ES2312906T3 - Procedimiento para preparar aminoalcoholes opticamente activos. - Google Patents

Procedimiento para preparar aminoalcoholes opticamente activos. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para producir (1S,4R)- ó (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas (Ver fórmula) o sus sales y/o derivados de (1S,4R)- ó (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclo-penteno de fórmulas generales (Ver fórmula) o sus sales, en donde X e Y son iguales o diferentes y significan un grupo acilo ó H, con excepción de X = Y = H, que comprende el desdoblamiento biotecnológico del racemato de un alcohol amínico de fórmula (Ver fórmula) por medio de una hidrolasa en presencia de un agente acilante, en donde la hidrolasa se selecciona del grupo consistente en lipasas, proteasas, amidasas y esterasas, y el agente acilante se selecciona del grupo consistente en amidas de ácido carboxílico, anhídridos de ácido carboxílico y ésteres de ácido carboxílico.

Description

Procedimiento para preparar animoalcoholes ópticamente activos.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para producir (1R,4S)- ó (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-
metil)-2-ciclopenteno de fórmulas
1
y sus sales, así como sus derivados acilados.
El (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno es un producto intermedio importante para la producción de nucleósidos carbocíclicos tales como, por ejemplo, Carbovir® (Campbell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616).
Un procedimiento para la producción de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno lo describen, por ejemplo, Campbell et al. (ibid) y Park K. H. y Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994, 59, 394-399). En este procedimiento sirve como educto la D-glucon-\delta-lactona o la D-serina, necesitándose aproximadamente 15 etapas de síntesis hasta la formación de (1R,4S)-N-terc.-butoxicarbonil-4-hidroximetil-2-ciclopenteno, que luego se desprotege para convertirse en (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. Estos dos procedimientos son costosos, complicados y no aplicables a gran escala técnica.
El documento WO 93/17020 describe un procedimiento para la producción de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, en donde el ácido (1R,4S)-4-amino-2-ciclopenteno-1-carboxílico se reduce con hidruro de litio y aluminio para dar el producto deseado. El inconveniente de este procedimiento, por un lado, consiste en que también se reduce el doble enlace del anillo de ciclopenteno y en la mala manipulabilidad del hidruro de litio y aluminio y, por otro, en que es demasiado costoso.
Taylor S. J. et al. (Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, nº 6, 1993, 1117-1128) describen un procedimiento para la producción de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno a partir de (+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona como educto. En este caso el educto se trasforma mediante microorganismos de las especies Pseudomonas solanacearum o Pseudomonas fluorescens en (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, que luego se hace reaccionar con dicarbonato de di-terc.-butilo para dar (1R,4S)-N-terc.-butoxicarbonil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona. Esta última se reduce con borohidruro de sodio y ácido trifluoracético para dar el producto deseado. Este procedimiento también es demasiado costoso.
Además, Martinez et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963-7966) describen una síntesis en 10 etapas de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno a partir de ésteres dietílicos de ácidos dialquilmalónicos. Este procedimiento también tiene el inconveniente de que es complicado y no aplicable a gran escala técnica.
También se conoce que (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-onas N-sustituidas, que portan un sustituyente atractor de electrones, se pueden reducir con un hidruro metálico para dar los correspondientes alcoholes amínicos N-sustituidos (Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645-1648; Taylor et al., ibid).
Por el contrario, es sabido que la (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona no sustituida de la fórmula
2
se reduce con hidruro de litio y aluminio para dar (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]octeno (Malpass y Tweedle, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1977, 874-884), y que la reducción directa de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.2]hept-5-en-3-ona para dar el correspondiente alcohol amínico no se consideraba hasta ahora posible (Katagiri et al., ibid; Taylor et al., ibid).
También se sabe que el 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se desdobla mediante ácido (-)-dibenzoiltartárico (documento US-A 5 034 394, EP434450). Esta reacción tiene, por un lado, el inconveniente de que el ácido (-)-dibenzoiltartárico es caro y, por otro, que la separación se debe producir en presencia de una mezcla de acetonitrilo y etanol definida con precisión. Esta mezcla disolvente no se puede separar y debe enviarse a la
combustión.
La misión de la presente invención era poner a disposición un procedimiento sencillo, económico y barato para producir (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno.
Esta misión se ha resuelto de acuerdo con la reivindicación 1, haciendo reaccionar el alcohol amínico de fórmula I racémico, preferiblemente cis-racémico, con un desdoblamiento biotecnológico del racemato por medio de una hidrolasa en presencia de un agente acilante, para dar los (1S,4R)- ó (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopentenos de fórmulas
3
o sus sales, y/o para dar los derivados de (1S,4R)- ó (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas generales
4
o sus sales, en donde X e Y son iguales o diferentes y significan un grupo acilo ó H, con excepción de X = Y = H.
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En lo sucesivo, se entienden por sales las sales de hidrohalogenuro, tales como los hidrocloruros, hidrobromuros o tartratos.
Como hidrolasas se emplean lipasas, proteasas, amidasas o esterasas, y convenientemente se emplean lipasas.
Como es conocido para el especialista en la técnica, las acilaciones catalizadas por hidrolasas en donde se forman compuestos ópticamente activos, se llevan a cabo en presencia de un agente acilante apropiado (Balkenhohl et al., 1997, J. Prakt. Chem. 339, 381-384; K. Faber, "Biotransformation in Organic Chemistry", 2ª edición, Berlín 1995, 270-305).
De acuerdo con la invención, como agentes acilantes se emplean amidas de ácido carboxílico, anhídridos de ácido carboxílico o ésteres de ácido carboxílico. Como ésteres de ácido carboxílico se pueden emplear, por ejemplo, ésteres de ácidos alcoxicarboxílicos tales como el éster etílico de ácido metoxiacético y el éster isopropílico de ácido metoxiacético, ésteres de ácidos carboxílicos C_{1-6} tales como el éster butílico del ácido acético, el éster etílico del ácido butírico, y el éster etílico del ácido hexanoico, ésteres de glicerina tales como la tributirina (tributitato de glicerina), ésteres de glicol tales como dibutirato de glicol y éster dietílico de ácido diglicólico, ésteres de ácidos dicarboxílicos tales como éster dietílico de ácido fumárico y éster dietílico de ácido malónico, ésteres de ácidos cianocarboxílicos tales como éster etílico de ácido cianoacético o ésteres cíclicos tales como, por ejemplo, 6-caprolactona. Por tanto, el grupo acilo de las fórmulas VII y VIII corresponde al componente ácido del derivado de ácido carbónico
empleado.
Como lipasas se pueden emplear lipasas usuales en el comercio, tales como, por ejemplo:
\quad
Novo-Lipase SP523 procedente de Aspergillus oryzae (Novozym 398), Novo-Lipase SP524 de Aspergillus oryzae (lipasa = Palatase 20000L de Novo), Novo-Lipase SP525 de Candida antarctica (Lipase B Novozym 435, inmovilizada), Novo-Lipase SP525 de Candida antarctica (Lipase B Novozym 435, inmovilizada), Lipase-kits de Fluka (1 y 2), Lipase P de Amano, lipasa de Pseudomonas sp., lipasa de Candida cylindracea, lipasa de Candida lipolytica, lipasa de Mucor miehei, lipasa de Aspergillus niger, lipasa de Bacillus thermocatenulatus, lipasa de Candida antarctica, Lipase AH (Amano, inmovilizada), Lipase P (Nagase), Lipase AY de Candida rugosa, Lipase G (Amano 50), Lipase F (Amano F-AP15), Lipase PS (Amano), Lipase AH (Amano), Lipase D (Amano), Lipase AK de Pseudomonas fluorescens, Lipase PS de Pseudomonas cepacia, Newlase I de Rhizopus niveus, Lipase PS-CI (lipasa inmovilizada de Pseudomonas cepacia).
Como es conocido para el especialista, estas lipasas se pueden emplear como extractos enzimáticos exentos de células o también en las células de microorganismos correspondientes.
Como proteasas se pueden emplear asimismo las usuales en el comercio tales como, por ejemplo, serin-proteasas tales como subtilisina. Se pueden emplear como subtilisina la savinasa de Bacillus sp., alcalasa, subtilisina de Bacillus licheniformis, y proteasas de Aspergillus, Rhizopus, Streptomyces o Bacillus sp.
Convenientemente, el desdoblamiento biotecnológico del racemato se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 80ºC y a un pH de 4 a 9.
El desdoblamiento biotecnológico del racemato se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico prótico o aprótico. Son apropiados como disolventes orgánicos apróticos los éteres tales como terc.-butilmetiléter, diisopropiléter, dibutiléter, dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos alifáticos tales como hexano, bases orgánicas tales como piridina, y ésteres de ácidos carboxílicos tales como acetato de etilo, y como disolventes orgánicos próticos son apropiados los alcoholes C_{1-6} ya descritos tales como, por ejemplo, pentanol.
Los derivados de (1S,4R)- ó (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas generales VII y VIII formados de acuerdo con la invención en el desdoblamiento biotecnológico del racemato son hidrolizados, dependiendo del compuesto objetivo deseado (alcohol amínico de fórmula V ó VI), por vía química para dar el alcohol amínico de fórmula V ó VI. La hidrólisis química se realiza convenientemente en una disolución básica acuosa o por medio de un intercambiador de iones básico. Como disolución acuosa básica se emplea preferiblemente un hidróxido de metal alcalino. Como hidróxido de metal alcalino se pueden emplear hidróxido de sodio o de potasio. Como intercambiador de iones básico se pueden emplear, por ejemplo, Dowex 1x8(OH^{-}) y Duolite A147.
Un objeto adicional de la presente invención es la producción de derivados de (1R,4S)- ó (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas generales
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en donde R significa alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo o ariloxi, mediante reacción ulterior, acilación, de los (1R,4S)- ó (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopentenos de fórmulas V y VI.
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Alquilo C_{1-4} puede estar sustituido o sin sustituir. En lo sucesivo se entiende por alquilo C_{1-4} sustituido un alquilo C_{1-4} sustituido con uno o varios átomos de halógeno. Se pueden emplear como átomos de halógeno F, Cl, Br ó I. Ejemplos de alquilo C_{1-4} son metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, isopropilo, clorometilo, bromo-metilo, diclorometilo, dibromometilo. Preferiblemente, como alquilo C_{1-4} se emplean metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo o clorometilo.
Como alcoxi C_{1-4} se pueden emplear, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. Como arilo se pueden emplear, por ejemplo, fenilo o bencilo, sustituidos o sin sustituir. En lo sucesivo se entienden por fenilo o bencilo sustituido un fenilo o bencilo sustituidos con uno o varios átomos de halógeno, tales como, por ejemplo, clorobencilo, diclorobencilo, bromofenilo o dibromofenilo.
Como ariloxi se pueden emplear, por ejemplo, benciloxi o fenoxi, sustituidos con los sustituyentes antes descritos, o bien sin sustituir.
Para producir los derivados de (1R,4S)- ó (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas generales IX y X se reduce (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona de fórmula
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en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, con un hidruro metálico para dar el alcohol amínico de fórmula
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en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos.
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Preferiblemente se obtiene el cis-alcohol amínico racémico de fórmula I.
Según es técnicamente habitual, el alcohol amínico de fórmula I se puede transformar con un ácido en las sales correspondientes, tales como, por ejemplo, sales de hidrohalogenuro. Son apropiadas como sales de hidrohalogenuro los hidrobromuros y los hidrocloruros.
El educto, la (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, se puede producir de acuerdo con el documento EP-A-
0 508 352.
Como hidruros metálicos se pueden emplear hidruros de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, e hidruros metálicos binarios o complejos del grupo del boro o aluminio, por ejemplo borohidruros de metal alcalino y de metal alcalinotérreo, e hidruros de aluminio y metal alcalino y de aluminio y metal alcalinotérreo.
Son adecuados como hidruros de metal alcalino y de metal alcalinotérreo, el LiH, NaH, KH, BeH_{2}, MgH_{2} ó CaH_{2}. Como borohidruros binarios de metal alcalino o metal alcalinotérreo se pueden emplear NaBH_{4}, LiBH_{4}, KBH_{4}, NaAlH_{4}, LiAlH_{4}, KAlH_{4}, Mg(BH_{4})_{2}, Ca(BH_{4})_{2}, Mg(AlH_{4})_{2}, Ca(AlH_{4})_{2}. Los hidruros metálicos complejos del grupo del boro o del aluminio pueden tener la fórmula general M^{1}M^{2}H_{n}L_{m}, en donde n es un número entero de 1 a 4 y m es un número entero de 4 a 4 menos el número n correspondiente, M^{1} significa un átomo de metal alcalino, M^{2} significa boro o aluminio y L es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CN o una amina, o bien los hidruros metálicos complejos pueden tener la fórmula general M^{2}H_{o}L_{p}, en donde M^{2} tiene el significado mencionado y o es un número entero de 0 a 3 y p es un número entero de 3 a 3 menos el número p correspondiente. Como M^{1}M^{2}H_{n}L_{m} se pueden emplear LiBH (C_{2}H_{5})_{3}, LiBH_{x}(OCH_{3})_{4-x}, en donde x significa un número entero de 1 a 3, LiAlH(OC(CH_{3})_{3})_{3}, NaAlH_{2}
(OC_{2}H_{4}OCH_{3})_{2}, NaAlH_{2}(C_{2}H_{5})_{2} ó NaBH_{3}CN. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo con un borohidruro metálico. Como es conocido en la técnica, los hidruros metálicos mencionados tales como, por ejemplo, el LiBH_{4}, también se pueden producir "in situ". Son métodos comunes de obtención de LiBH_{4}, por ejemplo, la reacción de un borohidruro de metal alcalino con un halogenuro de litio (H. C. Brown et al., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456-4457), la reacción de LiH con B_{2}O_{3} en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación (documento EP-A 0 512 895), la reacción de LiH con (H_{5}C_{2})OBF_{3} (documento DE-OS 94 77 02) y la reacción de LiH con B(OCH_{3})_{3} (documento US-A 2,534,533).
Convenientemente, los hidruros metálicos se emplean en una proporción molar de 1 a 5 por mol de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Preferiblemente, los hidruros metálicos, sobre todo NaBH_{4}, se emplean con aditivos de sales de litio. Como sales de litio se pueden emplear LiCl, LiBr, LiF, LiI, Li_{2}SO_{4}, LiHSO_{4}, Li_{2}CO_{3}, Li(OCH_{3}) y LiCO_{3}.
Convenientemente, la reducción se lleva a cabo bajo atmósfera de gas inerte, por ejemplo bajo atmósfera de argón o de nitrógeno.
La reducción se puede llevar a cabo a una temperatura desde -20 hasta 200ºC, preferiblemente a una temperatura de 60 a 150ºC.
Son adecuados como disolventes los disolventes orgánicos apróticos o próticos. Se pueden emplear como disolventes orgánicos apróticos éteres o glicoléteres tales como, por ejemplo, dietiléter, dibutiléter, etilmetiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter, anisol, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima, diglima y formaldehído-dimetilacetal. Son adecuados como disolventes orgánicos próticos los alcoholes C_{1-6} tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc.-butanol, pentanol, alcohol terc.-amílico, o hexanol, así como mezclas de éstos con agua. También son apropiados como disolventes orgánicos próticos mezclas de uno de los éteres o glicoléteres mencionados con agua o con uno de los alcoholes mencionados, así como una mezcla de un alcohol C_{1-6} con un éter o glicoléter, en especial una mezcla de metanol, etanol o agua con dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, glima o diglima. Se emplea preferiblemente como disolvente un disolvente orgánico prótico tal como una mezcla de un alcohol C_{1-6} o agua con un éter o
glicoléter.
En una forma de realización preferida la reducción se lleva a cabo en presencia de un aditivo, por ejemplo en presencia de agua o de un alcohol C_{1-6} mono o polihidroxílico. Como alcohol C_{1-6} monohidroxílico se pueden emplear metanol, etanol, metoxietanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, terc.-butanol, n-butanol. Como alcoholes polihidroxílicos se pueden emplear, por ejemplo, dioles tales como butanodiol y trioles tales como glicerina. Como alcohol C_{1-6} se emplea en especial el metanol o el etanol. Convenientemente, el alcohol C_{1-6} se emplea aquí en una proporción molar de 2 a 15 por mol de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Si la reacción se lleva a cabo en presencia de los alcoholes mencionados, se puede formar in situ (como intermedio) el éster de aminoácido correspondiente. Es decir, si se emplea como educto (+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, se puede formar de acuerdo con la invención el (+)-éster de aminoácido correspondiente.
Análogamente, si se emplea como educto (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, se puede formar de acuerdo con la invención como intermedio el (-)-éster de aminoácido correspondiente.
El alcohol amínico de fórmula I obtenido de esta manera se transforma con una hidrolasa, tal como se ha descrito antes, y en presencia de un agente acilante, en el (1S,4R)- ó (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmula V ó VI, que después son acilados para dar los productos de fórmulas IX ó X.
La acilación se puede llevar a cabo con un halogenuro de ácido carboxílico de fórmula general
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en donde X significa un átomo de halógeno y R tiene el significado mencionado, o con un anhídrido de ácido carboxílico de fórmula general
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en donde R tiene el significado mencionado.
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Como átomo de halógeno X se pueden emplear F, Cl, Br ó I. Se emplea preferiblemente Cl ó F.
Son ejemplos de halogenuros de ácido carboxílico: cloruro de acetilo, cloruro de cloroacetilo, cloruro de ácido butírico, cloruro de ácido isobutírico, cloruro de ácido fenilacético, cloroformiato de bencilo (Cbz-Cl), cloruro de ácido propiónico, cloruro de benzoílo, cloroformiatos de alquilo o fluoruro de terc.-butiloxicarbonilo.
Son ejemplos de anhídridos de ácido carboxílico: anhídrido de terc.-butoxicarbonilo, anhídrido de ácido butírico, anhídrido de ácido acético o anhídrido de ácido propiónico. La acilación se lleva a cabo preferiblemente con un anhídrido de ácido carboxílico, en especial con anhídrido de terc.-butoxicarbonilo.
La acilación se puede llevar a cabo sin disolvente o con un disolvente orgánico aprótico. Convenientemente, la acilación se lleva a cabo en un disolvente orgánico aprótico. Como disolvente orgánico aprótico son apropiados, por ejemplo, piridina, acetonitrilo, dimetilformamida, diisopropiléter, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno, N-metilpirrolidona, trietilamina, cloroformo, acetato de etilo y anhídrido acético o mezclas de éstos.
Convenientemente, la acilación se lleva a cabo a una temperatura de -20 hasta 100ºC, preferiblemente de 0 a 80ºC.
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Ejemplos Ejemplo 1 Reducción de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona 1.1 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroacilmetil)-2-ciclopenteno
Se calentó durante 4 horas a 110ºC, a la temperatura de reflujo y bajo una atmósfera de gas inerte (argón), una suspensión de (+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (10,00 g, 91,6 mmol) y borohidruro de litio (4,00 g, 183,7 mmol) en dioxano seco (100 ml). Tras este tiempo había reaccionado aproximadamente 20-25% del educto para dar el producto (análisis por GC con benzofenona como patrón interno, tras elaborar la mezcla de reacción; elaboración: 0,05 ml de la mezcla de reacción se desactivan con 0,1 ml de HCl 1M, e inmediatamente después se basifican con 0,2 ml de NaOH 1M). La determinación estructural del producto se llevó a cabo por H-NMR, GC y GC-MS.
1.2 Producción de cis-(+)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
En un matraz redondo de 25 ml se dispusieron 1,0 g (9,2 mmol) de (+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,4 g (18,4 mmol) de borohidruro de litio, bajo atmósfera de gas inerte, en 10 ml de dioxano, y se hicieron refluir a 110ºC durante 3 horas. Se destruyó el exceso de agente reductor mediante la adición de unos 5 ml de HCl semiconcentrado (ajustando a pH 3). Inmediatamente después se tamponó a pH 8 mediante la adición de aproximadamente 1 ml de disolución saturada de NaHCO_{3}. El análisis por GC mostró en este caso la formación del producto. Después se evaporó a sequedad toda la mezcla de reacción, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente: hexano/acetato de etilo/MeOH = 1.1:1 -> MeOH). De esta manera se aisló de nuevo cis-(+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y se obtuvo el correspondiente (+)-alcohol amínico.
1.3 Producción de cis-(-)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
En un matraz redondo de 25 ml se dispusieron 1,0 g (9,2 mmol) de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,4 g (18,4 mmol) de borohidruro de litio, bajo atmósfera de gas inerte, en 10 ml de dioxano, y se hicieron refluir a 110ºC durante 3 horas. Se destruyó el exceso de agente reductor mediante la adición de unos 5 ml de HCl semiconcentrado (ajustando a pH 3). Inmediatamente después se tamponó a pH 8 mediante la adición de aproximadamente 1 ml de disolución saturada de NaHCO_{3}. El análisis por GC mostró en este caso la formación del producto con un rendimiento de 18% (el patrón para GC es benzofenona). Después se evaporó a sequedad toda la mezcla de reacción, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente: hexano/acetato de etilo/MeOH = 1.1:1 -> MeOH). De esta manera se aislaron de nuevo 0,43 g (43%) de cis-(-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y se obtuvieron 0,04 g (4%) del correspondiente (-)-alcohol amínico.
Por HPLC sólo era detectable el enantiómero (-) del alcohol amínico. Por tanto, el ee del producto es >98%.
1.4 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en un alcohol
En un matraz redondo de 100 ml con agitación magnética se dispusieron 3,0 g (27,5 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 1,2 g (28,3 mmol) de borohidruro de litio, bajo atmósfera de gas inerte, en 35 g de 2-butanol, y se agitaron a 60ºC durante 3 horas. El análisis GC de una muestra (elaboración: 0,1 g de muestra se acidifican con 0,2 ml de HCl 1 M, y después se basifican rápidamente con 0,1 ml de NaHCO_{3} saturado) mostró al cabo de este tiempo la formación del producto con un rendimiento de 12% (el patrón para GC es benzofenona).
1.5 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en una mezcla alcohol/éter
En un matraz redondo de 10 ml se dispusieron, bajo atmósfera de gas inerte, 0,5 g (4,6 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,59 g (18,4 mmol) de metanol en 7,5 ml de dioxano (absoluto). Se añadieron a ello 0,21 g (9,2 mol) de borohidruro de litio, y se calentó durante 4 horas a 60ºC. Después se enfrió con un baño de agua/hielo a 5ºC, y se añadieron a la mezcla de reacción, con precaución, unos 10 ml de HCl semiconcentrado (fuerte reacción, desprendimiento de gas), con lo cual resultó una disolución transparente amarillenta. Esta disolución se analizó directamente mediante un procedimiento cuantitativo de cromatografía iónica. Contenía 0,60 mmol (13,1%) de cis-(\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (determinada como sal de HCl del aminoácido correspondiente, que es el producto de hidrólisis ácida de la (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona) y 3,06 mmol de producto, alcohol amínico, correspondiente a un rendimiento de 66,8%.
1.6 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en presencia de aditivos tales como agua o diversos alcoholes
En un matraz redondo de 10 ml se dispusieron 0,50 g (4,6 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,30 g (13,7 mmol) de borohidruro de litio en 7,5 ml de dioxano absoluto, y se calentó a 60ºC. A esta temperatura se añadieron gota a gota en el transcurso de 30 minutos y por medio de una jeringa, X mmol del aditivo Y (alcohol o agua). Después se agitó durante 2 horas a 60ºC, se enfrió hasta aproximadamente 20ºC, y se vertió sobre unos 10 ml de HCl semiconcentrado. El contenido se determinó directamente por medio de un procedimiento cuantitativo de cromatografía iónica (véase la Tabla 1).
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TABLA 1
10 
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1.7 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con distintas cantidades de metanol
La reacción se llevó a cabo en las mismas condiciones del Ejemplo 1.6, con la excepción de que, en lugar del aditivo Y, se llevó a cabo la reacción con distintas concentraciones de metanol. En la Tabla 2 se han reunido los resultados.
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TABLA 2
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1.8 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con diversos disolventes
La reacción se llevó a cabo en las mismas condiciones que el Ejemplo 1.6, con la excepción de que, en lugar del aditivo Y, se añadieron gota a gota 1,1 g de metanol, y en lugar de dioxano se llevó a cabo la reacción en diversos disolventes (7,5 ml), y se determinó el contenido. En la Tabla 3 se han reunido los resultados.
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TABLA 3
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1.9 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con distintas adiciones de LiBH_{4}
La reacción se llevó a cabo en las mismas condiciones que el Ejemplo 1.6, con la excepción de que, en lugar del aditivo Y, se emplearon 2,5 moles de metanol, se llevó a cabo la reacción con distintas concentraciones de LiBH_{4}, y se determinó el contenido. En la Tabla 4 se han reunido los resultados.
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TABLA 4
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1.10 Producción de cis-(+)- ó (-)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en presencia de diversos alcoholes o en presencia de agua en distintos disolventes
En un matraz redondo de 10 ml provisto de agitación magnética se dispusieron 0,50 g (4,6 mmol) de (+)- ó (-)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona y 0,30 g (13,7 mmol) de borohidruro de litio en 6 ml de diversos disolventes, y se calentó a 60ºC. A esta temperatura se añadieron gota a gota, en el transcurso de 30 minutos, y por medio de una jeringa, 34,3 mmol del aditivo Y. Después se agitó durante 2 horas a 60ºC, se enfrió a aproximadamente 20ºC, y se vertió sobre unos 10 ml de HCl semiconcentrado.
Después se determinó directamente el contenido por medio de un procedimiento cuantitativo de cromatografía iónica (véase la Tabla 5). El valor de ee del producto se determinó por medio de HPLC. En la Tabla 5 se han reunido los resultados.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 5
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1.11 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno por medio de borohidruro de sodio en diversos alcoholes
De manera análoga al Ejemplo 1.6 se llevó a cabo la reacción con diversos aditivos (alcoholes o agua). Sin embargo, a diferencia del Ejemplo 1.6, se empleó borohidruro de sodio (0,51 g; 13,7 mmol) como agente reductor. En la Tabla 6 se han reunido los resultados.
TABLA 6
15
1.12 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con NaBH_{3}CN
En un matraz de sulfonación de 100 ml provisto de agitación mecánica se hicieron refluir a 110ºC durante 15 horas en una noche 60 ml de dioxano y 8,6 g (137 mmol) de cianoborohidruro de sodio, así como 11,9 g (137 mmol) de bromuro de litio. Después se enfrió a 60ºC y se añadió gota a gota, en el transcurso de 30 minutos, una disolución de 5,0 g (45,8 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona en 15 ml de metanol. Se agitó a 60ºC durante 3 horas la suspensión blanca, se enfrió a aproximadamente 5ºC, y se vertió sobre unos 100 ml de HCl semiconcentrado. Después se determinó directamente el contenido por medio de un procedimiento cuantitativo de cromatografía iónica. El rendimiento en alcohol amínico ascendió a aproximadamente 4%.
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Ejemplo 2 Hidrólisis alcalina de acetil-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
Se suspendieron (y se disolvieron parcialmente) 88,9 g de acetil-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico (contenido 77,2%) en 70 g de agua. A ello se añadieron 84 g (1,1 equivalentes) de NaOH al 30% y se hizo refluir la disolución durante 3 horas. Según el análisis por CCF (cromatografía en capa fina) la hidrólisis había terminado. El acetato resultante se eliminó por electrodiálisis. Se concentró la disolución acuosa obtenida, y se secó mediante destilación azeotrópica con butanol. El residuo se tomó en metanol para el desdoblamiento del racemato. El rendimiento de la hidrólisis para dar (\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno ascendió a 90%.
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Ejemplo 3 Producción de (1R,4S)- ó (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno 3.1 Desdoblamiento del racemato por medio de hidrolasas 3.1.1 Producción de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno por medio de lipasas
3.1.1.1
En 5 ml de dioxano a temperatura ambiente se suspendieron 25 mM de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico junto con 1000 unidades de Novozym 435. Se añadieron como agente acetilante 25 mM de éster etílico de ácido metoxiacético. La formación del N-metoxiacetilaminoalcohol se pudo detectar claramente por CCF. La conversión ascendió a 50% (por estimación de la CCF). De este modo se formó el (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno.
3.1.1.2
En 5 ml de tetrahidrofurano se suspendieron 50 mM de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico junto con 1000 unidades (U) de Novozym 435. A ello se añadió 50 mM de NaOH y 50 mM de éster etílico de ácido metoxiacético, y se incubó a 30ºC. El N-metoxiacetilaminoalcohol se pudo detectar por CCF. La conversión estimada ascendió a 50%. De este modo se formó el (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno.
3.1.1.3
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de metil-terc.-butiléter, 0,06 ml de tributirina (tributirato de glicerina) y 20 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a temperatura ambiente. Transcurridos 3 días se obtuvo, según el análisis HPLC, (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con un rendimiento de 43%.
3.1.1.4
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de metil-terc.-butiléter, 0,02 ml de 6-caprolactona y 20 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 87%, en un rendimiento de 49% (HPLC).
3.1.1.5
100 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de hexano, 0,3 ml de tributirina y 20 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a temperatura ambiente. Transcurrida 1 semana se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 77%, en un rendimiento de 28% (HPLC).
3.1.1.6
100 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de terc.-butanol, 0,3 ml de tributirina y 20 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a 30ºC. Transcurrida 1 semana se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 78%, en un rendimiento de 15% (HPLC).
3.1.1.7
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de metil-terc.-butiléter, 0,2 mmol de éster metílico de ácido caproico y 20 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 68%, en un rendimiento de 52% (HPLC).
3.1.1.8
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de metil-terc.-butiléter, 0,2 mmol de dibutirato de glicol y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 89%, en un rendimiento de 31% (HPLC).
3.1.1.9
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de metil-terc.-butiléter, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido fumárico y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 86%, en un rendimiento de 26% (HPLC).
3.1.1.10
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de metil-terc.-butiléter, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido malónico y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 86%, en un rendimiento de 21% (HPLC).
3.1.1.11
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de diisopropiléter, 0,2 mmol de tributirina y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno enantioméricamente puro, en un rendimiento de 15% (HPLC).
3.1.1.12
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de diisopropiléter, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido fumárico y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 88%, en un rendimiento de 24% (HPLC).
3.1.1.13
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de diisopropiléter, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido malónico y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 82%, en un rendimiento de 14% (HPLC).
3.1.1.14
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de diisopropiléter, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido diglicólico y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 88%, en un rendimiento de 7% (HPLC).
3.1.1.15
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de dibutiléter, 0,2 mmol de tributirina y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antarctica) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 95%, en un rendimiento de 13% (HPLC).
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3.1.1.16
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de piridina, 0,2 mmol de éster etílico de ácido 2-metoxiacético y 20 mg de Lipase AK (lipasa de Pseudomonas fluorescens) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 84%, en un rendimiento de 18% (HPLC).
3.1.1.17
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de metil-terc.-butiléter, 0,2 mmol de éster etílico de ácido cianoacético y 10 mg de Lipase PS (lipasa de Pseudomonas cepacia) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 67%, en un rendimiento de 40% (HPLC).
3.1.1.18
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de metil-terc.-butiléter, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido fumárico y 10 mg de Lipase PS (lipasa de Pseudomonas cepacia) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 86%, en un rendimiento de 18% (HPLC).
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3.1.2 Producción de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno por medio de proteasas
3.1.2.1
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido maleico y 40 mg de Alcalase (proteasa de Bacillus licheniformis) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 28%, en un rendimiento de 39% (HPLC).
3.1.2.2
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido fumárico y 40 mg de Savinase (proteasa de Bacillus sp.) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 32%, en un rendimiento de 42% (HPLC).
3.1.2.3
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,06 ml de tributirina y 20 mg de Savinase (proteasa de Bacillus sp.) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 22%, en un rendimiento de 39% (HPLC).
3.1.2.4
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,06 ml de tributirina y 20 mg de subtilisina (proteasa de Bacillus licheniformis) a temperatura ambiente. Transcurridos 4 días se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 23%, en un rendimiento de 35% (HPLC).
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3.1.3 Producción de (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno por medio de proteasas
3.1.3.1
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de hexano, 0,06 ml de tributirina y 120 U de Savinase (proteasa de Bacillus sp.) a temperatura ambiente. Transcurridos 3-6 días se obtuvo (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 44%, en un rendimiento de 46% (HPLC).
3.1.3.2
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de hexano, 0,06 ml de tributirina y 20 mg de Alcalase (proteasa de Bacillus licheniformis) a temperatura ambiente. Transcurridos 3-6 días se obtuvo (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 44%, en un rendimiento de 35% (HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
3.1.4 Producción de (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno por medio de lipasas
3.1.4.1
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,03 ml de butirato de etilo y 20 mg de Newlase F (lipasa de Rhizopus niveus) a temperatura ambiente. Transcurrida 1 semana se obtuvo (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 39%, en un rendimiento de 37% (HPLC).
3.1.4.2
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de piridina, 0,06 ml de tributirina y 20 mg de Lipase AK (lipasa de Pseudomonas fluorescens) a temperatura ambiente. Transcurrida 1 semana se obtuvo (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 30%, en un rendimiento de 10% (HPLC).
3.1.4.3
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,06 ml de tributirina y 20 mg de Lipase AY (lipasa de Candida rugosa) a temperatura ambiente. Transcurrida 1 semana se obtuvo (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 32%, en un rendimiento de 13% (HPLC).
\global\parskip1.000000\baselineskip
3.1.4.4
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de metil-terc.-butiléter, 0,06 ml de tributirina y 20 mg de Lipase PS-Cl (lipasa inmovilizada de Pseudomonas cepacia) a temperatura ambiente. Transcurrida 1 semana se obtuvo (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 29%, en un rendimiento de 16% (HPLC).
3.1.4.5
11 mg de cis-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de metil-terc.-butiléter, 0,06 ml de tributirina y 20 mg de Lipase PS (lipasa de Pseudomonas cepacia) a temperatura ambiente. Transcurrida 1 semana se obtuvo (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con ee 24%, en un rendimiento de 22% (HPLC).
Ejemplo 4 Producción de hidrocloruro de (1R,4S)-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno 4.1 Reducción de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
En un autoclave (V4A) de 2 litros, inertizado con N_{2}, se introdujeron 61,4 g de borohidruro de sodio al 97,5% (1,623 moles), 70,2 g de cloruro de litio al 98,5% (1,656 moles), 13,2 g de Celite y 1410 g de tetrahidrofurano. Se cerró el autoclave, se calentó a una temperatura interior de 130ºC, y se agitó durante 4,5 horas a esta temperatura (máximo 8,0 bares).
Después de enfriar a unos 60ºC se eliminaron por filtración las sales insolubles en tetrahidrofurano (NaCl, NaBH_{4}). Se lavaron éstas con 353 g de tetrahidrofurano, y los filtrados reunidos se concentraron por destilación a presión normal, en un aparato de vidrio con agitación, de 1 litro, hasta aproximadamente la mitad de su volumen (destilado 1: aproximadamente 710 g de tetrahidrofurano).
A continuación se completó la sustitución de disolvente por destilación adicional, añadiendo periódicamente porciones de dioxano, para sumar un total de 936 g del mismo (destilado 2: aproximadamente 1289 g de tetrahidrofurano/dioxano).
A la suspensión de LiBH_{4} enfriada a unos 60ºC se añadieron 56,7 g de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (del 97,5%). Comenzando a una temperatura de aproximadamente 60ºC, se añadieron dosificadamente, en el transcurso de exactamente una hora, 132,5 g de metanol, de manera tal que se mantuvo la temperatura en un intervalo de 58-62ºC. Se dejó que continuase reaccionando a 60ºC durante una hora más. A continuación se añadieron otros 397,0 g de metanol (la muestra contenía un rendimiento analítico de 70,5%) y se enfrió a 0ºC el contenido del aparato agitador. A esta temperatura se introdujeron en la mezcla de reacción 90,0 g de HCl (ligera exotermia) y se agitó durante una hora más en el entorno de 0ºC. Mediante destilación a presión normal (hasta una temperatura de cabeza de 75ºC) se eliminaron los componentes de menor punto de ebullición (metanol, ésteres bóricos) y aproximadamente el 70% del dioxano (destilado 3: aproximadamente 1093 g). A continuación se completó la sustitución de disolvente por destilación a vacío (en torno a 30 mbar), añadiendo periódicamente porciones de 1-pentanol, para sumar un total de 282 g del mismo (destilado 4: aproximadamente 240 g de dioxano/pentanol). Después de añadir otros 302 g de 1-pentanol se agitó durante una hora a 50ºC, y se separaron por filtración las sales precipitadas, con un peso húmedo de unos 39 g, y se lavaron con 200 g de 1-pentanol. Los filtrados reunidos se concentraron mediante una nueva destilación a vacío (en torno a 20 mbar) (destilado 5: aproximadamente 235 g de 1-pentanol). Después se añadieron dosificadamente, en torno a 50ºC, 236 g de acetona, y se inoculó la mezcla de reacción con algunos cristales de (1R,4S)-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. Se enfrió hasta 5ºC en el transcurso de una hora y, para completar la cristalización, se agitó otras 6 horas a 5ºC.
Se separó por filtración el producto cristalizado, se lavó con 63 g de acetona, y se secó en una estufa de secado a vacío (10 mbar) a una temperatura máxima de 50ºC. Se obtuvieron 83,5 g de producto bruto (contenido: 56,5%). Esto correspondía a un rendimiento de 61,4% respecto a la (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona empleada.
4.2 Reducción de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
En un autoclave (V4A) de 2 litros, inertizado con N_{2}, se introdujeron 41,56 g de borohidruro de sodio al 97,5% (1,071 moles), 51,48 g de cloruro de litio al 98,5% (1,196 moles), 9,30 g de Celite y 955,0 g de tetrahidrofurano. Se cerró el autoclave, se calentó a una temperatura interior de 130ºC, y se agitó durante 6 horas a esta temperatura (máximo 6,3 bares).
Después de enfriar a unos 60ºC se eliminaron por filtración las sales insolubles en tetrahidrofurano (NaCl, NaBH_{4}). Se lavaron éstas con 239,0 g de tetrahidrofurano, y los filtrados reunidos se concentraron por destilación a presión normal, en un aparato de vidrio con agitación, de 1 litro, hasta aproximadamente la mitad de su volumen (destilado 1: aproximadamente 590 g de THF).
A continuación se completó la sustitución de disolvente por destilación adicional, añadiendo periódicamente porciones de dioxano, para sumar un total de 661,0 g del mismo (destilado 2: aproximadamente 685 g de tetrahidrofurano/dioxano).
A la suspensión de LiBH_{4} enfriada a unos 60ºC se añadieron 36,0 g de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (del 97,5%). Comenzando a una temperatura de aproximadamente 60ºC, se añadieron dosificadamente, en el transcurso de exacta-mente una hora, 77,6 g de metanol, de manera tal que se mantuvo la temperatura en un intervalo de 58-62ºC. Se dejó que continuase reaccionando a 60ºC durante una hora más. A continuación se añadieron otros 233,0 g de metanol y se enfrió a 0ºC el contenido del aparato agitador. A esta temperatura se introdujeron en la mezcla de reacción 52,9 g de HCl (ligera exotermia) y se agitó durante una hora más en el entorno de 0ºC.
Mediante destilación a presión normal (hasta una temperatura de cabeza de 75ºC) se eliminaron los componentes de menor punto de ebullición (metanol, ésteres bóricos) y aproximadamente el 70% del dioxano (destilado 3: aproximadamente 700 g).
A continuación se completó la sustitución de disolvente por destilación a vacío (en torno a 30 mbar), añadiendo periódicamente porciones de 1-pentanol, para sumar un total de 169,4 g del mismo (destilado 4: aproximadamente 183 g de dioxano/pentanol). Después de añadir otros 127,1 g de 1-pentanol se agitó durante una hora a 50ºC, y se separaron por filtración las sales precipitadas, con un peso húmedo de unos 41 g, y se lavaron con 63,5 g de 1-pentanol. Los filtrados reunidos se concentraron mediante una nueva destilación a vacío (en torno a 20 mbar) (destilado 5: aproximadamente 235 g de 1-pentanol). Después se añadieron dosificadamente, en torno a 50ºC, 238,0 g de acetona, y se inoculó la mezcla de reacción con algunos cristales de sal de hidrocloruro del alcohol amínico. Se enfrió hasta 5ºC en el transcurso de una hora y, para completar la cristalización, se agitó otras 6 horas a 5ºC.
Se separó por filtración el cristalizado, se lavó con 61,0 g de acetona, y se secó en una estufa de secado a vacío (10 mbar) a una temperatura máxima de 50ºC. Se obtuvieron 50,0 g de producto bruto (contenido: aproximadamente 50% de sal de hidrocloruro del alcohol amínico). Esto correspondía a un rendimiento de 52,0% respecto a la 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona empleada.

Claims (4)

1. Procedimiento para producir (1S,4R)- ó (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas
16
o sus sales y/o derivados de (1S,4R)- ó (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclo-penteno de fórmulas generales
17
o sus sales, en donde X e Y son iguales o diferentes y significan un grupo acilo ó H, con excepción de X = Y = H, que comprende el desdoblamiento biotecnológico del racemato de un alcohol amínico de fórmula
18
por medio de una hidrolasa en presencia de un agente acilante, en donde la hidrolasa se selecciona del grupo consistente en lipasas, proteasas, amidasas y esterasas, y el agente acilante se selecciona del grupo consistente en amidas de ácido carboxílico, anhídridos de ácido carboxílico y ésteres de ácido carboxílico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el desdoblamiento del racemato se lleva a cabo por medio de una lipasa.
3. Procedimiento para producir derivados de (1R,4S)- ó (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas generales
19
en donde R significa alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, arilo o ariloxi, caracterizado porque en una primera etapa se reduce (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona de fórmula
20
en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, con un hidruro metálico, para dar un alcohol amínico racémico de fórmula
21
se hace reaccionar éste biotecnológicamente, en una segunda etapa, por medio de una hidrolasa en presencia de un agente acilante, para dar (1S,4R)- ó (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmula V ó VI, y se acilan éstos para dar los productos de fórmulas IX ó X, en donde la hidrolasa se selecciona del grupo consistente en lipasas, proteasas, amidasas y esterasas, y el agente acilante se selecciona del grupo consistente en amidas de ácido carboxílico, anhídridos de ácido carboxílico y ésteres de ácido carboxílico.
\newpage
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el agente acilante es un éster de ácido carboxílico que se selecciona del grupo consistente en ésteres de ácidos alcoxicarboxílicos, ésteres de ácidos carboxílicos C_{1-6}, ésteres de glicol, ésteres de ácidos dicarboxílicos, ésteres de ácidos cianocarboxílicos y ésteres cíclicos.
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