SK284594B6 - Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli - Google Patents

Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli Download PDF

Info

Publication number
SK284594B6
SK284594B6 SK401-2004A SK4012004A SK284594B6 SK 284594 B6 SK284594 B6 SK 284594B6 SK 4012004 A SK4012004 A SK 4012004A SK 284594 B6 SK284594 B6 SK 284594B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
cyclopentene
hydroxymethyl
racemate
lipase
Prior art date
Application number
SK401-2004A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Brieden
Josef Schr�Er
Christine Bernegger-Egli
Eva Maria Urban
Michael Petersen
Jean-Paul Roduit
Katja Berchtold
Holger Breitbach
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of SK284594B6 publication Critical patent/SK284594B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob výroby aminoalkoholov vzorca (I) vo forme racemátu alebo jedného zo svojích opticky aktívnych izomérov alebo ich solí a ich D- alebo L-hydrogenvínanov.ŕ

Description

Predkladaný vynález sa týka nového spôsobu výroby aminoalkoholov vzorca (I) '•-cr· vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov, ich solí alebo ich D- alebo L-hydrogenvínanov.
Doterajší stav techniky (lR,4S)-l-Amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén vzorca (V)
je dôležitým medziproduktom pri výrobe karbocyklických nukleozidov ako napr. Carbovir11 (Campbell et al., J. Org. Chem. 1995,60,4602-4616).
Spôsob výroby (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu sa opisuje napríklad v Campbell et. al (ibid) a Park K. H. a Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994, 59, 394 až 399).
Tento postup využíva buď D-glukón-5-laktón, alebo D-serín ako východiskovú látku, pričom je potrebné cca 15 syntetických krokov vedúcich k (lR,4S)-N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxymetyl-2-cyklopenténu, ktorý je v ďalšom odchránením premenený na (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén.Obidva tieto postupy sú nákladné, zdĺhavé a v prevádzkovom meradle nevhodné. Patent WO 93/17020 opisuje spôsob výroby (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu tak, že (lR,4S)-4-amino-2-cyklopentén-l-karboxylová kyselina sa redukuje lítiumaluminiumhydridom na požadovaný produkt.
Nevýhodou tohto spôsobu výroby je po prvé skutočnosť, že dochádza zároveň k redukcii dvojitej väzby cyklopenténového kruhu. Zložitá je i samotná manipulácia s lítiumaluminiumhydridom a navyše je tento spôsob veľmi nákladný.
Taylor S. J. et al. (Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, No. 6, 1993, 117 - 1128) opisujú spôsob výroby (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu vychádzajúci z (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu. Táto východisková látka sa najprv pomocou mikroorganizmov druhu Pseudomonas solanacearum alebo Pseudomonas fluorescences premení na (lR,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ón, ktorý sa ďalej premení pomocou di-terc-butyldikarbonátu na (1 R,4S)-N-terc-butoxykarbonyl-2-aza-bicyklo-[2.2.1 Jhept-5-én-3-ón a následne redukuje nátriumborohydridom s kyselinou trifluóroctovou na požadovaný produkt.
I tento postup je však veľmi nákladný.
Ďalej opisujú Martinéz et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963 - 7966) desaťstupňovú syntézu (ÍR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu vychádzajúc z dietyl-esteru dialkylmalónovej kyseliny. Tento spôsob výroby je ale taktiež zdĺhavý a v prevádzkovom meradle nevhodný.
Ďalej jc známe, že N-substituované (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-óny, ktoré nesú elektronegatívne substituenty, sa môžu redukovať hydridom kovu na zodpovedajúce N-substituované aminoalkoholy (Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645 - 1648; Taylor et al., ibid).
Naproti tomu je známe, že nesubstituovaný (±)-2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-én-3-ón vzorca (II)
O (i° sa redukuje lítiumaluminiumhydridom na (±)-2-azabicyklo[2.2.1]oktén (Malpass and Tweedle, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1977, 874 - 884) a že priama redukcia (±)-2-azabicyklo[2.2.2]hept-5-én-3-ónu na zodpovedajúci aminoalkohol sa do tohto času považovala za neuskutočniteľnú (Katagiri et al., ibid+ Taylor et al., ibid).
Taktiež sa opisuje štiepenie racemického l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu pomocou kyseliny (-)-dibenzoylvínnej (US-A 5 034 394). Nevýhodou tejto reakcie je, že kyselina (-)-dibenzoylvínna je drahá a delenie sa musí uskutočňovať za prítomnosti presne definovanej zmesi acetonitrilu a etanolu. Túto zmes rozpúšťadiel nie je možné deliť a musí sa preto spaľovať.
Úlohou predkladaného vynálezu bolo poskytnúť jednoduchý, ekonomický a nenákladný spôsob výroby aminoalkoholv vzorca (I).
Podstata vynálezu
Prekvapivo sa zistilo, že hydrolýzou derivátu cyklopenténu všeobecného vzorca (III) o
vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov, kde R znamená Cb4-alkyl, C(.4-alkoxy, aryl alebo aryloxy, pomocou hydroxidu alkalického kovu, sa jednoduchým spôsobom získa aminoalkohol vzorca (I) vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov.
C].4-Alkyl môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný. Substituovaným C1.4-alkylom rozumieme ďalej C1.4-alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu. Ako atóm halogénu sa môže použiť F, Cl, Br alebo I. Príkladom CM-alkylu sú metyl, etyl, propyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, izopropyl, chlórmetyl, brómmetyl, dichlórmetyl, dibrómmetyl. Výhodne sa ako C, _4-alkyl používa metyl, etyl, propyl, butyl, izobutyl alebo chlórmetyl.
Ako Cb4-alkoxyskupina sa môže použiť napríklad metoxy, etoxy, propoxy alebo butoxy. Ako aryl sa môže napríklad použiť fenyl alebo benzyl, substituovaný alebo nesubstituovaný. Substituovaným fenylom alebo benzylom rozumieme ďalej fenyl alebo benzyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, ako napr. chlórbenzyl, dichlórbenzyl, brómfenyl alebo dibrómfenyl. Ako aryloxy sa môže napríklad použiť benzyloxy alebo fenyloxy, substituované už opísanými substituentmi alebo nesubstituované.
Ako hydroxid alkalického kovu je možné použiť hydroxid sodný alebo draselný.
V tomto variante spôsobu výroby je výhodná výroba derivátu cyklopenténu všeobecného vzorca (III) redukciou zodpovedajúceho acyl-2-azabicyklo[2.2.l]hept-5-én-3-ónu všeobecného vzorca (IV) a;.
o vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov, kde R má už menovaný význam, pomocou jedného z hydridov kovov v bezvodom rozpúšťadle.
Ako hydridy kovov sa môžu použiť hydridy alkalických kovov, hydridy kovov alkalických zemín, ako i binárne alebo komplexné hydridy kovov skupiny boru alebo hliníka, ako borohydridy alkalických kovov a kovov alkalic kých zemín a aluminiumhydridy alkalických kovov a kovov alkalických zemín.
Vhodnými hydridmi alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín sú LiH, NaH, KH, BeH2, MgH2 alebo CaH2. Ako binárne borohydridy alkalických kovov a kovov alkalických zemín sa môžu použiť NaBH4, LiBH4, KBH4, NaAlH4, LíA1H4> KA1H4, Mg(BH4)2, Ca(BH4)2, Mg(AlH4)2, Ca(AlH4)2. Komplexné hydridy kovov skupiny bóru a hliníka môžu mať všeobecný vzorec M'M2HnLm, kde n je celé číslo od 1 do 4 a m je celé číslo od 4 do mínus zodpovedajúce číslo n , M1 je atóm alkalického kovu, M2 je bór alebo hliník a L je C^-alkyl, CM-a1kenyl, C].4-alkoxy, CN alebo amín. Tieto komplexné hydridy kovov môžu mať tiež všeobecný vzorec M2HOLP, kde M2 má už zmienený význam a O je celé číslo od 0 do 3 a p je celé číslo od 3 do mínus 3 zodpovedajúce číslo p. Ako M'M2H„Lm sa môžu použiť LiBH(C2H5)3, LiBHx(OCH3)4.x, kde x je celé číslo od 1 do 3, LíA1H(OC(CH3)3)3, NaAU I2(OC2I l4OCII3)2, NaAlH,(C2H5)2, alebo NaBH3CN. Výhodne sa redukcia uskutočňuje borohydridom kovu.
Ako je v odbore známe, môžu sa zmienené hydridy kovov ako napr. LiBH4 pripraviť tiež „in situ“. Zvyčajnou metódou prípravy LiBH4 sú napríklad reakcia borohydridu alkalického kovu s halogenidom lítnym (H. C. Brown et al., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456 - 4457), reakcia LiH s B2O3 v prítomnosti vodíka a hydrogenačného katalyzátora (EP-A 0 512 895), reakcia LiH s (H5C2)OBF3 (DE-OS 94 77 02) a reakcia LiH s B(OCH3)3 (US-A 2 534 533).
Účelne sa používajú hydridy kovov v molámom pomere 1 až 5 molov na 1 mól acyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu vzorca (IV).Výhodne sa používajú hydridy kovov, zvlášť NaBH4, s prídavkami lítnych solí. Ako lítne soli je možné použiť LÍČI, LiBr, LiF, Lil, Li2SO4, LiHSO4, Li2CO3, Li(OCH3) a LiCO3.
Účelne sa redukcia uskutočňuje pod inertnou atmosférou ako napríklad pod atmosférou argónu alebo dusíka.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné aprotické alebo protické rozpúšťadlá. Ako aprotické organické rozpúšťadlá sa môžu použiť éter alebo glykoléter ako napríklad dietyléter, dibutyléter, etylmetyléter, diizopropyléter, terc-butylmetyléter, anizol, dioxán, tetra-hydrofurán, mono-glym, diglym a formaldehyddimetylacetál. Ako protické organické rozpúšťadlá sú vhodné CM-alkoholy ako sú metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, terc-butanol, pentanol, terc-amylalkohol alebo hexanol ako i ich zmesi s vodou. Ako protické organické rozpúšťadlá sú taktiež vhodné zmesi jedného z menovaných éterov, glykoléterov s vodou alebo s jedným z menovaných alkoholov ako zmes C].6-alkoholu s éterom alebo glykoléterom, zvlášť potom zmes metanolu, etanolu alebo vody s dietyléterom, tetrahydrofuránom, dioxanom, glymom alebo di-glymom. Výhodne sa používa protické organické rozpúšťadlo ako zmes C^-alkoholu alebo vody s ctcrom alebo glykoléterom.
V jednom z výhodných uskutočnení sa redukcia uskutočňuje v prítomnosti prídavku ako v prítomnosti vody alebo jedno- či viacvalenčných Ci_6-alkoholov. Ako jednovalenčné C].6-alkoholy je možné použiť metanol, etanol, metoxyetanol, n-propanol, izopropanol, izobutanol, terc-butanol an-butanol. Ako viacvalenčné alkoholy je možné použiť dioly ako butandiol a trioly ako glycerín. Zvlášť sa ako Ct-6-alkohol používa metanol a etanol. Účelne sa pritom používa Cj-d-alkohol v molámom pomere od 2 do 15 mól na 1 mól acyl-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-én-3-ónu.
Keď sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti menovaných alkoholov, môže „in situ“ dôjsť k tvorbe (medziprodukt) zodpovedajúceho esteru aminokyseliny. To znamená, že pokiaľ sa použije acyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ón ako východisková látka, môže podľa tohto vynálezu dôjsť k tvorbe zodpovedajúceho esteru (+)-aminokyseliny.
Keď sa použije acyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ón ako východisková látka, môže podľa tohto vynálezu dôjsť k tvorbe zodpovedajúceho esteru (-)-aminokyseliny ako medziprouktu.
Ako sa už opísalo, táto redukcia sa taktiež prednostne uskutočňuje v prítomnosti aditíva ako C^-alkoholu ako metanol, zvlášť v prítomnosti 2 molov metanolu na 1 mól acyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu (vzorec IV).
Účelne sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote od 0 do 50 °C, výhodne od 15 do 30 °C.
Racemický, výhodne cis-racemický, aminoalkohol vzorca (I) sa podľa tohto vynálezu premení buď chemicky, pomocou opticky aktívnej kyseliny vínnej, alebo biotechnologický, pomocou hydrolázy v prítomnosti acylačného činidla na (1R,4S)- alebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén vzorcov (V), (VI)
M z- ,/X-...NH (VI) H0 \=7 prípadne na ich soli a/alebo na derivát (1S,4R)- alebo (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu všeobecných vzorcov (VII), (VIII)
YO^Q^ (VU) YO-.....(Vili) prípadne na ich soli, kde X a Y sú buď rovnaké, alebo rôzne a znamenajú acylovú skupinu alebo H, s výnimkou X=Y=H.
Ako hydrolázy sa môžu použiť lipázy, proteázy, amidázy alebo esterázy, účelne sa používajú lipázy.
Soľami ďalej rozumieme hydrohalogenidy ako hydrochloridy, hydrobromidy alebo vínany.
Ako je v odbore známe, acylácie katalyzované hydrolázami, pri ktorých vznikajú opticky aktívne zlúčeniny, sa uskutočňujú v prítomnosti vhodného acylačného činidla (Balkenhohl et al., 1997, J. Prakt. Chem. 339, 381 - 384; K. Faber, „Biotransformation in Organic Chemistry“, 2nd ed., Berlín 1995,270-305).
Ako acylačné činidlá sú všeobecne vhodné deriváty karboxylových kyselín ako amidy karboxylových kyselín, anhydridy karboxylových kyselín alebo estery karboxylových kyselín. Ako estery karboxylových kyselín sa môžu napríklad použiť estery alkoxy-karboxylových kyselín ako etylester metoxyoctovej kyseliny a izopropylester metoxyoctovej kyseliny, estery C|.6-karboxylových kyselín ako butylester octovej kyseliny, etylester maslovej kyseliny a etylester hexánovej kyseliny, glycerínestery ako tributyrín (glyceríntributyrát), glykolestery ako glykoldibutyrát a dietylester diglykolovej kyseliny, estery dikarboxylových kyselín ako dietylester fumarovej a malónovej kyseliny, estery kyánkarboxylových kyselín ako etylester kyánoctovej kyseliny alebo cyklické estery ako napríklad 6-kaprolaktón.
Acyl vo vzorcoch (VII) a (VIII) zodpovedá podľa toho kyslej zložke použitého derivátu karboxylovej kyseliny.
Ako lipázy sa môžu použiť komerčné lipázy ako napríklad: Novo-Lipase SP523 z Aspergillus oryzae (Novozym 398), Novo-Lipase SP524 z Aspergillus oryzae (Lipase = = Palatase 20000L od Novo), Novo-Lipase SP525 z Candida antarctica (Lipase B Novozym 435, imobilizovaná), Novo-Lipase SP526 z Candida antarctica (Lipase A = Novozym 735, imobilizovaná), lipázové kity od firmy Fluka (1 & 2), Amano P lipáza, lipáza z Pseudomonas sp., lipáza z Candida cylindracea, lipáza z lipolytica, lipáza zMucor miehei, lipáza z Aspergillus niger, lipáza z Bacillus ther
SK 284594 Β6 mocatenulatus, lipáza z Candida antarctica, lipáza AH (Amano; imobilizovaná), lipáza P (Nagase), lipáza AY z Candida rugosa, lipáza G (Amano 50), lipáza F (Amano FAP15), lipáza PS (Amano), lipáza AH (Amano), lipáza D (Amano), lipáza AK z Pseudomonas fluorescences, lipáza PS z Pseudomonas cepacia, Newlase I z Rhizopus niveus, lipáza PS-CI (imobilizovaná lipáza z Pseudomonas cepacia).
Tieto lipázy, ako je známe z odboru, sa môžu použiť ako bezbunkové enzýmové extrakty alebo tiež v bunkách zodpovedajúcich mikroorganizmov.
Ako proteázy sa môžu použiť taktiež komerčné prípravky, napríklad serinproteázy ako substilizín. Ako substilizín sa môže použiť savináza z Bacillus sp., alkaláza, substilizín z Bacillus licheniformis ako i proteázy z Aspergillus, Rhizopus, Streptomyces alebo Bacillus sp.
Účelne sa biotechnologické štiepenie racemátu uskutočňuje pri teplote od 10 do 80 °C a pH od 4 do 9.
Biotechnologické štiepenie racemátu sa účelne uskutočňuje v protickom alebo aprotickom organickom rozpúšťadle. Vhodnými aprotickými organickými rozpúšťadlami sú étery ako je terc-butylmetyléter, diizopropyléter, dioxán a tctrahydrofurán, ďalej alifatické uhľovodíky ako hexán, organické zásady ako pyridín a estery karboxylových kyselín ako etylacetát. Vhodnými protickými organickými rozpúšťadlami sú už opísané Ci.6-alkoholy ako napríklad pentanol.
Deriváty (1S,4R)- alebo (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu všeobecných vzorcov (VII) a (VIII) pripravené biotechnologickým štiepením racemátu podľa predkladaného spôsobu výroby sa ďalej v závislosti od požadovanej cieľovej zlúčenine (aminoalkoholy vzorcov (V) alebo (VI)) hydrolyzujú chemickým spôsobom na aminoalkoholy vzorcov (V) alebo (VI). Chemická hydrolýza sa účelne uskutočňuje vo vodnom zásaditom roztoku alebo pomocou zásaditého iónomeniča. Ako vodný zásaditý roztok sa rovnako ako už v opísanej hydrolýze derivátov cyklopenténu všeobecných vzorcov (III) výhodne používa hydroxid alkalického kovu. Ako zásaditý iónomenič sa môžu napríklad použiť Dowex 1x8 (OH ) a Duolit Al 47.
Chemické štiepenie racemátu sa uskutočňuje pomocou opticky aktívnej kyseliny vínnej ako je kyselina D-(-)-vínna alebo kyselina L-(+)-vínna.
Štiepenie racemátu pomocou kyseliny D-(-)-vínnej sa účelne uskutočňuje tak, že sa najprv nechá zreagovať 1-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s kyselinou D-(-)-vínnou v prítomnosti C|.6-alkoholu.
Vhodné C, f,-alkoholy sú rovnaké ako už boli opísané. Výhodne sa používa metanol.
Reakcia, ktorá vedie k tvorbe soli, sa bežne uskutočňuje pri teplote medzi 20 °C a refluxnou teplotou použitého rozpúšťadla, výhodne pri refluxnej teplote.
Ak je to potrebné, môže sa takto vzniknutý D-vinan 1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu ďalej čistiť rekryštalizáciou z C[_6-alkoholu.
Štiepenie racemátu pomocou kyseliny L-(+)-vínnej sa účelne uskutočňuje analogicky ako štiepenie pomocou kyseliny D-(-)-vínnej. T. j., štiepenie racemátu pomocou kyseliny L-(+)-vínnej je možné taktiež uskutočňovať v prítomnosti C|.6-alkoholu a pri teplote medzi 20 °C a refluxnou teplotou rozpúšťadla, výhodne pri refluxnej teplote. Po ochladení sa vylučuje kryštalický (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-hydrogén-L-vínan. (1 R,4S)-1 -Amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-hydrogén-L-vinan sa nachádza zvlášť v materskom roztoku.
Izolácia, ďalšie čistenie (uvoľnenie) ako i reakcia vedúca k zodpovedajúcej soli (1R,4S)- alebo (lS,4R)-l-amino
-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu sa uskutočňuje zásadou a následným kyslým spracovaním. Vhodnými zásadami sú alkoholáty alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín. Ako alkoholáty alkalických kovov sa môžu použiť alkoholát sodný alebo draselný. Ako uhličitan alkalického kovu sa môže použiť uhličitan draselný alebo sodný, hydrogenuhličitan draselný alebo sodný a ako uhličitan kovu alkalických zemín uhličitan horečnatý alebo vápenatý. Ako hydroxid alkalického kovu sa môže použiť hydroxid sodný alebo draselný a ako hydroxid kovu alkalických zemín hydroxid vápenatý.
Príprava zodpovedajúcej soli sa zvyčajne uskutočňuje pomocou minerálnej kyseliny ako kyseliny sírovej, kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny fosforečnej, výhodne pomocou kyseliny chlorovodíkovej.
(1R,4S)- alebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén hydrogén-D-vinan a (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén hydrogén-L-vínan sú ako v literatúre dosiaľ neopísané zlúčeniny taktiež predmetom tohto spôsobu výroby.
Výhodne sa chemické štiepenie racemátu uskutočňuje pomocou kyseliny D-(+)-vínnej z dôvodu vyššieho výkonu, technickej schodnosti a efektívnejšieho štiepenia racemátu.
Analogicky ako racemické aminoalkoholy sa môžu samozrejme taktiež opticky aktívny (1R,4S)- alebo (lS,4R)-l-amino-4-hydroxymetyl)-2-cyklopentén premeniť pomocou kyseliny D-(-)- alebo L-(+)-vínnej na zodpovedajúce vínany.
Ďalšou súčasťou predloženého vynálezu je ďalšia reakcia, acylácia (1R,4S)- alebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu na derivát (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu všeobecného vzorca (IX), (X)
pričom substituent R má rovnaký význam ako pri cyklopenténovom deriváte všeobecného vzorca (III).
Acyláciu je možné uskutočniť pomocou halogenidu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (XVI) kde X je atóm halogénu a R má už zmienený význam, alebo pomocou anhydridu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (XVII) kde R má už zmienený význam.
Ako halogén X je možné použiť F, Cl, Br alebo I. Výhodne sa používa Cl alebo F.
Ako príklady halogenidov karboxylových kyselín sú: acetylchlorid, chlóracetylchlorid, chlorid kyseliny maslovej, chlorid kyseliny izomaslovej, fenylacetylchlorid, benzylester kyseliny chlórmravčej (CbzCl), propionylchlorid, benzoylchlorid, alkylester kyseliny chlórmravčej alebo terc-butyloxykarbonylfluorid.
Ako príklady anhydridov karboxylových kyselín sú: terc-butoxykarbonylanhydrid, anhydrid kyseliny maslovej, acetanhydrid alebo propionylanhydrid. Výhodne sa acylácia uskutočňuje pomocou anhydridu karboxylovej kyseliny, zvlášť pomocou terc-butoxykarbonylanhydridu. Acylácia sa môže uskutočňovať bez rozpúšťadla alebo v aprotickom organickom rozpúšťadle. Účelne sa acylácia uskutočňuje v aprotickom organickom rozpúšťadle. Ako aprotické orga nické rozpúšťadlá sú vhodné napríklad pyridín, acetonitril, dimetylformamid, diizopropyléter, tetrahydrofurán, toluén, metylénchlorid, N-metylpyrolidón, trietylamin, chloroform, etylacetát, acetanhydrid, prípadne zmesi týchto rozpúšťadiel.
Účelne sa táto acylácia uskutočňuje pri teplote od -20 do 100 °C, výhodne od 0 do 80 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Alkalická hydrolýza acetyl-(±)-l -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
V 70 g vody sa suspendovalo (čiastočne rozpustené)
88,9 g acetyl-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu (obsah 77,2 %). K tejto suspenzii sa potom pridalo 84 g 30 %-ného vodného roztoku NaOH (1,1 ekvivalentu) a vzniknutý roztok sa 3 h refluxoval. Podľa TLC sa hydrolýza skončila. Vzniknutý acetát sa odstránil pomocou elektrodialýzy. Získaný vodný roztok sa zahustil a zvyšok vody sa odstránil azeotropickou destiláciou s butanolom. Odparok sa rozpustil v metanole na účely štiepenia racemátu. Výťažok hydrolýzy na (±)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén bol 90 %.
Príklad 2
Výroba cis-(±)-acetyl-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu v bezvodom protickom organickom rozpúšťadle pomocou nátriumborohydridu
280 g 2-metyl-2-butanolu (amylalkoholu) a 15,2 g nátriumborohydridu (0,4 móly) sa zmiešalo v sulfonačnej banke pri 20 °C. K tejto suspenzii sa postupne v priebehu 2 h pri 20 °C pridala zmes 907 g (±)-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu (0,6 molov) v 37,5 g metanolu (2 ekvivalenty, vzťažené na (±)-acetyl-2-aza-bicyklo-[2.2.1]hept-5-én-3-ón). Potom sa reakčná zmes miešala ešte 3 h pri 20 °C. Rozpúšťadlo sa čo najviacej odparilo (40 °C). Na účely odstránenia bóru sa pridalo 280 g metanolu a 27,2 g kyseliny mravčej. Táto zmes sa zahriala na 25 - 30 °C a pri tejto teplote sa oddestiloval azeotrop metylborát/metanol (13 až 8 kPa). Vylúčený mravčan sodný sa odfiltroval a filtrát sa odparil. Získalo sa 93,4 g surového produktu ako číry viskózny olej, výťažok surového produktu s obsahom: cca 84 - 85 %.
Príklad 3
Výroba cis-(±)-l -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
Suspenzia (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu (10,00 g, 91,6 mmólu) a lítium-borohydridu (4,00 g, 183,7 mmólu) v suchom dioxáne (100 ml) sa zahrievala pod inertnou atmosféru (argón) 4 h pri 110 °C pri refluxnej teplote. Po tomto čase zreagovalo zhruba 20 - 25 % východiskovej látky na produkt (GC-analýza s benzofenónom ako interným štandardom po spracovaní reakčnej zmesi; spracovanie: 0,05 ml reakčnej zmesi sa zmiešalo s 0,1 ml IM HCI a potom prídavkom 0,2 ml IM NaOH sa upravilo pH na zásadité prostredie). Štruktúra produktu sa overila pomocou H-NMR, GC a GC-MS.
Príklad 4
Výroba cis-(+)-l -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu (+)-2-Azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ón (1,0 g, 9,2 mmólu) a lítiumborohydrid (0,4 g, 18,4 mmólu) v 10 ml dioxánu sa pod inertnou atmosférou zmiešali v 25 ml guľatej banke a zmes sa 3 h refluxovala pri 110 °C. Prebytočné redukčné činidlo sa rozložilo prídavkom cca 5 ml polokoncentrova nej HCI (nastavené na pH 3). Okamžite potom sa roztok upravil pridaním cca 1 ml tlmivého roztoku nasýteného roztoku NaHCO3 na pH 8. GC analýza ukázala tvorbu produktu. Celá reakčná zmes sa odparila do sucha a čistila sa pomocou stĺpcovej chromatografie (gradient: hexán/etylacetát/MeOH = 1 : 1 : 1 až MeOH). Týmto spôsobom sa získal cis-(+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ón a zodpovedajúci (+)-aminolakohol.
Príklad 5
V ýroba cis-(-)-1 -ammo-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu (-)-2-Azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ón (1,0 g, 9,2 mmólu) a lítiumborohydrid (0,4 g, 18,4 mmólu) v 10 ml dioxánu sa pod inertnou atmosférou zmiešali v 25 ml guľatej banke a zmes sa 3 h refluxovala pri 110 °C. Prebytočné redukčné činidlo sa rozložilo prídavkom cca 5 ml polokoncentrovanej HCI (nastavené na pH 3). Okamžite potom sa roztok upravil pridaním cca 1 ml tlmivého roztoku nasýteného roztoku NaHCO3 na pH 8. GC analýza ukázala tvorbu produktu v 18 % výťažku (GC štandard je benzofenón). Celá reakčná zmes sa odparila do sucha a čistila sa pomocou stĺpcovej chromatografie (gradient: hexán/etylacetát/MeOH = = 1 : 1 : 1 až MeOH). Týmto spôsobom sa opäť získalo 0,43 g (43 %) cis-(-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu a výťažok zodpovedajúceho (-)-aminolakoholu bol 0,04 g (4 %). Pomocou HPLC bolo možné detekovať iba (-)-enantiomér aminoalkoholu. Hodnota ee produktu bola takto > 98 %.
Príklad 6
Výroba cis-(±)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu v alkohole
V guľatej 100 ml banke opatrenej magnetickým miešadlom sa pod inertnou atmosférou zmiešalo 3,0 g (27,5 mmólu) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu a 1,2 g (28,3 mmólu) lítiumborohydridu v 35 g 2-butanolu. Zmes sa 3 h miešala pri 60 °C. GC analýza vzorky (spracovanie: 0,1 g vzorky sa okyslilo pomocou 0,2 ml IM HCI, potom sa rýchlo zalkalizovalo pomocou 0,1 ml nasýteného NaHCO3) ukázala po tomto čase tvorbu produktu vo výťažku 12 %. (GC-štandard je benzofenón).
Príklad 7
Výroba cis(±)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu v zmesi alkohol/éter
V guľatej 10 ml banke sa pod inertnou atmosférou zmiešalo 0,5 g (4,6 mmólu) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu a 0,59 g (18,4 mmólu) metanolu v 7,5 ml dioxánu(absolútny). Pridalo sa 0,21 g (9,2 mmólu) lítiumborohydridu a zmes sa zahrievala počas 4 h pri 60 °C. Potom sa zmes ochladila na 5 °C pomocou ľadového kúpeľa a k reakčnej zmesi sa pridalo 10 ml polokoncentrovanej HCI (búrlivá reakcia, tvorba plynov), čím došlo k vzniku číreho žltkastého roztoku. Táto zmes sa priamo analyzovala kvantitatívnou iónovou chromatografiou. Zmes obsahovala 0,60 mmólov (13,1 %) cis-(±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu (určil sa ako HCl-soľ zodpovedajúcej aminokyseliny, ktorá je výsledkom kyslej hydrolýzy (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu) a 3,06 mmólu produktu, zodpovedajúceho výťažku 66,8 % aminoalkoholu.
Príklad 8
Výroba cis-(±)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu v prítomnosti vody alebo rôznych alkoholov
V guľatej 10 ml banke sa zmiešalo 0,5 g (4,6 mmólu) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu a 0,30 g (13,7 mmólu) lítiumborohydridu v 7,5 ml absolútneho dioxánu a zmes sa zahriala na 60 °C. Pri tejto teplote sa v priebehu 30 minút pomocou striekačky prikvapkalo X mmólov prídavku Y (alkohol alebo voda). Zmes sa stále miešala 2 h pri 60 °C, ochladila na cca 20 °C a naliala do cca 10 ml polokoncentrovanej HC1. Zloženie sa stanovilo potom priamo pomocou kvantitatívnej iónovej chromatografie (pozri tabuľka 1).
Tabuľka 1
Pr. Prídavok Y x X (±)-2-azabicyklo- -[2.2.1 ]-hept5-én-3-ón Aminoalkohol
mmól ekv. výťažok %
8.1 - - 15 52
8.2 voda 17,1 1,25 23,3 67,5
8.3 voda 34,3 2,5 32,3 58,3
8.4 metanol 34,3 2,5 4,5 83,1
8.5 etanol 34,3 2,5 6,5 74,7
8.6 izopropanol 34,3 2,5 28,1 52,3
Príklad 9
Výroba cis-(±)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu s rôznym množstvom metanolu
Reakcia sa uskutočnila za rovnakých podmienok ako v príklade 1.7, s výnimkou faktu, že namiesto prídavku Y sa reakcia uskutočnila v rôznych koncentráciách metanolu. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Pr. Metanol Metanol (±)-2-azabicyklo- [2.2. l]-hept-5-én-3-ón Aminoalkohol
mmól ekv. výťažok %
9.1 9,2 1 27,5 44,8
9.2 18,3 2 13,1 66,8
9.3 27,5 3 24,7 54,8
9.4 36,6 4 5,7 56,8
9.5 45,8 5 12,0 58,3
9.6 55,0 6 7,2 33,0
Príklad 10
Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu s rôznymi rozpúšťadlami
Reakcia sa uskutočnila za rovnakých podmienok ako v príklade 1.7 s výnimkou faktu, že namiesto prídavku Y sa prikvapkalo 1,1 g metanolu a namiesto dioxánu sa reakcia uskutočnila v rôznych iných rozpúšťadlách (7,5 ml) a stanovil sa obsah zložiek. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Pr. Rozpúšťadlo (±)-2-azabicyklo- [2.2.ľ]hept-5-én-3-ón Aminoalkohol
výťažok %
10.1 dioxán 13,6 79,8
10.2 dietyléter 10,8 68,6
10.3 tetrahydrofurán 22,4 67,6
10.4 diizopropyléter 12,6 51,3
10.5 terc-butylmetyléter 10,0 71,3
10.6 mono-glym 15,5 75,3
10.7 formaldehyddimetylacetál 12,0 74,2
Príklad 11
Výroba cis-(±)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu s rôznymi prídavkami LiBH4
Reakcia sa uskutočnila za rovnakých podmienok ako v príklade 1.7 s výnimkou faktu, že namiesto prídavku Y sa pridalo 2,5 mólu metanolu a reakcia sa uskutočnila s rôznymi LiBH4 koncentráciami a stanovil sa obsah zložiek. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Pr. LiBH4 libh4 (±)-2-azabicyklo- A , S . c ’ 0 ' Aminoalkohol [2.2.1 ]-hept-5-en-3-on
mmól ekv. výťažok %
11.1 4,6 1 11,9 47,9
11.2 6,9 1,5 9,6 45,6
11.3 9,2 2 12,7 71,3
11.4 11,5 2,5 13,3 74,5
11.5 13,8 3 12,8 77,1
11.6 16,1 3,5 12,7 62,4
Príklad 12
Výroba cis-(H-)- alebo (-)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu za prítomnosti rôznych alkoholov eventuálne za prítomnosti vody v rôznych rozpúšťadlách
V guľatej 10 ml banke opatrenej magnetickým miešadlom sa zmiešalo 0,5 g (4,6 mmólu) (+)- alebo (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu a 0,30 g (13,7 mmólu) lítiumborohydridu v 6 ml rôznych rozpúšťadiel a táto zmes sa zahriala na 60 °C. Pri tejto teplote v priebehu 30 minút sa striekačkou prikvapkalo 34,3 mmólu prídavku Y. Zmes sa miešala 2 h pri 60 °C, ochladila na cca 20 °C a naliala sa do cca 10 ml polokoncentrovanej HC1. Zmes sa priamo analyzovala kvantitatívnou iónovou chromatografiou (tabuľka 5). Hodnota ee sa stanovila pomocou HPLC. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5 (-)-2- (+)-2- Aminoalkohol azabicyklo[2.2.1]- azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ón hept-5-én-3-ón
Pr. ee Rozpúšťadlo Prídavok Výťažok (IC) ee HPLC
12.1 98,0 dioxán voda 64,3 >99,0
12.2 98,0 glym voda 68,0 >99,0
12.3 75,9 dioxán voda 65,1 76,0
12.4 75,9 glym voda 63,5 75,6
12.5 50,2 dioxán voda 74,8 51,4
12.6 51,6 glym voda 64,1 53,0
12.7 25,3 dioxán voda 61,1 30,4
12.8 25,6 glym voda 61,0 29,6
12.9 98,0 dioxán metanol 83,1 98,2
12.10 98,0 glym metanol 81,5 99,2
12.11 75,9 dioxán metanol 81,4 78,0
12.12 76,2 glym metanol 79,9 78,6
12.13 50,4 dioxán metanol 81,3 54,4
12.14 51,5 glym metanol 82,0 55,2
12.15 24,8 dioxán metanol 65,2 27,4
12.16 27,8 glym metanol 81,7 32,2
12.17 98,0 dioxán etanol 80,8 80,8
12.18 98,0 glym etanol 85,1 85,1
12.19 75,5 dioxán etanol 85,3 78,2
1220 75,6 glym etanol 83,6 78,4
12.21 50,7 dioxán etanol 76,3 54,4
12.22 51,1 glym etanol 71,3 55,2
12.23 25,4 dioxán etanol 73,0 28,6
12.24 25,5 glym etanol 75,0 28,6
12.25 dioxán voda 62,0 >99,0
12.26 glym voda 59,5 >99,0
12.27 dioxán voda 79,0 52,2
12.28 glym voda 61,3 52,0
12.29 dioxán metanol 77,2 >99,0
12.30 glym metanol 80,0 >99,0
12.31 dioxán metanol 80,8 46,8
12.32 glym metanol 80,9 48,8
Príklad 13
Výroba cis-(±)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu pomocou nátriumborohydridu v rôznych alkoholoch
Analogicky ako v príklade 1.7 sa táto reakcia uskutočnila s rôznymi prídavkami (alkoholy alebo voda). Na rozdiel od príkladu 1.7 sa však použil nátriumborohydrid (0,51 g,
13,7 mmólov) ako redukčné činidlo. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Pr. PridávokY x x (±)-2-azabicyklo- [2.2.1 l-hept-5-én-3-ón Aminoalkohol
mmól ekv. výťažok %
13.1 voda 17,1 1,25 75,4 20,1
13.2 voda 34,3 2,5 71,9 26,7
13.3 metanol 34,3 2,5 39,2 22,2
13.4 etanol 34,3 2,5 67,8 8,6
13.5 - - - 62,2 3,5
Príklad 14 cis-(±)-1 -Amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu pomocou NaBHjCN
V sulfonačnej 100 ml banke vybavenej mechanickým miešadlom sa cez noc počas 15 h pri 110 °C refluxovala zmes 60 ml dioxánu a 8,6 g (137 mmólov) nátriumkyánborohydridu spolu s 11,9 g (137 mmólov) lítiumbromidu. Potom sa zmes ochladila na 60 °C a v priebehu 30 minút sa prikvapkal roztok 5,0 g (45,8 mmólov) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu s 15 ml metanolu. Biela suspenzia sa miešala 3 h pri 60 °C, ochladila na cca 5 °C a naliala do cca 100 ml polokoncentrovanej HC1. Zloženie sa potom priamo určilo pomocou kvantitatívnej iónovej chromatografie. Výťažok aminoalkoholu bol cca 4 %.
Príklad 15
Výroba (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu pomocou lipáz
15.1
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (25 mmólov) sa suspendoval s 1000 jednotkami Novozymu 435 v 5 ml dioxánu pri laboratórnej teplote. Ako acyl-donor sa pridal etyl metoxyacetát (25 mmólov). Tvorbu N-metoxy-acetylaminoalkoholu bolo možné jednoznačne potvrdiť pomocou TLC. Konverzia bola 50 % (odhadom podľa TLC). Pritom dochádzalo k tvorbe (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu.
15.2
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (50 mmólov) sa suspendoval s 1000 jednotkami (U) Novozymu 435 v 5 ml tetrahydrofuránu. K tejto suspenzii sa pridalo 50 mM NaOH a 50 mmólov etyl metoxyacetátu. Inkubácia sa uskutočnila pri 30 °C. N-Metoxyacetylaminoalkohol bolo možné jednoznačne potvrdiť pomocou TLC. Odhadovaná konverzia bola 50 %. Pritom dochádzalo k tvorbe (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu.
15.3
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml metyl-terc-butyléteru, 0,06 ml tributyrínu (glyceríntributyrát) a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antaretica). Po troch dňoch sa podľa HPLC získal enantioméme čistý (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén vo výťažku 43 %.
15.4
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml metyl-terc-butyléteru, 0,02 ml 6-kaprolaktámu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 87 % ee vo výťažku 49 % (HPCL).
15.5
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (100 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml hexánu, 0,3 ml tributyrínu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po jednom týždni sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén so 77 % ee vo výťažku 28 % (HPLC).
15.6
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (100 mg) sa miešal pri 30 °C s 1 ml terc-butanolu, 0,3 ml tributyrínu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 1 týždni sa získal (lR,4S)-1-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén so 78 % ee vo výťažku 15 % (HPLC).
15.7
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml metyl-terc-butyléteru, 0,2 mmólami metyl kapronátu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén so 68 % ee vo výťažku 52 % (HPLC).
15.8
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml metyl-terc-butyléteru, 0,2 mmólami glykol-di-butyrátu a s 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 89 % ee vo výťažku 31 % (HPLC).
15.9
Racemický cis-1 -ammo-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml metyl-terc-butyléteru, 0,2 mmólami dietyl fumarátu a so 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dňoch sa získal(lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén so 68 % ee vo výťažku 26 % (HPLC).
15.10
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml metyl-terc-butyléteru, 0,2 mmólami dietyl malonátu a so 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cykiopentén s 86 % ee vo výťažku 21 % (HPLC).
15.11
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml diizopropyléteru, 0,2 mmólami tributyrínu a so 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dňoch sa získal enantioméme čistý (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén vo výťažku 15 % (HPLC).
15.12
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml diizopropyléteru, 0,2 mmólami dietyl fumarátu a so 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 88 % ee vo výťažku 24 % (HPLC).
15.13
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml diizopro pyléteru, 0,2 mmólami dietyl malonátu a so 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 82 % ee vo výťažku 14 % (HPLC).
15.14
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml diizopropyléteru, 0,2 mmólami dietyl diglykolátu a so 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 88 % ee vo výťažku 7 % (HPLC).
15.15
Raccmický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml dibutyléteru, 0,2 mmólami tributyrínu a so 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 95 % ee vo výťažku 13 % (HPLC).
15.16
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml pyridínu, 0,2 ml etyl 2-metoxyacetátu a s 20 mg lipázy AK (lipáza z Pseudomonas fluorescences). Po 4 dňoch sa získal (1R,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 84 % ee vo výťažku 18% (HPLC).
15.17
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml metyl-terc-butyléteru, 0,2 mmólami etyl kyánacetátu a s 10 mg lipázy PS (lipáza z Pseudomonas cepacia). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén so 67 % ee vo výťažku 40 % (HPLC).
15.18
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml metyl-terc-butyléteru, 0,2 mmólami dietylfumarátu a s 10 mg lipázy PS (lipáza z Pseudomonas cepacia). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 86 % ee vo výťažku 18 % (HPLC).
Príklad 16
Výroba (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu pomocou proteáz
16.1
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml 2-metyl-2-butanolu, 0,2 mmólami dietyl maleinátu a so 40 mg alkalázy (proteáza z Bacillus licheniformis). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 28 % ee vo výťažku 39 % (HPLC).
16.2
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml 2-metyl-2-butanolu, 0,2 mmólami dietyl fumarátu a so 40 mg savinázy (proteáza z Bacillus sp.). Po 4 dňoch sa získal (1R,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 32 % ee vo výťažku 42 % (HPLC).
16.3
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml 2-metyl-2-butanolu, 0,06 ml tributyrínu a s 20 mg savinázy (proteáza z Bacillus sp.). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 22 % ee vo výťažku 39 % (HPLC).
16.4
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml 2-metyl-2-butanolu, 0,06 ml tributyrínu a so 20 mg subtilizínu (proteáza z Bacillus licheniformis). Po 4 dňoch sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 23 % ee vo výťažku 36 % (HPLC).
Príklad 17
Výroba (1S,4R)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu pomocou proteáz
17.1
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml hexánu, 0,06 mi tributyrínu a so 120 U savinázy (proteáza z Bacillus sp.). Po 3 - 6 dňoch sa získal (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén so 44 % ee vo výťažku 46 % (HPLC).
17.2
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml hexánu, 0,06 ml tributyrínu a s 20 mg alkalázy (proteáza z Bacillus licheniformis). Po 3 - 6 dňoch sa získal (1 S,4R)- l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén so 44 % ee vo výťažku 35 % (HPLC).
Príklad 18
Výroba (1 S,4R)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu pomocou lipáz
18.1
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml 2-metyl-2-butanolu, 0,03 ml etyl butyrátu a s 20 mg newlasy F(lipáza z Rhizopus niveus). Po 1 týždni sa získal (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 39 % ee vo výťažku 37 % (HPLC).
18.2
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml pyridínu, 0,06 ml tributyrínu a s 20 mg lipázy AK (lipáza z Pseudomonas fluorescences). Po 1 týždni sa získal (1S,4R)-1-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 30 % ee vo výťažku 10 % (HPLC).
18.3
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml 2-metyl-2-butanolu, 0,06 ml tributyrínu a s 20 mg lipázy AY (lipáza z Candida rugosa). Po 1 týždni sa získal (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 32 % ee vo výťažku 13% (HPLC).
18.4
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml metyl-terc-butyléteru, 0,06 ml tributyrínu a s 20 mg lipázy PS-C1 (imobilizovaná lipáza z Pseudomonas cepacia). Po 1 týždni sa získal (1 S,4R)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 29 % ee vo výťažku 16 % (HPLC).
18.5
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén (11 mg) sa miešal pri laboratórnej teplote s 1 ml metyl-terc-butyléteru, 0,06 ml tributyrínu a s 20 mg lipázy PS (lipáza z Pseudomonas cepacia). Po 1 týždni sa získal (1 S,4R)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén s 24 % ee vo výťažku 22 % (HPLC).
Príklad 19
Štiepenie racemátu pomocou kyseliny D-(-)-vínnej
19.1
Pri refluxnej teplote sa rozpustila zmes 8 g (70,6 mmólov) racemického cis-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a 10,6 g (70,6 mmólov) kyseliny D-(-)-vínnej v 186 g metanolu. Potom sa táto zmes v priebehu 2 h ochladila na 20 °C. Pri 43 °C sa roztok naočkoval kryštálom čistého (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén hydrogén-D-vínanu. Kryštalický produkt sa odfiltroval a vysušil. Výťažok: 8,49 g (45,6 % vzťažené na racemickú východiskovú látku) (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl-2-cyklopentén hydrogén-D-vínanu, hodnota ee: 91,1 %. Na účely čistenia sa 8,49 g (32,25 mmólov) hydrogenvinanu suspendovalo v 30 ml metanolu a k suspenzii sa pridali 2 ekvivalenty 30 % nátriummetylátu. Vínan sodný sa odfiltroval a metanol oddestiloval. Destilačný zvyšok sa rozpustil v 35 ml pentanolu. Do roztoku sa zaviedlo 1,5 g HC1 pri 55 °C a roztok sa pomaly ochladil. Pri 40 °C sa roztok naočkoval (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén hydrochloridom. Potom sa pridalo 45 ml acetónu a suspenzia sa pomaly ochladila na 0 °C, filtrovala a filtračný zvyšok sa sušil. Získalo sa 3,91 g (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén hydrochloridu s hodnotou ee > 98 %, zodpovedajúce výťažku 37 % vzťažené na nasadený racemický (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén.
19.2
Zmes 64 g racemického 1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu (0,5 molov) a 75,2 g kyseliny D-(-)-vínnej sa rozpustila pri refluxnej teplote v 1330 g metanolu a potom sa v priebehu dvoch hodín ochladila na 20 °C. Pri 43 °C sa roztok naočkoval pridaním kryštálov čistého lR,4S-enantioméru. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltroval a vysušil. Výťažok: 63,2 g (48,0 % vzťažené na racemický 1-amino-4-(hydroxymetyl-2-cyklopentén) (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén hydrogenvinanu, hodnota ee: 91,1 %. Hodnota ee materského roztoku bola 76,0 %.
19.3
Rekryštalizácia lR,4S-(-4-amino-2-cyklopentén-l-yl)-metanol-D-hydrogenvínanu
R,4S-(-4-amino-2-cyklopentén-1 -yl)-metanol-D-hydrogenvínan (61,84 g, 0,235 molov, hodnota ee 91,1 %) sa rozpustil v 752 g metanolu za refluxu. Roztok sa ochladil na 20 °C v priebehu 90 minút. Potom sa produkt odfiltroval a premyl 64 g studeného metanolu. Po vysušení sa získal 1 R,4S-(-4-amino-2-cyklopentén-1 -yl)-metanol-D-hydrogenvínan, hodnota ee 99,4 % (výťažok 88,2 %, 42,3 % vzťažené na racemický l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén). Tento produkt sa použil priamo na syntézu chlórpurínu.
19.4
Štiepenie racemátu sa uskutočnilo analogicky ako v príklade 3.2.2, ale s 223 g metanolu a očkovanie bolo pri 50 °C. Výťažok bol 7,98 g (42,9 % vzťažené na použitý racemický (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén).
Príklad 20
Štiepenie racemátu pomocou kyseliny L-(+)-vínnej
Pri refluxnej teplote sa rozpustila zmes 8 g (70,6 mmólov) racemického l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a 10,6 g (70,6 mmólov) kyseliny L-(+)-vínnej v 186 g metanolu. Potom sa táto zmes v priebehu 2 h ochladila na 20 °C. Pri 43 °C sa roztok naočkoval kryštálmi čistého (1R,4S)-1-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén hydrogen-L-vínanu. Kryštalický (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén hydrogen-L-vinan sa odfiltroval a vysušil. (Hodnota ee: 91,1 %). K materskému roztoku sa pridalo 14 g 30 % metanolického roztoku metanolátu sodného. Metanol sa potom odparil. Odparok sa rozpustil v 35 ml izobutanolu a nerozpustný vínan sodný sa odfiltroval. Do filtrátu sa pri 55 °C zaviedli 2 g plynného HCI. Potom sa pridalo 38 ml acetónu a roztok sa ochladil v priebehu 1 h na 10 °C. Po 1 h sa (1 R,4S)-1 -amín-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-hydrochlorid odfiltroval a premyl 8 ml acetónu. Po vysušení vo vákuu sa získal (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-hydrochlorid vo výťažku 34 g (31,6 % vzťažené na racemický l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén) s hodnotou ee > 98 %.
Príklad 21 Redukcia (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu
Do 2 1 autoklávu (V4A) sa pod N2 nadávkovalo 61,4 g nátriumborohydridu 97,5 % (1,623 molov), 70,2 g lítiumchloridu 98,5% (1,656 molov), 13,2 g Celitu a 1410 g tetrahydrofuránu. Autokláv sa uzavrel, zohrial na vnútornú teplotu 130 °C ajeho obsah sa miešal pri tejto teplote počas 4,5 h (max. 800 kPa). Po ochladení na cca 60 °C sa soli nerozpustné v tetrahydrofuráne (NaCl, NaBH4) odfiltrovali. Tieto soli sa premyli 353 g tetrahydrofuránu a spojené filtráty sa zahustili destiláciou zhruba na jednu polovicu v 1 1 sklenenej miešačke (destilát 1: cca 710 g tetrahydrofuránu). Potom ďalšou destiláciou a proporčným pridávaním spolu 936 g dioxánu sa výmena rozpúšťadla skončila (destilát 2: cca 1289 g tetrahydrofurán/dioxán). K suspenzii LiBH4 ochladenej na cca 60 °C sa pridalo 56,7 g (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu (96,7 %). Pri počiatočnej teplote cca 60 °C sa presne v priebehu jednej hodiny pridalo 132,5 g metanolu tak, aby sa teplota pohybovala v rozsahu 58 až 62 °C. Reakcia prebiehala ďalšiu hodinu pri 60 °C. Potom sa pridalo ďalších 397,0 g metanolu (vzorka obsahuje analytický výťažok 70,5 %) a obsah sklenenej miešačky sa ochladil na 0 °C. Pri tejto teplote sa do reakčnej zmesi zaviedlo 90,0 g HCI (ľahko exotermná) a zmes sa ďalej miešala 1 h pri cca 0 °C. Destiláciou za normálneho tlaku (až po teplotu 75 °C na hlave kolóny) sa oddestilovali nižšie vriace podiely (metanol, boráty) a cca 70 % dioxánu (destilát 3: cca 1093 g). Potom sa pomocou vákuovej destilácie (cca 3 kPa) a proporčného prídavku celkom 282 g 1-pentanolu uskutočnila výmena rozpúšťadiel (destilát 4: cca 240 g dioxán/pentanol). Po pridaní ďalších 302 g 1-pentanolu sa zmes miešala 1 h pri 50 °C a vylúčené soli, cca 39 g váha vlhkej hmoty, sa odfiltrovali a premyli 200 g 1-pentanolu. Spojené fíltráty sa pomocou ďalšej vákuovej destilácie (cca kPa) odparili (destilát 5: cca 235 g 1-pentanolu). Potom sa pri cca 50 °C pridalo 236 g acetónu a reakčná zmes sa naočkovala niekoľkými kryštálmi (lR,4S)-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu. V priebehu 1 hodiny sa zmes ochladila na 5 “C a na účely skončenia kryštalizácie sa zmes ďalej miešala 6 hodín pri teplote 5 °C. Kryštály sa odfiltrovali, premyli 63 g acetónu a pri teplote maximálne 50 °C sušili vo vákuovej sušiarni (1 kPa). Získalo sa 83,5 g surového produktu* (obsah 56,5 %). To zodpovedá výťažku 61,4 % vzťažené na nasadený (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ón.
Príklad 22
Redukcia (±)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-én-3-ónu
Do 2 1 autoklávu (V4A) sa pod N2 nadávkovalo 41,56 g nátriumborohydridu 97,5 % (1,071 mólov), 51,48 g lítiumchloridu 98,5 % (1,196 mólov), 9,30 g Celitu a 955,0 g tetrahydrofuránu. Autokláv sa uzavrel, zohrial na vnútornú teplotu 130 °C a jeho obsah sa miešal pri tejto teplote počas 6 hodín (max. 630 kPa). Po ochladení na cca 60 °C sa soli nerozpustné v tetrahydrofuráne (NaCl, NaBH4) odfiltrovali. Tieto soli sa premyli 239,0 g tetrahydrofuránu a spojené fíltráty sa zahustili destiláciou zhruba na jednu polovicu v 1 1 sklenenej miešačke (destilát 1: cca 590 g tetrahydrofuránu). Potom ďalšou destiláciou a proporčným pridávaním spolu 661,0 g dioxánu sa uskutočnila výmena rozpúšťadla (destilát 2: cca 685 g tetrahydrofurán/dioxán). K suspenzii LiBH4 ochladenej na cca 60 °C sa pridalo 36,0 g 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu (97,5 %). Pri počiatočnej teplote cca 60 °C sa presne v priebehu jednej hodiny pridalo 77,6 g metanolu tak, aby sa teplota pohybovala v rozsahu 58 - 62 °C. Reakcia prebiehala ďalšiu hodinu pri 60 °C. Potom sa pridalo ďalších 233,0 g metanolu (vzorka obsahuje analytický výťažok 70,5 %) a obsah sklenenej miešačky sa ochladil na 0 °C. Pri tejto teplote sa do reakčnej zmesi zaviedlo 52,9 g HC1 (ľahko exotermná) a zmes sa ďalej miešala 1 h pri cca 0 °C. Destiláciou za normálneho tlaku (až po teplotu 75 °C na hlave kolóny) sa oddestilovali nižšie vriace podiely (metanol, bóester) a cca 70 % dioxánu (destilát 3: cca 700 g). Potom sa pomocou vákuovej destilácie (cca 3 kPa) a proporčného prídavku celkom 169,4 g 1-pentanolu uskutočnila výmena rozpúšťadiel (destilát 4: cca 183 g dioxán/pentanol). Po pridaní ďalších 127,1 g 1-pentanolu sa zmes miešala 1 h pri teplote 50 °C a vylúčené soli, cca 41 g váha vlhkej hmoty, sa odfiltrovali a premyli 63,5 g 1-pentanolu. Spojené filtráty sa pomocou ďalšej vákuovej destilácie (cca 2 kPa) odparili (destilát 5: cca 235 g 1-pentanolu). Potom sa pri cca 50 °C pridalo 238,0 g acetónu a reakčná zmes sa naočkovala niekoľkými kryštálmi aminoalkohol-hydrochloridu. V priebehu 1 hodiny sa zmes ochladila na 5 °C a na účely skončenia kryštalizácie sa zmes ďalej miešala 6 hodín pri teplote 5 °C. Kryštály sa odfiltrovali, premyli 61,0 g acetónu a pri teplote maximálne 50 °C sušili vo vákuovej sušiarni (1 kPa). Získalo sa 50,0 g surového produktu* (obsah 50 % aminoalkohol-hydrochloridu). To zodpovedalo výťažku 52,0 % vzťažené na nasadený 2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-én-3-ón.
Príklad 23
Výroba (1 R,4S)-N-BOC-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu (BOC = terc-butoxykarbonyl)
K 75 g roztoku (lR,4S)-l-amino-4-hydroxymetyl-2-cyklopenténu, ktorého pH sa upravilo pridaním 30 %-ného NaOH na pH 8, sa pridalo 6 g NaHCO3. Zmes sa zahriala na teplotu 52 °C. Za intenzívneho miešania sa pridalo 60 ml diizopropyléteru a potom v priebehu 2 hodín sa prikvapkal roztok 11,12 g BOC-anhydridu v 18,2 ml diizo propyléteru. Zmes sa filtrovala cez Celíte a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa extrahovala 65 ml diizopropyléteru. Spojené organické fázy sa premyli 45 ml vody. Potom sa odparili na zvyškovú hmotnosť 37,5 g a zahriali na teplotu 50 °C. K roztoku sa prikvapkalo 31 ml n-hexánu. Po postupnom ochladení na teplotu 0 °C (v priebehu 2 hodín) sa zlúčenina uvedená v názve filtrovala, premyla 12 ml zmesi n-hexán/di-izopropyléter 1/1 a vysušila. Získalo sa 6,75 g produktu. Výťažok bol 71 %.
Príklad 24
Výroba (1 R,4S)-N-acetyl-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu (1 R,4S)-1 -Amino-4-hydroxymetyl-2-cyklopentén-hydrochlorid (25 g) sa rozpustil v 182 ml acetanhydridu a pri teplote 0 °C sa pridal roztok 18,25 g trietylamínu v 60 ml acetanhydridu. Zmes sa miešala pri teplote 80 °C počas 3 hodín. Potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Vzniknutý trietylamínhydrochlorid sa odfiltroval a premyl 120 ml n-hexánu. Filtrát sa odparil. K odparku sa pridalo 300 ml toluénu a v prítomnosti 5,2 g aktívneho uhlia a 13 g Celitu sa zmes miešala počas 20 minút. Po filtrácii a premytí filtračného zvyšku (3-krát 40 ml toluénu) sa rozpúšťadlo dokonale odparilo. K odparku sa pridalo 180 ml metanolu a 15,5 g K2CO3 a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 10 hodín. Suspenzia sa odfiltrovala a filtrát sa odparil. Odparok sa suspendoval v 750 ml izopropylacetátu a v prítomnosti 0,5 g aktívneho uhlia sa zmes refluxovala počas 1,5 hodiny. Po odfiltrovaní aktívneho uhlia (70 - 80 °C) sa filtrát v priebehu noci ochladil na teplotu 0 °C. Zlúčenina uvedená v názve sa filtrovala, premyla 80 ml studeného izopropylacetátu a vákuovo vysušila. Získalo sa 17,2 g produktu. Výťažok bol 66 %.
Príklad 25
V ýroba (1 R,4S)-N-butyryl-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu (1 R,4S)-1 -Amino-4-hydroxymetyl-2-cyklopcntén-hydrochlorid (34,7 g) a 2 g Ν,Ν-4-di-metylaminopyridínu sa rozpustilo v 600 ml metylénchloridu. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C. Potom sa prikvapkalo 52 g trietylamínu (5 minút). Zmes sa ešte 30 minút miešala. K zmesi sa v priebehu 1 hodiny a pri teplote 0 °C prikvapkal roztok 35,2 g butyrylchloridu v 60 ml metylénchloridu. Zmes sa potom ešte 1,5-hodiny ďalej miešala pri teplote 0 až 20 °C. Potom sa k zmesi pridalo 600 ml vody. Po rozdelení fáz sa vodná fáza extrahovala pomocou 600 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa premyli 3-krát 500 ml 10 %-ného NaOH a potom sa dokonale odparili. Vysušená pevná látka sa potom rozpustila v 120 ml metanolu. K roztoku sa pridalo 5 g K2CO3 a táto zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Anorganické soli sa odfiltrovali a premyli 20 ml metanolu. Filtrát sa neutralizoval 20 ml HCI. Suspenzia sa odfiltrovala a filtračný zvyšok sa premyl 20 ml metanolu. Filtrát sa dokonale odparil. Pevný zvyšok sa vysušil a kryštalizoval so 150 ml toluénu. Získalo sa 28,5 g zlúčeniny uvedenej v názve. Výťažok bol 67 %.

Claims (6)

1. Spôsob výroby aminoalkoholu vzorca (I) vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolyzuje derivát cyklopenténu všeobecného vzorca (III) <·) o
vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov, kde R znamená Cn-alkyl, C!.4-alkoxy, aryl alebo aryloxy, pomocou hydroxidu alkalického kovu.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že derivát cyklopenténu všeobecného vzorca (III) o
vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov, kde R má menovaný význam, vyrobí tak, že sa redukuje acyl-2-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ón vzorca (IV) vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov, kde R má zmienený význam, pomocou hydridu kovu v bezvodom rozpúšťadle.
3. Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklo-penténu vzorcov (V), (VI)
M Z···. ZX...NH, M)
HO U/ HO O kde R znamená CM-alkyl, Cb4-alkoxy, aryl alebo aryloxy, vyznačujúci sa tým, že sa v prvom kroku redukuje (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ón vzorca (II) (H) vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov pomocou hydridu kovu na racemický aminoalkohol vzorca (I) ktorý sa v druhom kroku premení biotechnologický pomocou hydrolázy za prítomnosti acylačného činidla alebo chemicky pomocou opticky aktívnej kyseliny vínnej na (1S,4R)- alebo (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén vzorcov (V) alebo (VI) a tieto sa acylujú na produkty vzorcov (IX) alebo (X).
7. (1 R,4S)-1 -Amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-hydrogén-D- alebo L-vínan.
8. (lS,4R)-l-Amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén-hydrogén-L- alebo D-vínan.
Koniec dokumentu prípadne ich solí a/alebo derivátov (1 S,4R)- alebo (1R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu všeobecných vzorcov (VII), (VIII)
H NX (VII) (VIII) prípadne ich solí, kde X a Y sú buď rovnaké, alebo rôzne a znamenajú acylovú skupinu alebo H, s výnimkou X=Y=H, vyznačujúci sa tým, že sa štiepenie racemátu racemického aminoalkoholu vzorca (I) uskutočňuje buď chemicky pomocou aktívnej kyseliny vínnej, alebo biotechnologický pomocou hydrolázy v prítomnosti acylačného činidla.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa biotechnologické štiepenie racemátu uskutočňuje pomocou lipázy a chemické štiepenie racemátu pomocou kyseliny D-(-)- alebo L-(+)-vínnej.
5. Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu vzorcov (V), (VI)
M z.....ζ'Χ.,ΝΗ, (VI) H° W H° W prípadne ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa deriváty (1 S,4R)- alebo (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu všeobecných vzorcov (VII), (VIII) (VII) (VIII).
kde X a Y majú menovaný význam; podrobia chemickej hydrolýze.
6. Spôsob výroby derivátu (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu všeobecných vzorcov (IX), (X)
SK401-2004A 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli SK284594B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH273997 1997-11-27
CH278197 1997-12-03
CH13398 1998-01-21
CH72398 1998-03-27
EP98118895 1998-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK284594B6 true SK284594B6 (sk) 2005-07-01

Family

ID=27508776

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK401-2004A SK284594B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli
SK1615-98A SK284416B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov
SK402-2004A SK284595B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby (1S,4R)-4-(2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl)-2- cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí
SK403-2004A SK284596B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purin-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1615-98A SK284416B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov
SK402-2004A SK284595B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby (1S,4R)-4-(2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl)-2- cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí
SK403-2004A SK284596B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purin-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí

Country Status (18)

Country Link
US (5) US6723868B1 (sk)
EP (5) EP0926131B1 (sk)
JP (4) JP4372873B2 (sk)
KR (4) KR100615370B1 (sk)
CN (4) CN1550500A (sk)
AT (4) ATE328863T1 (sk)
CA (4) CA2591571A1 (sk)
CZ (4) CZ299083B6 (sk)
DE (4) DE59814466D1 (sk)
DK (3) DK1657243T3 (sk)
ES (3) ES2312906T3 (sk)
HK (2) HK1070103A1 (sk)
HU (3) HU226473B1 (sk)
IL (5) IL160787A (sk)
NO (4) NO318697B1 (sk)
PL (2) PL200436B1 (sk)
PT (4) PT1508565E (sk)
SK (4) SK284594B6 (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL143229A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Lonza Ag Method for producing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyclopent-2-ene derivatives
US8042740B2 (en) * 2000-11-24 2011-10-25 Metrologic Instruments, Inc. Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume
CN100413972C (zh) * 2001-09-25 2008-08-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备取代的2-氨基-3-(2-氨基-苯硫基)-丙酸的酶催化方法
KR100684772B1 (ko) 2004-12-08 2007-02-22 주식회사농심 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법.
US8805134B1 (en) 2012-02-17 2014-08-12 Soraa Laser Diode, Inc. Methods and apparatus for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices
US9250044B1 (en) 2009-05-29 2016-02-02 Soraa Laser Diode, Inc. Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use
US8945066B2 (en) 2009-11-06 2015-02-03 Crisi Medical Systems, Inc. Medication injection site and data collection system
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
CN102719512B (zh) * 2012-06-21 2014-06-11 浙江工业大学 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法
CN104098478B (zh) * 2013-04-08 2017-05-17 安徽贝克联合制药有限公司 一种氨基醇的拆分方法
US10385006B2 (en) * 2014-10-27 2019-08-20 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
JP2019532959A (ja) * 2016-10-06 2019-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｂｔｋ阻害剤を調製するための方法および中間体
US11239637B2 (en) 2018-12-21 2022-02-01 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber delivered laser induced white light system
US11421843B2 (en) 2018-12-21 2022-08-23 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber-delivered laser-induced dynamic light system
CN109735582B (zh) * 2018-12-24 2022-06-21 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法
US11884202B2 (en) 2019-01-18 2024-01-30 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534533A (en) 1945-11-05 1950-12-19 Hermann I Schlesinger Methods of preparing alkali metal borohydrides
DE947702C (de) 1954-07-16 1956-08-23 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4138562A (en) 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU626314B2 (en) * 1988-09-09 1992-07-30 Ferag Ag Method and means for tabloid further processing
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
JPH0484896A (ja) * 1990-07-26 1992-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法
US5200527A (en) 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
FR2676042B1 (fr) 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un borohydrure de metal alcalin tel que le borohydrure de lithium.
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
EP0861233B1 (en) * 1995-11-16 2000-05-03 G.D. Searle & Co. N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates
US6368850B1 (en) * 1996-05-30 2002-04-09 Lonza Ag Process for the preparation of amino alcohols and derivatives thereof
SK284810B6 (sk) * 1997-05-13 2005-12-01 Lonza Ag Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
CN1259306C (zh) 2006-06-14
KR19990045530A (ko) 1999-06-25
CZ299083B6 (cs) 2008-04-16
DK1418170T3 (da) 2006-10-09
EP0926131A2 (de) 1999-06-30
ATE328863T1 (de) 2006-06-15
IL142623A (en) 2004-08-31
ES2312906T3 (es) 2009-03-01
EP1508565A1 (de) 2005-02-23
US7338945B2 (en) 2008-03-04
HK1070103A1 (en) 2005-06-10
EP1982985A2 (de) 2008-10-22
SK284416B6 (sk) 2005-03-04
ATE478073T1 (de) 2010-09-15
CZ298102B6 (cs) 2007-06-20
SK284596B6 (sk) 2005-07-01
IL160787A (en) 2011-02-28
CN1550500A (zh) 2004-12-01
JP2009227684A (ja) 2009-10-08
NO20044370L (no) 1999-05-28
IL127277A (en) 2004-08-31
EP1418170B1 (de) 2006-06-07
CA2591566A1 (en) 1999-05-27
EP0926131A3 (de) 2000-03-22
CA2591818A1 (en) 1999-05-27
NO985511L (no) 1999-05-28
KR20060013698A (ko) 2006-02-13
SK284595B6 (sk) 2005-07-01
US20070123545A1 (en) 2007-05-31
JP2009227685A (ja) 2009-10-08
ES2215264T3 (es) 2004-10-01
ATE404689T1 (de) 2008-08-15
NO318697B1 (no) 2005-04-25
PL200436B1 (pl) 2009-01-30
CA2254693A1 (en) 1999-05-27
PT1508565E (pt) 2008-11-24
HU9802758D0 (en) 1999-01-28
JPH11228510A (ja) 1999-08-24
KR100584638B1 (ko) 2006-05-30
ES2270192T3 (es) 2007-04-01
HK1070050A1 (en) 2005-06-10
CZ298913B6 (cs) 2008-03-12
DE59814466D1 (de) 2010-09-30
HU226475B1 (en) 2009-01-28
HU225895B1 (en) 2007-12-28
DE59814270D1 (de) 2008-09-25
EP1418170A3 (de) 2004-05-19
CN1277807C (zh) 2006-10-04
EP1657243B1 (de) 2010-08-18
EP1508565B1 (de) 2008-08-13
NO327575B1 (no) 2009-08-17
PT926131E (pt) 2004-06-30
HU226473B1 (en) 2008-12-29
EP1657243A1 (de) 2006-05-17
KR100672268B1 (ko) 2007-01-24
US6723868B1 (en) 2004-04-20
HUP9802758A3 (en) 2000-09-28
DK0926131T3 (da) 2004-05-24
PT1418170E (pt) 2006-10-31
IL142622A (en) 2004-08-31
NO326251B1 (no) 2008-10-27
US20020010360A1 (en) 2002-01-24
US20040142436A1 (en) 2004-07-22
NO20044369L (no) 1999-05-28
IL127277A0 (en) 1999-09-22
CN1218795A (zh) 1999-06-09
PL207859B1 (pl) 2011-02-28
US7229981B2 (en) 2007-06-12
DE59813589D1 (de) 2006-07-20
JP4372873B2 (ja) 2009-11-25
KR100615370B1 (ko) 2007-04-26
CA2591818C (en) 2010-08-03
US6448402B2 (en) 2002-09-10
SK161598A3 (en) 2000-03-13
IL160787A0 (en) 2004-08-31
EP0926131B1 (de) 2004-02-11
DE59810751D1 (de) 2004-03-18
PL329989A1 (en) 1999-06-07
US7358073B2 (en) 2008-04-15
EP1982985A3 (de) 2008-11-05
US20060211862A1 (en) 2006-09-21
EP1418170A2 (de) 2004-05-12
CN1323057C (zh) 2007-06-27
KR20060015690A (ko) 2006-02-17
CZ298144B6 (cs) 2007-07-04
HUP9802758A2 (hu) 2000-03-28
NO20044368L (no) 1999-05-28
DK1657243T3 (da) 2010-11-22
JP2009221215A (ja) 2009-10-01
CN1550490A (zh) 2004-12-01
KR20060013697A (ko) 2006-02-13
CA2254693C (en) 2009-06-30
PT1657243E (pt) 2010-11-08
HU0700623D0 (en) 2007-11-28
HU0700624D0 (en) 2007-11-28
CN1550553A (zh) 2004-12-01
CZ381798A3 (cs) 1999-06-16
NO985511D0 (no) 1998-11-26
CA2591571A1 (en) 1999-05-27
KR100648030B1 (ko) 2006-11-23
CA2591566C (en) 2010-12-14
ATE259345T1 (de) 2004-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100584638B1 (ko) 아미노알콜 유도체의 제조 방법 및 이의(1ｒ,4ｓ)-4-((2-아미노-6-클로로-5-포름아미도-4-피리미디닐)아미노)-2-시클로펜테닐-1-메탄올로의 전화 방법
MXPA98009879A (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de aminoalcohol y su conversion adicional a (1r,4s)-4-((2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)-amino)-2-ciclopenten-1-metanol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121123