JP3670012B2 - クロロピリミジン中間体 - Google Patents
クロロピリミジン中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3670012B2 JP3670012B2 JP52046795A JP52046795A JP3670012B2 JP 3670012 B2 JP3670012 B2 JP 3670012B2 JP 52046795 A JP52046795 A JP 52046795A JP 52046795 A JP52046795 A JP 52046795A JP 3670012 B2 JP3670012 B2 JP 3670012B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- group
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
一群の2−アミノプリンヌクレオシド類似体はウイルス感染の治療または予防において有用であることが示され、例えば、式(A)
の化合物は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)およびB型肝炎ウイルス(HBV)に対して有効な活性を有するとして記載されている(欧州特許(EP)第0,434,450号)。
一般に、ピリミジン化合物から出発し、糖類似体の残基と結合させ、環化してイミダゾール環を形成し、そして任意の適当な6−置換基を導入する、9−置換−2−アミノプリンの製造が提案された。
9−置換−2−アミノプリンの製造において有用であるとして同定されたピリミジン化合物は、2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン、N,N’−(4,6−ジクロロ−2,5−ピリミジンジイル)ビスホルムアミドおよびまたN−2−アシル化ピリミジン誘導体、例えば、2−アセトアミドおよび2−イソブチリアミド誘導体を包含する(米国特許第5,087,697号)。
これらの中間体の合成方法は実施が困難な多くの工程を含み、低収率であり、このことはこれらの方法の実施の規模を数グラム大きくすることを妨げ、従って、これらの合成方法は困難でありかつ非経済的である。
中間体の2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンを合成する方法は、容易に入手可能な2,5−ジアミノ−4,6−ジヒロドキシピリミジンをオキシ塩化リンで直接塩素化することを包含する。この反応の最初の試験はTempleらにより実施された(J.Org.Chem.1975、40:3141−3142)。これらの研究者らは、明らかにピリミジン環系の分解のために、反応が不成功であると結論した。Hanson(SmithKline Beecham、WO第91/01310号、米国特許第5,216,161号)は、引き続いて、大モル過剰の第四アンモニウムクロライドまたはアミン塩酸塩の存在下においてオキシ塩化リンとともに還流させることによって2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンを直接還元する方法を記載した。我々はこの方法を実施したところ、SmithKline Beechamの特許明細書において特定されているより非常により低い収率(<10%)において反復して2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンを得た。2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンがタールに広範に分解し、このタールが装置をコーティングすることは、不溶性アミン塩のおびただしい固体状物を処理する問題とともに、有意な欠点を構成し、このような方法の規模拡大を不可能にする。Legraverend et al.(Synthesis 1990:587−589)の修正(すなわち、溶媒としてアセトニトリルを使用しかつ五酸化リンをオキシ塩化リンおよび第四アンモニウムクロライドに添加すること)は、我々の経験において、2〜5グラムの規模で2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンのほぼ30%(クロマトグラフィーによる精製後)の単離を生じた。数グラムを越える再度の規模拡大は、タール状沈澱の形成のために実施できない。
最近のLonza AG特許明細書(欧州特許(EP)第0,552,758号)は、2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンの5−アミノ基がアルコキシカルボニル保護基で保護されるとき、オキシ塩化リンの塩素化でいっそう高い収率(35〜65%)を得ることができることを示唆している。この修正は、前述の先行技術の方法において使用されるアミンおよび五酸化リンを必要としないことにおいて、塩素化工程を簡素化すると主張されている。これは新しい問題、すなわち、ピリミジン中間体をプリンに変換できるようにするために、アルコキシカルボニル保護基を除去することが必要であるという問題、を生ずる。事実、Lonza AG明細書は、このような5−保護された2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンを有利な方法においてプリンに変換できることを示していない。
N,N’−(4,6−ジクロロ−2,5−ピリミジンジイル)ビスホルムアミドを合成する方法は、2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンとギ酸および無水酢酸との反応である(Harnden et al.、J.Med.Chem.1990、33:187−196および米国特許第5,159,076号)。
N−2−アシル化誘導体への、およびN,N’−(4,6−ジクロロ−2,5−ピリミジンジイル)ビスホルムアミドの合成を必要とする2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンへの5工程のルート(Temple et al.、J.Org.Chem.1975、40:3141−3142)は、2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−オンから出発し、5−ニトロ基の導入と、次いで非常に反応的な5−ニトロ−4,6−ジクロロピリミジン中間体の取り扱いおよび還元とを包含する複数の工程を含み、これらの工程は規模拡大を実行不可能とする。これらの中間体への一群の工程の収率は低い(Legraverend et al.、Synthesis 1990:587−589)。
我々は、今般、上記9−置換−2−アミノプリンの製造のための新しい合成ルートにおいて有用であり、さらに、前述の既知の中間体の合成において使用できる、新規なピリミジン中間体を発見した。
本発明の1つの面において、我々は、2−アミノプリン、すなわち、式(I)、(II)および(III)の化合物、の合成において利用できる下記の新規な中間体を提供する。
(式中、R1およびR2は、同一であるか、または異なっていてもよく、C1-8直鎖状アルキル、C1-8分枝鎖状アルキル、C3-8シクロアルキル、およびアリール基(例えば、フェニルまたはナフチル)から選択され、これらは、例えば、C1-4アルキルまたはハロゲン(例えば、Cl)により、置換されていてもよい)。本発明の方法の好ましい態様において、R1およびR2の双方はメチルである。
これらの新規な中間体はすぐれた収率で容易に製造することができ、そして広範な種類の異なる型の2−アミノプリン、例えば、式(A)のヌクレオシド類似体、ファムシクロビル(famciclovir)(欧州特許(EP)第0,182,024号)、ペンシクロビル(penciclovir)(欧州特許(EP)第0,141,927号)、H2G(欧州特許(EP)第0,343,133号)、(1’S,3’S,4’S)−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[3,4−ジヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−1−シクロペンチル]−6Hプリン−6−オン(欧州特許(EP)第0,420,518号)、および他の9−置換−2−アミノプリンの製造のために有用であり、ただし9−置換基はグリコシド結合により結合されていないことを条件とする。
本発明の更なる面において、我々は、式(I)、(II)および(III)の新規な中間体、および既知の中間体2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン(IV)を合成する方法を提供する。これらの方法は、これらの中間体の合成可能な方法を例示するためにのみ図案化された、概略図において説明される;
本発明は、また、2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンを下記式(V)のハロメチレンイミニウム塩(ビルスマイアー(Vilsmeier)試薬)で塩素化することを含んでなる、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
(式中、R1およびR2は上に定義した通りである。)
式(V)の化合物は、種々の第二アミンのホルムアミドから、種々の酸ハライド、例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、および塩化オキサリルとの反応により、例えば、C.M.Marson、Tetrahedron 1992、48:3660−3720およびその中の参考文献により詳細に記載されているように、製造することができる。
塩素化の間の広範な分解からジアミノピリミジンを保護する利点は、2モル当量のビルスマイアー試薬(V)でアミノ基をその場(in situ)で保護してビス−ホルムアミジン中間体を生成し(薄層クロマトグラフィーにより検出される)、追加当量のビルスマイアー試薬との反応が進行するとき、これを引き続いて式(I)の化合物に塩素化することによって達成される。このようなビス−ホルムアミジン誘導体の改良された溶解度は、式(I)の化合物への引き続く塩素化およびそれらの単離および簡単な精製を促進する。
Lonza明細書(欧州特許(EP)第0,552,758号)に記載されているように、5−アルコキシカルボニル保護基を使用する欠点は回避される。なぜなら、式(I)の化合物中のホルムアミジン基は温和な条件下に容易に加水分解して中間体(II)および(III)を生成するか、または式(II)の化合物を式(III)の化合物に直接加水分解することができるからである。
化合物2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン(IV)は、
A) 式(I)の化合物の加水分解;
B) 式(II)の化合物の加水分解;または
C) 式(III)の化合物の加水分解;
により製造することができる。
2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンへの(I)、(II)、または(III)の加水分解は、水混和性補助溶媒、例えば、エタノール、の添加によりpH3+/−0.5において好都合に実施される。加水分解はpH1〜2においていっそう効率よく、要求される反応時間はより高いpHにおけるそれより短い。しかしながら、pH1〜2において、2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンが形成されるとき、水性酸と混和性でない有機層中に抽出することによって、ヒドロキシピリミジンへの加水分解からそれを保護することが推奨される。水性層のpHが1より低いとき、有機層の中への抽出は非効率的である((IV)のpKaは約0.5であることが発見され、従ってピリミジン環はpH1以下において有意にプロトン化される)。好ましくは、この加水分解に使用される酸は有機層の中にほとんど可溶性ではない酸、例えば、リン酸または硫酸、であるべきである。有機溶媒は、水性酸に対して安定でありかつ(IV)がその中に可溶性であるものである。有機層のために満足すべき溶媒は、トルエンおよび炭化水素溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、および1,2−ジクロロエタン、を包含する。最終的に、有機層を、例えば、飽和水性重炭酸塩、で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、精製を必要としない(IV)が得られる。
式(III)の化合物は、
A) 式(I)の化合物の選択的加水分解、または
B) 式(II)の化合物の選択的加水分解、
により製造することができる。
式(I)または(II)の化合物の式(III)の化合物への加水分解は、希薄水性酸、好ましくは希薄水性鉱酸、例えば、硫酸、塩酸、またはリン酸、中で最も効率よく実施される。クロロピリミジン環はpH1以下において有意にプロトン化され、従って水により攻撃され、望ましくないヒドロキシピリミジン副生物を発生するので、1以下のpHへの延長した暴露は回避すべきである。好ましくは、(III)の効率よい生成のためにpHは2以上に、最適には3+/−0.5に維持される。この最適なpH範囲において、(I)および(II)のホルムアミジン基はほぼ70%の収率で選択的に加水分解されて(III)を生成する。(I)および(II)のホルムアミジン基の加水分解が進行するにつれて、ビルスマイアー試薬(V)を形成する第二アミン(HNR1R2)が遊離され、溶液のpHは上昇し、従って加水分解を遅くする。さらに、ある種の反応性脂肪族アミンHNR1R2、例えば、N,N−ジメチルアミンでは、
pHを十分に低く維持して、ピリミジン環のクロロ基が第二アミンと置換されることを防止することが必要である。反応混合物のpHを4以下に維持すると、N,N−ジメチルアミンのように反応性であるアミンを使用してさえ、第二アミンによるクロロ基の有意な置換が回避されることを、我々は見出した。従って、(I)および(II)の(III)への加水分解をpH3+/−0.5緩衝するか、または加水分解を通じて増分の酸を添加してpHをこの範囲に維持することが最適であることが見出された。
最適には、式(I)または(II)の化合物の(III)の化合物への加水分解は、前述したようにpHをコントロールして、最少量の水中で実施される。これらの条件下において、(III)は生成するとき沈澱し、単に濾過され、水で洗浄される。加水分解はおだやかな還流において4時間実施するか、またはより低い温度においてより長い時間実施する。
式(II)の化合物は、式(I)の化合物の選択的加水分解により製造することができる。好ましくは、選択的加水分解は2モル当量よりわずかに多い量の水またはエタノール中の鉱酸を使用して実施し、15〜30分間加温する。
式(I)の化合物は、2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンを式(V)のビルスマイアー試薬と反応させることによって製造することができる。
化合物2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンは商業的に入手可能である(Sigma、Maybridge BTB、PfaltzおよびBauer、Polyrganix)。
2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン(またはその塩、例えば、塩酸塩またはヘミサルフェート)を少なくとも4モル当量のビルスマイアー試薬(V)で処理するとき、式(I)の新規なビス−ホルムアミジンは高い収率で生成しかつ好都合に単離される。これらの塩素化反応は、オキシ塩化リンおよびオキシ塩化リン/第四アンモニウムハライドを使用する前述したような直接塩素化の特徴である、おびただしいタール状沈澱を形成しないで、極端に温和な条件下に進行する。2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンのビルスマイアー塩素化は、不活性溶媒、例えば、トルエン、クロロアルケン,またはクロロアルカン(例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは1,2−ジクロロエタン)中で実施することができる。好ましくは、溶媒は1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、または塩化メチレンである。塩素化は0〜110℃において、好ましくは40〜100℃において、好都合には使用する溶媒の還流温度において実施することができる。反応時間は典型的には12〜48時間である。式(I)の化合物の単離は簡単であり、容易に大規模化することができ、この単離は生成した塩化水素を中和するために十分な塩基、例えば、重炭酸ナトリウム、を含有する水溶液で反応溶液を単に洗浄し、次いで乾燥した有機層を濃縮して式(I)の新規な塩素化ピリミジンを得ることを包含する。式(I)の化合物は一般に安定であり、種々の溶媒、例えば、酢酸エチル、から沈澱させることができ、それ以上精製しないで貯蔵または使用することができる。
式(I)、(II)および(III)の化合物の特に好ましい例は、下記の通りである:
a) 4,6−ジクロロ−2,5−ビス−[(ジメチルアミノ)メチレンアミノ]ピリミジン、
b) 2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−[(ジメチルアミノ)メチレンアミノ]ピリミジン、
c) N−(2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−ピリミジニル)ホルムアミド。
本発明の更なる面によれば、式(III)の新規な中間体は2−アミノ−6−クロロプリンの合成において使用することができる。さらに、式(I)または(II)の化合物は、また、2−アミノ−6−クロロプリンヌクレオシドの合成において使用することができ、ただしピリミジン中間体のプリンへの変換の間に遊離したアミンHNR1R2(式中、R1およびR2は前に定義された)は、発生した2−アミノ−6−クロロプリンのクロロ基の置換に対して十分に非反応性であることを条件とする。
式(III)の化合物は、適当な第一アミンまたは保護されたヒドロキシルアミンによるクロロ基の置換に対して2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンより大きい反応特性を、従来記載されたN−2−アセチル化誘導体と同様に有する。しかしながら、このような(III)との縮合(以下においてより詳細に説明する)は、より低い温度で温和な条件下において、かつ化合物(IV)より短い反応時間で実施することができ、従ってアミンの分解はより少ない。縮合生成物(VI)は、2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン(IV)との縮合において生成する対応する生成物(VIII)より大きい収率および純度において単離される。従来記載されたN−2−アシル化誘導体よりすぐれた、中間体(III)の使用により得られる他の利点は、合成がいっそう容易であることに加えて、(III)から発生するプリンが脱保護、すなわち、N−2−アシル基の加水分解(これらの時間を要する方法は米国特許第5,087,697号および米国特許第5,159,076号に記載されている)を必要としないことである。
(式中、R3は以後定義される。)
式(III)の化合物は、本発明のそれ以上の特徴を表す式(VI)の新規な中間体を製造するために使用できる:
(式中、R3は水素またはグリコシド結合により結合されていない任意の基である。)
好ましくはR3はヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル;または炭素環式基(例えば、C3-7炭素環式)、非環式基(例えば、C2-8ヒドロカルビル)(ここで炭素原子は1または2以上の異種原子、例えば、N、OまたはSにより置換されることができる)、または複素環式基(例えば、C4-7複素環式)(ここで少なくとも1つの炭素原子はN、OまたはS原子により置換されている)、または任意のそれらの置換類似体(例えば、このような置換基はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル、アジド、ホスホニル、またはハロゲンから独立して選択される)であり、ただしこのような基はグルコシド結合により結合されていない。
R3の好ましい基はヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルである。
R3の更に好ましい基は、下記の通りである:
R3の更に好ましい基は、下記の通りである:
R3の適当な基は、上記において定義したa;b;c;d;e;およびfから選択される。
「ヒドロカルビル」とは、水素および炭素原子のみを含有し、二重結合および/または三重結合を含有することができ、そして直鎖状、分枝鎖状、環状または芳香族であることができる基を意味する。
本発明のそれ以上の特徴によれば、式(III)の化合物を式R3NH2(式中、R3上記において定義された)のアミンと反応させることを含んでなる、式(VI)の化合物を製造する方法が提供される。このような縮合は、好ましくは、還流において溶媒、例えば、エタノール、ブタノール、水またはアセトニトリル中で、少なくとも1当量の塩基、例えば、トリアルキルアミンまたは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在において実施される。
式(VIa、b、c、d、e、f、g、またはh)についての引き続く言及は、R3が上記において定義したa、b、c、d、e、f、g、またはhの基である式(VI)の化合物を意味する。
式(VI)の特に好ましい化合物は、(1S,4R)−4−[(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルムアミド−4−ピリミジニル)アミノ]−2−シクロペンテン−1−メタノール(VIa)である。
新規な中間体(VI)は、閉環により、式(VII)の対応する化合物に変換することができる:
(式中、R3は上記において定義された。)
(VI)の(VII)への閉環は、好都合には、トリアルキルオルトホルメート(例えば、トリエチルオルトホルメートまたはトリメチルオルトホルメート)中で濃水性酸(例えば、2〜4モル当量の塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸)を使用して実施される。例えば、(VIIa)の塩酸塩(すなわち、R3が基aを表す)は、(VIa)のこのようなクロロホルメート溶液から数分以内に沈澱し始め、そして90%以上の収率は、最適には周囲温度において数時間後に、沈澱の濾過により達成することができる。
この方法における9−置換−2−アミノ−6−クロロプリン、例えば、式(VII)の化合物、の合成は、米国特許第4,916,224号に記載されている式(VIII)のようなトリアミノピリミジン中間体を利用する従来発表された合成を越えた有意な改良を表す:
式(VIII)のような中間体への従来記載された経路はより長く、より重要なことには、基R3の組み込み後のプリン標的への工程数はより大きい。また、トリアミノピリミジン中間体、例えば、式(VIII)は空気および光感受性であり、それらの極性および金属キレート化能力のために精製が極端に困難である(ジアゾ中間体の亜鉛還元からの単離は特に問題がある)。式(VI)の新規な5−ホルムアミド中間体は1工程において式(III)の化合物から容易にかつ直接得ることができ、一般に安定でありかつ適当な溶媒からの沈澱により容易に精製された固体状物である。
(1’S,3’S,4’S)−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−[3,4−ジヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−1−シクロペンチル]−6H−プリン−6−オン(IXh)(欧州特許(EP)第0,420,518号)は、式(III)の化合物を4−アミノ−3−シクロペンテン−1−メタノール(米国特許第5,049,671号)と縮合させて式(VIg)の化合物を生成し、次いで式(VIg)の化合物を閉環して式(VIIg)の化合物を製造することによって製造することができ、式(VIIg)の化合物は、無水オスミン酸/N−メチル−モルホリンN−オキシドでヒドロキシル化して式(VIIh)の化合物を得ることができる。式(VIIh)の化合物を加水分解して、式(IXh)の化合物を得る。
2−アミノ−6−クロロプリン(VIIb)は、好都合には式(III)の化合物とアンモニアとの縮合により合成された、新規な2,4−ジアミノ−6−クロロ−5−ホルムアミドピリミジン(VIb)の閉環により製造することができる。式(VIIb)の化合物は非環式抗ウイルスヌクレオシド、例えば、ファムシクロビル、の合成のために適当な中間体であり、ここで2−アミノ−6−クロロプリン中間体(VIId)は好都合に2−アミノプリンヌクレオシドに付される。
炭素環式ヌクレオシドは、また、式(VIIb)の化合物から、例えば、Mac Keith et al.、J.Chem.Soc.Perkin.Trans 1、1993:313−314およびその中の参考文献に記載されているように、適当な炭素環式中間体とのPd触媒を使用する結合により、合成することができる。
式(VIIa)、(VIIc)、(VIIe)、(VIIf)、(VIIg)および(VIIh)の化合物は、好都合には、水性塩基または酸との還流により、対応するグアニン化合物に加水分解される。
本発明のそれ以上の特徴として、好適にはこの方法の1工程を排除する(VI)から直接2,6−ジアミノプリン(ここで6−アミノ基はR4およびR5により置換されており、R4およびR5は、同一であるか、または異なっていてもよく、H、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール(例えば、フェニル)であり、特にR4はHでありそしてR5はシクロプロピルである)を合成する別の方法を我々は発見した。このような2−アミノプリン化合物は、直接中間体(VI)から、還流溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、t−ブタノールまたはn−ブタノール中で、式(VI)の化合物を過剰のアミン(HNR4R5)とともに還流させることによって合成することができる。
特定の場合において、8−修飾2−アミノプリンヌクレオシド類似体、例えば、8−アザ−2−アミノプリン(これはStorer et al.、Spec.Publ.Roy.Soc.Chem(Rec.Adv.Chem.Anti−Infect.Agents)1993、119:251−265に記載されている、広いスペクトルの抗ヘルペス活性を有する)の合成において有用である式(VIII)の化合物を製造するために、2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン(IV)を利用することはいっそう有用である;このような場合において、中間体(I)、(II)および(III)を使用して(IV)を製造することができる。
本発明のある種の化合物の薬学上許容されるエステルは、この分野において知られている慣用法を使用するエステル化により製造することができる。このような方法は、例えば、適当な酸ハロゲン化物または無水物の使用を包含する。
本発明の化合物は、そのエステルを包含して、慣用法において適当な酸または塩基で処理することによって、薬学上許容される塩に変換することができる。本発明の化合物のエステルまたは塩は、例えば、加水分解により、親化合物に変換することができる。
下記の実施例は例示のみを意図し、いかなる方法においても本発明の範囲を限定することを意図しない。
実施例1
4,6−ジクロロ−2,5−ビス−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}ピリミジン
還流冷却器(冷却器の上部に接続された窒素源を有する)と、フラスコの他の首をNaOHトラップに接続するHClガスの出口とを装備した2リットルの3首丸底フラスコ中のクロロホルム(AR Mallinckrodt、400ml)中に、2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンヘミサルフェート(Sigma、25.0g、0.131mole)を攪拌して入れた。(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロライド(ビルスマイアー試薬、Aldrich、88.0g、0.651mole、95%として)を洗浄して、追加のクロロホルム(400ml)とともにフラスコに入れた。発生したHClをトラップ中に掃引する窒素で反応混合物を注意して還流させる。約1時間の還流後HClの発生が遅くなったとき、掃引を停止し、その時点から窒素のおだやかな正圧下に反応を保持した。追加のビルスマイアー試薬(50.0g、0.370mole)を24時間後に添加し、還流をさらに20時間続けた。攪拌した反応混合物(暗黄色固体状物を含む黄色溶液)を冷却(氷浴)し、水(固体状物を溶解するために十分な、約300ml)で希釈した。水性層を水酸化ナトリウムまたは固体状炭酸ナトリウムでpH7に調節した。クロロホルム層を分離し、水(3×400ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、真空濃縮すると、暗黄色固体状物(36g)が得られた。この固体状物を酢酸エチル(300ml)中に溶解し、木炭(1g)とともに攪拌し、シリカゲルのパッド(3×3インチ、酢酸エチル中に充填された)で濾過した。このパッドを追加の酢酸エチルで洗浄し、溶離液を真空濃縮すると、標題化合物が薄黄褐色固体状物として残った
(30.75g、81%);融点116−119℃;再結晶化試料のそれと同一の1H−NMR。
分析:C10H14N6Cl2・0.10EtOAcについての計算値:C、41.92;H、5.01;N、28.20;Cl、23.80。実測値:C、42.23;H、4.95;N、28.46;Cl、24.11。
このような試料を酢酸エチルから再結晶化すると、標題化合物が白色粒状物として得られた;融点123−125℃;質量分析(CI/CH4):291、289(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.49および8.69(双方s、1各々、2CH)、3.16(s、3、CH3)、3.03(s、6、2CH3)、2.97(s、3、CH3);UV(pH7リン酸塩緩衝液)λmax296nM(ε33,330)、λmin248(5200)。
分析:C10H14N6Cl2についての計算値:C、41.54;H、4.88;N、29.06;Cl、24.52。実測値:C、41.59;H、4.91;N、29.01;Cl、24.47。
実施例2
2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}ピリミジン
4,6−ジクロロ−2,5−ビス−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}ピリミジン(実施例1、5.87g、20.3mmol)を95%エタノール(200ml)の中に溶解し、6N水性塩酸(13.5ml)を添加した。この溶液を油浴中で窒素雰囲気下に30分間55℃に加熱し、この時点においてTLC(シリカゲル、5%メタノール−クロロホルム)は出発物質が低級Rf生成物に完全に変換されたことを示した。冷却(氷浴)した溶液を濃水酸化アンモニウムでpH8に調節し、得られた混合物(白色沈澱が形成した)を回転蒸発器で約5mlに濃縮してエタノールを除去した。追加の水(20ml)を添加し、冷却した混合物を濾過した。白色沈澱を追加の水(2×20ml)で洗浄し、乾燥すると、標題化合物が白色粉末状物として得られた(4.50g、95%)、融点>分解250℃;質量分析(CI/CH4):236、234(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.59(s、1、CH)、6.90(s、2、NH2)、3.00および2.94(双方s、3各々、2CH3)、;UV(pH7リン酸塩緩衝液)λmax328nM(ε4500)、255(15,800)。
分析:C7H9N5Cl2についての計算値:C、35.92;H、3.88;N、29.92;Cl、30.29。実測値:C、35.66;H、3.86;N、29.74;Cl、30.54。
他の実験において、2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンヘミサルフェート(Sigma、48.0g、0.250mole)を、実施例1におけるように、より少ないビルスマイアー試薬(7.2モル当量)と反応させ、生ずる4,6−ジクロロ−2,5−ビス−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}ピリミジン(92%)を、再結晶化せずに、95%エタノール(1リットル)および6N水性塩酸(110ml)中で加水分解して、前述の特性決定した試料と同一の純度(元素分析および1H−NMR)の標題化合物が得られた(44.2g、2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジンヘミサルフェートから全体の収率76%)。
実施例3
N−(2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−ピリミジニル)ホルムアミド(II)
2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}ピリミジン(実施例2、1.50g、6.41mmol)および1.5M水性リン酸カリウム緩衝液(35ml、85%リン酸の添加によりKH2PO4の1.5M溶液のpHを3.2にすることによって調製した)のスラリーをおだやかに還流させた(油浴中、125℃)。4時間の還流後、混合物のpHを4滴の85%リン酸の添加により4から3に調節した。合計6時間の還流後、TLC(シリカゲルのプレートを5%メタノール−クロロホルム中で展開した)は、出発物質が低級Rf生成物にほとんど変換されたことを示した。固体状物を濾過し、水(5ml)、メタノール(5ml)で洗浄し、乾燥すると、標題化合物が白色固体状物として得られた(0.900g、68%)、融点>250℃分解;質量分析(CI/CH4):209、207(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.81および9.46(sおよびd、J=11Hz、合計1、NH)、8.25および8.00(sおよびd、J=11Hz、合計1、CHO)、7.69および7.63(双方s、合計2、2NH2)。
分析:C5H4N4OCl2についての計算値:C、29.01;H、1.95;N、27.07;Cl、34.25。実測値:C、29.12;H、1.96;N、27.13;Cl、34.34。
他の実験において、1.5M水性リン酸カリウム緩衝液(300ml、上記のように調製した)中の2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}ピリミジン(実施例2、25.0g、0.107mol)のスラリーをおだやかに4時間還流させた。この期間を通じて、必要に応じて、85%リン酸の添加によりpHを3.2に維持した。沈澱を濾過し、水(3×10ml)、メタノール(2×10ml)で洗浄し、乾燥(50℃、25mmHg)すると、標題化合物が灰色白色粉末状物として得られた(16.0g、72%)、純度は前述の特性決定した試料の純度(元素分析および1H−NMR)と同一であった。
実施例4
2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン(IV)
エタノール(25ml)およびpH3.2の水性リン酸カリウム緩衝液(1.5M、10ml、実施例3に記載するように調製した)中の4,6−ジクロロ−2.5−ビス−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}ピリミジン(実施例1、1.00g、3.36mmol)を24時間還流させた。還流の間に、必要に応じて、85%リン酸の添加によりpHを約3に維持した。エタノールを真空蒸発させ、水(10ml)を添加した。この溶液をクロロホルム(3×25ml)で抽出した。一緒にしたクロロホルム層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、クロロホルムを蒸発させると、固体状物が残った(0.40g)。この固体状物をエタノール−水/4:1から再結晶化させると、標題化合物(IV)が灰色針状結晶として得られた(0.324g、52%);185℃以上において黒色固体状物に暗色化しかつ収縮する、300℃以下において流動性とならない;[文献、198℃(Legraverend et al.、Synthesis 1990:587−589)および188−191℃(Temple et al.、J.Org.Chem.1975、40:3141−3142)]:質量分析(CI/CH4):181、179(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.50(br s、2、NH2);4.73(br s、2、NH2)。
分析:C4H4N4Cl2・0.12EtOHについての計算値:C、27.60;H、2.58;N、30.36;Cl、38.42。実測値:C、27.99;H、2.39;N、30.42;Cl、38.74。
実施例5
2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン(IV)
2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−{[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ}ピリミジン(実施例2、500mg、2.14mmol)、pH3.2の水性リン酸カリウム緩衝液(1.5M、6ml、実施例3に記載するように調製した)、水(1ml)、およびエタノール(5ml)の混合物をおだやかに28時間還流させた。還流期間の間に、85%リン酸の添加によりpHを約3に維持した。揮発性物質を真空蒸発させ、残留固体状物を水(30ml、希薄水酸化アンモニウムでpH8に調節した)とクロロホルム(75ml)との間に分配した。クロロホルム層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、クロロホルムを蒸発させると、灰色固体状物が残った(0.30g)。この固体状物をエタノール:水/4:1から結晶化させると、標題化合物(IV)が薄ピンク色針状結晶として得られた(332mg、61%);185℃以上において黒色固体状物に暗色化および収縮する、300℃以下において流動性とならない;1H−NMR(DMSO−d6)δおよび質量分析は実施例4に記載するものと同一である。
分析:C4H4N4Cl2についての計算値:C、26.83;H、2.25;N、31.30;Cl、39.61。実測値:C、26.93;H、2.25;N、31.24;Cl、39.52。
実施例6
2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン(IV)
N−(2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−ピリミジニル)ホルムアミド(実施例3、500mg、2.42mmol)を還流下に0.1N塩酸(5ml、2.5ミリ当量)およびエタノール(7ml)の中に溶解した。この溶液を5時間還流させた。揮発性物質を真空除去した。残留を希薄水酸化アンモニウムでpH8に調節した水(30ml)と酢酸エチル(75ml)との間に分配した。酢酸エチル層を乾燥(硫酸ナトリウム)した。酢酸エチルを蒸発させると、ピンク色固体状物が残った(0.40g)。この固体状物を95%エタノールから再結晶化させると、標題化合物(IV)が薄ピンク色針状結晶として得られた(280mg、65%);185℃以上において黒色固体状物に暗色化および収縮する、300℃以下において流動性とならない;1H−NMR(DMSO−d6)δおよび質量分析は実施例4に記載するものと同一である。
分析:C4H4N4Cl2についての計算値:C、26.83;H、2.25;N、31.30;Cl、39.61。実測値:C、26.95;H、2.24;N、31.19;Cl、39.53。
実施例7
(1S,4R)−4−[(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルムアミド−4−ピリミジニル)アミノ]−2−シクロペンテン−1−メタノール(VIa)
N−(2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−ピリミジニル)ホルムアミド(実施例3、2.07g、10.0mmol)を、窒素雰囲気下に還流する無水エタノール(40ml)の中に攪拌して入れて、部分的に溶解させた。この攪拌した混合物に、エタノール(15ml)中の新しく調製した(1S,4R)−4−アミノ−2−シクロペンテン−1−メタノール(PCT出願第9204015.3号、1.57g、12.5mmol、90%として)を添加し、次いでトリエチルアミン(3.5ml、25mmol、水素化カルシウムから新しく蒸留した)を添加した。14時間還流した後、生ずる暗色溶液を冷却し、1N水酸化ナトリウム(10ml)を添加した。揮発性物質を真空蒸発させた。残留する黄褐色固体泡状物を5%メタノール−酢酸エチル中に溶解し、この溶液をシリカゲルのパッドを通して洗浄して、溶媒の蒸発後、標題化合物が灰色固体状物として得られた(2.50g、88%)。固体状物を酢酸エチル−メタノール(20:1)から再結晶化させると、標題化合物(VIa)が微細な白色結晶として得られた(2.29g、81%);融点177−178℃;質量分析(CI/CH4):286、284(M+1)、190、188(B+H);1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.99および8.58(sおよびd、J=11.1Hz、合計1、アミドNH)、8.11および7.80(sおよびd、J=11.1Hz、合計1、アミドCH)、6.77および6.61(2つのd、J=8.0Hz)オーバーラップする6.60および6.48(2つのbr s、合計3、NHおよびNH2)、5.85および5.70(2つのm、1各々、CH=CH)、5.15および5.00(m、1、NCH)、4.71(t、J=5.1、1、OH)3.45−3.30(m、オーバーラップするH2O、OCH2)、2.80−2.65(m、1、CH)、2.45−2.25および1.45−1.30(双方m、1各々、CH2)、[α]20 589+21.2°、[α]20 578+22.2°、[α]20 546+25.2°、[α]20 436+41.4°、[α]20 365+48.3°(c0.50、メタノール)。
分析:C11H14N5O2Clについての計算値:C、46.57;H、4.97;N、24.69;Cl、12.50。実測値:C、46.63;H、4.99;N、24.58;Cl、12.59。
実施例8
(1S,4R)−4−(2−アミノ−6−クロロ−9−H−プリン−9−イル)−2−シクロペンテン−1−メタノール塩酸塩(VIIa)
(1S,4R)−4−[(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルムアミド−4−ピリミジニル)アミノ]−2−シクロペンテン−1−メタノール(実施例7、1.00g、3.50mmol)およびトリエチルオルトホルメート(Aldrich、Sure Seal、18ml)の混合物を攪拌すると同時に、濃塩酸(37%、1.25ml)を一度に添加した。生ずる透明な無色の溶液を窒素雰囲気下に攪拌した。15分後、白色沈澱が形成し始めた。4時間後、メタノール中に溶解しかつ水酸化ナトリウムで中和した反応混合物の1滴のTLC(シリカゲルのプレートを10%メタノール−クロロホルム中で展開し、紫外線中で可視化した)は、VIaが高級Rf物質にほとんど変換されたことを示した。沈澱を濾過し、t−ブチルメチルエーテル(15ml)で洗浄し、0.2mmHg/25℃において18時間乾燥すると、標題化合物が白色粉末状物として得られた(975mg、92%)、融点>300℃分解;質量分析(CI/CH4):266(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.18(s、1、プリンCH)、7.2−6.7(br s、NH2、水とオーバーラップするOH)、6.20および5.90(双方m、1各々、CH=CH)、5.48(m、1、NCH)、3.47(d、J=5.7Hz、2、CH2O)、2.90(m、1、CH)、2.75−2.55および1.75−1.60(双方m、1各々、CH2)。
分析:C11H12N5OCl・HClについての計算値:C、43.73;H、4.34;N、23.18;Cl、23.48。実測値:C、43.62;H、4.34;N、23.07;Cl、23.53。
実施例9
(1S,4R)−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(IXa)
(1S,4R)−4−クロロ−5−ホルムアミド−6−{[(4−ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−1−イル]アミノ}ピリミジン(実施例8、250mg、0.883mmol)の溶液を、窒素雰囲気下にn−ブタノール(4Aモレキュラーシーブで乾燥した、5ml)中でシクロプロピルアミン(Aldrich、0.30ml、44mmol)とともに16時間おだやかに還流した(130℃に維持した油浴中で)。シクロプロピルアミンの第2部分(0.15ml)を添加し、還流をさらに5時間続けた。揮発性物質を除去し、残留する油状物をエタノール−水(1:1)中に1N水酸化ナトリウム(0.5ml)とともに再溶解した。揮発性物質を除去し、残留物をシリカゲルのフラッシュカラム(1×1011)に付した。(1S,4R)−[(2,5−ジアミノ−6−クロロ−4−ピリジニル)アミノ]−2−シクロペンテン−1−メタノール(VIIIa、35mg、16%)を5%メタノール−酢酸エチルで溶離した。10%メタノール−酢酸エチルで溶離を続けると、(1S,4R)−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(IXa)が薄黄褐色固体泡状物として得られた(160mg、60%);H−NMR(DMSO−d6)δ:7.58(s、1、プリンCH)、7.25(d、J=4.5Hz、1、NH)、6.10(m、1、=CH)。5.80−5.75(m、3、=CHおよびNH2)、5.40(m、1、NCH)、4.72(m、1、OH)、3.45(m、2、OCH2)、3.0(br、m、1、シクロプロピルのCH)、2.80(br m、1、CH)、2.70−2.50(mオーバーラップする溶媒、CH)、1.50−1.05(m、1、CH)、0.70−0.50(m、4、シクロプロピルの2CH2)。
分析:C14H18N6O・0.20H2O・0.40CH3OHについての計算値:C、57.32;H、6.35;N、27.85。実測値:C、57.59;H、6.48;N、27.70。
実施例10
(1S,4R)−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(IXa)
(1S,4R)−4−(2−アミノ−6−クロロ−9−H−プリン−9−イル)−2−シクロペンテン−1−メタノール(米国特許第5,206,435号)またはその塩酸塩(実施例8)を、エタノール中で10モル当量のシクロプロピルアミンとともに2時間還流させた。生ずる溶液を周囲温度に冷却し、1N水酸化ナトリウム(出発物質がVIIaまたはVIIaの塩酸塩であるかどうかに依存して、1または2モル当量)を添加した。揮発性物質を真空蒸発させた。(1S,4R)−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール(IXa)をシリカゲルのパッドから5%メタノール−クロロホルムまたは10%メタノール−酢酸エチルで洗浄し、白色固体泡状物として単離された(80%)、スペクトルは実施例9の生成物のそれらと同一であった。
実施例11
(1’S,3’S,4’S)−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9(3,4−ジヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−1−シクロペンチル)−6H−プリン−6−オン
a) (4R)−4−[(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルムアミド−4−ピリミジニル)アミノ]−1−シクロペンテン−1−メタノール
実施例7の方法により、N−(2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−ピリミジニル)ホルムアミド(実施例3、2.56g、52.4mmol)を(4R)−4−アミノ−1−シクロペンテン−1−メタノール(1.4g、52.4mmol)と反応させた。後者は(−)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン(Chiroscience)から米国特許第5,049,671号の実施例1〜4および42に記載されている方法により入手可能である。酢酸エチル−メタノールから結晶化させると、標題化合物が白色結晶として得られた、融点148−150℃;質量分析(CI/CH4):286、284(M+1)、190、188(B+H);1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.97および8.55(sおよびd、J=11.3Hz、合計1、NHCHO)、8.12および7.80(sおよびd、J=11.5Hz、合計1、CHO)、7.00および7.78(双方d、J=7.4Hz、合計1、NH)、6.60および6.40(双方8、合計2、NH2)、5.48(s、1、=CH)、4.74(t、J=5.5Hz、1、OH)、4.74−4.60(m、1、NCH)、4.0−3.90(m、2、CH2O)、2.75−2.55および2.40−2.15(双方m、2各々、2CH2);[α]58920−4.4°、[α]57820−5.2°、[α]54620−4.8°、[α]43620−20.0°、[α]36520−60.4°(c0.25、メタノール)。
分析:C11H14N5O2Clについての計算値:C、46.57;H、4.97;N、24.69;Cl、12.50。実測値:C、46.64;H、5.01;N、24.60;Cl、12.45。
b) (4R)−4−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−1−シクロペンテン−1−メタノール
(4R)−4−[(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルムアミド−4−ピリミジニル)アミノ]−1−シクロペンテン−1−メタノール(部a、1.60g、5.65mmol)およびトリエチルオルトホルメート(29ml)の混合物を攪拌すると同時に、濃塩酸(37%、2.0ml)を一度に添加した。生ずる透明な無色の溶液を窒素雰囲気下に攪拌した。5時間後、得られる沈澱を濾過し、t−ブチルメチルエーテル(3×10ml)で洗浄し、乾燥すると、白色粉末状物が得られた(1.25g)。この粉末状物を水中に溶解し、pHを1N塩酸の添加により3に調節した。この溶液を60℃に4時間加熱し、蒸発させると、固体状物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を5%メタノールクロロホルムで溶離し、エタノール−酢酸エチルから結晶化させると、白色結晶が得られた、融点145−147℃;質量分析(CI/CH4):268、266(M+1)、172、170(B+H);1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.09(s、1、プリンCH)、6.9(br s、2、NH2)、5.64(m、1、=CH)、5.2−5.0(m、1、NCH)、4.87(t、J=5.5Hz、1、OH)、4.05(m、2、CH2O)、3.0−2.5(m、4、2CH2)。
分析:C11H12N5OClについての計算値:C、49.06;H、4.64;N、26.01;Cl、13.16。実測値:C、49.18;H、4.63;N、26.11;Cl、13.19。
c) (1S,2S,4R)−4−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−1,2−シクロペンタンジオール
(4R)−4−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−1−シクロペンテン−1−メタノール(部b、501mg、1.89mmol)、N−メチルモルホリンN−オキシド(60%水溶液、Aldrich、0.33ml、1.89mmol)、無水オスミン酸(t−ブチルアルコール中の2.5%、Aldrich、0.47ml)、およびt−ブチルアルコール(12ml)を60℃に1.5時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残留固体状物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。標題化合物を10%メタノール−クロロホルムで黄褐色固体状物(210mg)として溶離し、無水エタノールから再結晶化させると、白色粉末状物が得られた、融点217−219℃;質量分析(CI/CH4):302、300(M+1)、172、170(B+H);1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.29(s、1、プリンCH)、6.9(br s、2、NH2)、5.15−4.90(m、1、NCH)、4.80(d、J=3.9Hz)オーバーラップする4.78(t、J=3.5Hz、合計2、2OH)、4.30(s)オーバーラップする4.3−4.2(m、合計2、OHおよびOCH)、3.45−3.35(M、オーバーラップする水、CH 2 OH)、2.25−2.05(m、4,2CH2)。
分析:C11H14N5O3Clについての計算値:C、44.08;H、4.71;N、23.37;Cl、11.83。実測値:C、43.89;H、4.80;N、23.16;Cl、11.73。
d) (1’S,3’S,4’S)−2−アミノ−1,9−ジヒドロ−9−(3,4−ジヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−1−シクロペンチル)−6H−プリン−6−オン
(1S,2S,4R)−4−(2−アミノ−6−クロロ−9H−プリン−9−イル)−2−(ヒドロキシメチル)−1,2−シクロペンタンジオール(部c、90mg、0.27mmol)を、1N塩酸(2.7ml)中で45分間還流させた。揮発性物質を真空蒸発させた。水の一部分を蒸発させ、残留物を水中に再溶解させた。pHを塩酸により5に調節し、生ずる混合物を冷却し、濾過し、沈澱を乾燥すると、標題化合物が灰色粉末状物として得られた(51mg、68%)、融点>300℃分解;質量分析(CI/CH4):283(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)δ:米国特許第5,233,041号に記載されているものと同一。
実施例12
N−(2,4−ジアミノ−6−クロロ−5−ピリミジニル]ホルムアミド
N−(2−アミノ−4,6−ジクロロ−5−ピリミジニル)ホルムアミド(実施例3、500mg、2.14mmol)およびアンモニア(150ml)をパール(Parr)ボンベの中で50℃において18時間攪拌した。アンモニアを蒸発させ、残留する固体状物を水(10ml)で粉砕した。固体状物を乾燥すると、標題化合物が赤色粉末状物として得られた(400mg、89%)、融点>300℃、質量分析(CI/CH4):190、188(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.05および8.60(双方br s、合計1、NHCHO)、8.1および7.8(双方br s、合計1、NHCHO)、6.80−6.20(4br s、合計4、2NH2)。
分析:C5H6N5OClについての計算値:C、32.01;H、3.22;N、37.34;Cl、18.90。実測値:C、31.97;H、3.23;N、37.26;Cl、19.00。
Claims (17)
- R1およびR2の双方がC1-8アルキルである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 下記式(VI)の化合物。
(式中、R3はヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル;またはC3-7炭素環式基、C2-8ヒドロカルビル基、(ここで炭素原子はN、OまたはSが選択される1または2以上の異種原子により置換されることができる)、またはC4-7複素環式基(ここで少なくとも1つの炭素原子はN、OまたはS原子により置換されている)、または任意のそれらの置換類似体(このような置換基はC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル、アジド、ホスホニル、またはハロゲンから独立して選択される)であり、ただしこのような基はグリコシド結合により結合されておらず;または
R3は、下記基:
を表す) - R3がC3-7炭素環式基、C2-8ヒドロカルビル基またはC4-7複素環式基である(但し、上記基はグリコシド結合により結合されていない)、請求項5に記載の化合物。
- 式(I)、(II)、または(III)の化合物を加水分解することによる、2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンの製造法。
- 2,6−ジアミノプリン(ここで6−アミノ基はR4およびR5により置換されており、R4およびR5は、同一であるか、または異なっていてもよく、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルまたはフェニルから選択される基を表す)の製造法であって、請求項5、6または7において定義された式(VI)の化合物を過剰のアミンNHR4R5と還流溶媒中で反応させることによる方法。
- 請求項8において定義された式(VI)の化合物を過剰のシクロプロピルアミンと還流溶媒中で反応させることによる、(1S,4R)−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノールの製造法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9402161A GB9402161D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Chloropyrimidine intermediates |
GB9402161.5 | 1994-02-04 | ||
PCT/GB1995/000225 WO1995021161A1 (en) | 1994-02-04 | 1995-02-03 | Chloropyrimide intermediates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09508412A JPH09508412A (ja) | 1997-08-26 |
JP3670012B2 true JP3670012B2 (ja) | 2005-07-13 |
Family
ID=10749873
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52046795A Expired - Lifetime JP3670012B2 (ja) | 1994-02-04 | 1995-02-03 | クロロピリミジン中間体 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6448403B1 (ja) |
EP (1) | EP0741710B1 (ja) |
JP (1) | JP3670012B2 (ja) |
KR (1) | KR100355983B1 (ja) |
CN (2) | CN1161343C (ja) |
AT (1) | ATE192742T1 (ja) |
AU (1) | AU690203B2 (ja) |
BR (1) | BR9506667A (ja) |
DE (1) | DE69516847T2 (ja) |
DK (1) | DK0741710T3 (ja) |
ES (1) | ES2148486T3 (ja) |
FI (1) | FI112477B (ja) |
GB (1) | GB9402161D0 (ja) |
GR (1) | GR3033850T3 (ja) |
HK (1) | HK1004087A1 (ja) |
HU (1) | HU223096B1 (ja) |
IL (1) | IL112539A (ja) |
MX (1) | MX9603091A (ja) |
MY (1) | MY113775A (ja) |
NO (1) | NO310819B1 (ja) |
NZ (1) | NZ278948A (ja) |
PL (1) | PL183885B1 (ja) |
PT (1) | PT741710E (ja) |
RU (1) | RU2140913C1 (ja) |
SG (1) | SG47918A1 (ja) |
TW (1) | TW390877B (ja) |
WO (1) | WO1995021161A1 (ja) |
ZA (1) | ZA95884B (ja) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
CA2145928C (en) * | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
SK285228B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby racemického alebo opticky aktívnehoderivátu 4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a racemicky N-butyryl-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopentén |
GB9721780D0 (en) * | 1997-10-14 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
WO1999021861A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Glaxo Group Limited | Process for preparing a chiral nucleoside analogue |
JP2001522850A (ja) * | 1997-11-12 | 2001-11-20 | グラクソ グループ リミテッド | キラルヌクレオシド類似体の製造法 |
SK284594B6 (sk) * | 1997-11-27 | 2005-07-01 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli |
EP1188750B1 (de) * | 1998-12-21 | 2003-10-15 | Lonza AG | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diamino-4,6-dihalogenpyrimidinen |
CA2440809A1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Conforma Therapeutics Corp. | Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors |
US20070129334A1 (en) * | 2001-10-30 | 2007-06-07 | Conforma Therapeutics Corporation | Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90 |
AU2002343604C1 (en) * | 2001-10-30 | 2009-09-17 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
US6780635B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of optically active azabicyclo heptanone derivatives |
KR100573859B1 (ko) * | 2002-07-15 | 2006-04-25 | 경동제약 주식회사 | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 |
US7560231B2 (en) * | 2002-12-20 | 2009-07-14 | Roche Molecular Systems, Inc. | Mannitol and glucitol derivatives |
US20040266795A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-12-30 | Genny Shamai | Process for the preparation of famciclovir |
WO2004103979A1 (ja) * | 2003-05-26 | 2004-12-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | N-(2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)ホルムアミドの製造方法 |
KR100573860B1 (ko) * | 2003-06-13 | 2006-04-25 | 경동제약 주식회사 | 2-아미노-9-(2-치환에틸)푸린을 이용한 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의 제조방법 |
US6930093B2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-08-16 | Valeant Research & Development | Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases |
KR100573861B1 (ko) * | 2003-07-18 | 2006-04-25 | 경동제약 주식회사 | 2-아미노-9-(2-할로게노에틸)푸린 및 그 중간체로서의 2-아미노-6,8-디클로로-9-(2-히드록시에틸)푸린의 제조방법 |
GB0320738D0 (en) | 2003-09-04 | 2003-10-08 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
EP1556383A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing famciclovir |
CN101906106A (zh) * | 2003-09-18 | 2010-12-08 | 康福玛医药公司 | 作为hsp90-抑制剂的新的杂环化合物 |
DE102004002055A1 (de) * | 2004-01-15 | 2005-08-11 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4,6-dichlor-5-formamidopyrimidin |
MX2007002043A (es) * | 2004-08-16 | 2007-10-11 | Quark Biotech Inc | Usos terapeuticos de los inhibidores del rtp801. |
US7544672B2 (en) * | 2005-03-30 | 2009-06-09 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
GB2426247A (en) | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
EP1937258A2 (en) * | 2005-09-23 | 2008-07-02 | Conforma Therapeutics Corporation | Anti-tumor methods using multi drug resistance independent synthetic hsp90 inhibitors |
EP1857458A1 (en) * | 2006-05-05 | 2007-11-21 | SOLMAG S.p.A. | Process for the preparation of abacavir |
CN100465174C (zh) * | 2006-06-13 | 2009-03-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 制备光学纯阿巴卡韦的方法 |
WO2008072074A1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of purine derivative |
EP1939196A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-02 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of abacavir |
US20100137592A1 (en) * | 2007-06-21 | 2010-06-03 | Asif Parvez Sayyed | Process for preparing purine derivative |
EP2085397A1 (en) | 2008-01-21 | 2009-08-05 | Esteve Quimica, S.A. | Crystalline form of abacavir |
DK3494972T3 (da) | 2010-01-27 | 2024-01-29 | Viiv Healthcare Co | Kombinationer af dolutegravir og lamivudin til behandling af HIV-infektion |
CZ305457B6 (cs) | 2011-02-28 | 2015-09-30 | Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití |
WO2014133085A1 (ja) | 2013-02-27 | 2014-09-04 | 国立大学法人京都大学 | がんの予防または治療用医薬組成物 |
CN104672239A (zh) * | 2013-11-26 | 2015-06-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 |
CN109456329B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-03-09 | 迪嘉药业集团有限公司 | 一种泛昔洛韦的制备方法 |
CN113292507B (zh) * | 2021-06-25 | 2022-07-19 | 潍坊奥通药业有限公司 | 一种2-氨基-6-氯鸟嘌呤及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0141927B1 (en) | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
EP0182024B1 (en) | 1984-09-20 | 1991-04-03 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
US4965270A (en) | 1987-05-30 | 1990-10-23 | Beecham Group P.L.C. | Purine derivatives |
GB8724765D0 (en) | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
US4916224A (en) | 1988-01-20 | 1990-04-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Dideoxycarbocyclic nucleosides |
GB2243609B (en) * | 1988-01-20 | 1992-03-11 | Univ Minnesota | Dideoxydidehydrocarbocyclic pyrimidines |
US5631370A (en) | 1988-01-20 | 1997-05-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides |
GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
GB8916698D0 (en) | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel process |
GB8918827D0 (en) | 1989-08-17 | 1989-09-27 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
MY104575A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
CZ287049B6 (cs) | 1992-01-22 | 2000-08-16 | Lonza A. G. | N-5-chráněné 2,5-diamino-4,6-dichlorpyrimidiny a způsob jejich přípravy |
GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
CA2145928C (en) | 1994-04-27 | 2007-10-09 | Gerhard Stucky | N-(2-amino-4,6-dichloropyrimidin-5-yl)formamide, and a process for its preparation |
-
1994
- 1994-02-04 GB GB9402161A patent/GB9402161D0/en active Pending
-
1995
- 1995-02-03 US US08/682,743 patent/US6448403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 SG SG1996005343A patent/SG47918A1/en unknown
- 1995-02-03 ES ES95907107T patent/ES2148486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 EP EP95907107A patent/EP0741710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 MY MYPI95000246A patent/MY113775A/en unknown
- 1995-02-03 IL IL11253995A patent/IL112539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 DE DE69516847T patent/DE69516847T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 PL PL95315713A patent/PL183885B1/pl unknown
- 1995-02-03 HU HU9602114A patent/HU223096B1/hu active IP Right Grant
- 1995-02-03 NZ NZ278948A patent/NZ278948A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 ZA ZA95884A patent/ZA95884B/xx unknown
- 1995-02-03 CN CNB021023441A patent/CN1161343C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 WO PCT/GB1995/000225 patent/WO1995021161A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-03 BR BR9506667A patent/BR9506667A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 AU AU15438/95A patent/AU690203B2/en not_active Expired
- 1995-02-03 PT PT95907107T patent/PT741710E/pt unknown
- 1995-02-03 CN CN95191478A patent/CN1105109C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 RU RU96118435A patent/RU2140913C1/ru active
- 1995-02-03 JP JP52046795A patent/JP3670012B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 DK DK95907107T patent/DK0741710T3/da active
- 1995-02-03 KR KR1019960704228A patent/KR100355983B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 AT AT95907107T patent/ATE192742T1/de active
- 1995-03-14 TW TW084102412A patent/TW390877B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-30 MX MX9603091A patent/MX9603091A/es unknown
- 1996-08-02 NO NO19963239A patent/NO310819B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 FI FI963070A patent/FI112477B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-24 US US08/957,043 patent/US5917041A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 US US08/957,606 patent/US6555687B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 US US08/957,603 patent/US6087501A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 US US08/957,605 patent/US5917042A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-21 HK HK98103336A patent/HK1004087A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-15 US US09/419,416 patent/US6552193B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401551T patent/GR3033850T3/el unknown
-
2002
- 2002-06-27 US US10/184,482 patent/US6870053B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-18 US US10/389,815 patent/US20030187263A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3670012B2 (ja) | クロロピリミジン中間体 | |
MXPA96003091A (en) | Cloropirimid intermediaries | |
JPH06504995A (ja) | 医薬 | |
JP4531250B2 (ja) | クロロプリン中間体の合成法 | |
Guillot et al. | A Mild and regiospecific synthesis of 3-amino substituted triazolo-[4, 3-c]-pyrimidines by cyclisation of 4-hydrazinopyrimidines with iminium chlorides and with N-aryl phosgenimines | |
CA2182105C (en) | Chloropyrimide intermediates | |
MXPA00003379A (en) | Process for the synthesis of chloropurine intermediates | |
IL129935A (en) | Chloropyrimidine intermediates for preparing 2-aminopurine nucleoside analogues and their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050315 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050413 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090422 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090422 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100422 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110422 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110422 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120422 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120422 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130422 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130422 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140422 Year of fee payment: 9 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |