin-5-yl)formamide Chemical compound NC1=NC(N)=C(NC=O)C(Cl)=N1 RGVJJXOLJPTHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- APXBXAJWVZTKSE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3,4-triamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=C1N APXBXAJWVZTKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNFMBGHUOSBFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-triamine Chemical compound NC1=NC=C(N)C(N)=N1 CSNFMBGHUOSBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Nowy zwiazek, pochodna chloropirymidyny o wzorze (I) w którym R1 i R2, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja grupe C 1 -C3 alki- lowa. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna chloropirymidyny, sposób wytwarzania pochodnej chloropuryny, sposób wytwarzania pochodnej chloropirymidyny, sposób wytwarzania N-(2-amino-4,6)-dichloro-5-pirymidynylo)f(.)rmamidu, sposób wytwarzania
2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny, sposób wytwarzania 2,6-diaminopuryn i sposób wytwarzania (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino-9H-puiyn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu. Tak więc, wynalazek dotyczy analogów nukleozydów purynowych, które znajdują zastosowanie w farmacji.
Wykazano, że szereg analogów nukleozydów 2-aminopurynowych jest przydatnych w leczeniu i zapobieganiu infekcjom wirusowym, np. opisano, ze związek o wzorze (A)
wykazuje silną aktywność przeciwko wirusowi braku odporności u ludzi (HIV) i wirusowi B zapalenia wątroby (HBV) (opis patentowy nr EP-0434450).
Zaproponowano sposoby wytwarzania 9-podstawionych-2-aminopuryn, zwykle wychodzące ze związku pirymidonowego, sprzęganego z resztą analogu cukrowego i cyklizowanego z wytworzeniem pierścienia imidazolowego i wprowadzeniem dowolnego odpowiedniego 6-podstawnika.
Stwierdzono, że następujące związki pirymidynowe są przydatne do wytwarzania 9-podstawóonych-2-aminopuryn: 2,5-diamino-4,ó^^dit^hloropirymidyna. N,N'-(4,6-dichloro2,5-pidymidynodyilo)bisformamid, a także N-2-acylowane pochodne pirymidynowe, takie jak pochodne 2-acetamidowe i 2-izobutyro-amidowe (opis patentowy nr US-5087697).
Sposoby syntezy tych półproduktów obejmują zwykle szereg etapów, z których pewne są trudne do wykonania i dają małe wydajności, co umożliwia w praktyce zwiększenia skali tych sposobów powyżej kilku gramów, zatem są trudne i nieopłacalne.
Sposoby syntezy półproduktów-' 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidynowych obejmują bezpośrednie chlorowanie łatwo dostępnej 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyny przy użyciu chlorku fosforylu. Początkowe badanie tej reakcji zostało wykonane przez Tempie i in. (J. Org. Chem. 1975, 40:3141-42). Badacze ci doszli do wniosku, że reakcja ta jest nieskuteczna, prawdopodobnie z powodu rozkładu układu pierścienia pirymidynowego. Następnie Hanson (SmithKline Beecham, WO nr 91/01310, opis patentowy nr US-5216161) opisał sposób bezpośredniego chlorowania 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyny w wyniku ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z chlorkiem fosforylu w obecności dużego molowego nadmiaru czwartorzędowych chlorków amoniowych lub chlorowodorków amin. Zbadano ten sposób i uzyskano powtarzalnie znacznie mniejsze wydajności (< 10%) surowej 2,5-diamino-4-dihydroksypirymidyny niż podane w opisie patentowym firmy SmithKline Beecham. Znaczny rozkład 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyny z utworzeniem smół, które powlekają
183 885 urządzenia, w połączeniu z trudnościami w obróbce znacznej ilości ciał stałych będących nierozpuszczalnymi solami aminy, są poważnymi wadami i uniemożliwiają w praktyce zwiększenie skali. Zmiany wprowadzone przez Legraverend i in. (Synthesis 1990: 587-589), a mianowicie stosowanie acetonitrylu jako rozpuszczalnika i dodawanie pięciochlorku fosforu do chlorku fosforylu i czwartorzędowego chlorku amoniowego, powoduje, zgodnie z naszym doświadczeniem, wydzielenie około 30% (po oczyszczeniu chromatograficznym) 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny w skali od 2 do 5 g. Zwiększenie skali powyżej kilku gramów jest niecelowe z powodu tworzenia się smolistych osadów.
Opis patentowy firmy Lonza AG nr EP-0552752) podaje, że można uzyskać większe wydajności (od 35 do 65%) podczas chlorowania tlenochlorkiem fosforu, jeśli grupa aminowa
2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny zostanie zabezpieczona zabezpieczającą grupą alkoksykarbonylową. Uważa się, że ta modyfikacja upraszcza etap chlorowania, ponieważ nie są wymagane aminy i pięciochlorek fosforu stosowane w poprzednich, omówionych powyżej sposobach. Stwarza to jednak nową trudność, a mianowicie konieczność usuwania osłaniających grup alkoksykarbonylowych, aby umożliwić przemianę półproduktów pirymidynowych w puryny. Jednak opis firmy Lonza AG nie podaje, jak takie 5-zabezpieczone półprodukty pirymidynowe mogą być korzystnie przemienione w puryny.
Sposobem syntezy N,N'-(4,6-dichloro-2,5-pidymidynodyilo)-bislbrmamidu jest reakcja
2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny z kwasem mrówkowym i bezwodnikiem octowym (Harnden i in., J. Med. Chem. 1990, 33:187-196 i opis patentowy nr US-5159076).
Pięcioetapowa synteza N-2-acylowanych pochodnych, a także 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny wymaganej do syntezy N,N'-(4,6-dichloro-2,5-pidymidynodiylo)bisformamidu (Tempie i in., J. Org. Chem. 1975, 40:3141-3142) wychodzi z 2-amino-6-chloropirymidyn-4-onu i zawiera etapy, które obejmują wprowadzenie grupy 5-nitrowej i następną obróbkę i redukcję bardzo reaktywnych półproduktów 5-nitro-4,6-dichloropirymidynowych, co uniemożliwia w praktyce zwiększenie skali. Wydajności szeregu etapów otrzymania tych półproduktów są małe (Legraverend i in., Synthesis 1990: 587-589).
Obecnie znaleziono pewne nowe półprodukty pirymidynowe, które są przydatne w nowym sposobie wytwarzania powyższych 9-podstawionych-2-aminopuryn i które dodatkowo mogą być użyte do syntezy znanych półproduktów opisanych powyżej.
Wynalazek dotyczy pochodnej chloropirymidyny o wzorze (I)
Cl
N=CHN<
R'
R2
R
R2
NHC=N N ’C1 (I) w którym R1 i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę Cj^alkilową. Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym obydwa R1 i R2 oznaczają grupę metylową.
Wynalazek dotyczy także pochodnej chloropirymidyny o wzorze (II)
183 885
Cl
N=CHN<C
H2N N Cl (U) w którym R1 i R2 oznaczają grupy Cj-C-alkilowe.
Dalszym aspektem wynalazku jest pochodna chloropirymidyny o wzorze (III)
(III)
Dalszym aspektem wynalazku jest pochodna chloropirymidyny o wzorze (VI)
NHCHO
NHR3 (VI) w którym R3 oznacza grupę wybraną spośród następuj ących grup;
HO
183 885
Korzystny jest związek o wzorze (VI), w którym R3 oznacza grupę o wzorze
HO
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnej chloropuryny o wzorze (VII)
w którym R3 oznacza grupę wybraną spośród następujących grup
HO h;
który według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (VI)
183 885 (VI)
w którym R3 ma wyżej zdefiniowane znaczenie poddaje się reakcji zamknięcia pierścienia, przy czym reakcję prowadzi się w obecności wodnego roztworu kwasu nieorganicznego i ortomrówczanu trimetylu lub ortomrówczanu trietylu.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej chloropirymidyny o wzorze (VI)
(VI) w którym R3 oznacza grupę wybraną spośród następujących grup:
HO
H;
który według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (III)
183 885
(HI) poddaje się reakcji z aminą o wzorze R?NH2 w obecności polarnego rozpuszczalnika i co najmniej 1 równoważnika molamego trietyloaminy.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej chloropirymidyny o wzorze (I),
w którym R1 i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę CrC3alkiko^wą który według wynalazku polega na tym, że 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidynę poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V)
R1x
R'
2/
N=CHCI
Cl (V) w którym R1 i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w zakresie temperatury 0-110°C, w obecności rozpuszczalnika chloroalkanowego lub chloroalkenowego.
183 885
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej chloropirymidyny o wzorze (II)
N=rCHN<f , R2
Cl (II) w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę (©-(©alkilową, który według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (I),
N=CHN<
R1
R1'
R2
NHC^N^G^AI (I) w którym R1 i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie poddaje się hydrolizie w wodzie lub etanolu w obecności kwasu nieorganicznego.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania N-(2-amino-4,66-dichloro5-prrymidynylo)foymamidu o wzorze (III)
Cl
(III)
183 885 kttóry według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (I)
Cl
N=CHN<
R1
R1R:
NHC=N
N' ‘Cl (i) w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę C1-C3alkilowąlub związek o wzorze (II),
H2N
Cl R1 ,N=CHN<
N'
Cl (II) w którym R1 i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie poddaje się hydrolizie w obecności kwasu nieorganicznego.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny, który według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (I)
Ci R1
N=CHN<r2
R1R2
NHC=N N Cl (!)
183 885 w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę CrC3alkilową; lub związek o wzorze (II)
Cl
-χ
N-CHN<
R1
Rz
H2N
N
CI (II) w którym Ri i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie; albo związek o wzorze (III)
(III) poddaje się hydrolizie w zakresie pH 1,0-3,5, którą prowadzi się przez (i) dodanie do roztworu związku o wzorze (I) lub (II) albo (III) w etanolu, ewentualnie w obecności wody (a) wodnego roztworu buforu fosforanowego o pH 3,2, w przypadku związków o wzorze (I) lub (II); lub (b) kwasu chlorowodorowego, w przypadku związku o wzorze (III); i (ii) ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,6-diaminopuryn, w których pozycja 2 podstawiona jest przez grupę -NH2, pozycja 6 podstawiona jest przez grupę -NR4R5, w której R4 i R5 posiadają takie samo lub różne znaczenie i oznaczają (C3-C6)cykloalkil, pozycja 9 jest podstawiona przez R3 o wzorze (a)
a.
HO
183 885 a pozycja 8 jest podstawiona wodorem, który według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (VI),
NHCHO nhr3 (VI) w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z nadmiarem aminy o wzorze NHR4R5, w którym R4 i R5 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, w rozpuszczalniku, przy czym reakcję prowadzi się w alkoholu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-piuyn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu, który według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze (VI),
NHCHO
NHR3 (VI) którym R3 oznacza grupę o wzorze (a):
a.
HO
183 885 (i) poddaje się reakcji z nadmiarem oyklopropaloamiya w alkoholu, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin; i następnie (ii) wyodrębnia się (1S, 4R)-4-[2-amiyo-6-(oakk>propyloamiyo)-9H-auran-9-ylo]-2-oaklrpeyteyr-1-metoyol z mieszaniny reakcyjnej metodą chromatografii rzutowej.
Te nowe półprodukty można wytwarzać z łatwością i z dobrymi wadajyośoiomi z bardzo różnych 2-amiyopuaay, włącznie z takimi związkami, jak analog yukleozadowa o wzorze (A), fomoyklrwia (opis patentowy nr EP-0182024), peycaklowir (opis patentowy nr EP-0141927), H2G (opis patentowy nr EP-0343133), (1'S, 3'S, 4'S)-2-amino-1,9-0ihadro-9-[3,4-dihadroksa-3-hydroksymetylo-1-cyklopeyteyylo]-6H-puryy-6-oy (opis patentowy nr EP-0420518) i inne 9-ar0stawio6e-2-ami6oaua^'6y, z zastrzeżeniem, że 9-podstawyik nie jest przyłączony poprzez wiązanie glikozadowe.
Tak więc, w innej odmianie niniejszego wynalazku pa/eOstaaa^omy sposoby syntezy nowych związków o wzorach (I), (II) i (III) i znanego półproduktu 2.5-0iamieo-4,6>-0ichlornpiramidayy (IV). Sposoby te przedstawiono na poniższym uproszczonym diagramie, który aokozayr jedynie dla zilustrowania możliwych dróg syntetyzowania tych półproduktów:
2,5-0iomi6O-4,6:l-0iha0aoksapirymida6a
Niniejszy wynalazek ujawnia także sposób wytwarzania związków o wzorze (I), który obejmuje chlorowanie 2,5-diami6o-4,6-0iha0roksapirymi0z6a solą chlorometyleyoimimrwą (odczynnikiem Vilsmeieaa o wzorze (V).
,/N=CHCI
R2/
Cl (V) w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej.
183 885
Związki o wzorze (V) można wytwarzać z różnych formamidów amin drugorzędowych w wyniku reakcji z różnymi halogenkami kwasowymi, takimi jak chlorek fosforylu, pięciochlorek fosforu, chlorek tionylu, fosgen i chlorek oksalilu, jak to np. opisał szczegółowo w przeglądzie C. M. Marson, Tetrahedron 1992, 48: 3660-3720 z podanymi w nim odnośnikami.
Zalety wynikającą z zabezpieczania diaminopirymidyny przed silnym rozkładem podczas chlorowania, uzyskuje się przez zabezpieczenie in situ grup aminowych za pomocą dwóch równoważników molowych odczynnika Vilsmeiera (V), otrzymując półprodukt bisformamidynowy (wykrywany metodą chromatografii cienkowarstwowej), który następnie chloruje się do związków o wzorze (I) z dodawanymi równoważnikami odczynnika Vilsmeiera w miarę zachodzenia reakcji. Lepsza rozpuszczalność takich pochodnych bisformamidynowych jest dodatkową zaletą tego sposobu, ponieważ ułatwia następne chlorowanie do związków o wzorze (I) i ich wydzielenie i proste oczyszczanie.
Unika się wady związanej ze stosowaniem zabezpieczających grup 5-alkoksykarbonylowych, jak to było opisane w zgłoszeniu Lonza (opis patentowy nr EP-0552758), ponieważ grupy formamidynowe w związkach o wzorze (I) są z łatwością hydrolizowane w łagodnych warunikach i w stopniowany sposób z utworzeniem półproduktów o wzorze (II) i (III); lub też alternatywnie związki o wzorze (I) mogą być bezpośrednio hydrolizowane do związków o wzorze (III).
Związek 2,5-diamin()-4.6-dichloropirymidynę' o wzorze (IV) można wytwarzać przez:
A) hydrolizę związku o wzorze (I),
B) hydrolizę związku o wzorze (II), lub
C) hydrolizę związku o wzorze (III).
Hydrolizę związku (I), (II) lub (III) do 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny wykonuje się dogodnie przy pH = 3 ± 0,5 przez dodawanie rozpuszczalnego w wodzie współrozpuszczalnika, takiego jak etanol. Hydrolizę jest bardziej wydajna przy pH od Ido 2, z wymaganymi czasami reakcji krótszymi niż przy wyższym pH. Jednak zadeca się przy pH o d Ido 2 zabezpieczać 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidynę przed hydrolizę do hydroksypirymidyn przez jej ekstrakcję, w miarę tworzenia się, do warstwy organicznej, która jest niemieszalna z wodnym kwasem. Gdy pH warstwy wodnej jest poniżej 1, ekstrakcja produktu do warstwy organicznej jest nieskuteczna (stwierdzono, że wartość pKa związku (IV) wynosi około 0,5 i dlatego pierścień pirymidynowy jest w znacznym stopniu protonowany poniżej pH 1). Kwasem stosowanym do tej hydrolizy powinien być korzystnie kwas tylko nieznacznie rozpuszczalny w warstwie organicznej, np. kwas fosforowy lub kwas siarkowy. Rozpuszczalnikiem organicznym powinien być rozpuszczalnik odporny na działanie wodnego kwasu, a związek (IV) powinien być w nim rozpuszczalny. Odpowiednimi rozpuszczalnikami w warstwie organicznej są następujące rozpuszczalniki: toluen i chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i 1,2-dichloroetan. Po zakończeniu reakcji, warstwę organiczną po prostu przemywa się, np. nasyconym wodnym roztworem dwuwęglanu, suszy i zatęża, uzyskując związek (IV), który nie wymaga oczyszczania.
Związki o wzorze (III) można wytwarzać przez:
A) selektywną hydrolizę związku o wzorze (I); lub przez
B) selektywną hydrolizę związku o wzorze (II).
Hydrolizę związków o wzorze (I) lub (II) do związków o wzorze (III) wykonuje się najwydajniej w rozcieńczonym wodnym kwasie mineralnym, takim jak kwas siarkowy, kwas solny lub kwas fosforowy. Należy unikać długiego wystawienia na działanie pH poniżej 1, ponieważ poniżej pH 1 pierścień chloropirymidynowy ulega znacznemu protonowaniu i z tego powodu może być atakowany przez wodę, z wytworzeniem niepożądanych ubocznych produktów hydroksypirymidynowych. Wartość pH utrzymuje się korzystnie powyżej 2, a najlepiej w zakresie pH = 3 ± 0,5, w celu wydajnego wytworzenia związku (III). W tym optymalnym zakresie pH grupy formamidynowe związków (I) i (II) są selektywnie hydrolizowane, z wytworzeniem związku (III) z wydajnością około 70%. W miarę postępu hydrolizy grup formamidynowych w związkach (I) i (II), uwalnia się amina drugorzędowa (HNR'R2), z której
183 885 może być utworzony odczynnik Vilsmeijra (V), co powoduje wzrost pH roztworu i spowolnienie hydroliz. Ponadto, w przypadku niektórych reaktywnych amin alifatycznych hNr‘R2, takich jak KN-dimetyloamina, jest konieczne utrzymywanie dostatecznie niskiego pH, aby zapobiec przemieszczaniu przez aminę drugorzędową grupę chloru z pierścienia pirymidynowego. Stwierdzono, że utrzymywanie pH mieszanin reakcyjnych poniżej 4 pozwala uniknąć znaczącego przemieszczania grup chloru przez aminę drugorzędową, nawet w przypadku tak reaktywnych amin, jak N,N-dimetyloamina. Stwierdzono także, że najlepiej buforować hydrolizę związków (I) i (II) do związków (III) przy pH = 3 ± 0,5 lub też podczas hydroliz dodawać kwas porcjami, tak aby utrzymywać pH w tym zakresie.
Hydrolizę związków o wzorze (I) lub (II) do związków o wzorze (III) wykonuje się najlepiej w możliwie najmniejszej ilości wody i o regulowanej wartości pH, jak opisano powyżej. W takich warunkach w miarę powstawania wytrąca się związek (III) i zostaje po prostu odsączony i przemyty wodą. Hydrolizę prowadzi się podczas łagodnego ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin lub w temperaturze niższej w ciągu dłuższych okresów czasu.
Związki o wzorze (II) można wytwarzać przez selektywną hydrolizę związków o wzorze (I). Selektywną hydrolizę wykonuje się korzystnie przy użyciu trochę więcej niż dwóch równoważników molowych kwasu mineralnego w wodzie lub w etanolu i ogrzewa w ciągu od 15 do 30 minut.
Związki o wzorze (I) mogą być wytwarzane w wyniku reakcji 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyny z odczynnikiem ^lsmeiera o wzorze (V).
Związek 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyna jest dostępny w obrocie handlowym (firmy Sigma, Maybridge BTB, Pfaltz and Bauer, Polyorganix).
Nowe bisformamidyny o wzorze (I) wytwarza się i wydziela wygodnie i z dużą wydajnością, gdy na 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidynę (lub jej sól, taką jak chlorowodorek lub półsiarczan działa się co najmniej 4 równoważnikami molowymi odczynnika Vilsmeiera (V). Te reakcje chlorowania przebiegają w bardzo łagodnych warunkach bez powstawania znacznej ilości smolistych osadów, co charakteryzowało bezpośrednie chlorowania, jak to opisano powyżej, z użyciem tlenochlorku fosforu i tlenochlorku fosforu/czwartorzędowych halogenków amoniowych. Chlorowanie 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyny odczynnikiem Vilsmeiera może być prowadzone w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen, chloroalkeny lub chloroalkany (takie jak chlorek metylenu, chloroform lub 1,2-dichloroetan). Rozpuszczalnikiem jest korzystnie 1,2-dichlorometan, chloroform lub chlorek metylenu. Chlorowanie może być wykonywane w zakresie temperatury od 0 do 110°C, korzystnie od 40 do 100°C, dogodnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną użytego rozpuszczalnika. Czasy reakcji są zwykle w zakresie od 12 do 48 godzin. Wydzielenie związków o wzorze (I) jest proste i jego skalę można z łatwością zwiększyć, ponieważ obejmuje tylko przemywanie roztworu reakcyjnego wodnym roztworem zawierającym dostateczną ilość zasady, takiej jak dwuwęglan sodu, w celu zobojętnienia wytworzonego chlorowodorku, a następnie zatężanie wysuszonej warstwy organicznej w celu otrzymania nowych chlorowanych pirymidyn o wzorze (I). Związki o wzorze (I) są ogólnie trwałe i mogą być wytrącane z różnych rozpuszczalników, takich jak octan etylu, oraz przechowywane lub stosowane bez dalszego oczyszczania.
Przykładami szczególnie korzystnych związków o wzorach (I), (II) i (III) są następujące związki:
a) 4,6-dichloyo-2,5-bis[(dime1yloamrno)mjtylenoammo]pirymidyna
b) 2-ammo-4,6-dichloro-5-[(dimjtyloamino)metyljnoamino]pirymidyna,
c) N-(2-ammo-4,6-dichlor)-5-pily-midynylo)formamid.
W innej odmianie niniejszego wynalazku można użyć nowego półproduktu o wzorze (III) do syntezy 2-amino-6-chloropuryn. Ponadto, związki o wzorze (I) lub (II) mogą być użyte także do syntezy nukleozydów 2-amino-6-chloyopuyynowych, pod warunkiem, że aminą HNR’R2 (znaczenia R1 i R2 w niej podano wcześniej), uwolniona podczas przemiany
183 885 półproduktu pirymidynowego do puryny, jest dostatecznie niereaktywna jeśli chodzi o przemieszczenia grupy chlorowej w wytworzonych 2-amino-6-chloropurynach.
Związki o wzorze (III) mają, podobnie jak opisane uprzednio N-2-acylowane pochodne, właściwość większej reaktywności niż 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyna w kierunku przemieszczenia grupy chlorowej pod działaniem odpowiedniej aminy pierwszorzędowej lub osłoniętej hydroksyloaminy. Jednakże, takie kondensacje ze związkiem (III) (dokładniej opisane poniżej) mogą być wykonane w łagodniejszych warunkach - w niższej temperaturze i w ciągu krótszych czasów reakcji, niż ze związkiem (IV), co zmniejsza rozkład amin. Produkty kondensacji o wzorze (VI) są wydzielane z większą wydajnością i o lepszej czystości niż odpowiednie produkty (VIII) utworzone podczas kondensacji z 2,5-diamino-4,6-dichloro-pirymidyną (IV). Inną zaletą stosowania półproduktu (III) w porównaniu ze stosowaniem opisanych powyżej N-2-acylowanych, poza ułatwieniem syntezy, jest fakt, że puryny wytwarzane ze związku (III) nie wymagają usuwanie grupy zabezpieczającej, tj. nie wymagają hydrolizy grupy N-2-acylowej (te dłuższe sposoby opisano w opisach patentowych nr US-5,087,697 i 5,159,076).
NHR
NHCHO
famcyklowir w którym
R = (AcOOi2)2CHCH2CH2w których R3 oznacza grupę o wzorze (a) lub (b).
Związek o wzorze (III) może być użyty do wytwarzania nowych związków o wzorze (VI), co stanowi inną odmianę niniejszego wynalazku:
NHCHO nhr3 (VI) w którym R3 ma wyżej podane znaczenie.
183 885
W innej odmianie niniejszego wynalazku przedstawiono sposób wytwarzania związków o wzorze (VI), który obejmuje reakcję związku o wzorze (III) z aminą o wzorze R3NH2, w którym R3 ma znaczenie podane powyżej. Takie kendensacje wykonuje się korzystnie przez ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku takim jak etanol, butanol, woda lub acetonitryl, w obecności co najmniej jednego równoważnika zasady, takiej jak trialkiloamina węglan potasu lub sodu.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (VI) jest (1S, 4R)-4-[(2-amino-6cldoiO-5-formamido-4-pirymidynylo)amino]-2-cyklopenteno-l-metanol (VI).
Nowe związki (VI) mogą być w wyniku zamknięcia pierścienia przemienione w odpowiednie związki o wzorze (VII):
w którym R3 ma wyżej podane znaczenia.
Zamkniecie pierścienia związku (VI) do związku (VII) wykonuje się dogodnie w ortomrówczanach trialkilowych (np. w ortomrówczanie trietylu lub ortomrówczanie trimetylu) za pomocą stężonego wodnego kwasu (np. od 2 do 4 równoważników molowych kwasu solnego, siarkowego lub metanosulfonowego). Np. chlorowodorek związku (VII), w którym R3 oznacza grupę (a),
HO zaczyna wytrącać się z takich roztworów w ortomnówczanie w ciągu minut i mogą być uzyskane wydajności powyżej 90% przez odsączenie osadu, najlepiej po kilku godzinach w temperaturze pokojowej.
183 885
Synteza tym sposobem 9-podstawionych-2-amino-6-chloropuryn, takich jak związki o wzorze (VII), stanowi znaczne ulepszenie w porównaniu z opublikowanymi poprzednio syntezami stosującymi półprodukty triaminopirymidynowe, takie jak związek (VIII):
jak opisano w opisie patentowym nr US-4,916,224. Opisane poprzednio drogi syntezy do półproduktów takich jak związek (VIII) są dłuższe i, co ważniejsze, liczba etapów do uzyskania końcowych puryn po włączeniu grupy R3 jest większa. Ponadto, półprodukty triaminopiryirndynowe, takie jak związki (VIII), są wrażliwe na działanie powietrzu. i światła i oczyszczanie ich jest bardzo utrudnione z powodu polarności i zdolności do chelatowego wiązania metali (wydzielanie półproduktów diazowych po redukcji cynkiem jest szczególnie utrudnione). Nowe półprodukty 5-formamidowe o wzorze (VI) można z łatwością i bezpośrednio otrzymywać ze związków o wzorze (III) na jednym etapie i są one zwykle ciałami stałymi, które są trwale i mogą być z łatwością oczyszczone przez, wytrącanie z odpowiedniego rozpuszczalnika.
2-amino-6-chloropuryna (VIIb) może być wytwarzana w wyniku zamknięcia pierścienia nowej 2.4-diamino-6-cldor()-5-formamido-pirymidyny (VIb), syntetyz.owanej dogodnie przez, kondensację związku o wzorze (III) z amoniakiem. Związek o wzorze (VIIb) jest półproduktem odpowiednim do syntezy acyklicznych przeciwwirusowych nukleozydów·', takich jak famcyklowir.
Karbocykliczne nukleozydy mogą być także syntetyzowane ze związku o wzorze (VIIb), np. w wyniku katalizowanego palladem sprzęgania z odpowiednim półproduktem karbocyklicznym, jak to opisująMac Keith i in., w J.Chem.Soc.Perkin. Trans. 1, 1993: 313-314 i w odnośnikach podanych tamże.
Związki o wzorze (VII) są dogodnie hydrolizowane do odpowiedniego związku guaninowego przez ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z wodną zasadą łub kwasem.
W innej odmianie niniejszego wynalazku znaleziono alternatywny sposób syntezy
2,6-diaminopuryn (w których grupa 6-aminowa jest podstawiona przez grupy R4 i R5, które mogą być takie same lub różne i oznaczają grupę C3-C6-cykloalkilową, bezpośrednio ze związku (VI), co korzystnie eliminuje w sposobie jeden etap. Takie 2-aminopuryny można syntetyzować bezpośrednio z półproduktów (VI) przez ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną półproduktów o wzorze (VI) z nadmiarem aminy (HNR4R5) w ogrzewanym do wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalniku, takim jak etanol, izo-propanol, n-propanol, t-butanol lub n-butanol.
W szczególnych przypadkach może być dogodniejsze stosowanie 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny (IV) do wytwarzania 8-modyfikowanych analogów nukleozydów 2-aminopuryny, takich jak 8-aza-2-aminopuryny (które mają szeroki zakres działania przeciw opryszczkowego, opisany przez Storer i in., Spec. Publ. Roy. Soc. Chem. (Rev. Adv. Chem. Anti-Infect. Agents) 1993, 119: 251-265); w takich przypadkach można stosować półprodukty (I), (II), i (III) w celu uzyskania związku (IV).
183 885
Estry do przyjęcia pod względem farmaceutycznym pewnych związków według wynalazku można wytwarzać sposobami znanymi w technice. Sposoby te obejmują np. stosowanie odpowiedniego halogenku lub bezwodnika kwasu.
Związki według wynalazku, włącznie z ich estrami, mogą być przemienione w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole zwykłym sposobem przez działanie odpowiednim kwasem lub zasadą. Ester lub sól związku według wynalazku może być przemieniona w związek wyjściowy, np. w wyniku hydrolizy.
Następujące przykłady podano w celu przedstawienia wynalazku, ale nie ograniczają one w żadnej mierze zakresu niniejszego wynalazku.
Przykład I
4,6-dichloro-2,5-bis{[(dimetyloamino)metyleno]ammo}pirymidyna
25,0 g (0,131 mola) póla)arczanu 2,5-diamino-4,ó-dihydrokyypiikmidyny (Sigma) mieszano z 400 ml chloroformu (AR Mallinckrodt) w 2ilitrdwej trójszyjgej dkpągłoyeggej kolbie wyposażonej w chłodnicą zwrotną (z doprowadzeniem azotu na górze chłodnicy) i z wyjściem dla gazowego HCl łączącym druga szyjkę kolby z płuczką z NaOH. 88,0 g (0,651 mola) chlorku (ckldrometyleno)dimetylo5mogiowego (odczynnika Vilsmeiera o stężeniu 95%, Aldrich) spłukano do kolby dodatkową ilością 400 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono ostrożnie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, usuwając azotem do płuczki wydzielony HCl. Gdy po upływie około 1 h ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną wydzielanie HCl stało się wolniejsze, przerwano przepuszczanie azotu i od tej chwili utrzymywano nad miesz5gigę reakcyjną nieznacznie podwyższone ciśnienie azotu. Po 24 h dodano jeszcze 50,0 g (0,370 mola) odczynnika Vilsmeiera i ogrzewano nadal do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin. Mieszaną miesz5nigę reakcyjną. (żółty roztwór z ciemnożółtym ciałem stałym) ochłodzono na łaźni lodowej i rozcieńczono około 300 ml wody, czyli ilością wystarczającą do rozpuszczenia ciała stałego. pH warstwy wodnej nastawiono na wartość 7 za pomocą wodorotlenku sodu lub stałego węglanu sodu. Warstwę chloroformową oddzielono, przemyto trzykrotnie po 400 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 36 g ciemnożółtego ciała stałego. To ciało stałe rozpuszczono w 300 ml octanu etylu, zmieszano z 1 g węgla drzewnego i przesączono przez filtr z żelu krzemionkowym (7,6 x 7,6 cm, zapakowany w octanie etylu). Filtr przemyto dodatkowym octanem etylu i eluenty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 30,75 g (81%) związku podanego w tytule w postaci jasnobrązowego ciała stałego; T.t. 116 - 119°C; widmo Ή-NMR identyczne z widmem próbek rekrystalizow5gyck.
Analiza:
obliczono dla C10HWN6Cl2 0,10 EtOAc:
C, 41,92; H, 5,01; N, 28,20; Cl, 23,80.
Znaleziono: C, 44,223 H, 44)5; fi, 22,44; CC 22,111
Rekrystalizacja takiej próbki z octanu etylu dała związek wymieniony w tytule w postaci białych granulek; temperatura topnienia (t.t.) 123 - 125°C, widmo masowe (CI/CH4) 291, 289 (M+1);
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,49 i 8,69 (obydwa s, 1 każdy, 2CH), 3,16 (s, 3, CH3), 3,03 (s, 6, 2CH3), 2,97 (s, 3, CH3); UV (bufor fosforanowy, pH = 7), Xmax 296 gM (ε33,300), ómii2548 (5200).
Analiza:
obliczono dla C WH WN (C^:
C, 41,54; H, 4,88; N, 29,06; Cl, 24,52.
Znaleziono: C, 41,59; H,4,91; N, 29,01; Cl, 24,47.
Przykład II
2-5mind-h,6-yickloro-5i{[(dimetyloamigo)metylego]amigd}pirymidyga
5,87 g (20,3 mmole) 4,6iDicklorOi2,5ibis{[(r^imetyloamigo)metylcgo]amigo}riryyygy (z przykładu I) rozpuszczono w 200 ml 95% etanolu i dodano 13,5 ml 6 N wodnego kwasu solnego.
183 885
Roztwór ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 55°C pod azotem w ciągu 30 minut; TLC (żel krzemionkowy, 5% metanol-chloroform) wykazała w tym momencie, że materiał wyjściowy został czysto przemieniony w produkt o mniejszej wartości Rf. Za pomocą stężonego wodorotlenku amonu nastawiono pH około 8 ochłodzonego na łaźni lodowej roztworu i uzyskaną mieszaninę z utworzonym białym osadem zatężono na wyparce obrotowej do objętości około 5 ml w celu usunięcia- etanolu. Dodano jeszcze 20 ml wody i przesączono ochłodzono mieszaninę. Biały osad przemyto jeszcze dwiema porcjami po 20 ml wody i wysuszono, uzyskując 4,50 g (95%) związku podanego w tytule o temperaturze rozkładu > 250°C; widmo masowe (CI/CH4) 236, 234 (M+1);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,59 (s, 1, CH), 6,90 (s, 2, NH2), 3,00 i 2,94 (obydwa s, 3 każde, 2CH3); UV (bufor fosforanowy, pH = 7) Xmax: 328 nM (ε 4500), 255 (15800).
Analiza: obliczono dla C7H9N5Cl2: C, 35,92; H, 3,88; N, 29,29; Cl, 30,29.
Znaleziono: C, 35,66: H, 3,86; N, 29,74; Cl, 30,45.
W innym doświadczeniu, 48,0 g (0,250 mola) półsiarczanu 2,5-diamino-4,6-dihyd^^k^ypirymidyny (Sigma) poddano reakcji, jak w przykładzie I, z mniejszą ilościćą 7,2 molowymi równoważnikami, odczynnika Vilsmeiera i otrzymać 2-amind-4,6-dichlord-5-{[(dimetyldamino)metyleno]amino}pirymiOynę (92%), bez rekrystalizacji, zhydrolizowano w 1 litrze 95% etanolu za pomocą 110 ml 6 N wodnego kwasu solnego, uzyskując próbkę związku podanego w tytule o takiej samej czystości (analiza elementarna i 'H-NMR), jak scharakteryzowana próbka opisana powyżej (44,2 g, 76% ogólnej wydajności, z półsiarczanu
2,5-diamino-4,6-0ihydrdksypirymi0yny).
Przykład III
N-(2-amino-4,6-dichloro-5-priymidynylof formamid (III)
Zawiesinę 1,50 g (6,41 mmoli) 2-amino-4,6-0ichloro-5-{[(0imetyloamino)metyleno]-amino}pirymidyny (przykład II) w 35 ml 1,5 M wodnego buforu fosforanu potasu, przygotowanego przez nastawienie pH = 3,2 1,5 M wodnego roztworu KH2PO4 w wyniku dodania 85% kwasu fosforowego, ogrzewano łagodnie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną (na łaźni olejowej o temperaturze 125°C). Po 4 godzinach ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną nastawiono pH mieszaniny od 4 do 3 przez dodanie 4 kropli 85% kwasu fosforowego. Po łącznym ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, analiza TLC (płytki żelu krzemionkowego wywoływane w 5% metanolu/chloroformie) wykazała, że materiał wyjściowy został w dużym stopniu przemieniony w produkt o mniejszej wartości Rf. Ciała stałe odsączono, przemyto 5 ml wody i 5 ml metanolu i wysuszono, uzyskując 0,900 g (68%) związku wymienionego w tytule, w postaci ciała stałego, T.t. > 250°C z rozkładem; widmo masowe (CI/CH4): 209, 207 (M+1);
'll-NMR (DMSO-d6) δ: 9,81 i 9,46 (s i d, J = 11 Hz, łącznie 1, NH), 8,25 i 8,00 (s i d, J = 11 Hz, łącznie 1, CHO), 7,69 i 7,63 (oba s, łącznie 2, NH2).
Analiza:
obliczono dla CjH^OC^:
C, 29,01; H, 1,95; N, 27,07; Cl, 34,25.
Znaleziono: C, 29,12; H, 1,96; N, 27,13; Cl, 34,34.
W innym doświadczeniu, zawiesinę 25,0 g (0,107 mola) 2-ammo-4,6-0ichloro-5-{|(dimetyloamino)met.ylemo|a^mino}-)irymi0yny (z przykładu II) w 300 ml 1,5 M wodnego buforu fosforanu potasu łagodnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. W ciągu tego okresu utrzymywano pH = 3,2 przez dodawanie, w miarę potrzeby, 85% kwasu fosforowego. Osad odsączono, przemyto trzykrotnie porcjami po 10 ml wody i dwukrotnie porcjami po 10 ml metanolu i wysuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem równym 25 mmHg, uzyskując 16,0 g (72%) związku wymienionego w tytule, o takiej samej czystości (analiza elementarna i 'H-NMR, jak scharakteryzowana próbka opisana powyżej.
183 885
Przykład IV
2.5- diamino-4,6-dichIoropirymidyna (IV)
1,0 g (3,36 imnoli) n,6-Dich6oro-2l5rbi2{[-bime(dinί^ninoametylnno]amino}nimzmidynn (z przykładu I) w 25 ml etanolu i 10 ml 1,5 M wodnego buforu fosforanu potasu o pH = 3,2, przygotowanego jak opisano w przykładzie III) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną utrzymywano pH około 3 przez dodawanie 85% kwasu fosforowego, w miarę potrzeby. Odparowano etanol pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano 10 ml wody. Ten roztwór ekstrahowano 3 porcjami po 25 ml chloroformu. Połączone warstwy chloroformowe wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano chloroform, uzyskując 0,40 g ciała stałego. Po krystalizacji tego ciała stałego z mieszaniny etanol/woda = 4:1, uzyskano 0,324 g (52%) związku wymienionego w tytule (IV) w postaci szarobiałych igieł; ciemnieje on i kurczy się na czarne ciało stale powyżej 185°C, a nie staje się płynny poniżej 300°C; [wg literatury 198°C (Legraveed i in., Synthesis 1990:587-589) i 188-191°C (Tempie i in., J.Org. Chem. 1975, 40:3141-3142-; widmo masowe (CI/CH4): 181, 179 (M+1);
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 6,50 (br s, 2, NHj), 4,73 (br s, 2, NH2).
Analiza:
obliczono dla C4H4N4Cl2 O,12EtOH:
C, 27,60; H, 2,58; N, 30,36; Cl, 38,42.
Znaleziono: C, 27,99; H, 2,39; N, 30,42, Cl, 38,74.
Przykład V
2.5- diamino-4,6-dichloropirymidyna (IV)
Mieszaninę 2500 mg (2,14 mmoli) 2-ammo-4,6-dichloro-5-{[(dimetyloamino)metyleno-ammo}pirymidyny z przykładu II, 6 ml 1,5 M wodnego buforu fosforanu potasu o pH = 3,2, (przygotowanego jak opisano w przykładzie III), 1 ml wody i 5 ml etanolu łagodnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 28 godzin. Podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną utrzymywano pH około 3 przez dodawanie 85% kwasu fosforowego. Części lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostające ciała stale podzielono między 30 ml wody o pH = 8 nastawionym rozcieńczonym wodorotlenkiem amonu i 75 ml chloroformu. Warstwę chloroformową wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano chloroform, uzyskując 0,30 g szarobiałego ciała stałego. Po krystalizacji tego ciała stałego z mieszaniny etanol/woda = 4:1, uzyskano 332 mg (61%) związku wymienionego w tytule (IV), w postaci jasnoróżowych igieł; ciemnieje on i kurczy się na czarne ciało stałe powyżej 185°C, a nie staje się płynny poniżej 300°C; Ή-NMR (DMSO-df)) i widma masowe identyczne do opisanych w przykładzie IV.
Analiza: obliczono dla
C, 26,83; H,2,25; N, 31,30; Cl, 39,61.
Znaleziono: C, 26,93; H, 2,25; N, 31,24; Cl 39,52.
Przykład VI
2.5- diamino-4,6-dic^hloropirymidyna (IV)
3500 mg (2,42 mmole) N-(2-amino-4,6-dichloro-5-pirymidynylo)formamidu z przy kładu III rozpuszczono w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 5 ml (2,5 milirównoważników) 0,1 N kwasu solnego i 7 ml etanolu. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Części lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między 30 ml wody o pH = 8 nastawionym rozcieńczonym wodorotlenkiem amonu i 75 ml octanu etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu octanu etylu uzyskano 0,40 g różowego ciała stałego. Po rekrystalizacji tego ciała stałego z 95% etanolu uzyskano 280 mg (65%) związku wymienionego w tytule (IV), w postaci jasnoróżowych igieł; ciemnieje on i kurczy się na czarne ciało stałe powyżej 185°C, a nie staje się płynny poniżej 300°C;
Ή-NMR. (DMSO-d6) i widma masowe są identyczne do opisanych w przykładzie IV.
183 885
Analiza: obliczono dla C4H4N4O2:
C, 26,83; H,2,25; N, 31,30; Cl, 39,61.
Znaleziono: C, 26,95; H, 2,24; N, 31,19; Cl 39,53.
Przykład VII (1S, 4R)-4-[(2^^ami60-6)-^o^l^l-yo-5-ibrmamido-4-aiaamiOy6ylo)omi6o]-2-oa-klope6teyr-1-metoyol (VIa)
2,07 g (10,0 mmoli) N-(2-amiylo-4,6-dichloro-5-piaamidyyalo)f->I'momidu z przykładu III mieszano w 40 ml ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną bezwodnego etanolu w atmosferze azotu w celu częściowego rozpuszczenia. Do tej mieszaniny drdayr roztwór 1,57 g (12,5 mmoli) 90% świeżo przygotowanego (1S, 4R)-4-omir6^--2-oaklraeyten(o-1-meto6rlu według zgłoszenia PCT 9204015.3 w 15 ml etanolu, a następnie 3,5 ml (25 mmoli) trietylra4Ι6Ζ świeżo 0estalowa6ej z wodorku wapnia. Ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 14 godzin, a następnie otrzymany ciemny roztwór ochłodzono i do0ayr 10 ml 1N wr0rrotleyku sodu. Części lotne odparrwoyr pod zmyiejszoyam ciśnieniem. Otrzymane piankowe, brązowe ciało stałe rozpuszczono w mieszaninie 5% metanolu/octan etylu i roztwór przemyto przez płytki żelu kazemioekow'Zl4, uzyskując po odparowaniu rozpuszczalników 2,50 g (88%) związku wymienionego w tytule, w postaci szarobiałego ciała stałego. Rekrystalizacja ciała stałego z mieszaniny octan etylu/metanol 20:1 dała 2,29 g (81%) związku wymienionego w tytule (VI), w postaci białych kryształów; T.t. 177 - 178°C: widmo masowe (CI/CH4): 286, 284 (M+1), 190 188 (B+H);
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,99 i 8,58 (s, i d, J = 11,1 Hz, łącznie 1, amidowe NH), 8,11 i 7,80 (s i d, J = 11,1 Hz, łącznie 1, amidowe CH), 6,77 i 6,61 (dwa d, J = 8,0 Hz), yałrżrye na 6,60 i 6,48 (dwa br s, łącznie 3, NH i NH2), 5,85 i 5,70 (dwa m, każde 1, CH=CH), 5,15 5,00 (m, 1, NCH), 4,71 (t, J = 5,1,1, OH), 3,45 - 3,30 (m nałożone na H2O, OCH2), 2,80 - 2,65 (m, 1, CH), 2,45 - 2,25 i 1,45 - 1,30 (oba m, każde 1, CH2); [α]2°589 + 21,2°, [α]2°578 +22,2°, [o]*546+ 25,2°, [α]2θ436 +41,4°, [α]2°365 +48,3° (c, 0,50, metanol).
Analiza: obliczono dla CBH }4N5O2Cl:
C, 46,57; H, 4,97; N, 24,69; Cl, 12,50.
Znaleziono: C, 46,63; H, 4,99; N, 24,58; Cl, 12,59.
Przykład VIII
Chlorowodorek (1S, 4R)-4-(2-omiyo-6-chlrro-9H-pιπyn-9-ylo)-2-cyklopeyteno-1 -metanolu (VIIa)
Mieszaninę 1,00 g (3,50 mmoli) (1S, 4R)-4-[(2-amiyo-6-chloao-5-lc^r^mami0o-4piaymidynylo)amino]-2-caklopeyteno-1-metayrlu z przykładu VII i 18 ml oatomaówozayu trietylu (Aldrich, Sure Seal) mieszano i dodano 1,25 ml 37% stężonego kwasu solnego w jednej porcji. Otrzymany klarowny bezbarwny roztwór mieszano w atmosferze azotu. Po 15 minutach zaczął się tworzyć biały osad. Po 4 godzinach analiza TLC jednej kropli mieszaniny reakcyjnej rozpuszczonej w metanolu i zrWojętyioyej wodorotlenkiem sodu na płytkach żelu krzemionkowym wywoływanych w mieszaninie 10% met06olu/ohloaol'oam i uwi0ooz6iryyoh w UV pokazała prawie' całkowitą przemianę VIa w substancję o większym Rf. Osad odsączono, przemyto 15 ml eteru t-butylowo-metylowego i suszono w temperaturze 25°C w ciągu 18 h pod zmeiejszoyym ciśnieniem 0,2 mm Hg, uzyskując 975 mg (92%) związku wamieyiryegr w tytule w postaci białego proszku; T.t. > 300°C z rozkładem; widmo masowe (CI/CH4):266 (M+1);
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,18 (s, 1, auaanowe CH), 7,2 - 6,7 (br, s, NH2, OH yałrżoye na wodę), 6,20 i 5,90 (oba m, 1 każde, CH=CH), 5,48 (m, 1, NCH), 3,47 (d, J = 5,7 Hz, 2, CH2O), 2,90 (m, 1, CH), 2,75 - 2,55 i 1,75 - 1,60 (oba m, 1 każde, CH2).
Analiza: oWliozryr dla CnH 12N5OCl Hcl:
C, 43,73; H, 4,34; N, 23,18; Cl, 23,48.
Znaleziono: C, 43,62; H, 4,34; N, 23,07; Cl, 23,53.
183 885
Przykład IX (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloa^ino)-9H-pu^i^-^,^-^;ylo)-2-cyklopenteno-1 -metanol (IXa)
Roztwór 250 mg 250 mg (0,883 mmola) (1S, 4R)-4-chloro-5-formamido-6-{[(4-hydroksymetylo)-2-cyklopentien-1-ylo]amino} pirymidyny (przykład VIII) w 5 ml n-butanolu (wysuszonego na 4 x 10'10 nm sitach molekularnych) łagodnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną na łaźni olejowej o temperaturze 130°C w ciągu 16 godzin z 0,30 ml (4,4 mmolami) cyklopropyloaminy (Aldrich). Dodano drugą porcję 0,15 ml cyklopropyloaminy i nadal ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Usunięto części lotne i pozostający olej rozpuszczono ponownie w mieszaninie etanol/woda = 1:1 z 0,5 ml 1 N wodorotlenku sodu. Ponownie usunięto części lotne i pozostałość chromatografowano w rzutowej kolumnie żel krzemionkowej (1 x 0,254 m). 35 mg (1S, 4R)-[(2,5-diamino-6-chloro-4-pnymidynylo)amino]-2-cyklopenteno-1-metanohi (VIII, 16%) eluowano mieszaniną 5% metanol/octan etylu. Dalsze eluowanie mieszaniną 10% metanol/octan etylu dało 160 mg (60%) (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklo-propyloamino)-9-H-puiyn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1metanolu (IXa) w postaci jasnobrązowej stałej pianki;
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,58 (s, 1, puiynowe CH), 7,25 (d, J = 4,5 Hz, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,80 - 5,75 (m, 3, =CH i NH2), 5,40 (m, 1, NCH), 4,72 (m, 1, OH), 3,45 (m, 2, OCH2), 3,0 (br m, 1, Ch cyklopropylu), 2,80 (br m, 1, CH), 2,70 - 2,50 (m nałożone na rozpuszczalnik, CH), 1,50 - 1,05 (m, 1, CH), 0,70 - 0,50 (m, 4,2 CH2 cyklopropylu).
Analiza: obliczono dla C14H^^O 0,20 H2O 0,40 CH3OH:
C, 57,32; H, 6,35; N, 27,85.
Znaleziono: C, 57,59; H, 6,48; N, 27,70.
Przykład X (1S, 4R)-4- [2-amino-6-(cyklopropyloarmno)-9H-puiyn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1 -metanol (IXa) (1S, 4R)-4-(2-amino-6-chloro-9H-puiyn-9-ylo)-2-cyklopenteno-1-metanol (opis patentowy nr US-5,206,435) lub jego chlorowodorek (przykład VIII) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin w etanolu z 10 równoważnikami molowymi cyklopropyloaminy. Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 1 lub 2 równoważniki molowe (w zależności od tego, czy substancję wyjściową był VII, czy jego chlorowodorek) 1N wodorotlenek sodu. Części lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puiy n-9-ylo)-2-cyklopenteno-1 -metanol (IX) wymyto z płytki żelu krzemionkowego eluowanej w 5% metanolu/chloroformie lub 10% metanolu/octanie etylu i wyodrębniono w postaci białej stałej pianki (80%); uzyskano widma identyczne jak widma produktu z przykładu IX.
Przykład XI (1'S, 3'S, 4'S)-2-amino-1,9-dihydro-9-(3,4-dihydroksy-3-hy'diOksymetylo-1-cyklopentylo)-6 H -puryn-6-on
a) (4R)-4-[(2-ammo-6-ctoo6o-5-formamidoa4-pir-midynylo)anńnoa-1 iCyklopykteno-1metanol
Sposobem z przykładu VII poddano reakcji 2,56 g (52,4 mmole) N-(2-amino-4,6-ichlea syo-5-piyymidynylo)foymamidu (z przykładu III) z 1,4 g (52,4 mmolami) (4R)-4-amine1-cyklopecteno-1-metacolu dostępnego z (-)-2-azabicyklo[2.2.1]5epta5-en-3-ecu (Chi^ioseienee) sposobami opisanymi w przykładach I-IV i XLII opisu patentowego nr US-5,049,671. Po krystalizacji z mieszanmy octan etylu/metacel uzyskano białe kryształy związku podanego w tytule, T.t. 148 - 150°C; widmo masowe (CI/CH4): 286, 284 (M+1), 190, 188 (B+H);
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,97 i 8,55 (s, i d z J = 11,3 Hz, łącznie 1, NHCHO), 8,12 i 7,80 (s, i d z J = 11,5 Hz, łącznie 1, CHO), 7,00 i 7,78 (oba d, J = 7,4 Hz, łącznie 1, NH), 6,60 i 6,40 (oba 8, łącznie 2, NH2), 5,48 (s, 1, =CH), 4,74 (t, J = 5,5 Hz, 1, OH), 4,74 - 4,60 (m, 1, NCH), 4,0 - 3,90 (m, CH2O)) 2,75 - 2,55 i 2,40 - 2,15 (oba m, 2 każde, 2CH22) [[χ]-4,4°, [a]22578 -5,2°, [α]2θ746 -4,8°, [α]2θ436 -20,0°, [α^ -60,4° (c, 0,25, metanol).
183 885
Analiza: obliczono dla CnH i4N5O2Cl:
C, 46,57; H, 4,97; N, 24,69; Cl, 12,50.
Znaleziono: C, 46,64; H, 5,01; N, 24,60; Cl, 12,45.
b) (4R)-4-(2-amrno-6-chloyo-9H-puryn-9-yl)-1 -cyklopenteno-1 -metanol
Mieszaninę 1,60 g (5,65 mmoli) ^©^-[(d-aniiioo-ó-cliorro-Sfoormaniido^-pirymidynylo)amino]-1-cyklopenteno-1-mjtanolu (z części a)) i 29 ml mrówczanu trietylu mieszano z dodaniem w jednej porcji 2,0 ml stężonego 37% kwasu solnego. Otrzymany klarowny i bezbarwny roztwór mieszano pod azotem. Po 5 godzinach odsączono wytworzony osad, przemyto trzykrotnie porcjami po 10 ml eteru t-butylowo-metylowego i wysuszono, uzyskując 1,25 g białego proszku. Ten proszek rozpuszczono w wodzie i nastawiono pH = 3 za pomocą 1 N kwasu solnego. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 4 h, ochłodzono, zobojętniono i odparowano, uzyskując ciało stale, które chromatografowano na żelu krzemionkowym. Związek eluowano mieszaniną 5% metanol/chloroform i krystalizowano z mieszaniny etanol/octan etylu, uzyskując białe kryształy, T.t. 145 - 147°C; widmo masowe (C1/CH4): 268,266 (M+1), 172, 170 (B+H),
Ή-NMR (DMSO-d©) δ: 8,09 (s, 1, purynowe CH), 6,9 (br s, 2, NH2), 5,64 (m, 1, =CH), 5,2 - 5,0 (m, 1, NCH), 4,87 (t, J = 5,5 Hz, 1, OH), 4,05 (m, 2, CH2O), 3,0 - 2,5 (m, 4, 2 CH2).
Analiza: obliczono dla CnH nN 5OCL
C, 49,06; H, 4,64: N, 26,01; Cl 13,16.
Znaleziono: C, 49,18; H,4,63; N, 26,11; Cl, 13,19.
c) (1S, 2S, 4R)-4-(2-amrno-6-ohloyo-9H-puryn-9-ylo)-2-(hydroksymetylo)-1,2-cyklopentanodiol
501 mg (1,89 mmola) (4R)-4-(2-amino-6--hloro-9H-pwι:yn-9-ył)-1-cyklopjntenc-1metanolu (z części b), 0,33 ml (1,89 mmoli)) 60% wodnego roztworu N-tlenku N-metylomOTfoliny (Aldrich), 0,47 ml 2,5% roztworu czterotlenku osmu w alkoholu t-butylowym (Aldrich) i 12 ml alkoholu t-butylowego ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 1,5 godziny. Odparowano części lotne i uzyskane substancje stałe chromat^gratfowano na żelu krzemionkowym. 210 mg związku podanego w tytule, w postaci brązowego ciała stałego, eluowano mieszaniną 10% metanol/chloroform. i ponownie przeprowadzono w stan stały z bezwodnego etanolu, uzyskując biały proszek, T.t. 217 - 219°C, widmo masowe (CI/CH4): 302, 300 (M+1), 172,170 (B+H);
Ή-NMR (DMSO-dó) δ: 8,29 (s, 1, purynowe CH), 6,9 (br s, 2, NH2), 5,15 - 4,90 (m, 1, NCH), 4,80 (d, J = 3,9 Hz) nałożone na 4,78 (t, J = 3,5 Hz, łącznie 2, 2 OH), 4,30 (s) nałożone na 4,3 - 4,2 (m, łącznie 2, OH i OCH), 3,45 - 3,35 (m, nałożone na wodę, CH 2OH), 2,25 2,05 (m, 4, 2 CH2).
Analiza: obliczono dla CnH 14N 5O3Cl:
C, 44,08; H, 4,71; N, 23,37; Cl, 11,83.
Znaleziono: C, 43,89; H, 4,80; N, 23,16, Cl, 11,73.
d) (ΓS,3'S,4'S)-2-amino-1,9-dihydro-9-(3,4-dihydroksy-3-hydroksymetylo-1-cyklopjntylo)-6 H-puryn-6-on mg (0,27 mmola) (1S, 2S, 4R)-4-(2-amino-6-chloyo-9H-puryn-9-ylo)-2-(hydyoksymetylo)-1,2-cyklopentanodiolu (z części c) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 45 minut w 2,7 ml 1N kwasu solnego. Części lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Odparowano wodę i pozostałość powtórnie rozpuszczono w wodzie. Kwasem solnym nastawiono pH = 5 i uzyskaną mieszaninę ochłodzono, przesączono i wysuszono osad, uzyskując 51 mg (68%) związku podanego w tytule, w postaci szarobiałego proszku, T. t. > 300°C z rozkładem; widmo masowe (CI/CH4): 283 (M+1); widmo 'H-NMR (DMSO-d6) identyczne z widmem opisanym w opisie patentowym nr US-5233041.
183 885
Przykład XII
N-(2,4-diamino-6-chloro-5-pirymidynylo)formamid
500 g (2,14 mmoli) N-(2-ammo-4,6-dichloro-5-pirymidynylo)fbrmamidu (z przykładu III) i 150 ml amoniaku mieszano w bombie Parra w temperaturze 50°C w ciągu 18 godzin. Odparowano amoniak i stałą pozostałość roztarto z 10 ml wody. Wysuszono ciało stałe, uzyskując 400 mg (89%) związku podanego w tytule, w postaci czerwonego proszku, T.t. > 300°C, widmo masowe (CI/CH4): 190, 188 (M+1);
Ή-nMr (DMSO-d6) δ: 9,05 i 8,60 (oba br s, łącznie 1, NHCHO), 8,1 i 7,8 (oba br s, łącznie 1, NHcHo), 6,80 - 6,20 (4 br s, łącznie 4, 2NH2).
Analiza: obliczono dla C5H6N 5OCL·
C, 32,01, H, 3,22; N, 37,34; Cl, 18,90.
Znaleziono: C, 31,97; H, 3,23; N, 37,26; Cl, 19,00.
183 885
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz
Cena 6,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy związek, pochodna chloropirymidyny o wzorze (I) (i) w którym R1 i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę Cj-Οβ alki lową.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym obydwa Ri i R2 oznaczają grupę metylową.
- 3. Nowy związek, pochodna chloropirymidyny o wzorze (II)0! R1 ,N=CHN<CN' h2n 'Cl (ii) w którym Ri i R2 oznaczają grupy C1-C3 alkilowe.
- 4. Nowy związek, pochodna chloropirymidyny o wzorze (III)ClNHCHO h2nCl (III)183 885
- 5. Nowy związek, pochodna chloropirymidyny o wzorze (VI)NHCHONHR3 (VI) w którym R3 oznacza grupę wybraną spośród następuj ących grup:HO h;
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym R3 oznacza grupę o wzorzeHO
- 7. Sposób wytwarzania pochodnej chloropuryny o wzorze (VII) (VII)183 885 w którym R3 oznacza grupę wybraną spośród następujących grupHO h;znamienny tym, że związek o wzorze (VI)NHCHO nhr3 (VI) w którym R3 ma wyżej zdefiniowane znaczenie poddaje się reakcji zamknięcia pierście nia, przy czym reakcję prowadzi się w obecności wodnego roztworu kwasu nieorganicznego ortomrówczanu trimetylu lub ortomrówczanu trietylu.
- 8. Sposób wytwarzania pochodnej chloropirymidyny o wzorze (VI)NHCHO nhr3 (VI) w którym R3oznacza grupę wybraną spośród następujących grup:a.HO183 885 znamienny tym, że związek o wzorze (III) poddaje się reakcji z aminą o wzorze R3NH2 w obecności polarnego rozpuszczalnika i co najmniej 1 równoważnika molarnego trietyloaminy.
- 9. Sposób wytwarzania pochodnej ctdoropirymidyny o wzorze (I) w którym R1 i R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupę C,-C3alkil(r^vąznamienny tym, że 2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidynę poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V)R1R=CHCI r2/ (V) w którym Ri i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, przy czym reakcję prowadzi się w zakresie temperatury 0-110°C, w obecności rozpuszczalnika chloroalkanowego lub chloroalkenowego.
- 10. S>p^o^i5b wytwanarnia pochodnej ehloropiiymidyny o war^z^e (II)ClN=CHN<CH2N N'Cl (II)183 885 w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę C,-C3alkilową, znamienny tym że związek o wzorze (I),ClN=CHN<R1RR:NHC=NN' ‘Cl (i) w którym R1 i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie poddaje się hydrolizie w wodzie lub etanolu w obecności kwasu nieorganicznego.
- 11. Sposób wytwarzania N-(2-amino-4,6-dichloro-5-pirymidynylo)formamidu o wzorze (III)Cl (HI) znamienny tym, że związek o wzorze (I)Cl R1N=CHN<\RzR1'R2NHC=NN'Cl (i) w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę CrC3alkilową lub związek o wzorze (II), w którym R1 R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie poddaje się hydrolizie w obecności kwasu nieorganicznego.183 885
- 12. Sposób wytwarzania 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidynv znamienny tym, żm związek o wzraze (I)ClN=CHN<R1R'2>>NHC=NN' ‘Cl (i) w którym R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają grupę Ci ^alkilową; lub związek o wzorze (II) h2nCl r1 ,N=CHN<CN'Cl (U) w którym R1 i R2 mają wyżej zdeΓmiowoye znaczenie; albo związek o wzorze (III) (III) poddaje się hydrolizie w zakresie pH 1,0-3,5, którą prowadzi się przez (i) 0o0ayre do roztworu związku o wzorze (I) lub (II) albo (III) w etanolu, ewentualnie w obecności wody (a) wodnego roztworu buforu fosforanowego o pH 3,2, w przypadku związków o wzorze (I) lub (II); lub (b) kwasu chlorowodorowego, w przypadku związku o wzorze (III); i (ii) ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej’ w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
- 13. Sposób wytwcwzawia 2,6-diaminoo4r6n, w·' Ζ60ιλ'οΗ ótyAcja. 2 pυOsiaavii.)nnjert przez grupę -NHi, pozycja 6 podstawiona jest przez grupę -NR4R5, w której R4 i R5 posiadają takie samo lub różne znaczenie i oznaczają (C3-C6)oakloolkrl, pozycja 9 jest podstawiona przez R3 o wzorze (a)183 885a.HO a pozycja 8 jest podstawiona wodorem, znamienny tym, ze związek o wzorze (VI),H2NNNHR.'3 (VI) w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z nadmiarem aminy o wzorze NHR4R5, w którym R4 i R5 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, w rozpuszczalniku, przy czym reakcję prowadzi się w alkoholu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
- 14. Sposób wytwarzania (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu, znamienny tym, że związek o wzorze (VI),ClNHCHOH2N n (VI) w którym R3 oznacza grupę o wzorze (a):HO183 885 (i) poddaje się reakcji z nadmiarem cyklopropyloaminy w alkoholu, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin; i następnie (ii) wyodrębnia się (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanol z mieszaniny reakcyjnej metodą chromatografii rzutowej.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9402161A GB9402161D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Chloropyrimidine intermediates |
| PCT/GB1995/000225 WO1995021161A1 (en) | 1994-02-04 | 1995-02-03 | Chloropyrimide intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL315713A1 PL315713A1 (en) | 1996-11-25 |
| PL183885B1 true PL183885B1 (pl) | 2002-07-31 |
Family
ID=10749873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95315713A PL183885B1 (pl) | 1994-02-04 | 1995-02-03 | Nowy związek, pochodna chloropirymidyny, sposób wytwarzania pochodnej chloropuryny, sposób wytwarzania pochodnej chloropirymidyny, sposób wytwarzania N-(2-amino-4,6-dichloro-5-pirymidynylo) formamidu, sposób wytwarzania 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny, sposób wytwarzania 2,6-diaminopuryn i sposób wytwarzania (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US6448403B1 (pl) |
| EP (1) | EP0741710B1 (pl) |
| JP (1) | JP3670012B2 (pl) |
| KR (1) | KR100355983B1 (pl) |
| CN (2) | CN1161343C (pl) |
| AT (1) | ATE192742T1 (pl) |
| AU (1) | AU690203B2 (pl) |
| BR (1) | BR9506667A (pl) |
| DE (1) | DE69516847T2 (pl) |
| DK (1) | DK0741710T3 (pl) |
| ES (1) | ES2148486T3 (pl) |
| FI (1) | FI112477B (pl) |
| GB (1) | GB9402161D0 (pl) |
| GR (1) | GR3033850T3 (pl) |
| HU (1) | HU223096B1 (pl) |
| IL (1) | IL112539A (pl) |
| MX (1) | MX9603091A (pl) |
| MY (1) | MY113775A (pl) |
| NO (1) | NO310819B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ278948A (pl) |
| PL (1) | PL183885B1 (pl) |
| PT (1) | PT741710E (pl) |
| RU (1) | RU2140913C1 (pl) |
| SG (1) | SG47918A1 (pl) |
| TW (1) | TW390877B (pl) |
| WO (1) | WO1995021161A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA95884B (pl) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
| ZA9510482B (en) * | 1994-12-12 | 1996-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| SK285229B6 (sk) | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu |
| GB9721780D0 (en) * | 1997-10-14 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
| AU2702899A (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-17 | Glaxo Group Limited | Process for preparing a chiral nucleoside analogue |
| JP2001522850A (ja) * | 1997-11-12 | 2001-11-20 | グラクソ グループ リミテッド | キラルヌクレオシド類似体の製造法 |
| CZ298144B6 (cs) * | 1997-11-27 | 2007-07-04 | Lonza Ag | Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu |
| EP1188750B1 (de) * | 1998-12-21 | 2003-10-15 | Lonza AG | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diamino-4,6-dihalogenpyrimidinen |
| WO2002069900A2 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Conforma Therapeutics Corp. | Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors |
| EP2336133A1 (en) * | 2001-10-30 | 2011-06-22 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
| US20070129334A1 (en) * | 2001-10-30 | 2007-06-07 | Conforma Therapeutics Corporation | Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90 |
| US6780635B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
| KR100573859B1 (ko) * | 2002-07-15 | 2006-04-25 | 경동제약 주식회사 | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 |
| US7560231B2 (en) * | 2002-12-20 | 2009-07-14 | Roche Molecular Systems, Inc. | Mannitol and glucitol derivatives |
| TW200510415A (en) * | 2003-04-30 | 2005-03-16 | Teva Pharma | Process for the preparation of famciclovir |
| JPWO2004103979A1 (ja) * | 2003-05-26 | 2006-07-20 | 住友化学株式会社 | Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造方法 |
| KR100573860B1 (ko) * | 2003-06-13 | 2006-04-25 | 경동제약 주식회사 | 2-아미노-9-(2-치환에틸)푸린을 이용한 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의 제조방법 |
| US6930093B2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-08-16 | Valeant Research & Development | Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases |
| KR100573861B1 (ko) * | 2003-07-18 | 2006-04-25 | 경동제약 주식회사 | 2-아미노-9-(2-할로게노에틸)푸린 및 그 중간체로서의 2-아미노-6,8-디클로로-9-(2-히드록시에틸)푸린의 제조방법 |
| WO2005026167A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing famciclovir |
| GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| EP2145888A1 (en) * | 2003-09-18 | 2010-01-20 | Conforma Therapeutics Corporation | Deazapurine derivatives as HSP90-Inhibitors |
| DE102004002055A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-11 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlor-5-formamidopyrimidin |
| JP4468989B2 (ja) * | 2004-08-16 | 2010-05-26 | クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド | Ｒｔｐ８０１阻害剤の治療への使用 |
| BRPI0609509A2 (pt) | 2005-03-30 | 2010-04-13 | Conforma Therapeutics Corp | composto ou um polimorfo, solvato, tautÈmero, enanciÈmero, pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso do composto, polimorfo, solvato, tautÈmero, enanciÈmero, pró-droga ou sal farmaceuticamente aceitável |
| GB2426247A (en) | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
| US20070105874A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-10 | Conforma Therapeutics Corporation | Anti-Tumor Methods Using Multi Drug Resistance Independent Synthetic HSP90 Inhibitors |
| EP1857458A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-21 | SOLMAG S.p.A. | Process for the preparation of abacavir |
| CN100465174C (zh) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备光学纯阿巴卡韦的方法 |
| WO2008072074A1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of purine derivative |
| EP1939196A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
| EP2170840A1 (en) * | 2007-06-21 | 2010-04-07 | Aurobindo Pharma Ltd | An improved process for preparing purine derivative |
| EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
| RS54123B1 (sr) | 2010-01-27 | 2015-12-31 | Viiv Healthcare Company | Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine |
| CZ305457B6 (cs) * | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
| US9457028B2 (en) | 2013-02-27 | 2016-10-04 | Kyoto University | Pharmaceutical composition for use in prevention or treatment of cancer |
| CN104672239A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 |
| CN109456329B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-03-09 | 迪嘉药业集团有限公司 | 一种泛昔洛韦的制备方法 |
| CN113292507B (zh) * | 2021-06-25 | 2022-07-19 | 潍坊奥通药业有限公司 | 一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法 |
| CN116239596A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-06-09 | 安徽贝克制药股份有限公司 | 一种阿巴卡韦杂质a的制备方法及用途 |
| CN118852029B (zh) * | 2024-09-23 | 2025-02-07 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0141927B1 (en) | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
| EP0182024B1 (en) | 1984-09-20 | 1991-04-03 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
| MY101126A (en) * | 1985-12-13 | 1991-07-31 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US4965270A (en) | 1987-05-30 | 1990-10-23 | Beecham Group P.L.C. | Purine derivatives |
| GB8724765D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
| US4916224A (en) | 1988-01-20 | 1990-04-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Dideoxycarbocyclic nucleosides |
| US5631370A (en) | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
| GB2243609B (en) * | 1988-01-20 | 1992-03-11 | Univ Minnesota | Dideoxydidehydrocarbocyclic pyrimidines |
| GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| GB8916698D0 (en) | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB8918827D0 (en) | 1989-08-17 | 1989-09-27 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| MY104575A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| SK279618B6 (sk) | 1992-01-22 | 1999-01-11 | Lonza A.G. (Dir.:Basel) | N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s |
| JPH05320143A (ja) * | 1992-03-18 | 1993-12-03 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規ピリミジン誘導体 |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
-
1994
- 1994-02-04 GB GB9402161A patent/GB9402161D0/en active Pending
-
1995
- 1995-02-03 AU AU15438/95A patent/AU690203B2/en not_active Expired
- 1995-02-03 IL IL11253995A patent/IL112539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 PT PT95907107T patent/PT741710E/pt unknown
- 1995-02-03 BR BR9506667A patent/BR9506667A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 CN CNB021023441A patent/CN1161343C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 KR KR1019960704228A patent/KR100355983B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 RU RU96118435A patent/RU2140913C1/ru active
- 1995-02-03 EP EP95907107A patent/EP0741710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 SG SG1996005343A patent/SG47918A1/en unknown
- 1995-02-03 JP JP52046795A patent/JP3670012B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 WO PCT/GB1995/000225 patent/WO1995021161A1/en not_active Ceased
- 1995-02-03 HU HU9602114A patent/HU223096B1/hu active IP Right Grant
- 1995-02-03 DE DE69516847T patent/DE69516847T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 DK DK95907107T patent/DK0741710T3/da active
- 1995-02-03 NZ NZ278948A patent/NZ278948A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 CN CN95191478A patent/CN1105109C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 MY MYPI95000246A patent/MY113775A/en unknown
- 1995-02-03 ES ES95907107T patent/ES2148486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 ZA ZA95884A patent/ZA95884B/xx unknown
- 1995-02-03 AT AT95907107T patent/ATE192742T1/de active
- 1995-02-03 US US08/682,743 patent/US6448403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 PL PL95315713A patent/PL183885B1/pl unknown
- 1995-03-14 TW TW084102412A patent/TW390877B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-30 MX MX9603091A patent/MX9603091A/es unknown
- 1996-08-02 FI FI963070A patent/FI112477B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 NO NO19963239A patent/NO310819B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-24 US US08/957,043 patent/US5917041A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 US US08/957,606 patent/US6555687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 US US08/957,605 patent/US5917042A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 US US08/957,603 patent/US6087501A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-15 US US09/419,416 patent/US6552193B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401551T patent/GR3033850T3/el unknown
-
2002
- 2002-06-27 US US10/184,482 patent/US6870053B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-18 US US10/389,815 patent/US20030187263A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL183885B1 (pl) | Nowy związek, pochodna chloropirymidyny, sposób wytwarzania pochodnej chloropuryny, sposób wytwarzania pochodnej chloropirymidyny, sposób wytwarzania N-(2-amino-4,6-dichloro-5-pirymidynylo) formamidu, sposób wytwarzania 2,5-diamino-4,6-dichloropirymidyny, sposób wytwarzania 2,6-diaminopuryn i sposób wytwarzania (1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropyloamino)-9H-puryn-9-ylo]-2-cyklopenteno-1-metanolu | |
| MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| JPS62142178A (ja) | キシロフラノシルプリンの抗ウイルス性炭素環式類似体 | |
| CZ296753B6 (cs) | Zpusob výroby N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamidu | |
| AU634564B2 (en) | Process for preparing 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine | |
| PL150925B1 (en) | Purine compounds. | |
| CA1294960C (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
| EP0415510A2 (en) | L-glutamic acid derivatives | |
| CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
| SK5362000A3 (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates | |
| EP0400610A1 (en) | 5-Fluorouracil derivatives | |
| HK1004087B (en) | Chloropyrimidine intermediates | |
| IL129935A (en) | Chloropyrimidine intermediates for preparing 2-aminopurine nucleoside analogues and their preparation | |
| US5098905A (en) | 7-deazaguanines as immunomodulators | |
| US4996319A (en) | -2-Amino-4,6-dichloro-5-(2-cyanomethyl-2-amino-5(cyanomethyl)-4,6-dichloro pyrimidine |