TW390877B

TW390877B - Pyrimidine intermediates. Processes for their preparation and their conversion to 9-substituted-2-aminopurines

Info

Publication number: TW390877B
Application number: TW084102412A
Authority: TW
Inventors: Susan Mary Daluge; Michael Tolar Martin; Michelle J Ferry Fugett
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1994-02-04
Filing date: 1995-03-14
Publication date: 2000-05-21
Also published as: MX9603091A; WO1995021161A1; US5917041A; HUT75300A; DK0741710T3; SG47918A1; CN1388123A; FI112477B; PL183885B1; DE69516847D1; PT741710E; IL112539A; NO310819B1; US6555687B1; US6552193B1; CN1139924A; MY113775A; ATE192742T1; FI963070A0; BR9506667A

Description

A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於某些新穎嘧啶中.間物，它們之製法以及它們轉化成9 一經取代- 2 -胺基嘧啶（諸如，某些碳環 ’雜環及非環狀嘌呤核苷同系物，及其鹽類，酯類與藥學上可接受衍生物的方法。 ‘'很多2 —胺基嘌呤核苷同系物業經證明可用於治療或預防病毒感染，例如，通式（A )化合物：户 (諳先聞讀背面之注意事項.再填寫本頁) •0^. 訂

經濟部中央標準局員工消費合作衽印製據揭示爲具有對抗人類免疫缺乏病毒（H I V)及B型肝炎病毒（HBV)之潛在活性（EP 0 4 3 4 4 5 0 ) ί ο 嘗有人提議9 一經取代一 2 -胺基嘌呤之製法，其通常以嘧啶化合物爲起始物，和糖同系物殘基偶合反應，再環化形成咪唑環且引入任何適當之6—取代基。業經辨識爲可用於製備9 一經取代一 2 ~胺基嘌呤之嘧啶化合物包括2，5 -二胺基—4，6~二氯基嘧啶， Ν，Ν> — (4，6 -二氯基—2 ’ 5 —嘧啶二基）雙甲醯胺以及Ν — 2 —醯化嘧啶衍生物，諸如’ 2 -乙醯胺基以及2 —異丁醯胺衍生物（美國專利5 0 8 7 6 9 7號）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -4 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 合成這些中間物之方法通常涉及很多步驟，其中，有些步驟難以進行而產生不良產率，避免這些方法之大於幾克以上的按比例增加，因此是困難且不經濟的。 ‘' 中間物（2，5 _二胺基一 4，6 —二氯基嘧啶）之合成方法包括使用氧氯化磷直接氯化易於取得之2，5_ 二胺基—4，6 —二羥基嘧啶。此一反應之原始檢測係曲 Temple et al., (J. Org. Chem. 1975, 40:3141-3142) 進行。這些工作者之結論爲反應明顯因爲嘧啶環系統之降解而不成功。Hanson (Smithkline Beecham，W 0 9 1 / 0 1 3 1 0，U S專利5 2 1 6 1 6 1 )隨後揭示直接氯化2，5 -二胺基一4，6 -二:羥基嘧啶的方法，其係藉由在大莫耳'過量氯化季級銨鹽或氫氯化胺存在下，與氧氯化磷一起回流。吾人業已檢視此一方法而再次得到更低於 Smithkline Beecham專利說明書中所示不純2，5 —二胺基-4 ’ 6 —二氯基嘧啶的產率（<10%) 。2，5 — 二胺基-4，6 —二羥基嘧啶之進一步分解成媒溶會覆蓋 .裝置，與由於不可溶胺鹽之許多固體的處理問題綜合在一起而構成顯著的缺點且令此一方法更爲不實用。

Legrave‘rend et: al. (Synthesis 1990:587-589)之改良 (亦即，使用乙腈爲溶劑且加五氯化磷至氧氯化磷及氯化季緑銨鹽）在我們之實驗中造成在2- 5克大小下，2， 5 —二胺基—4，6 —二氯基喃啶之約30% (層析純化之後）分離。再度地，由於形成瘩狀沉澱而致大於幾克以上之按比例增加是不實用的。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） n ml ml an (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) __r 訂 -5 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7____ 五、發明説明（3 ) 近年來，Lonza AG專利說明書（E P 0 5 5 2 7 5 8 )建議較高產率（3 5 _ 6 5%)可用氧氯化磷氯化反應 (當2，5 —二胺基-4 ’ 6.-二羥基嘧啶之5_胺基係用烷氧羰基保護基保護時）獲得。此一改良據稱可簡化氯化步驟’因爲不需要以上論及先前方法中所用之胺類及五氯化磷。如此產生一個新的問題。亦即，必需移除烷氧羰基保護基以使其能夠轉化嘧陡中間物成爲嘌呤。確實地， Lonza AG說明書並未顯示出此一 .5 —經保護2，5 —二胺基一 4，6 —二氯基嘧啶可以有利方式轉化成嘌呤。合成N，—（4，6 -二氯基—2，5 —嘧啶二基）雙甲醯胺之方法是2，5 —二胺基_4，6 —二氯基嘧啶與甲酸和乙酸酐之反應。合成Ν，Ν'— (4，6 —二氯基一2，5_嘧啶二基）雙甲醯胺所需之成爲Ν — 2 _醯化衍生物，亦成爲2 ，5_二胺基—4，6 —二氯基嘧啶的5 —步驟途徑（ Temple et al., J. Org. Chem. 1975, 40:3141-3142) 係以2 —胺基一 6 -氯基嘧啶一 4 一酮爲起始物且包含幾個步驟（其包括引入5 -硝基以及隨後處理及還原反應性極大之5 —硝基—4，6 —二氯基嘧啶）而更爲不實用。製得這些中間物之很多步驟產率是不佳的（Lagraverend et al.， Synthesis 1990:587-589)。吾人現在已發現新穎之嘧啶衍生物’其可用於製備以上9 一經取代一 2 —胺基嘌呤之新穎合成途徑中且還可以用於如上所述已知中間物之合成中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).A4規格（2丨〇><297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .ο. 訂 A7 _____B7 五、發明説明（4 ) 在本發明之一標的中，吾人提供可用於2 -胺基嘌呤 (亦即’通式（I) ’ （π)和（m)化合物）之合成中

C1

I U------- '·· (請先閱讀背面之注^-事項再填寫本耳) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中’ R1和R2係相同或不同地選自直鏈烷基， Ci-8支鏈烷基’ C3_8環烷基，以及芳基（諸如，苯基或棻基），其可任意經，例如，（3^4烷基或鹵原子（例如’ C J )取代。在本發明之較理想體系中，R 1和R 2 宜均示甲基。這些新穎中間物可以優異產率輕易製成且可用以製備多種不同種類之2 -胺基嘌呤，其包括通式（A )所示核替，吩西克羅非爾（famciclovir, E P 〇 1 8 2 0 2 4 )，盤西克羅非爾（prnciclovir, E P 〇 1 4 1 9 2 7

)，H2G(EP 0 3 4 1 3 3 ) ，（1 一 S，3 一 S ’4 S) — 2 —胺基—1 ’.9 —二氨—9 —〔3·’ 4 — 二羥基_3 —羥基甲基一 1—環戊基〕—6H —嘌呤一 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 7 一五、發明説明（ A7 B7 酮（EP 0 4 2 0 5 1 8 以及其他9 一經取代— 2 _胺基嘌吟（但9-取代基未利用葡糖基鍵結連接）。在本發明之另一標的中，吾人提供新穎中間物（I ) ，（Π)和（皿），以及已知中間物2，5 —二胺基一 4 ，6 —二氯基嘧啶（IV)之合成方法。這些方法示於以下簡圖（其僅供說明合成這些中間物之可能方式）中； 2，5 —二胺基—4，6 —二羥基嘧啶 \

(I)— r(n)(W (IV)备經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明亦提供製備通式（I )化合物之方法’其包括用通式（V)所示鹵基甲基亞胺鹽（Vilsmeier試劑）氯化2，5 —二胺基—4，6 -二羥基嘧啶： R2 ：CHClj Cl (V) 式中’R1和R2悉如上定義》通式（V)化合物可由多種酸鹵化物（諸如’氧氯化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 磷’五氯化磷，硫醯氯和草醯氯與多種二級胺之甲醯胺反應製成，其係如 C. M. Marson, Tetrahedron 1992，48: 3660-3720及其中參考資料中詳細說明。氯化期間內，避免二胺基嘧啶進一步分解之優點係藉由使用二莫耳當量Vilsmeier試劑（V )當場保護胺基成爲雙一甲胖中間物（利用薄層層析法偵測）’隨之，氯化成爲通式（I )所示化合物（在與其他當量Vilsmeier試劑之反應進行時）而獲致。此等雙-甲脒衍生物之改良溶解度·是此一方法之另一優點，利於其後之氯化反應成通式 (I)化合物以及它們之分離和簡單純化。如Lonza說明書（EP 0552758)中所述地，使用5 -烷氧羰基保護基之缺點因爲在通式（I )化合物中之甲脒基依逐步驟方式，在溫和條件下易於水解形成中間物（n )和（m ):或者，通式（I )化合物可輕易地水解成通式（m )化合物，所以，可避免。化合物2 ，5 —二胺* ~ 4 ，6 _二氯基嘧啶（IV ) 可由以下製成： A)通式（I)化合物之水解； B )通式（π )化合物之水解；或 c )通式（m )化合物之水解。 (I) ，（π)或（m)之水解成2，5 —二胺基— 4，6 —二氯基嘧啶利於在p Η 3 ± 〇 . 5下，加入水相容性輔溶劑（諸如，乙醇）而進行。水解在Ρ Η 1 - 2下更爲有效，Ρ Η愈高’則所需時間愈長。但是’宜在ρ Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇><297公釐）一 9 - ml I a HI ^^^1 UK nn In 一 < i r. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ______B7 五、發明説明（7 ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 — 2下以避免2，5 _二胺基—4，6 —二氯基嘧啶水解成羥基嘧啶（當其形成時’萃入和含水酸不相容之有機層中）。當水層之Ρ Η值低於1之時’產物之萃入有機層是無效的（IV)之pk a據發現約爲〇_ 5且嘧啶環在小於Ρ Η 1下顯著質子化）。較理想的是，此—水解所用之酸必需是不易溶於有機層中者，例如，磷酸或硫酸。有機溶劑必需是對含水酸安定且（IV )可溶於其中者。有機層之令人滿意溶劑包括甲苯及烴類溶劑（諸如，二氯甲院，氯仿’以及1 . 2 —二氯基乙院。完成後，有機層用，例如，飽和碳酸氫鹽水溶液簡單洗滌，乾燥且濃縮而得（jy )，其不需任何純化。通式（Π)化合物可由以下製成： Α)通式（I >化合物之選擇性水解；或_ Β )通式（Π )化合物之選擇性水解。經濟部中央標準局員工消費合作社印製通式（I )或（n)至（m)之水解在稀酸水溶液，宜在稀無機酸水溶液（諸如，硫酸，氫氯酸，或磷酸）中進行最有效率。由於氣基嘧啶在低於ρ Η 1下顯著質子化且因而易受水攻撃而產生不想要之羥基嘧啶副產物而需避免長時間曝於Ρ Η 1以下。較理想的是，ρ Η值維持在2 以上且爲了有效形成（m) ，pH值最宜爲3±0. 5。在此一最適宜Ρ Η範圍內，（I )和（Π )之甲脒基團係選擇性水解而得約7 0 %產率之（ΙΠ )。在進行（I )和 (Π )之甲脒基水解時，釋出二級胺（由此胺形成

Vi lsmeier試劑（V )。此外，對某些反應性脂肪胺（本紙浪尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐） '~' 10 - A7 B7 ______ 五、發明説明（8 ) HNRiR2’諸如N，N —二甲胺）而言，必需維持足夠低之P Η值以避免嘧啶環之氯基爲二級胺所取代。吾人已發現維持反應混合物之ρ Η值低於4可避免氯基明顯地被二級胺所取代（即使反應性如Ν，Ν -二甲胺之胺類亦然 )。因此’據發現最宜緩衝（I)和（Π)至（m)在 pH3±0. 5下水解或水解過程中逐漸提高酸之加入數量以維持ρ Η值於此一範圍內。最適當的是，通式_( I )或（H)至（Π)之水解係在最少量水中且ρ Η值如上所述控制下進行。在這些條件下，（Π )在形成時沉澱出且簡單地過濾及用水洗滌。水解是在溫和回流下進行4小時，或在較低溫度下進行較長時間。通式（Π )化合物可由選擇性水解通式（丨）化合物製成。較理想的是’選擇性水解係使用稍大於2莫耳當量之無機酸’在水或乙醇中進行且溫熱1 5 -’3 0分鐘。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-.---,---^-I ό袈！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式（I )化合物可由2 ，5 —二胺基—4，6 —二羥基嘧啶與通式（V)所示Vilsraeier試劑反應而製成。化合物2，5 —二胺基一 4 ’ 6 —二經基嘧啶是市面上買得到的（Sigma, Maybridge BTB, Pfaltz and

Bauer , Polyorganix )。通式（I )所示新穎雙-甲胖在當使用至少4莫耳當量V i 1 s m e i e r試劑（V )處理時’利於以高產率形成及分離。這些氯化反應在極溫和條件下進行而不形成多量塔狀沉澱物（其特徵在於如先前所述地與氧氯化磷及氧氯化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) --- -11 - Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ 9 ) - 1 1 磷 / 鹵化季級鐵類直接氯化反應 ) Ο 2 5 — 二胺基 — 4 - 1 1 > 6 — 二羥基嘧 U定之 V i 1 sm e i er 氯化反應可於惰性溶劑 ( - I 諸如甲苯氯基烯類或氯基烷類諸如二氯甲院 9 請 I ! 氯先仿或 1 2 一二氯基乙烷 ) 中進行〇較理想的是溶劑閱讀 1 I 爲 1 2 — 二氯基乙烷氯仿或二氯甲院〇氯化反應係背 Sr 之 1 溶注 1 在 0 — 1 1 0 °C 宜在 4 0 _ 1 0 0 V 下利於在所用意事 1 劑之回流下進行〇反應時間通常爲 1 2 — 4 8 小時〇通式項再填r 1 一！ ( I ) 化合物之分離是簡單的而可按比例增加其涉及使寫1 本頁 1 用包含足夠鹼 ( 諸如重碳酸鈉 ) 之水溶液洗滌反應溶液 1 | 以中和任何所形成之氯化氫再濃縮乾燥後之有機層而得 1 I 通式 ( I ) 所示轨穎經氯化嘧 B定 0 通式 ( I ) 化合物通常 1 1 出再 "S 丁是安定的且可由各種溶劑 ( 諸如乙酸乙酯 ) 沉澱 1 毋需進一步純化而貯存或使用 0 1 1 通式 ( I ) ( Π ) 和 ( m ) 化合物之最理想實例是 1 1 爲 1 a ) 4 6 — 二氯基 — 2 5 一雙 — C ( 二甲胺基 ) 伸甲 Ί I 胺基 ) 嘧 B定 1 1 I b ) 2 — 胺基 — 4 6 — 二氯基 — 5 — C ( 二甲胺基 ) 伸. 1 甲胺基 ] 嘧 n定 1 I c ) N — ( 2 — 胺基 — 4 6 一二氯基 — 5 — 嘧 u定基 ) 甲 1 醯胺〇 1 I 根據本發明之另一標的 » 通式 ( m ) 所示新穎中間物 1 1- 可用於 2 — 胺基 — 6 — 氯基嘌呤之合成中〇此外 t 逋式 ( 1 1 | I ) 或 ( Π ) 化合物亦可用於 2 一胺基 — 6 — 氯基嘌呤核 ! 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210χ297公釐〉 -12 - A7 B7 五、發明説明（ίο ) @之合成中’只要在轉化嘧啶中間物成爲嘌呤期間內，所釋出之胺HNRiR2(其中，和112悉如前定義）對所產生.2 -胺基一 6 —氯基嘌呤之氯基的取代作用充份無反應性的即可。通式（m )化合物與先前所述之N - 2 -經醯化衍生物共同因適當一級胺或經保護羥基胺而較2，5 -二胺基 -4，6 -二氯基嘧啶對氯基具有較大之反應性。然而，與（ΊΕ)之此等縮合反應（更詳細說明於下文中）可在溫和條件下，在較低溫度下進行，且反應時間短於通式（IV )化合物，因而導致胺類之分解。縮合產物（VI)以大於與2，5 -二胺基—4，6_二氯基嘧啶（IV)縮合反應中所形成之對應縮合產物的產率及純度分離出。使用中間物（m)大於先前所述N- 2 -經醯化衍生物之除了較容易合成之外的另一優點是由（m)產生之嘌呤不需要保護，亦即，N — 2 -醯基之水解（這些較長之方法揭示於 US專利5087697及5159076號中）。 —^n β^ϋ —^m nn n^i nn nn nn —^ϋ· m n^i J (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） A7 B7 五、發明説明（11) η2ν

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N* .NHCHO HCI CH(OEt) NHR (Via) - (VI〇 h9n

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N -N ㈣、 Vlld IH]

H2N R3 !〇：> I . R3 (IXd) (Famciclovir) (Vila) - (Vllf) 來自Vila

闆背面之注意事項 # 頁訂式中，R 3 .悉如前文定羲。通式（m )化合物可用以製備通式（vi)所示新穎中間物，其代表本發明之另一特徵：經濟 C1

中央標準局員工消社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）式中，R3可示氫原子或任何不藉由葡糖基鍵結連接之基團。較理想的是’ R3示羥基或經保護羥基；或碳環基團 C例如，C 3,7碳環）’非環狀基團（例如，c 2_8經基 -, )’其中.，碳原子可爲1或多個雜原子（諸如，N , 〇或 14 A7 B7 五、發明説明（12 ) S )取代，或雜環基團（例如，c 4_7雜環）其中，至少一碳原子爲N，0或S原子取代，或其任何經取代同系物 (例如’前述取代基係分別選自C i _4烷基，c i _4烷氧基’羥基或經保護羥基，疊氮基，膦基，或鹵原子），唯其先決條件是未藉由葡糖基連接。較理想之R3基團是羥基或經保護羥基。更理想之R3基團是：

Η; b. (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、-!! d. (AcOCH2)2CHCH2CH2- HOCH2CH2' chch2-;

CI^OH 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製準標家國國中用適度尺張紙本

經濟部中央標準局員工.消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（13) R3之另一較理想基團是：適當之R3基團係選自如前所述的a ; b ; c ; d ; e ;和 f。 "烴基"係指僅包含氫原子及碳原子之基團’其可包含雙和/或參鍵且可爲直鏈，支鏈，環狀或芳族的。根據本發明之另一特徵，吾人提供製備通式（VI )化合物之方法，其包括令通式（m)化合物與通式R3nh2 (其中，R3悉如上所定義）所示胺反應。前述縮合反應宜在回流下，在溶劑（諸如，乙醇，丁醇，水或乙睛）中 ’在至少一當量鹼（諸如，三烷基胺或碳酸鉀或鈉）存在下進行。隨後提及之通式（VI a ，b，c，d，f ，g，或 h )化合物係指通式（Ή )化合物，其中，r 3示如以定義之a’b，c’d，e，f ，g或h基團。最理想之通式（VI)化合物是（1 S，4R) —4 — 〔（2 —胺基一6 —氯基一5 —甲脒基_ 4 — &密B定基）胺基〕一2 —環戊烯一1_甲醇（via)。新穎中間物（VI)可由環閉合而轉化成通式（VH)所示對應化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (意先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、-β -16 — A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（14 ) C1

式中，R3悉如#定義。 (VI )至（VH )之環閉合利於在正甲酸三烷酯（例如，正甲酸三乙酯或正甲酸三甲酯）中，與濃縮水溶液（例如，2 _ 4莫耳當量氫氯酸，硫酸或甲烷磺酸）中進行。例如，（Via )之氫氯酸鹽（亦即，R3示一基團）開始從前述（VI a )之正甲酸酯溶液，在幾分鐘內沉澱出且大於9 0 %之產率可由過濾沉澱物，任意地在周溫下幾小時之後獲得。 9 —經取代_ 2 -胺基一 6 —氯基嘌呤（諸如，通式 (W)化合物）依此方式之合成代表超過先前揭示利用三胺基嘧啶中間物（諸如，（Μ )之合成（如美國專利 49 1 6 2 24號中所揭示）的顯著改良： C1 H2N-^^N'^>vWHR3 (VIII) 先前述及達到中間物（諸如，（Vi))之途徑較長且更重要的是，在併入R3基團之後，達到嘌呤標的物之步本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ).八4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •α袈· 、17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（is) 驟數目較大。而且，三胺基嘧啶中間物（諸如，（预））對空氣與光敏感且極難以純化（由於它們的極性以及金屬一箝合能力）所致，從重氮基中間物之鋅還原反應分離是特別有問題的）。通式（VI )所示新穎5 —甲醯胺基中間物易於且直接由通式（m)化合物一步驟獲得且通常是爲固體（其係安定的且可從適當溶劑沉澱而容易地純化。 (1 一 S，3'S，4'S)— 2 —胺基一 1’9 一二氫一 9 —〔3，4_二羥基甲基-1—環戊基〕—6H -嘌呤一 6 —酮（IXh) (EP 0 420518)可由通式（m)化合物與4 一胺基一 3 -環戊烯一 1_甲醇 (U S專利 5 0 4 9 6 7 1號）縮合反應而形成通式（ VIg)化合物，隨之，通式（VIg)化合物之環閉合以製備通式（Wg )化合物，其可與四氧化餓/N —甲基一嗎啉N —氧化物羥化反應而得通式（Vtth )化合物。水解通式（Wh)化合物而形成通式（I Xh)化合物。 2 —胺基一6 —氯基嘌呤（Yttb)可由新穎2，4_ 二胺基一6 _氯基—5 _甲脒基鹏啶之環閉合製成，利於藉由通式（m)化合物與氨之縮合反應合成。通式（vib )化合物是適供合成非環狀抗病毒化合物（諸如，吩西克羅非爾）之中間物，其中，2 —胺基—6 —氯基嘌呤中間物（VE d )利於經氫解成2 -胺基嘌呤核苷。碳環核苷亦可由通式（Wb )化合物合成，例如，藉由P d —催化之與適當碳環中間物的偶合反應（如Mac Keith et a 1. , J. Chem. Soc. Perkin Trans 1· 1 9 9 3：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 m X 297公釐） m· flL^^i In f—·^ nn· m^i vm nn 1^11 mfl— nn· i^ilt Bn— i (#-先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ U i) 31 3- 314 及其中參考資料中所述 ) 〇 1 I 通式 ( YH a ) ( VII C ) > ( VH e ) ( YH f ) ( 1 1 I .Έ. g ) 及 ( h ) 化合物利於與含水鹼或酸回流而水解成 1 1 對應之胍化合物〇請， 1 [ 1 I 至於本發明之另 — 特徵吾人發現 2 6 — 二胺基嘌背 1 1 面 5> 1 呤 ( 其中 6 — 胺基係爲 R 4 和 R 5 取代 R 4 和 R 5 可之注意 1 1 相同或不同地選白 Η C 1 - 8 焼基 C 3 — 6 m 烷基芳基事項 1 I 再 ( 諸如苯基 ) 尤其是 R 4 示 Η 而 R 5 示環丙基 ) 之 % 寫直接由 ( VI ) 合成的方法其有利地省略此方法中之 —. 歩頁、— I 驟 0 此 — 2 — 胺基嘌呤化合物可藉由令通式 ( VI ) 化合物 1 | .與 m 量之胺 ( Η Ν R 4 R 5 ) 在回流溶劑 ( 諸如乙醇異 1 I 丙醇正丙醇第二丁醇或正丁醇 ) 中回流而直接由中間 1 訂 | 物 ( VI ) 合成〇 1 | 在特定情況下更有用的是使用 2 5 — 二胺基 — 4 1 1 1 6 — 二氯基嘧啶 ( IV ) 製備通式 ( Μ ) 化合物 ( 可用於 1 1 合成 8 — 經改良之 2 — 胺基嘌呤核甘同系物諸如 8 '— (; 氮雜 — 2 一胺基嘌呤 ,J 其在 S t 〇 re r e t a 1. > Sp e c • 1 1 Publ • Roy. S 0C Ch em • (R e c • Adv. Che m. Ant i - I n f e c t 1 ，Age n t S ) 1 9 9 3, 1 19 :25 1 - 2 6 5 中據揭示具有廣效抗疱疹活 1 性 ) 在刖述情況下中間體 ( I ) ( H ) 和 ( m ) 可 1 « I 用以提供 ( IV ) 〇 I 1 I 本發明之某些化合物的藥學上可接受酯類可使用此藝 1 1 中已知之傳統方法酯化〇刖述方法包括例如 ) 使用適當 1 1 酸鹵化物或酐類 0 Ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 19 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1了）本發明化合物（包括其酯類）可依傳統方式，使用適當酸或鹼處理而轉化成藥學上可接受鹽類。本發明化合物之酯或鹽類可藉由，例如，水解而轉化成母化合物。以下實例係僅供說明而絕不用以限制本發明之範圍。實例1 : 4，6-二氯基一2，5-雙-{〔（二甲胺基）伸甲基〕胺基}嘧啶， '一 2，5 —二胺基_4，6_二羥基嘧啶半硫酸鹽（ Sigma, 2 5. 0g，0. 13 1莫耳）在裝有回流冷凝管（具有連接至冷凝管頂部之氮氣來源）以及連接瓶之另一頸至N aOH阱之HC β氣體出口的2升3頸圓底瓶中之氯仿（AR Mallinckrodt，4 O Omj?)中攪拌。用額外氯仿（400m$)將氯化氯基伸甲基）二甲基銨（ Vilsmeier 試劑，Aldrich，8 8. . ◦ g.，0 · 6 5 1 莫耳，.9 5 % )洗入瓶中。反應混合'物用氮氣掃過阱中產生之 H C $而小心地使其回流。當回流約1小時後，H C $之產生減緩時，停止掃入氮氣且維持反應在該點之氮氣溫和正壓力下。在2 4小時後加入額外之Vilsmeier試劑（ 50. 0g，0. 370莫耳）並再持續回流20小時。冷卻（冰溶）經攪拌反應混合物（含有暗黃色固體之黃色溶液）並用水（足以溶解固體’約3 OOmiZ)稀釋。水餍用氫氧化鈉或固態碳酸鈉調節至PH7。分離氯仿’用水（3x400mi?)洗滌，乾燥（硫酸鈉）’再於真空度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (*·先Μ讀背面之注意事項再填寫本貰) 衣 _ ,ιτ 五、發明説明（18) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製中濃縮至暗黃色固體 ( 3 6 g ) 。將此一固體溶入乙酸乙酯（ 3 0 0 m 9. ) 中用活性炭 (1 g )攪拌，再用矽膠墊（ 3 X 3 吋，包裝於乙酸乙酯中）過濾。該墊用其他乙酸乙酯洗滌且在真空中濃縮洗提液而留下淡黃褐色固態標題化合物 ( 3 0 7 5 g 5 8 1 % ) ；m . P .1 1 6 - 11 9 °c » 1 Η — N Μ R和再結.晶樣品相同 o 元素分析；理論值 ( C 1 〇 Η 1 4 ,Ν 6 C 1 2 · 0 10 E t 0 A c )： C > 4 1 9 2 ；Η ，5 . 0 1 ； N 2 8 2 0 :C 1 ， 2 3 8 0 。實測值： c > 4 2 2 3 ；Η > 4 9 5 = Ν ，2 8 . 4 6 ；c 1 5 2 4 1 1 〇此 — 樣品用乙酸乙酯再結晶而得白色顆粒狀標題化合物； m P .1 2 3 — 1 2 5 V ;質譜（C I / C H 4 ) :2 9 1 ， 2 8 9 ( Μ + 1 ) i 1 Η - -Ν M R (DM： s〇 -d 6 ) δ ：8 4 9 和 8 6 9 ( 2 s，每 1峰 > 2 C Η ) 9 3 . 1 6 ( S ， 3 > C Η 3 )， 3 .0 3 (S ，6 > 2 C Η 3 ) 2 9 7 ( s ， 3，C H 3 ) » u v (P Η 7磷酸鹽緩衝液） λ m a. X 2 9 6 η M ( ε 3 3 3 0 0 ) λ mi η 2 4 8( 5 2 0 0 )° 元素分析：理論值c 10 Η 1 4 Ν 6 C 1 2 ::C， 4 1 . 5 4 ； Η， 4 8 8 ; N 2 9 0 6 · C 1 ，2 4 .5 2 。實測值： C 9 4 1 5 9 1 Η > 4 • 9 1 ； N 2 9 0 1 ；C 1 ， 2 4 . 4 7 ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ·*·、發明説明（19 ) 實例2 : 胺基一 4 ’ 6 —二氯基—{〔（二甲胺基）伸甲基〕胺基}嘧啶將4，5 -二氯基一 2 ’ 5 —雙—{〔（二甲胺基） .伸甲基〕胺基}嘧啶（實例1 .，5 · 8 7 g ，2 0 . 3 mm〇 1 )溶入9 5%乙醇（2 0 Omi?)中並加入6N含水氫氯酸（13. 5m$)。在油浴中，55°C及氮氣下加熱溶液，其時，由TLC (矽膠，5%甲醇—氯仿）證明起始物已完全轉化成低- R f產物。經冷卻（冰浴）溶液用濃縮氫氧化錢調節至P Η〜8且所得混合物（形成白色沉澱物）在旋式蒸發器上濃縮至〜5 m $以移除乙醇。加入額外水（2 Omj?)並過濾冷卻混合物。白色沉澱物用額外水（2 X 2 Omj )洗滌且乾燥而得標題化合物，白色粉末（4. 5 0 g > 9 5%) ’ m. ρ . > d e c . 250 °C;質譜（CI/CH4 ) : 2 3 6，2 3 4 (M + 1); ^-NMR (DMS0-d6 ) δ ： 7. 59 (S，1，CH) ，6. 90(s，2，NH2)，

3. 00 和 2. 94(2s，各爲 3，2CH3) ; u Y (pH7 磷酸鹽緩衝劑）328nM(e4500 )，255(15，800)。元素分析：理論值（C7H9N5C12) :c，35. 92 ；Η - 3 . 8 8 ； N - 2 9 . 9 2 ； C 1 >3 0. 29。實測值：C ，3 5 · 6 6 ; H ’ 3 · 8 6 ; N ， 29. 74;C1 >30.54。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22 - 22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 在另一實驗中’ 2，5 —二胺基一4，6-二經基嘧啶半硫酸鹽（Sigma, 48. 〇g，〇. 2 5〇m〇l )如實例1 一樣地與Vilsmeier試劑（7· 2莫.耳當量）反應且所得4，6 —二氯基一2 ，5 —雙—{〔（二甲胺基）伸甲基〕胺基}嘧啶（9 2 % )未再結晶即在9 5 %乙醇 (1 J2 )及6Ν含水氫氯酸（1 1 〇me )中水解而得標題化合物’其純度（兀素分析及iH — NMR).和上述特徵化樣品相同（4 4 . 2 g，7 6 %總產率，來自2 ’ 5 一二胺基_4 ’ 6_二羥基嘧啶半硫酸鹽）。實例3 : N - (2_胺基一4，6 —二氯基一 5 —嘧啶基）甲醯胺 (Π ) 2 —胺基一4，6 —二氯基—5 — {〔（二甲胺基）伸甲基〕胺基}嘧啶（實例2，1 . 5 0 g » 6 . 41 mmol)和1 . 5M磷酸鉀含水緩衝液（3 5mj?，由加入 8 5%磷酸以調節1 ，5M ΚΗ2Ρ04溶液之ρΗ^ 3 . 2而製成）之漿體經溫和回流（油浴中，丨2 5°C下 )°回流4小時後’混合物之p Η值由加入4滴8 5 %磷酸而從4調節至3。回流共計6小時後，由T L c (砂膠片在5 %甲醇一氯仿中顯影）證明起始物大部份已轉化成低一產物。過濾固體且用水（5mj?)，甲醇（5 m )洗滌，再乾燥而得標題化合物，白色固體（ 0 · 9 0 〇 g > 6 8%) ’m. p . >25〇〇cdec. 氏張尺度適It國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) '~~：- 一 23 - (I先聞讀背面之注意事項存填寫本首〇訂五、發明説明（21 ) A7 B7

:質譜（C I/CH4) : 209，207 (M iH — NMR (DMSO— d6) «5 : 9. (s和d 8.00 7.69 2 9.0 2 4.2 N，2 7 在另

J (s和及7 · d ， 6 3 Η z，共 J = 1 1 (2s， 1 ； H 5。實 .13 一實驗經濟部中央標準局員工消費合作社印製測值；C 中，上製甲胺 .1 8 5 。過 m 標題純度 R ) X-5 Η 4 Ν' .9 5； :C，2 1，3 4 在1 · 5 成）中之基）伸甲 0 7 mol %磷酸而濾沉澱物 )洗滌，化合物，和上述定計 1，N Η Η ζ，共計共計2，Νr〇—c~rv)— N，2 7 · 9 . 12; ，3 4 。 8 1和9 )，8 1 ，C Η Η 2 )。， 0 7 ； C Η > 1 6 Μ磷酸鉀含水緩衝液（ 2 —胺基—4，6 —二氯 3 0 0 m j?，如 -5 — {〔（二 2 5 . 0 g ’ 0 必要時，由加入個此一期間內）甲醇（2 X 1 0 m m H g )而得 g ' 7 2%)，以及1 H — N Μ 實例4 : 2，5 —二胺基—4，6 —二氯基嘧啶（IV ) 乙醇（25m又）中之4 ，6-二氯基一 2 ，5 -雙 -{〔（二甲胺基）伸甲基〕胺基}喃啶（實例1 ，基〕胺基} )漿體經溫維持p Η值，用水（3 再加以乾燥白中帶黃色出特徵樣品嘧啶（實和回流4 於3 . 2 X 1 0 m (5 0 °C 粉末（1 相同（元例2，小時。 (在整9.)，，2 5 6 . 0 素分析請先閱背之 —注意事項賣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 - 五、發明説明（22 ) 1 0 0 S ，3 3 6 mmol ) 和P Η 3 2含水磷酸鉀緩衝液 ( 1 * 5 Μ > 1 0 m 9. » 如實例 3 中所述製成）經回流 2 4 小時。回流期間 > 必要時，由加 Λ 8 5 % 磷酸以維持 P Η 值爲約3 0 在真空中蒸發乙醇並加 Λ 7jc ( 10 m SL ) 0 此溶液用氯仿 ( 3 X 2 5 mj? ) 萃取。綜合氯仿層經乾燥 ( 硫酸鈉）且蒸發氯仿而得固體 ( 0 4 0 g ) 0 此一固體 ris. 用乙醇- 水 / 4 1 結晶而得標題化合物 (IV ) 5 白中帶黃色針狀物 ( 0 • 3 2 4 g > 5 2 % ) i 18 5 °c 以上變黑及收縮 > 3 0 0 °C 以下不變成流 IHrffa . W ， ί Lit. 1 9 8 °c ( Legraverend e t a 1·， Sy nthes i s 1 9 9 0 : 5 8 7 一 5 8 9 ) 和 1 8 8 — 19 1 °C ( Temple e t a 1 • > J. Or g. Chem. ] L 9 7 ! 5，，1 1 0 : r 5 1 4 ：1 - 3 14 2 ) ) ; 質譜 (G I / C Η 4) 18 ] 卜 1 7 9 丨( :Μ + ] ) » 1 Η - -N M R (E 1 IV ISO- ~ d 6 ) δ 6 . 5 0 ( b r S ) 2， N Η 2) ，4 . 7 ί 5丨〔b r s > 2 ， N Η 2) C > 元素分析理論值 ( C 4] Η 4 N 4 C ] 2 • 〇 .1 2 EtOH : C > 2 7 * 6 0 t Η » 2 5 8 ； N » 3 0 . 3 6 ； C 1 3 8 4 2 ° 實測值 C 9 2 7 9 9 ；Η > 2 . 3 9 1 Ν > 3 0 .4 2 ： C ! 1 > 3 8 . 7 4 〇實例 5 2 > 5 — 二胺基 — 4 9 6 — 二氯基 ’嘧 B定 ( IV ) 2 一胺基— 4 6 — 二氯基— 5 — { C ( 二甲胺基 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（23 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製伸甲基 ) 胺基 } 喃啶 ( 實例 2 9 5 0 0 mg > 2 · 1 4 mmol ) » Ρ Η 3 2 含水磷酸鉀緩衝液 ( 1 5 Μ， 6 m 5，如實例 3 中所述製成 ) > 水 ( 1 m ίί ) 及乙醇（ 5 m 2 ) 之混合物溫和回流 2 8 小時 ο 回流期間內 > 由加入 8 5 % 磷酸而維持 P Η 值在約爲 3 ο 在真空中蒸發揮發物且殘餘固體在水 ( 3 0 m > 用稀氫氧化鈉 =田節至 pH 8 ) 及氯仿 ( 7 5 m ) 間分配 0 氯仿層經 1 乾燥 ( 硫酸鈉 ) 並蒸發氯仿而留下白中帶色固體 ( 0 3 0 S ) 。此 —. 固體由乙醇 / 水 / 4 ·· 1 結晶而得標題化合物 ( IV )，淡粉紅色針狀物 ( 3 3 2 mg > 6 1 % ) ; 在 1 8 5 °c 以上變暗且收縮成黑色固體 9 在 3 0 0 °c 下不變成流體 1 Η - -Ν M R ( D Μ S 〇 — d 1及質譜和實例4 L中所.述相同< 5 元素分析 ; 理 nm 值 ( C 4H 4 N 4 C 1 2 ) C ，2 6 8 3 » Η > 2 2 5 ; N > 3 1 3 0 1 C 1 5 3 9 6 1 〇實測值 ; C ϊ 2 6 9 3 Η 1 2 2 5 f Ν， 3 1 2 4 ， c 1 » 3 9 5 2 〇實例 6 * 2 5 — 二胺基 — 4 > 6 — 二氯基嘧啶 ( π ) 將 Ν — ( 2 — 胺基 — 4 > 6 — 二氯基 — 5 — 嘧啶基）甲醯胺 ( 實例 3 5 0 0 mg y 2 4 2 mmol )在回流下，溶入 0 1 N 氫氯酸 ( 5 m 9 2 5 me QU iv〕 1及乙醇 ( 7 m ) 中 ο 回流溶液 5 小時 0 在真空中移除揮發物。殘餘物在水 ( 3 0 ΤΠ 9. ) ( 其用稀氫氧化 Δ4τ m 調節至 P Η 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） (泰先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •ο衣.

，tT -26 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（24 ) )及乙酸乙酯（7 5mj?)間分配。乾燥乙酸乙酯餍（硫酸鈉）。蒸發乙酸乙酯而留下粉紅色固體（0. 4〇g：) 。固體用9 5%乙醇再結晶而得標題化合物（IV )，淡粉紅色針狀物（280 mg，65%):在185 °C以上變暗且收縮成黑色固體，在3 0 0 °C以下不變成流體；. NMR (DMS0_d6)及質譜和實例4中所述者相同〇元素分析：理論值（C4H4N4C 12) : C，26. 8 3 ；Η > 2 . 2 5 ； Ν > 3 1 . 3 0 ； C 1 >39. 61。實測值：C，2 6，9 5 ; Η，2 . 2 4 ; Ν， 31. 1 9 ； C 1 > 3 9 . 53° 實例7 : ._.(1S，4R·) — 4—〔... {2 —胺基一6—氯基一5—甲、.- 醯胺基一4 -嘧啶基）胺基〕-2 -環戊烯一 1 —甲醇（ • . ' ' ' VI a ) Λ Ν- (2-胺基-4，6-二氯基一 5 -嘧啶基）甲醯胺（實例3 ，2 . 0 7 g，‘ 1_ Ο _ 0 mmo 1 )在回流之絕對酒精（4 Omj?)中，氮氣下攪拜以獲致部份解離。於此一經攪拌混合物中加入乙醇（1 5mj?)中之剛製好（ 1 S，4R) — 4—胺基一2_環戊烯1—甲醇（. P C T 申請案 9 2 0 4 0 1 5 . 3 ，1 . 5 7 fe ， 1 2 . 5mmol，9 0%)，隨之，加入三乙胺_( 3 . m又，2 5 mino 1，剛從氫化鈣蒸餾出）。回流1 4小時之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂 -27 - 五、發明説明（25 ) A7 B7 後 9 冷卻所得黑色溶液且加入 1 N 氫氧化鈉 ( 1 0 m 9. ) 0 在真空中蒸發揮發物 0 將殘餘黃褐色固態泡沬溶入 5 0 % 甲醇 — 乙酸乙酯中 > 溶液經矽膠墊洗滌而在蒸發溶劑後得到標題化合物，白中帶黃色固體 ( 2 5 0 g > 8 8 % ) Ο 固體用乙酸乙酯 — 甲醇 ( 2 0 1 ) 再結晶而得標題化合物 ( IV a ) ? 微細白色晶體 ( 2 2 9 g > 8 1 % ) y m Ρ .] L 7 7 — 1 7 8 °C » 質譜 ( C I / C Η 丨: 2 8 6 2 ί 3 4 ( Μ + 1 ) > 1 9 0 > 1 8 8 ( Β + Η ) > 1 Η - -Ν Μ R (D M S 0 - d 6 ) δ .· 8 9 9 和 8 5 8 (s和 d J = 1 1 1 Η ζ » 共計 1 Ml* ft. 醯胺 N Η ) > 8 . 1 1 和 7 • 8 0 ( S 和 d 5 J = 1 1 1 Η ζ » 共計] L ，醯胺 C Η ) j 6 7 7 和 6 6 1 ( 2 d > J = 8 . 0 Η Ζ ) 重疊 6 6 0 和 6 • 4 8 ( 2 b r s ) 共計 3 : 'N Η 和 Ν Η 2 ) y 5 8 5 和 5 7 0 ( 2 m 5 各爲 1 ， 'C Η C Η ) 5 1 5 -— 5 0 0 ( m ， ο 5 2 = Η J 疊，重 t (m 1 ( 7 ο 3 4 ， 3 1 H c 4 N . ， 3 IX , 1 Η xly 2 Η c ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m /V 5 6 2 ! o 8 2 和 5 2 2 a 2 2 2 a c H c 5 4 2 2 H c IX 爲各 m 2 0 3 1 1 5 4 9 8 5 o 2 6 3 4 o 2 ο 5 ο 2 1± 2 a o 2 8 T 5 a

Hu 4 醇甲 c 值論 mil 理析分素元 4 A V)/ Ns c /[ 一準標一家國國 I中用適 6 4 5 o 2 2 5 2 a 5 6 3 o 3 3 8 4

c 2 o 5 N 4 1 H c

一釐 -公 7 9 2 X A7 B7 五、發明説明（26 ) 46. 57；H>4. 97；N>24. 69；C1 > 12. 50。實測值：C，46_ 63; ，4. 99 ;N ，2 4 . 5 8 ; C 1，1 2 · 5 9。實例8 : (l.S，4R) _4—（2· —胺基一6 —氯基— 9H —嚷呤一9 —基）_2—環戊烯_1;—甲醇氫氯酸鹽（Vila) (IS，4R) -4 —：〔（2 —胺基一6 -氯基一 5 —甲醯胺基一 4 一嘧啶基）胺基〕一 2_環戊烯_1 一甲醇（實例7’1_ 00g，3_ 50ramol)及正甲酸三乙酯（ Aldrich, Sure Seal， 1 8 m又）之混合物在逐一部份加入濃氫氯酸（37%，1. 25m义）之同時攪拌。所得澄清，無色溶液在氮氣下攪拌。1 5分鐘之後開始形成白色沉澱物。4小時後，1滴溶於甲醇中且用氫氧化鈉中和之反應混合物的TLC (矽膠片在1 〇%甲醇—氯仿中顯影，在UV光中用肉眼檢視）證明九平完全轉化iya成爲 Rf值較高之物質。過濾沉澱物，用第三丁基甲基醚（經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 5 m又）洗淌且於〇 · 2 m m H g / 2 5 °C下乾燥1 8 小時而得標題化合物，白色粉末（975 mg，92%)， m . p. >300 °C dec* :質譜（CI/CH4): 266 (M+l) ； ^-NMR (DMS0-d6) 8 . 1 8 ( s ， 1 ， purine CH) ，7. 2—6. 7 ( b r s ，N H 2 ，Ο H被水所重疊），6 . 2 0和 5. 90(2〇1，各爲1’(：只=(：^1) · 5 . 48 (m 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) ，1，NCH)，3. 47(d’ J = 5. 7Hz’2’ CH2〇)，2. 90(m’l’CH) ’2· 75 一 2 . 55 和 1. 75 — 1. 6〇(2111’各爲1’（：112 )。元素分析：理論值（CnHnNsOCl.HCl) :C ，43. 7 3 ； Η > 4 . 34;Ν，23· l8;Cl’ 2 3 . 4 8。實測值：C，4 3 . 6 2 ; Η ’ 4 _ 3 4 ; N，23. 07;C1，23_ 53° 實例9 : (IS，4R) — 4 —〔2 —胺基—6—(環丙胺基）— 9H —嘌呤一 9 一基〕-2—環戊烯—1 _甲醇（Ka ) (IS，4R) — 4 —氯基—5 —甲醯胺基—6-1 〔（4 —羥基甲基）一2 —環戊烯_1—基〕胺基丨嘧啶 (實例8，2 5 0 mg，0 · 8 8 3 mmo 1 )溶液在正丁醇（在4 A分子篩上乾燥1 5mi2)中，氮氣下’與環丙胺（ Aldr ich ，0 . 3 0 m 又 ’ 4 . 4 mmol )溫和回流 1 6 小時。加入第2部份環丙胺（〇· 15mi2)並再持續回流 5小時。移除揮發物且將殘餘油溶入包含1 N氫氧化鈉之乙醇—水（i : 1 )中。再度移除揮發物且殘餘物在矽膠管柱（1x1.0〃）上層析。用5%甲醇—乙酸乙'酯洗提而得（IS，4S) —〔_(2 ’ 5 —二胺基—6 —氯基— 4 -嘧啶基）胺基〕一2—環戊烯一1 —甲醇（Villa ， 3 5 mg - 16%)。持續用1 〇%甲醇—乙酸乙酯洗提而本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） H. ...... Ill- I -- I n m I— In 1^1^1 Kn l.v t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -30 - A7 B7 五、發明説明（28 )

得（1 S，4R) — 4 -〔2 —胺基一 6 —(環丙胺基）. —9H —嘌呤一9 —基〕_2 —環戊烯—1_醇（Ka) ，淡黃褐色固態泡沫（1 6 0 mg，6 0 % ) ; Η _ N M R

(DMSO-de) <5 : 7. 58(s，l，嘌呤 CH )，7. 25(d，J=4. 5 H z > 1 > N H )， 6. 10(m，l，=CH)，5. 8 0 - 5 . 7 5 ( m ，3，=CH 和 NH2) ，5. 40 (m，l，NCH) > 4 . 72(m，l，〇H) ，3. 4 5 ( m > 2 > 0 C H 2 ) ，3. 0 (br m，1 ，環丙基之 CH)， 2. 80 (br m，l，CH) > 2 . 7 0 - 2 . 5 0 (m重疊溶劑，CH) ，1. 50-1. 05(m，l， CH) ，0. 70-0. 50(m，4，2環丙基之 C Η 2 )。元素分析：理論值（C14H18N60.〇. 20Η2〇· 0. 4 0 C Η a 〇 Η ) :C，57. 32;Η，6· 35 ;Ν，2 7 . 8 5。實測值：C，5 7 _ 5 9 ; Η， 6. 4 8 ； Ν > 2 7 . 70° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 0 : (IS，4R) — 4_〔2_ 胺基 _6_ (環丙胺基）_ 9H —嘌呤一9-基〕一2-環戊烯-1-甲醇（Ka) (IS，4R) -4-〔2 —胺基一 6 -氯基—9H 一嘌呤一 9 —基〕_2_環戊烯一 1_甲醇（US專利 5 2 0 6 4 3 5號）或其氫氯酸鹽（實例8 )在乙醇中與本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -31 -

A7 _ B7 五、發明説明（29 ) 1 〇莫耳當量環丙胺回流2小時。冷卻所得溶液至周溫且加入1 N氫氧化鈉（1或2莫耳當量’依起始物是爲孤a 或之氫氯酸鹽而定）。在真空中蒸發揮發物。（1S 4R) _4 —〔2-胺基一 6 -（環丙胺基）—9 Η 嘿哈一9 —基〕一2 —環戊嫌甲醇（K a )係從矽膠墊，用5%甲醇一氯仿或10站甲醇一乙酸乙酯洗提出並分離爲白色固態泡沫（8 0%);光譜和實例9之產物相同。實例

S

S R ) — 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —9 — (3 ’ 4 —二經基—3 -.經 —6 Η —嘌呤一 6 —酮 a ) (4R) -4 —〔（2 -胺基胺基一 4 一嘧啶基）胺基〕一依照實例7之方法，N -（ 2 基一5_嘧啶基）甲醯胺（實例3 mmol)和（4R) — 4- 胺基一 1 4 g 2 . 4 mmo 1，由（ 2. 2. 1〕庚一 5 -烯—3 —酮 )依 U . S .專利 5 0 4 9 6 7 1 中所述之方法製成。用乙酸乙酯一合物，白色晶體’m. P · 148

C 2 8 6 > 2 8 4 一胺基—1 ’ 9一二氫基甲基一1 _環戊基）一 6_氯基一5 —甲醯 1 一環戊烯一 1 —甲醇一胺基_4，6 -二氯，2 . 5 6 g，5 2.4 一環戊烯一 1 —甲醇（ )一 2 —氮雜二環〔 (Chiroscience)取得號之實例1_4及42 甲醇再結晶而得標題化一 1 5 0 °C ;質譜（ (Μ + 1 ) ，1 9 0 ， (諳先.閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（30 ) 18 8 (B+H) "H — NMR (DMSO— d6) <5: 8 . 97 和 8. 55(8和〇1且】'=11. 3Hz，共計 1 > N H_C Η Ο ) - 8 . 12 和 7. 80(s 和d且 J= 1 1 . 5!12，共計1，〇^[〇) ，7· 00 和 7. 78 (2d，J=7. 4Hz，共計 1，NH) > 6 . 60 和 6 . 40 (均爲 8，共計 2，NH2) ，5. 4 8 ( s > 1，= C Η ) ，4 . 7 4 ( t ，J = 5 · 5 H z，1 ， OH) ，4. 7 4 - 4. 60 (m，l，NCH)， 4. 0-3. 90(m，2，CH2O) ，2. 75 - 2. 55和2. 40—2.15 (2m，各爲2， 2 C Η 2) ; 〔 α 〕 58920 - 4 · 4 〇，〔 a 〕 57820 —5 2 0 ，〔 a 〕 54620 — 4 · 8 。，〔 a 〕 43620 -20.0° ，〔a〕3652O-60.4o (c 0 . 2 5 ，甲醇）。元素分析：理論值（CuHuNsOsCl) : C， 46. 5 7 ； Η > 4 . 9 7 ； Ν > 2 4 . 69;C1， 12. 50。實測值：C，46. 64;H，5. 01; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N > 2 4 . 60;C1 >12. 45。 b ) (4R) —4 — (2 -胺基 _6 -氯基—9H -曝哈 _9_基）一1一環戊儲_1 一甲醇 (4 R) - 4—〔（2 —胺基一 6 —氯基一5 —甲醯胺基一 4 一嘧啶基）胺基〕一 1 -環戊烯一 1 -甲醇（部份a，l. 60g，5. 65mmol)和正甲酸三乙酯（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 33 - A 7 ______B7 五、發明説明（31 ) 2 9 m ) 混合物在逐份加入濃氫氯酸（3 7 % > 2 0 m 父 ) 之同時加以攪拌〇所得澄清 •^ΓΤΓ- m 色溶液在氮氣下攪拌 0 5 小時後 > 過濾所得沉澱物且用第三丁基甲基醚（ 3 X 1 0 m ) 洗滌且乾燥而得白色粉末 (1 . 2 5 g ) ο 將此一粉末溶入水中並由加入1 Ν 氫氯酸以調節P Η至 3 〇溶液在 6 0 °c 下加熱 4 小時 1 冷卻，中和，再蒸發至固體 > 其在矽膠上層析。標題化合物用 5 %甲醇 -氯仿洗提且用乙醇 — 乙酸乙酯結晶而得白色晶體 5 m . p . 1 4 5 — 1 4 7 °C 質譜 (c I / C Η 4) 2 6 8, -2 6 6( ：Μ + 1 ) ) 1 7 2 ，1 7 0 ( Β + Η ) ；1 Η - -Ν M R ( D Μ S 0 — d 6) δ :8 . 0 t (s， 1 ，嘌呤 C Η ) 6 9 ( b r S 5 2 > Ν Η 2) ， 5 .( 5 4 ( m， ] » = C Η ) > 5 .2 — 5 0 ( ΤΠ 1，Ν C Η )， 4 8 7 ( t J - 5 5 Η Ζ 1 ，〇Η )-4. 0 5 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (m，2，CH20) ，3. Ο — 2 . 5(m，4， 2 C Η 2 )。元素分析：理論值（CnHuNsOC 1 ) : C， 4 9. 06；H>4. 6 4；N>26. 0 1 ； C 1 > 13. 16。實測值：C，49. 18;H，4. 63 ; N > 2 6 . 1 1 ； C 1 -13. 19。 c ) (13，23，4尺）-4-(2-胺基—6—氯基 — 9H —嘌呤一 9-基）一2 —(羥基甲基）一1， 2 -環戊烷二醇 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） -34 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32 ) (4R)— 4-（2_胺基-6—氯基_9H_嘌呤 _9 一基）—1_環戊烯_1 一甲醇（部份b ，501mg ，1 . 8 9 mmol ) ，N -甲基嗎啉—N -氧化物（6 0 % )水溶液，Aldrich ，0· 33mj?，l· 89mmol)，四氫化餓，（2. 5%第三丁醇中，Aldrich ，0. 47 mj)和第三丁醇在60°C下加熱1. 5小時。蒸發揮發物且殘餘固體在矽膠上層析。化合物用1 〇 %甲醇一氯仿洗提爲黃褐色固體（2 1 Omg)且由絕對乙醇再度固化而得白色粉末，m. p. 2 1 7 - 2 1 9 °C ；質譜（CI/CH4) :302，30〇(M+1)， 172，170 (B+H) ； XH-NMR (DMSO- d6)0:8.2 9(s，l，嘌呤 CH)，6.9( b r s > 2 > N H 2 ) > 5 . 15-4. 90(m，l > N C H ) ，4. 80(d，J = 3. 9Hz)重疊 4. 78(t，J = 3. 5112，共計2，2〇1^)， 4 . 3 0 ( s )重疊 4 . 3 - 4 . 2 ( m，共計 2， 011和〇（：11) > 3 . 4 5 - 3. 35 (m，重疊水， C Η ? 0 Η ) ，2. 2 5 — 2. 05 (m，4，2 C Η 2 ) 0 元素分析：理論值（CnHwNsOsC 1 ) : C， 44. 0 8 ； H > 4 . 7 1 ； N > 2 3 . 37;C1， 1 1 . 8 3。實測值：C，4 3 . 8 9 ; H，4 . 80; N，23. 16; Cl， 11. 73。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (讀先間讀背面之注意事項再填寫本頁) Λν. 、1Τ A7 B7 五、發明説明（33) d) (l^S，3 一 S，4，S)-2 -胺基-1，9 — 二氫_9一（3 ，4 一二羥基—3 —羥基甲基一 1—環戊基）一6H —嘌呤一6 —酮 (IS，2S，4R) -4一（2-胺基-6 —氯基一 9H-嘌呤_9_基）一2 —（羥基甲基）一1 ，2_ 環戊烷二醇（部份C，90呢，0. 27莫耳）在1N氫氯酸（2. 7mj?)中回流45分鐘。在真空中蒸發揮發物。蒸發水之部份而其殘餘物再度溶於水中。P Η值用氫氯酸調節至5且冷卻所得混合物，過濾且乾燥沉澱物而得標題化合物，白中帶黃色粉末（51 mg，68%)， m . p . > 3 0 0 °C dec;質譜（CI/CH4): 2 8 3 ( Μ + 1 ) ;1H-NMR(DMS〇一d6)和 U . S.專利5233041號中所述相同。實例1 2 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本貫) N — (2，4 一二胺基一6_氯基_5 —嘧u定基）甲酶胺 N— (2-胺基-4 ，6-二氯基一5_嘧啶基）甲醯胺（實例 3 ，5 0 0 mg，2 · 1 4 mmo 1 )及氨（1 5 0 m又）在Parr筒中，5 0 °C下攪拌1 8小時。蒸發氨且殘餘固體用水（1 Omj?)碾磨。乾燥固體而得標題化合物，紅色粉末（400 mg，89%) ，m. p. >300 °C;質譜（CI/CH4) :190，188(M+1) ；^-NMR CDMSO-de) 5:9. 05 和 8. 60(均爲 br 3，共計1，1^；»(：]1_〇），本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（34 ) 8 . 1和7 · 8 (均爲b r ，6· 8 0 - 6. 2 0 (4 Ν Η 2 )。元素分析：理論值c5.h6n Η，3. 2 2 ； Ν - 3 7 . 測值：C，3 1 . 9 7 ； Η ；C 1 -19. 00。 s ，共計 1 ，N 1LC Η 〇） b r s ，共計 4，2 5〇C1:C，32. 01; 34;C1，18. 90。實 > 3 . 2 3 ； N > 3 7 . 26 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ΙΦ---- 、言 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -37 -

Claims

附件2a:第84 1 0 24 1 2號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國8 8年1 0月修正 1 . 一種通.式.（I ).化合物

R2 式中，R 1和R 2可-相同或不相同，係: — 8烷基， C 3 _8環烷基，以及任意經取代之芳基。 2 .如申請專利範圍第1項之通式（I )化合物，式中、，ά 1和R 2均示C 1 — 8烷基。 3. —種通式（Π)化合物：' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) © --------訂---------線1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

式中，R 1和R 2钧如申請專利範圍第1或2項所定義者 4 . 一種通式（Π)化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1 -

附件2a:第84 1 0 24 1 2號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國8 8年1 0月修正 1 . 一種通.式.（I ).化合物

R2 式中，R 1和R 2可-相同或不相同，係: — 8烷基， C 3 _8環烷基，以及任意經取代之芳基。 2 .如申請專利範圍第1項之通式（I )化合物，式中、，ά 1和R 2均示C 1 — 8烷基。 3. —種通式（Π)化合物：' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) © --------訂---------線1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

式中，R 1和R 2钧如申請專利範圍第1或2項所定義者 4 . 一種通式（Π)化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1 - s 狐 rr: 390877 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 * ^ηηαιο η,Λ (Πί) Η,Ν Η CI 5. —種通式（VI)化合物： cl

其中R 3係爲選自下列之基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----I----線、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

；fk 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 2 - A8390871 §t、申請專利範圍 d

式物合化 /IV 式通之項 5 第圍範利專請串如 6 示 3 R 中

---1 J!'--------裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 法方之物合化 x)x W 式通備製 UbSJ 種

\/N' (VI 訂----^-----線，爲 3 R 中其

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製義定項 5 第圍範：利法專製：請之：申。物令合> 合下閉化在環} 存行VI 酸進 { 物物式礦合通濃化種有} 一在，'VI 括 C 8 包式其通本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一 3 - 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A8 B8 390877__BI _ 六、申請專利範圍 ci NHCHO L IT Η2Ν/\ν〆、NHR3 (VI) 其中r 3悉如申請專利範爵第7項所定義者，其包括令申豫專利範圍第4項中定备之通式（HI )化合物與通式R 3N Η 2 (其中R 3係如申請專利範圍第7項所定義者）所示胺，在有三_C i _ 6 )院'基胺之存在下加熱迴流。/ 9 種如申請專利範圍第1項定義之通式（I — 一. )化合物的方法，其包括令惰性溶劑中的2 ’ 5 —二胺基 _4 , 6 —二羥基嘧啶與通试（VJ化合物加熱迴流： r2/N:CHCI +CI (V) 其中R1和_1^2各爲Ci — 6院基。 1 〇 ..—種製備通式（Π )化合物之方法： CI , 丫，R kCHN< ...U丨 R h2n n CI (II) 其中R 1和R 2各爲c 烷基，此方法包括在醇內且有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -4 一 I----------------(1裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-----f,--------, ' — 1— ff n ϋ f— n n 1 . 390877 儲

六、申請專利範圍礦物酸水溶液下令通式（I )化合物（其中R1與R2各，爲C烷基）水解。 1 1_ 一種製備通式（m)化合物之方法： αι ζ .NHCHO XI (m) /--S | 請 I 先Γ 閱1' 背）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .- ·< I 包括在有磷酸鹽緩衝劑水溶液下藉由加熱迴流使通式（I )或（n )化合物水解。 1 2. —種製備2，5 -二胺基—4，6-二氯基嘧啶之方法，其係令式（1) 、（a)或（瓜）化合物在有磷酸鹽緩衝劑水溶液下於醇內加熱迴流使其水解。 1 種製備（1 s，4R) — 4 —〔 2 —胺基— 6 —(環丙胺基）一 9H —嘌呤一 9 —基〕—2 —環戊烯 - 1 -甲醇之方法，其係令申請專利範圍第8項中定義之逋式（VI )化合物與過量環丙胺，在回流醇中反應。 14. (1S，2S，4R)— 4— (2 —胺基-6 一氯基一9H —嘌呤一 g —基）一2 —羥基甲基）一 1 ， 2 -環戊烷二醇。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）之注1 意1 事1 項 I

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