NO310819B1 - Klorpyrimid-mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents

Klorpyrimid-mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO310819B1
NO310819B1 NO19963239A NO963239A NO310819B1 NO 310819 B1 NO310819 B1 NO 310819B1 NO 19963239 A NO19963239 A NO 19963239A NO 963239 A NO963239 A NO 963239A NO 310819 B1 NO310819 B1 NO 310819B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
amino
compound
methanol
compounds
Prior art date
Application number
NO19963239A
Other languages
English (en)
Other versions
NO963239L (no
NO963239D0 (no
Inventor
Susan Mary Daluge
Michael Tolar Martin
Michelle Joanne Ferry Fugett
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10749873&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO310819(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of NO963239D0 publication Critical patent/NO963239D0/no
Publication of NO963239L publication Critical patent/NO963239L/no
Publication of NO310819B1 publication Critical patent/NO310819B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse nye pyrimidin-mellomprodukter og
fremgangsmåter for deres fremstilling
En rekke 2-aminopurinnukleosidanaloger har vist seg å være anvendbare ved behandling eller profylakse av virusinfeksjoner, f.eks. forbindelsen med formel (A)
som er angitt å ha sterk aktivitet mot human immunsviktvirus (HIV) og hepatitt B virus (HBV) (EP 0434450).
Det har vært foreslått fremgangsmåte for fremstilling av 9-substituerte-2-aminopuriner hvor man generelt har startet med en pyrimidinforbindelse, koblet denne med en sukkeranaloggruppe eller rest, hvoretter man har utført en cyklisering for å få dannet imidazolringen og deretter innført en eventuell egnet 6-substituent.
Pyrimidinforbindelser som har vært angitt å kunne brukes ved fremstillingen av 9-substituerte-2-aminopuriner innbefatter 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin, N,N'-(4,6-diklor-2,5-pyrimidindiyl)bisformamid og N-2-acylerte pyrimidinderivater som 2-acet-amido og 2-isobutyramidderivatene (US patent 5087697).
Fremgangsmåtene for syntesen av disse mellomproduktene har generelt involvert en rekke trinn hvorav noen er vanskelige å utføre og som gir dårlig utbytte, noe som har hindret en praktisk oppskalering av disse fremgangsmåter over et par gram, slik at fremgangsmåtene er vanskelige og uøkonomiske.
Fremgangsmåter for syntesen av mellomproduktet 2,5-diamino-4,6-diklor-pyrimidin innbefatter en direkte klorinering av det lett tilgjengelige 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin idet man har brukt fosforoksyklorid. Den opprinnelige under-søkelsen av denne reaksjonen ble utført av Temple et al. (J.Org.Chem. 1975, 40:3141-3142). Disse forskerne konkluderte med at reaksjonen ikke lot seg gjennomføre særlig bra, noe som åpenbart skyldes en nedbrytning av pyrimidinringsystemet. Hanson (SmitKline Beecham, WO 91/01310, US patent 5216161) beskrev deretter en fremgangsmåte for direkte klorinering av 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin ved koking under tilbakeløp med fosforoksyklorid i nærvær av stort molart overskudd av kvarternære ammoniumklorider eller aminhydroklorider. Man har nå undersøkt denne fremgangsmåten og har gjentatte ganger fått langt lavere utbytter (<10%) av urent, 2,5-di-amino-4,6-diklorpyrimidin enn det som er angitt i nevnte SmithKline Beecham patentbeskrivelse. En sterkt omfattende dekomponering av 2,5-diamino-4,6-dihydroksy-pyrimidin til forskjellige typer tjærer som belegger utstyret, kombinert med problemer med hensyn til behandling av de store mengder faste stoffer som skyldes uløselige aminsalter, utgjør betydelige ulemper og gjør en oppskalering av en slik fremgangsmåte helt upraktisk. De modifikasjoner som er beskrevet av Legraverend et al (Synthesis 1990: 587-589), hvor man har anvendt acetonitril som et løsemiddel og tilsatt fosforpentaklorid til nevnte fosforoksyklorid og kvarternære ammoniumklorid, resulterer etter vår erfaring i en isolering av ca. 30% (etter kromatografisk rensning) av 2,5-diamino-4,6-dik*lorp<y>rimidi<n> i en skala på fra 2-5 g. En oppskalering utover et par gram er igjen upraktisk pga. dannelsen av tjæreaktig bunnfall.
En nylig Lonza AG patentbeskrivelse (EP 0 552 758) angir at man kan oppnå høyere utbytter (35-65%) med en klorinering ved hjelp av fosforoksyklorid når 5-aminogruppen i nevnte 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin beskyttes med en alkoksykarbonylbeskyttende gruppe. Det er angitt at denne modifikasjonen forenkler klorineringstrinnet ved at man ikke trenger å bruke de aminer og det forsforpentaklorid som tidligere ble anvendt i de fremgangsmåter som er angitt ovenfor. Dette skaper imidlertid et nytt problem, nemlig behovet for å fjerne den alkoksykarbonylbeskyttende gruppen for derved å kunne omdanne pyrimidinmellomproduktene til puriner. Lonza AG spesifikasjonen viser derfor at det på en fordelaktig måte ikke er mulig å omdanne slike 5-beskyttede 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidiner til puriner.
En fremgangsmåte for syntesen av N,N'-(4,6-diklor-2,5-pyrimidindiyl)bis-formamid er reaksjonen mellom 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin og maursyre og eddiksyreanhydrid (Harnden et al., J. Med. Chem. 1990, 33:187-196 og US patent 5.159.76).
5-trinnssyntesen til de nevnte N-2-acylerte derivatene, og derfor også til 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin som er nødvendig for syntesen av N,N'-(4,6-diklor-2,5-pyrimidindiyl)bisformamid (Temple et al., J. Org. Chem. 1975, 40:3141-3142), starter med 2-amino-6-klorpyrimidin-4-on og innbefatter trinn hvor man innfører 5-nitro-gruppen og deretter behandler og reduserer de meget reaktive 5-nitro-4,6-diklor-pyrimidinmellomproduktene, noe som gjør en oppskalering helt upraktisk. Utbyttene i en rekke av disse trinnene med hensyn til mellomprodukter er dårlige (Legraverend et al., Synthesis 1990:587-589).
Man har nå oppdaget visse nye pyrimidinmellomprodukter som kan brukes i en ny syntese for fremstillingen av de ovennevnte 9-substituerte-2-aminopuriner og som i tillegg kan brukes i syntesen av de kjente mellomprodukter som er beskrevet ovenfor.
Mellomprodukter som kan brukes ved syntesen av 2-aminopuriner er forbindelser med formlene (I), (II) og (III);
hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra Ci-srettkjedet alkyl, C].8grenet alkyl, C3-8cykloalkyl og arylgrupper (f.eks. fenyl eller naftyl), og som eventuelt kan være substituert, med f.eks. Ci-4alkyl eller halogen (f.eks. Cl).
R1 og R<2> kan begge være metyl.
Disse mellomprodukter kan lett fremstilles med godt utbytte og kan brukes for fremstillingen av en rekke forskjellige typer 2-aminopuriner, heri inngår nukleosid-analogen med formel (A), famciklovir (EP 0182024), penciklovir (EP 0141927), H2G (EP 0343133), (l,S,3'S,4'S)-2-amino-l,9-dihydro-9-[3,4-dihydroksy-3-hydroksymetyl-l-cyklopentyl]-6H-purin-6-on (EP 0420518) og andre 9-substituerte-2-aminopuriner forutsatt at 9-substituenten ikke er knyttet via en glykosidbinding.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse, kjennetegnet ved formel
(VI)
hvor R kan være hydrogen eller enhver gruppe valgt fra: Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (VII) hvor R er som definert i krav 1 eller 2, kjennetegnet ved at man frembringer en ringlukning av en forbindelse med formel (VI) som definert i krav 1, i nærvær av en syre. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (VI) hvor R 2 er som definert i krav 1 eller 2; kjennetegnet ved at man reagerer en forbindelse med formel (III)
med et amin med formelen R<3>NH2.
Nedenfor er det vist et forenklet diagram som kun er angitt som en illustrasjon på mulige synteseveier for mellomproduktene (I), (II), (III) og (IV).
2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin.
Forbindelsen med formel I kan fremstilles ved at man klorinerer 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin med et halogenmetylenimminiumsalt (Vilsmeier-reagens) med formel (V)
hvor R<1> og R<2> er som definert ovenfor.
Forbindelser med formel (V) kan fremstilles via en rekke forskjellige formamider av sekundære aminer ved en reaksjon med en rekke forskjellige syre-halogenider, f.eks. fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, tionyklorid, fosgen og oksalyl-klorid, f.eks. slik det detaljert er beskrevet av C. M. Marson, Tetrahedron 1992, 48:3660-3720 og de referanser som der er angitt.
Fordelen ved å beskytte diaminopyrimidinet fra for sterk dekomponering under klorineringen, oppnås ved en in situ beskyttelse av aminogruppene med to molare ekvivalenter av Vilsmeier-reagensen (V), noe som gir et bis-formamidin-mellomprodukt (påvist ved tynnsjiktskromatografi), som deretter klorineres til en forbindelse med formel (I) etterhvert som det skjer en reaksjon med ytterligere ekvivalenter av Vilsmeier-reagensen. Den bedrede løseligheten på slike bis-formamidinderivater er en ytterligere fordel ved denne fremgangsmåten, noe som letter den etterfølgende klorineringen til forbindelser med formel (I) og deres isolering og enkle rensning.
Ulempen ved å bruke 5-alkoksykarbonylbeskyttende grupper slik det er angitt i ovennevnte Lonza-spesifikasjon (EP 0552758) unngås ettersom formamidingruppene i forbindelser med formel (I) lett lar seg hydrolysere under milde betingelser på en trinnvis måte, hvorved man får dannet mellomproduktene (II) og (III); eller alternativt kan forbindelsene med formel (I) hydrolyseres direkte til forbindelser med formel (III).
Forbindelsen 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin (IV) kan fremstilles ved:
A) hydrolysen av en forbindelse med formel (I);
B) hydrolysen av en forbindelse med formel (II); eller
C) hydrolysen av en forbindelsen med formel (III).
Hydrolysen av (I), (II) eller (III) til 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin kan hensiktsmessig utføres ved en pH 3 +/- 0,5 ved å tilsette et vannblandbart samløse-middel, f.eks. etanol. Hydrolysen er mer effektiv og raskere ved pH 1-2, enn ved en høyere pH. Det er imidlertid fordelaktig ved pH 1-2 å beskytte 2,5-diamino-4,6-di-klorpyrimidin fra hydrolyse til hydroksypyrimidiner ved ekstraksjon, ettersom det dannes over i et organisk lag som ikke er blandbart med den vandige syren. Når pH på det vandige laget ligger under 1, så er det dårlig effektivitet på ekstraksjonen av produktet over i det organiske lag (pKa på (IV) var 0,5, og pyrimidinringen blir således i betydelig grad protonert under pH 1). Det er foretrukket at den syren man bruker for hydrolysen, er én som ikke er særlig løselig i det organiske lag, f.eks. fosfor- eller svovelsyre. Det organiske løsemidlet bør være ett som er stabilt overfor den vandige syren, og hvor (IV) er løselig. Tilfredsstillende løsemidler for det organiske lag innbefatter toluen og halogenkarbonløsemidler som metylenklorid, kloroform og 1,2-dikloretan. Etter at reaksjonen er ferdig kan det organiske lag vaskes, f.eks. med mettet vandig bikarbonat, deretter tørkes og konsentreres, noe som gir (IV) uten behov for ytterligere rensning.
Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved:
A) med selektiv hydrolsye av en forbindelse med formel (I); eller
B) selektiv hydrolyse av en forbindelse med formel (II).
Hydrolysen av forbindelsene med formlene (I) eller (II) til (III) kan mest hensiktsmessig og effektivt utføres i en fortynnet vandig syre, fortrinnsvis en fortynnet vandig mineralsyre som svovelsyre, saltsyre eller fosforsyre. Man bør unngå forlenget eksponering overfor pH under 1, ettersom klorpyrimidinringen protoneres i betydelig grad under pH 1 og kan derfor bli angrepet av vann noe som vil gi uønskede hydroksy-pyrimidinbiprodukter. Fortrinnsvis bør pH holdes over 2, og optimalt ved 3 +/- 0,5 for å få en effektiv dannelse av (III). I dette optimale pH-området, vil formamidingruppene i (I) og (II) bli selektivt hydrolysert, noe som gir (III) i et utbytte på ca. 70%. Etterhvert som det skjer en hydrolyse av formamidingruppene i (I) og (II), så vil det sekundære amin fra hvilket Vilsmeier-reagensen (V) var dannet (HNR 1 R 2) bli frigjort, og gjør at pH-en i løsningen stiger, noe som forsinker hydrolysen. I tillegg må man med visse reaktive alifatiske aminer HNR 1 R 2, f.eks. N,N-dimetylamin, nødvendigvis holde en pH tilstrekkelig lav for å hindre at klorgruppene i pyrimidinringen blir spaltet av ved hjelp av det sekundære aminet. Man har funnet at ved å holde pH-en i reaksjonsblandingen under 4, så unngår man en signifikant avspaltning av klorgruppene pga. det sekundære aminet, selv med aminer som er så reaktive som N,N-dimetylamin. Man har således funnet det optimalt å bufre hydrolysen av (I) og (II) til (III) ved pH 3 +/- 0,5 ved å tilsette små porsjoner av syre under hydrolysen for å holde pH-en i nevnte område.
Optimalt bør hydrolysen av forbindelsene med formel (I) eller (II) til (III) utføres med en minimal vannmengde hvor pH-en reguleres som beskrevet ovenfor. Under slike betingelser vil det dannede (III) bli utfelt og kan ganske enkelt avfiltreres og vaskes med vann. Hydrolysen utføres under svak koking med tilbakeløp i 4 timer, eller ved lavere temperaturer i lengre tidsrom.
Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles ved en selektiv hydrolyse av forbindelsene med formel (I). Det er foretrukket at den selektive hydrolysen utføres med noe mer enn to molare ekvivalenter av mineralsyre i vann eller etanol og oppvarming i fra 15-30 min..
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å reagere 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin med en Vilsmeier-reagens med formel (V).
Forbindelsen 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin er kommersielt tilgjengelig (Sigma, Maybridge BTB, Pfaltz og Bauer, Polyorganix).
Bis-formamidiner med formel (I) kan fremstilles og isoleres hensiktsmessig i høyt utbytte når 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin (eller et salt av denne forbindelsen, f.eks. hydrokloridet eller hemisulfatet) behandles med minst 4 molare ekvivalenter av en Vilsmeier-ragens (V). Disse klorineringsreaksjoner skjer under meget milde betingelser uten at man får dannet omfattende tjæreaktige bunnfall som karakteriserer direkte klorineringer slik det tidligere er beskrevet med fosforoksyklorid og fosforoksyklorid/kvarternære ammoniumhalogenider. Vilsmeierklorineringen av 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidin kan utføres i et inert løsemiddel som f.eks. toluen, kloralkener eller kloralkaner (f.eks. metylenklorid, kloroform eller 1,2-dikloretan). Det er foretrukket at løsemidlet er 1,2-dikloretan, kloroform eller metylenklorid. Klorineringen kan utføres mellom 0 og 110°C, fortrinnsvis 40-100°C, hensiktsmessig ved kokepunktet for det anvendte løsemidlet. Reaksjonstidene er typisk mellom 12 og 48 timer. Isoleringen av forbindelser med formel (I) er enkel og kan lett oppskaleres og innbefatter enkel vasking av reaksjonsløsningen med en vandig løsning inne-holdende tilstrekkelig base f.eks. natriumbikarbonat, for å nøytralisere eventuelt dannet hydrogenklorid, hvoretter man konsentrerer det tørkede organiske laget, noe som gir de nye klorinerte pyrimidiner med formel (I). Forbindelsene med formel (I) er generelt stabile og kan utfelles fra en rekke løsemidler, f.eks. etylacetat, og kan lagres eller brukes uten ytterligere rensning.
Mellomproduktet med formel (III) brukes i syntesen av 2-amino-6-klorpuriner. I tillegg til dette kan forbindelsen med formel (I) eller (II) også brukes i syntesen av 2-amino-6-klorpurinnukleosider, forutsatt at aminet HNR'r<2> (hvor R<1> og R<2> er som definert tidligere) som frigjøres under omdannelsen av pyrimidinmellomproduktet til purinet, er tilstrekkelig inaktivt med hensyn til avspaltning av klorgruppen i de frem-stilte 2-amino-6-klorpuriner.
Forbindelsene med formel (III) har den egenskap sammen med de tidligere angitte N-2-acylerte derivater at de har større reaktivitet enn 2,5-diamino-4,6-diklor-pyrimidin med hensyn til avspaltning av en klorgruppe ved hjelp av et passende primært amin eller beskyttet hydroksylamin. De kondensasjoner med (III) (som er beskrevet i detalj nedenfor), kan imidlertid utføres under mildere betingelser ved lavere temperaturer og kortere reaksjonstider enn med forbindelse (IV), noe som resulterer i en mindre dekomponering av aminene. Kondensasjonsproduktene (VI) kan isoleres i større utbytte og med høyere renhet enn de tilsvarende produkter (VIII) som blir dannet ved kondensasjoner med 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin (IV). En annen fordel ved å bruke mellomproduktet (III) fremfor de tidligere angitte N-2-acylerte derivater, i tillegg til at man får en lettere syntese, er at de puriner som utvikles fra (III) ikke nødvendiggjør en fjerning av beskyttende gruppe, f.eks. hydrolyse av N-2-acylgruppen (disse lengre prosesser er beskrevet i US patentene 5.087.697 og 5.159.076).
hvor R<3> er som definert tidligere.
Forbindelsen med formel (III) kan brukes for å fremstille de nye mellom-
produkter med formel (VI) som representerer et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse:
hvor R. er som definert i krav 1 eller 2. I
Foretrukne grupper for R er følgende
En ytterligere foretrukken gruppe for R<3> er;
Egnede grupper for R kan velges fra a, b, c, d, e og f, som definert ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig som et ytterligere trekk også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (VI), som innbefatter at man reagerer en forbindelse med formel (III) med et amin med formel R 3 NH2, hvor R<3 >er som definert ovenfor. Slike kondenseringer blir fortrinnsvis utført ved koking under tilbakeløp i et løsemiddel som etanol, butanol, vann eller acetonitril, i nærvær av minst én ekvivalent av en base, f.eks. et trialkylamin eller kalium- eller natriumkarbonat.
Etterfølgende referanser til forbindelser med formel (Via, b, c, d, e, f, g eller h) betegner en forbindelse med formel (VI) hvor R er en gruppe a, b, c, d, e, f, g eller h som definert ovenfor.
En spesielt foretrukken forbindelse med formel (VI) er (lS,4R)-4-[(2-amino-6-klor-5-formamido-4-pyrimidinyl)amino]-2-cyklopenten-1 -metanol (Via).
De nye mellomproduktene (VI) kan omdannes ved en ringlukning til de tilsvarende forbindelser med formel (VII):
hvori R<3> er som definert ovenfor.
Ringlukning av (VI) til (VII) kan hensiktsmessig utføres i trialkylortoformater (f.eks. trietylortoformat eller trimetylortoformat) med konsentrert vandig syre (f.eks. fra 2-4 molare ekvivalenter av saltsyre, svovelsyre eller metansulfonsyre). F.eks. vil hydrokloridsaltet av (Vila) dvs. hvor R<3> representerer gruppe a, bli utfelt fra slike ortoformatløsninger av (Via) i løpet av minutter, og man kan oppnå utbytter på over 90% ved hjelp av en avfiltrering av bunnfallet, optimalt etter flere timer ved romtemperatur.
Syntesen av 9-substituerte-2-amino-6-klorpuriner, f.eks. forbindelser med formel (VII), på denne måten er en betydelig fremgang og fordel fremfor tidligere publiserte synteser hvor man bruker triaminopyrimidinmellomprodukter, f.eks. med formel (VIII):
slik det er beskrevet i US patent 4.916.224. Den tidligere angitte syntesevei til mellomprodukter såsom (VIII) er lengre, og mer viktig, det er et større antall trinn til at man oppnår de forønskede puriner etter inkorporering av R<3->gruppen. Videre er triaminopyrimidinmellomproduktene som (VIII) meget luft- og lysfølsomme og er ekstremt vanskelige å rense pga. deres polaritet og metallchelaterende evner (spesielt er isoleringen fra sinkreduksjonen av diazomellomproduktene meget problematisk). De nye 5-formamidomellomproduktene med formel (VI) er lette og lar seg direkte oppnå fra forbindelser med fomrel (III) i ett trinn og er generelt faste stoffer som er stabile og lett å rense ved utfelling fra et egnet løsemiddel.
(l'S,3'S,4,S)-2-amino-l,9-dihydro-9-[3,4-dihydroksy-3-hydroksymetyl-l-cyklo-pentyl]-6H-purin-6-on (IXh) (EP0420.518) kan fremstilles ved å kondensere forbindelsen med formel (III) med 4-amino-3-cyklopenten-l-metanol (US patent 5.049.671). Man far derved dannet forbindelsen med formel (Vig), som deretter ringlukkes, noe som gir forbindelsen med formel (Vllg) som så kan hydroksyleres, f.eks. med osmiumtetroksyd/N-metyl-morfolin N-oksyd, noe som gir forbindelsen med formel (Vllh). Denne forbindelsen kan så hydrolyseres, noe som gir forbindelsen med formel (IXh).
2-amino-6-klorpurinet (Vllb) kan fremstilles ved ringlukning av det nye 2,4-diamino-6-klor-5-formamidopyrimidinet (VIb), hensiktsmessig syntetisert ved kondensering av forbindelsen med formel (III) med ammoniakk. Forbindelsen med formel (Vllb) er et mellomprodukt som er egnet for syntesen av acykliske antivirale nukleosider, f.eks. famciklovir, hvor 2-amino-6-klorpurinmellomproduktet (Vlld) hensiktsmessig underkastes en hydrogenolyse til 2-aminopurinnukleosidet.
Karbocykliske nukleosider kan også syntetiseres fra forbindelsen med formel (Vllb), f.eks. ved Pd-katalysert kobling med et passende karbocyklisk mellomprodukt, f.eks. slik det er beskrevet av Mac Keith et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1993: 313-314 og de referanser som der er angitt.
Forbindelsene med formlene (Vila), (VIIc), (Vlle), (Vllf), (Vllg) og (Vllh) kan hensiktsmessig hydrolyseres til den tilsvarende guaninforbindelsen ved koking med vandig base eller syre.
2,6-diaminopuriner (hvor 6-aminogruppen er substituert med R<4> og R<5>, som kan være like eller forskjellige, og som er valgt fra H, Ci-salkyl, C3-6cykloalkyl, aryl (f.eks. fenyl), og mer spesielt hvor R<4> er H og R<5> er cyklopropyl) kan fremstilles direkte fra forbindelsen med formel (VI), noe som hensiktsmessig og med fordel eliminerer et trinn i fremgangsmåten. Slike 2-aminopurinforbindelser kan syntetiseres direkte fra mellomproduktene (VI) ved at man koker forbindelsen med formel (VI) under tilbakeløp sammen med et overskudd av aminet (HNR<4>R<5>) i et passende løsemiddel, f.eks. etanol, isopropanol, n-propanol, t-butanol eller n-butanol.
I mer spesielle tilfeller kan det være mer fordelaktig å anvende 2,5-diamino-4,6-diklorpyrimidin(IV) for å fremstille forbindelser med formel (VIII) som kan brukes i syntesen av 8-modifiserte 2-aminopurinnukleosidanaloger, f.eks. 8-aza-2-aminopuriner (som har et bredspektret anti-herpes-aktivitetsområde slik det er beskrevet i Storer et al., Spee. Publ. Roy. Soc. Chem (Ree. Adv. Chem. Anti-Infect. Agents) 1993, 119: 251-265); og i slike tilfeller kan man bruke mellomproduktene (I), (II) og (III) for å få fremstilt (IV).
Farmasøytisk akseptable estere av visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved at man bruker vanlig kjente forestringsmetoder. Slike fremgangsmåter eller metoder innbefatter f.eks. bruken av et passende syrehalogenid eller anhydrid.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og heri inngår deres estere, kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter på vanlig kjent måte ved behandling med en passende syre eller base. En ester eller et salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til utgangsforbindelsen, f.eks. ved en hydrolyse.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
4]6-riik1n r- ?. 35- his-{[(Himery1amino)m^
2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidinhemisulfat (Sigma, 25,0 g, 0,131 mol) ble rørt i kloroform (AR Mallinckrodt, 400 ml) i en 2 liters 3-halset kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler (med et nitrogentilførselsrør på toppen av kjøleren) og et utløpsrør for HCl-gass som var forbundet til en annen kolbe som inneholdt NaOH. (Klormetylen)-dimetylammoniumklorid (Vilsmeier-reagens, Aldrich, 88,0 g, 0,651 mol som 95%) ble tilsatt kolben med 400 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble så langsomt oppvarmet til koking under tilbakeløp samtidig som nitrogen førte HC1 ut av kolben og over i fellen med natriumhydroksyd. Etter at utviklingen av HC1 var nesten stoppet opp etter 1 time under koking med tilbakeløp, ble utspyling med nitrogen stoppet og reaksjons-landingen holdt under et svakt positivt nitrogentrykk fra dette punkt. Ytterligere Vilsmeier-reagens (50,0 g, 0,370 mol) ble tilsatt etter 24 timer og koking under tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 20 timer. Den rørte reaksjonsblandingen (som nå var gul med et mørkegult faststoff) ble avkjølt på et isbad, fortynnet med vann (tilstrekkelig til å løse det faste stoff, ca. 300 ml). Det vandige laget ble justert til pH 7 med natriumhydroksyd eller fast natriumkarbonat. Kloroformlaget ble skilt ut, vasket med vann (3 x 400 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til 36 g av et mørkegult faststoff. Dette ble oppløst i 300 ml etylacetat, rørt med 1 g trekull og så filtrert gjennom et lag av silika (7,5 cm x 7,5 cm, pakket i etylacetat). Silikalaget ble vasket med ytterligere etylacetat, og elueringsløsningene ble konsentrert i vakuum, noe som ga tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff (30,75 g, 81%); smp. 116-119°C; 1H-NMR var identisk til det man fant i de omrkystalliserte prøvene.
Analyse beregnet for CioHi4N6Cl2.0,10 EtOAc: C, 41,92; H, 5,01; N, 28,20; Cl, 23,80. Funnet: C, 42,23; H, 4,95; N, 28,46; Cl, 24,11.
Omkrystallisering av en slik prøve fra etylacetat ga tittelforbindelsen som hvite granulater; smp. 123-125°C; massespektrum (CI/CH4): 291, 289 (M+l); 'H-NMR (DMSO-d6)8: 8,49 og 8,69 (begge s, 1 hver, 2CH), 3,16 (s, 3, CH3), 3,03 (s, 6, 2CH3), 2,97 (s, 3, CH3); UV (pH 7 fosfatbuffer) Xmaks 296 nM (e33,300), Xmin 248 (5200). Anal. beregnet for C10H14N7CI2: C, 41,54; H, 4,88; N, 29,06; Cl, 24,52. Funnet: C, 41,59; H, 4,91; N, 29,01; cl, 24,47.
Eksempel 2
9-aminn-46-dilf1nr-S-{[(Himety1aminn)mety1en]amino}p
4,6-diklor-2,5-bis-{[(dimetylamino)metylen]amino}pyrim (eksempel 1, 5,87 g, 20,3 mmol) ble oppløst i 200 ml 95% etanol og ble så tilsatt 13,5 ml 6 N vandig saltsyre. Løsningen ble holdt på et oljebad ved 55°C under nitrogen i 30 min., og på dette tidspunkt viste TLC (silikagel, 5% metanol-kloroform), at utgangsforbindelsen var totalt omdannet til et lavere-Rf-produkt. Den avkjølte (isbad) løsningen ble justert til pH ~ 8 med konsentrert ammoniumhydroksyd, og den resulterende blandingen (det ble dannet et hvitt bunnfall) ble konsentrert i et roterende fordampningsapparat til ~5 ml for å fjerne etanol. 20 ml vann ble så tilsatt og den avkjølte blandingen ble filtrert. Det hvite bunnfallet ble vasket med 2 x 20 ml vann og tørket, noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (4,50 g, 95%), smp. >dek. 250°C; massespektrum (CI/CH4): 236, 234 (M+l); 'H-NMR (DMSO-d6)8: 7,59 (s, 1, CH), 6,90 (s, 2, NH2), 3,00 og 2,94 (begge s, 3 hver, 2CH3); UV (pH 7 fosfatbuffer) tanaks: 328 nM (e 4500), 255 (15.800).
Anal. beregnet for C7H9N5CI2: C, 35,92; H, 3,88; N, 29,92; Cl, 30,29.
Funnet: C, 35,66; H, 3,86; N, 29,74; Cl, 30,54.
I et annet eksperiment ble 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidinhemisulfat (Sigma, 48,0 g, 0,250 mol) reagert som i eksempel 1 med mindre Vilsmeier-reagens (7,2 molare ekvivalenter), og det resulterende 4,6-diklor-2,5-bis-{[(dimetylamino)-etylen]amino}pyrimidinet (92%) ble uten omkrystallisering hydrolysert i 95% etanol (1 liter) og 110 ml 6 N vandig saltsyre, noe som ga tittelforbindelsen med samme renhet (elementaeranalyse og 1H-NMR) slik det er angitt for den ovenfor angitte prøven (44,2 g, 76% totalt utbytte fra 2,5-diamino-4,6-dihydroksypyrimidinhemisulfat).
Eksempel 3
N-( 2- amino- 4 6- Hiklnr- 5- pyrimidiny1) formamid ( TTT)
En suspensjon av 2-amino-4,6-diklor-5-{[(dimetylamino)metylen]amino}-pyrimidin (eksempel 2, 1,50 g, 6,41 mmol) og 35 ml 1,5 M vandig kaliumfosfatbuffer (fremstilt ved å justere pH på en 1,5 M løsning av KH2P04 til 3,2 ved å tilsette 85% fosforsyre) ble forsiktig kokt under tilbakeløp (på et oljebad ved 125°C). Etter 4 timers koking under tilbakeløp ble pH-en på blandingen justert til 4 til 3 ved å tilsette 4 dråper 85% fosforsyre. Etter totalt 6 timers koking under tilbakeløp viste TLC (silikagelplater utviklet i 5% metanol-kloroform), at utgangsforbindelsen i alt vesentlig var omdannet til et lavere-Rf-produkt. Det faste stoffet ble frafiltrert og vasket med 5 ml vann, 5 ml metanol og tørket, noe som ga tittelforbinelsen som et hvitt faststoff (0,900 g, 68%), smp. >250°C dek.; massespektrum (CI/CH4): 209, 207 (M+l); 1H-NMR (DMSO-d6)5: 9,81 og 9,46 (s og d, J=l 1 Hz, totalt 1, NH), 8,25 og 8,00 (s og d, J = 11 Hz, totalt 1, CHO), 7,69 og 7,63 (begge s, totalt 2, NH2).
Anal. beregnet for C5H4N4OCl2: C, 29,01; H, 1,95; N, 27,07; cL, 34,25. Funnet: C, 19,12; H, 1,96; N, 27,13; Cl, 34,34.
I et annet eksperiment ble en suspensjon av 2-amino-4,6-diklor-5-{[(dimetyl-amino)metylen]amino}-pyrimidin (eksempel 2, 25,0 g, 0,107 mol) i 300 ml 1,5 M vandig kaliumfosfatbuffer (fremstilt som beskrevet ovenfor) forsiktig kokt under til-bakeløp i 4 timer. pH ble holdt på 3,2 ved forsiktig tilsetning av 85% fosforsyre under hele denne tiden. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med 3 x 10 ml vann, 2 x 10 ml metanol, og så tørket ved 50°C og 25 mm Hg-trykk, noe som ga tittelforbindelsen som et gråhvitt pulver (16,0 g 72%) med en renhet som var den samme som i den karakteriserte prøven som er beskrevet ovenfor (elementæranalyse og 1H-NMR).
Eksempel 4
2r5- diaminn- 436- diklnrpyrimiHin ( TV)
4,6-diklor-2,5-bis-{[(dimetylamino)metylen]amino}pyrimidin (eksempel 1, 1,00 g, 3,36 mmol) i 25 ml etanol og 10 ml pH 3,2 vandig kaliumfosfatbuffer (1,5 M, fremstilt som beskrevet i eksempel 3) ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Under kokingen ble pH holdt på ca. 3 ved å tilsette 85% fosforsyre etter behov. Etanolen ble fjernet i vakuum, og resten ble tilsatt 10 ml vann. Den vandige løsningen ble ekstrahert med 3 x 25 ml kloroform. De samlede kloroformlag ble tørket over natriumsulfat, hvoretter kloroformen ble fordampet, noe som ga 0,40 g av et fast stoff. Utkrystallisering av
dette fra etanol-vann/4:l, ga tittelforbindelsen (IV) som gråhvite nåler (0,324 g, 52%);
som mørkner og trekker seg sammen til et svart faststoff over 185°C, men blir ikke flytende under 300°C; [Lit. 198°C (Legraverend et al., Synthesis 1990:587-589) og 188-11°C (Temple et al., J. Org. Chem. 1975, 40:3141-3142)]; massespektrum (CI/CH4): 181, 179 (M+l); 1H-NMR (DMSO-d6)8: 6,50 (br s, 2, NH2), 4,73 (br s, 2,
NH2).
Anal. beregnet for C4H4N4Cl2,0,12EtOH: C, 27,60; H, 2,58; N, 30,36; Cl, 38,42. Funnet: C, 27,99; H, 2,39; N, 30,42; Cl, 38,74.
Flcsempel 5
^^-diaminn^ ^-iriklnrpyrimidin (TV)
En blanding av 2-amino-4,6-diklor-5-[(dimetylamino)metylen]amino}pyrimidin (eksempel 2, 500 mg, 2,14 mmol), pH 3,2 vandig kaliumfosfatbuffer (1,5 M, 6 ml,
fremstilt som beskrevet i eksempel 3), 1 ml vann og 5 ml metanol ble forsiktig kokt under tilbakeløp i 28 timer. Under kokingen ble pH holdt på ca. 3 ved å tilsette 85% fosforsyre. Flyktige forbindelser ble fordampet i vakuum, og den gjenværende faste rest ble delt mellom 30 ml vann justert til pH 8 med fortynnet ammoniumhydroksyd og 75 ml kloroform. Kloroformlaget ble tørket over natriumsulfat, hvoretter kloroformen ble fordampet, noe som ga 0,30 g fast gråhvitt produkt. Utkrystallisering av dette fra etanol:vann/4:l, ga tittelforbindelsen (IV) som lyserosa nåler (332 mg, 61%); som mørkner og krymper til et svart faststoff over 185°C, men blir ikke flytende under 300°C; 1H-NMR (DMSO-d6) og massespektra var identiske til det som er angitt i eksempel 4.
Anal. beregn, for C4H4N4C12; C, 26,83; H, 2,25; N, 31,30; Cl, 39,61.
Funnet: C, 26,93; H, 2,25; N, 31,24; Cl, 39,52.
Eksempel 6
^- diamino^^- dikloip<y>rimidin ( TV)
N-(2-amino-4,6-diklor-5-pyrimidinyl)formamid (eksempel 3, 500 mg, 2,42
mmol) ble oppløst i 5 ml, 0,1 N saltsyre (2,5 mekviv) og 7 ml etanol ved koking under tilbakeløp. Løsningen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Flyktige forbindelser ble så
fjernet i vakuum. Resten ble delt mellom 30 ml vann justert til pH 8 med fortynnet ammoniumhydroksyd og 75 ml etylacetat. Etylacetatlaget ble så tørket over natriumsulfat. Fordampning av etylacetatet ga et rosa faststoff (0,40 g). Omkrystallisering av dette fra 95% etanol ga tittelforbindelsen (IV) som lyserosa nåler (280 mg, 65%); som mørkner og krymper til et svart faststoff over 185°C, men blir ikke flytende under 300°C; 1H-NMR (DMSO-d6) og massespektra var identiske til det som er angitt i eksempel 4.
Anal. beregn, for C4H4N4CI2: C, 26,83; H, 2,225; N, 31,30; Cl, 39,61.
Funnet C, 26,95; H, 2,24; N, 31,19; Cl, 39,53.
Eksempel 7
( 1SJ4R)- 4-[( 2- aminn- 6- k1nr- 5- fnrmamido- 4- pyrimidinyl) aminn]- 2- cyklopenten- l-metanol ( VTa)
N-(2-amino-4,6-diklor-5-pyrimidinyl)formamid (eksempel 3, 2,07 g, 10,0
mmol) ble utrørt i 40 ml kokende absolutt etanol under nitrogen, noe som ga en delvis oppløsning. Den rørte blanding ble så tilsatt en løsning av friskt fremstilt (lS,4R)-4-amino-2-cyklopenten-l-metanol (PCT-søknad 9204015.3, 1,57 g, 12,5 mmol som 90%) i 15 ml etanol fulgt av 3,5 ml trietylamin (25 mmol, friskt destillert fra kalsium-hydrid). Etter 14 timers koking under tilbakeløp ble den rsulterende mørke løsningen avkjølt og tilsatt 10 ml 1 N natriumhydroksyd. Flyktige forbindelser ble så fjernet i vakuum. Det resulterende blekt brune faste skummet ble oppløst i 5% metanoletylacetat, og løsningen ble vasket gjennom en kake av silikagel, noe som ga tittelforbindelsen som et gråhvitt faststoff (2,50 g, 88%), etter fordampning av løsemidler. Omkrystallisering av produktet fra etylacetat (20:1) ga tittelforbindelsen (Via) som fine hvite krystaller (2,29 g, 81%), smp. 177-178°C; massespektrum (CI/CH4): 286, 284 (M+l), 190, 188 (B+H); 1H-NMR (DMSO-d6)5: 8,99 og 8,58 (s og d, J = 11,1 Hz, totalt 1, amid NH), 8,11 og 7,80 (s og d, J = 11.1 Hz, totalt 1, amid CH), 6,77 og 6,61 (to d, J = 8,0 Hz) overlappende 6,60 og 6,48 (to br s, totalt 3, NH og NH2), 5,85 og 5,70 (to m, 1 hver, CH=CH), 5,15-5,00 (m, 1, NCH), 4,71 (t, J = 5,1, 1, OH), 3,45-3,30 (m overlappende H20, OCH2), 2,80-2,65 (m, 1, CH), 2,45-2,25 og 1,45-1,30
(begge m, 1 hver, CH2); [a]<20>589+21,2°, [a]<20>578+22,2°, [a]<20>546+25,2°, [a]<20>436+41,4°, [a]<20>365+48,3° (c 0,50, metanol).
Anal. beregn, for CiiHi4N502Cl: C, 46,57; H, 4,97; N, 24,69; Cl, 12,50. Funnet: C, 46,63; H, 4,99; N, 24,58; Cl, 12,59.
Eksempel 8
( 1 S, 4R)- 4-( 2- aminn- 6- k1f) r- 9-H-pnrin- 9- yl)- 2- cyk1openten- 1 - metanol Hydroklorid
(VTTa)
En blanding av (lS,4R)-4-[(2-amino-6-klor-5-formamido-4-pyrimidinyl)-amino]-2-cyklpenten-l-metanol (eksempel 7, 1,00 g, 3,50 mmol) og trietylortoformat (Aldrich, Sure Seal, 18 ml) ble rørt samtidig som man i én porsjon tilsatte 1,25 ml konsentrert saltsyre (37%). Den resulterende klare fargeløse løsningen ble rørt under nitrogen. Et hvitt bunnfall begynte å danne seg etter 15 min.. Etter 4 timer viste en tynnsjiktskromatografiundersøkelse av en dråpe av reaksjonsblandingen oppløst i metanol og nøytralisert med natriumhydroksyd (silikagelplater utviklet med 10% metanol-kloroform og synliggjort i UV-lys) en nesten fullstendig omdannelse av Via til en høyere Rf-forbindelse. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med 15 ml t-butylmetyl-eter og tørket ved 0,2 mm Hg/25°C i 18 timer, noe som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (975 mg, 92%), smp. >300°C dek.; massespektrum (CI/CH4): 266(M+1); 1H-NMR (DMSO-d6)5: 8,18 (s, 1, purin CH), 7,2-6,7 (br s, NH2, OH overlappet av vann), 6,20 og 5,90 (begge m, 1 hver, CH=CH), 5,48 (m, 1, NCH), 3,47 (d, J = 5,7 Hz, 2, CH20), 2,90 (m, 1, CH), 2,75-2,55 og 1,75-1,60 (begge m, 1 hver, CH2).
Anal. beregn, for CnHi2N5OCl.HCl: C, 43,73; H, 4,34; N, 23,18; Cl, 23,48. Funnet: C, 43,62; H, 4,34; N, 23,07; Cl, 23,53.
F. ksempel 9
( 1 S] 4R)- 4-[ 2- aminn- 6-( cyk1oprnpylaminn)-9H-pnrin-9-y1]- 2- cyk1npenten- 1 - metanol
(IXa)
En løsning av (lS,4R)-4-klor-5-formamido-6-{[(4-hydroksymetyl)-2-cyklopenten-l-yl]amino}pyrimidin (eksempel 8, 250 mg, 0,883 mmol) ble kokt forsiktig under tilbakeløp (på et oljebad hvis temperatur var 130°C) i n-butanol (tørket over 4 A molekylære siler, 5 ml) under nitrogen sammen med cyklopropylamin (Aldrich, 0,30 ml, 4,4 mmol) i 16 timer. Eri ny porsjon 0,15 ml cyklopropylamin ble tilsatt og koking fortsatt i ytterligere 5 timer. De flyktige forbindelsene ble fjernet, og den gjenværende oljen oppløst i en 1:1 blanding av etanol og vann sammen med 0,5 ml 1 N natriumhydroksyd. De flyktige forbindelsene ble igjen fjernet, og resten ble kromatografert på en silikagelkolonne (2,5 x 25 cm). (IS, 4R)-[(2,5-diamino-6-klor-4-pyrimidinyl)-amino]-2-cyklopenten-l-metanol (Villa, 35 mg, 16%) ble eluert med 5% metanoletylacetat. Fortsatt eluering med 10% metanol-etylacetat ga (IS, 4R)-4-[2-amino-6-cyklo-propylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-metanol (IXa) som et lysebrunt fast skum (160 mg, 60%); H-NMR (DMSO-d6) 8: 7,58 (s, 1 purin CH), 7,25 (d, J = 4,5 Hz, 1, NH), 6,10 (m, 1, =CH), 5,80-5,75 (m, 3, =CH og NH2), 5,40 (m, 1, NCH), 4,72 (m, 1, OH), 3,45 (m, 2, OCH2), 3,0 (br m, 1, CH fra cyklopropyl), 2,80 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m overlappende løsemiddel, CH), 1,50-1,05 (m, 1, CH), 0,70-0,50 (m, 4, 2 CH2 fra cyklopropyl).
Anal. beregn, for Ci4Hi8N60.0,20 H20, 0,40 CH3OH: C, 57,32; H, 6,35; N, 27,85. Funnet: C, 57,59; H, 6,48; N, 27,70.
Eksempel 10
( 1S] 4R)- 4-[ 2- aminn- 6-( cyk1nprnpy1aminn)- 9H- pnrin- 9- y1]- 2- cyk1npenten-1 -metanol OXa)
(1 S,4R)-4-(2-amino-6-klor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1 -metanol (US patent 5.206.435) eller hydrokloridsaltet derav (eksempel 8) ble kokt under tilbakeløp i etanol med 10 molare ekvivalenter cyklopropylamin i 2 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt 1 N natriumhydroksyd (1 eller 2 molare ekvivalenter, avhengig av hvorvidt utgangsforbindelsen var Vila eller dets hydro-kloridsalt. De flyktige forbindelser ble så fordampet i vakuum. (lS,4R)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l-metanol (IXa) ble vasket ut fra silikagelkaken som ble eluert med 5% metanol-kloroform eller 10% metanoletylacetat og deretter isolert som et hvitt fast skum (80%), og dets spektra var identiske med det som er angitt for produktet fra eksempel 9.
F.ksempel 11
( 1 ' S. TSi' S).% aminn. 1 9- dihyHro- Qn 4-dihydroksy-3-hyHro ksymery1- 1 - ryk1openty1> 6H-pnrin-6-on
a) ( 4R)- 4-[( 2- amino- 6- k1or- 5- formflmido metanol
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 7, ble N-(2-amino-4,6-diklor-5-pyrimidinyl)formamid (eksempel 3, 2,56 g, 52,4 mmol) reagert med (4R)-4-amino-l-cyklopenten-1-metanol (1,4 g, 52,4 mmol) tilgjengelig fra (-)-2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-en-3-on (Chiroscience) ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 1-4 og 42 i US patent 5.049.671. Utkrystallisering fra etylacetat og metanol ga tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 148-150°C; massespektrum (CI/CH4): 286,284 (M+l), 190, 188 (B+H); <*>H-NMR (DMSO-d6)8: 8,97 og 8,55 (s og d med J =11,3 Hz, totalt 1, NHCHO), 8,12 og 7,80 (s og d med J = 11,5 Hz, totalt 1, CHO), 7,00 og 7,78 (begge d, J = 7,4 Hz, totalt 1, NH), 6,60 og 6,40 (begge 8, totalt 2, NH2), 5,48 (s, 1, =CH), 474 (t, J=5,5 Hz, 1, OH), 4,74-4,60 (m, 1, NCH), 4,0-3,90 (m, 2, CH20), 2,75-2,55 og 2,40-2,15 (begge m, 2 hver, 2CH2); [a]589<20->4,4°, [a]578<20->5,2°, [a]546<20->4,8°, [a]436<20->20,0°, [a]365<20->60,4° (c 0,26, metanol).
Anal. beregn, for CiiHi4N502Cl: C, 46,57; H, 4,97; N, 24,69; Cl, 12,50. Funnet: C, 46,64; H, 5,01; N, 24,60; Cl, 12,45.
b) ( 4R)- 4-( ?.-aminr)-6-k1nr-9H-pnrin-9-yl)-1-cyk1penten-1 -metanol
En blanding av (4R)-4-[(2-amino-6-klor-5-formamido-4-pyrimidinyl)amino]-l-cyklopenten-l-metnaol (Del a, 1,60 g, 5,65 mmol) og 29 ml trietylortoformat ble rørt samtidig som man tilsatte 2,0 ml konsentrert saltsrye (37%) i én porsjon. Den resulterende klare fargeløse løsningen ble rørt under nitrogen. Etter 5 timer ble bunnfallet frafiltrert og vasket med 3 x 10 ml t-bultyl-metyleter, hvoretter det ble tørket, noe som ga 1,25 g hvitt pulver. Dette ble oppløset i vann, og pH justert til 3 ved å tilsette IN saltsyre. Løsningen ble så holdt på 60°C i 4 timer, avkjølt, nøytralisert og fordampet, noe som ga et fast produkt som ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med 5% metanol i kloroform og utkrystallisert fra etanol-etylacetat, noe som ga hvite krystaller, smp. 145-147°C; massespektrum (CI/CH4): 268, 266 (M+l), 172, 170
(B+H); <*>H-NMR (DMSO-d6)5: 8,09 (s, 1, purin CH), 6,9 (br s, 2, NH2), 5,64 (m, 1, =CH), 5,2-5,0 (m, 1, NCH), 4,87 (t, J = 5,5 Hz, 1, 0H), 4,05 (m, 2, CH20), 3,0-2,5 (m, 4, 2 CH2).
Anal. beregn, for CuHi2N5OCl: C, 49,06; H, 4,64; N, 26,01; Cl, 13,16. Funnet: C, 49,18; H, 4,63; N, 26,11; Cl, 13,19.
C) ( IS ?S 4R)- 4-( 7- ammn- 6- klnr- 9H- piirin- 9- y1)- 2-( hydroksymety1)- 132-cyklopentandiol
(4R)-4-(2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl)-l-cyklopenten-l -metanol (del b, 501 mg, 1,89 mmol), N-metylmorfolin N-oksyd (60% vandig løsning, Aldrich, 0,33 ml, 1,89 mmol), osmiumtetroksyd (2,5% i t-butylalkohol, Aldrich, 0,47 ml), og 12 ml t-butylalkohol ble holdt på 60°C i 1,5 timer. Flyktige forbindelser ble fordampet, og den gjenværende rest ble kromatografert på silikagel. Tittelforbindelsen ble eluert med 10% metanol i kloroform som et blekbrunt faststoff (210 mg), og igjen utkrystallisert fra absolutt etanol, noe som ga et hvitt pulver smp. 217-219°C; massespektrum (C1/CH4): 302, 300 (M+l), 172, 170 (B+H); <!>H-NMR (DMSO-d6)8: 8,29 (s, 1, purin CH), 6,9 (br s, 2, NH2), 5,15-4,90 (m, 1, NCH), 4,80 (d, J = 3,9 Hz) overlappende 4,78 (t, J = 3,5 Hz, totalt 2, 2 OH), 4,30 (s) overlappende 4,3-4,2 (m, totalt 2, OH og OCH), 3,45-3,35 (m, overlappende vann, CH2OH), 2,25-2,05 (m, 4, 2 CH2)
Anal. beregn, for C11H14N5O3CI: C, 44,08; H, 4,71; N, 23,37; Cl, 11,83. Funnet: C, 43,89; H, 4,80 ; N, 23,16; Cl, 11,73.
d) ( 1 ' S^ S/ TS^- amino- l 9- dihydrn- 9-( 3J4-dihyHrn ksy- 3- hydrnksymetyl- 1 - cyk1openty1)- 6H- pnrin- 6- on
(1 S,2S,4R)-4-(2-amino-6-klor-9H-purin-9-yl)-2-(hydroksymetyl)-1,2-cyklo-pentandiol (del c, 90 mg, 0,27 mmol) ble kokt under tilbakeløp i 2,7 ml IN saltsyre i 45 min. Flyktige forbindelser ble fordampet i vakuum. En del av vannet ble fordampet, og resten ble gjenoppløst i vann. pH ble justert til 5 med saltsyre, og den resulterende blanding avkjølt, filtrert, og bunnfallet tørket, noe som ga tittelforbindelsen som 51 mg av et gråhvitt pulver (68%), smp. >300°dek.; massespektrum (CI/CH4): 283 (M+l); 'H-NMR (DMSO-d6) var identisk med det som er beskrevet i US patent 5.233.041.
F. ksempel 12
N-( 24- Hiammn- 6- k1nr-S-pyrimiHin<y>1)fnrmflrniH
N-(2-amino-4,6-diklor-5-pyrimidinyl)foimamid (eksempel 3, 500 mg, 2,14 mmol) og 150 ml ammoniakk ble rørt i en Parr-bombe ved 50°C i 18 timer. Ammoniakken ble fordampet, og det gjenværende faste stoff ble behandlet med 10 ml vann. Det faste stoffet ble så tørket, noe som ga tittelforbindelsen som et rødt pulver (400 mg, 89%), smp. >300°C; massespektrum (CI/CH4): 190, 188 (M+l); <!>H-NMR (DMSO-d6) 5: 9,05 og 8,60 (begge br s, totalt 1, NHCHO), 8,1 og 7,8 (begge br s, totalt 1, NHCHO), 6,80-6,20 (4 br s, totalt 4, 2 NH2).
Anal. beregn, for C5H6N50C1: C, 32,01; H, 3,22; N, 37,34; Cl, 18,90.
Funnet: C, 31,97; H, 3,23; N, 37,26; Cl, 19,00.

Claims (4)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (VI) hvor R<3> kan være hydrogen eller enhver gruppe valgt fra:
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel (VI) hvor R<3> er
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (VII) hvor R er som definert i krav 1 eller 2, karakterisert ved at man frembringer en ringlukning av en forbindelse med formel (VI) som definert i krav 1, i nærvær av en syre.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (VI) hvor R3 er som definert i krav 1 eller 2; karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formel (III) med et amin med formelen R3NH2.
NO19963239A 1994-02-04 1996-08-02 Klorpyrimid-mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling derav NO310819B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9402161A GB9402161D0 (en) 1994-02-04 1994-02-04 Chloropyrimidine intermediates
PCT/GB1995/000225 WO1995021161A1 (en) 1994-02-04 1995-02-03 Chloropyrimide intermediates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO963239D0 NO963239D0 (no) 1996-08-02
NO963239L NO963239L (no) 1996-10-02
NO310819B1 true NO310819B1 (no) 2001-09-03

Family

ID=10749873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19963239A NO310819B1 (no) 1994-02-04 1996-08-02 Klorpyrimid-mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling derav

Country Status (28)

Country Link
US (8) US6448403B1 (no)
EP (1) EP0741710B1 (no)
JP (1) JP3670012B2 (no)
KR (1) KR100355983B1 (no)
CN (2) CN1161343C (no)
AT (1) ATE192742T1 (no)
AU (1) AU690203B2 (no)
BR (1) BR9506667A (no)
DE (1) DE69516847T2 (no)
DK (1) DK0741710T3 (no)
ES (1) ES2148486T3 (no)
FI (1) FI112477B (no)
GB (1) GB9402161D0 (no)
GR (1) GR3033850T3 (no)
HK (1) HK1004087A1 (no)
HU (1) HU223096B1 (no)
IL (1) IL112539A (no)
MX (1) MX9603091A (no)
MY (1) MY113775A (no)
NO (1) NO310819B1 (no)
NZ (1) NZ278948A (no)
PL (1) PL183885B1 (no)
PT (1) PT741710E (no)
RU (1) RU2140913C1 (no)
SG (1) SG47918A1 (no)
TW (1) TW390877B (no)
WO (1) WO1995021161A1 (no)
ZA (1) ZA95884B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
CA2145928C (en) * 1994-04-27 2007-10-09 Gerhard Stucky N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation
SK284810B6 (sk) 1997-05-13 2005-12-01 Lonza Ag Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu
GB9721780D0 (en) 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
AU2702899A (en) * 1997-10-24 1999-05-17 Glaxo Group Limited Process for preparing a chiral nucleoside analogue
JP2001522850A (ja) * 1997-11-12 2001-11-20 グラクソ グループ リミテッド キラルヌクレオシド類似体の製造法
CZ298144B6 (cs) * 1997-11-27 2007-07-04 Lonza Ag Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu
EP1188750B1 (de) * 1998-12-21 2003-10-15 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diamino-4,6-dihalogenpyrimidinen
AU2002252179A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-19 Conforma Therapeutics Corp. Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors
EP2336133A1 (en) * 2001-10-30 2011-06-22 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having HSP90-inhibiting activity
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
US6780635B2 (en) 2001-12-27 2004-08-24 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives
KR100573859B1 (ko) * 2002-07-15 2006-04-25 경동제약 주식회사 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
US7560231B2 (en) * 2002-12-20 2009-07-14 Roche Molecular Systems, Inc. Mannitol and glucitol derivatives
US20040266795A1 (en) * 2003-04-30 2004-12-30 Genny Shamai Process for the preparation of famciclovir
JPWO2004103979A1 (ja) * 2003-05-26 2006-07-20 住友化学株式会社 Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムアミドの製造方法
KR100573860B1 (ko) * 2003-06-13 2006-04-25 경동제약 주식회사 2-아미노-9-(2-치환에틸)푸린을 이용한 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의 제조방법
US6930093B2 (en) * 2003-07-10 2005-08-16 Valeant Research & Development Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases
KR100573861B1 (ko) * 2003-07-18 2006-04-25 경동제약 주식회사 2-아미노-9-(2-할로게노에틸)푸린 및 그 중간체로서의 2-아미노-6,8-디클로로-9-(2-히드록시에틸)푸린의 제조방법
US20050143400A1 (en) * 2003-09-04 2005-06-30 Genny Shamai Process for preparing famciclovir
GB0320738D0 (en) 2003-09-04 2003-10-08 Glaxo Group Ltd Novel process
BRPI0414533A (pt) * 2003-09-18 2006-11-07 Conforma Therapeutics Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90
DE102004002055A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-11 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlor-5-formamidopyrimidin
JP4468989B2 (ja) * 2004-08-16 2010-05-26 クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド Ｒｔｐ８０１阻害剤の治療への使用
CA2602257A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Conforma Therapeutics Corporation Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as hsp90-inhibitors
GB2426247A (en) 2005-05-20 2006-11-22 Arrow Int Ltd Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir
US20070105874A1 (en) * 2005-09-23 2007-05-10 Conforma Therapeutics Corporation Anti-Tumor Methods Using Multi Drug Resistance Independent Synthetic HSP90 Inhibitors
EP1857458A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-21 SOLMAG S.p.A. Process for the preparation of abacavir
CN100465174C (zh) * 2006-06-13 2009-03-04 中国科学院上海有机化学研究所 制备光学纯阿巴卡韦的方法
WO2008072074A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of purine derivative
EP1939196A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-02 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of abacavir
EP2170840A1 (en) * 2007-06-21 2010-04-07 Aurobindo Pharma Ltd An improved process for preparing purine derivative
EP2085397A1 (en) 2008-01-21 2009-08-05 Esteve Quimica, S.A. Crystalline form of abacavir
KR20170078868A (ko) 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
US9457028B2 (en) 2013-02-27 2016-10-04 Kyoto University Pharmaceutical composition for use in prevention or treatment of cancer
CN104672239A (zh) * 2013-11-26 2015-06-03 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺
CN109456329B (zh) * 2018-11-19 2021-03-09 迪嘉药业集团有限公司 一种泛昔洛韦的制备方法
CN113292507B (zh) * 2021-06-25 2022-07-19 潍坊奥通药业有限公司 一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0141927B1 (en) 1983-08-18 1991-10-30 Beecham Group Plc Antiviral guanine derivatives
EP0182024B1 (en) 1984-09-20 1991-04-03 Beecham Group Plc Purine derivatives and their pharmaceutical use
US4965270A (en) 1987-05-30 1990-10-23 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
GB8724765D0 (en) 1987-10-22 1987-11-25 Beecham Group Plc Process
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4916224A (en) 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB2243609B (en) * 1988-01-20 1992-03-11 Univ Minnesota Dideoxydidehydrocarbocyclic pyrimidines
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB8916698D0 (en) 1989-07-21 1989-09-06 Beecham Group Plc Novel process
GB8918827D0 (en) 1989-08-17 1989-09-27 Beecham Group Plc Novel compounds
MY104575A (en) 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
SK279618B6 (sk) * 1992-01-22 1999-01-11 Lonza A.G. (Dir.:Basel) N-5-chránené 2,5-diamino-4,6-dichlórpyrimidíny a s
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
CA2145928C (en) 1994-04-27 2007-10-09 Gerhard Stucky N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
GR3033850T3 (en) 2000-10-31
US6087501A (en) 2000-07-11
US20030187263A1 (en) 2003-10-02
HK1004087A1 (en) 1998-11-13
SG47918A1 (en) 1998-04-17
IL112539A (en) 2000-08-31
US6555687B1 (en) 2003-04-29
CN1139924A (zh) 1997-01-08
ES2148486T3 (es) 2000-10-16
RU2140913C1 (ru) 1999-11-10
DK0741710T3 (da) 2000-08-14
US6448403B1 (en) 2002-09-10
US5917042A (en) 1999-06-29
TW390877B (en) 2000-05-21
IL112539A0 (en) 1995-05-26
FI963070A (fi) 1996-08-02
EP0741710A1 (en) 1996-11-13
PT741710E (pt) 2000-09-29
MY113775A (en) 2002-05-31
DE69516847T2 (de) 2000-10-26
US6870053B2 (en) 2005-03-22
CN1161343C (zh) 2004-08-11
KR100355983B1 (ko) 2002-12-28
JP3670012B2 (ja) 2005-07-13
HUT75300A (en) 1997-05-28
AU690203B2 (en) 1998-04-23
CN1388123A (zh) 2003-01-01
GB9402161D0 (en) 1994-03-30
US6552193B1 (en) 2003-04-22
ATE192742T1 (de) 2000-05-15
DE69516847D1 (de) 2000-06-15
US20020173649A1 (en) 2002-11-21
HU9602114D0 (en) 1996-09-30
FI963070A0 (fi) 1996-08-02
CN1105109C (zh) 2003-04-09
PL183885B1 (pl) 2002-07-31
ZA95884B (en) 1996-08-05
NO963239L (no) 1996-10-02
MX9603091A (es) 1998-01-31
FI112477B (fi) 2003-12-15
US5917041A (en) 1999-06-29
NZ278948A (en) 1998-01-26
HU223096B1 (hu) 2004-03-29
WO1995021161A1 (en) 1995-08-10
JPH09508412A (ja) 1997-08-26
EP0741710B1 (en) 2000-05-10
AU1543895A (en) 1995-08-21
BR9506667A (pt) 1997-09-16
PL315713A1 (en) 1996-11-25
NO963239D0 (no) 1996-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310819B1 (no) Klorpyrimid-mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling derav
MXPA96003091A (en) Cloropirimid intermediaries
CZ9904598A3 (cs) Způsob výroby N-(amino-4,6-dihalogenpyrimidin)formamidů
AU634564B2 (en) Process for preparing 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine
US5153352A (en) Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
EP1023292B1 (en) Process for the synthesis of chloropurine intermediates
CA2182105C (en) Chloropyrimide intermediates
WO2017093903A1 (en) An improved process for the preparation of macitentan
IL129935A (en) Chloropyrimidine intermediates for preparing 2-aminopurine nucleoside analogues and their preparation
JPS5989670A (ja) 化学物質、その製法およびその用途
MXPA00003379A (en) Process for the synthesis of chloropurine intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired