PT1508565E - Processo para a produção de aminoálcoois com actividade óptica - Google Patents

Processo para a produção de aminoálcoois com actividade óptica Download PDF

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Katja Berchtold
Jean-Paul Roduit
Eva Maria Urban
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Description

ΕΡ 1 508 565/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Processo para a produção de aminoálcoois com actividade óptica" O presente invento refere-se a um novo processo para a produção de (IR, 4S)- ou (IS,4R)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas
V
VI e de seus sais, assim como de seus derivados acilados. O (IR,4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno é um produto intermédio importante para a produção de nucleósidos carbociclicos, como por exemplo Carbovir® (Campbell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616).
Um processo para a produção de (IR,4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno foi descrito, por exemplo, por Campbell et al. (ibid.) e por Park K.H. & Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994, 59, 394-399).
Como eduto neste processo serve ou D-glucon-5-lactona ou D-4-serina, sendo necessárias cerca de 15 etapas de síntese até à formação de (IR, 4S)-W-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-metil-2-ciclopenteno, o qual é desprotegido a seguir, obtendo-se o (IR, 4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. Estes dois processos são dispendiosos, complicados e não são viáveis à escala industrial.
Em WO 93/17020 descreve-se um processo para a produção de (IR,4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno no qual se reduz o ácido (IR,4S)-4-amino-2-ciclopenteno-l-carboxílico com hidreto de alumínio e lítio, ao produto procurado.
Um inconveniente deste processo é, por um lado, o facto de também ser reduzida a ligação dupla do anel de ciclopenteno, a má manuseabilidade do hidreto de alumínio e lítio e, por outro lado, o facto de ser excessivamente caro. 2 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ
Taylor S.J. et al. (Tetrahetron: Asymmetry Vol. 4, No. 6, 1993, 1117-1128) descrevem um processo para a produção de (IR, 4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno a partir de (+)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona, como eduto. Neste processo, o eduto é transformado por meio de microorganismos da espécie Pseudomonas solanacearum ou Pseudomonas fluorescens, na (IR,45)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona, a qual é transformada a seguir com dicarbonato de di-terc-butilo, na (IR,4S)-N-terc-butoxicarbonil-2-azabiciclo[2.2.1] -hept-5-en-3-ona. Esta última é reduzida com boro-hidreto de sódio e ácido trifluoroacético, ao produto procurado. Este processo é também excessivamente caro.
Além disso, Martinez et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963-7966) descrevem uma síntese em 10 etapas de (1.R, 4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno a partir de um éster dietílico de ácido dialquilmalónico. Também este processo tem o inconveniente de ser complicado e não viável à escala industrial.
Sabe-se também que é possível reduzir (±)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-onas N-substituídas contendo um substituinte electrófilo, com um hidreto metálico, aos respectivos aminoálcoois N-substituídos (Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645-1648; Taylor et al., ibid).
Pelo contrário, sabe-se que a (±)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona não substituída de fórmula
.0 Π é reduzida com hidreto de alumínio e lítio, a (±)—2— azabiciclo[2.2.1]octeno (Malpass & Tweedle, J. Chem. Soc., Perkin Trans í, 1977, 874-884) e que, até à data, a redução directa de (±)-2-azabiciclo[2.2.2]-hept-5-en-3-ona para o respectivo aminoálcool era considerada como sendo impossível (Katagiri et al., ibid; Taylor et al., ibid). 3
ΕΡ 1 508 565/PT
Também se sabe como separar l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico por meio de ácido (-)-dibenzoil-tartárico (US-A-5034394, EP 434450) . Esta reacção tem, por um lado, o inconveniente de o ácido (-)-dibenzoiltartárico ser caro e, por outro lado, de a separação dever ser realizada na presença de uma mistura exactamente definida de acetonitrilo e etanol. Esta mistura de solventes não consegue ser separada e tem de ser queimada. O problema a resolver pelo presente invento foi o de disponibilizar um processo simples, económico e pouco dispendioso para a produção de (IR,4S)-l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno.
Este problema foi resolvido de acordo com a reivindicação 1, por se transformar o aminoálcool racémico, de preferência cis-racémico, de fórmula I através de uma separação do racemato por via biotecnológica, por meio de uma hidrolase na presença de um agente de acilação, nos (IS, 4f?)-ou {IR, 45)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopentenos de fórmula
HO
NH,
VI ou nos seus sais e/ou nos derivados de (IS, 4í?) - ou (lí?, 4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas gerais
ou nos seus sais, onde X e Y são iguais ou diferentes, significando um grupo acilo ou H, com a excepção de X=Y=H.
Por "sais" são entendidos no texto que se segue, sais de hidro-halogenetos, como por exemplo cloridratos, bromidratos ou tartaratos. 4 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ
Como hidrolases utilizam-se lipases, proteases, amidases ou esterases, sendo conveniente utilizar lipases.
Como os peritos sabem, as acilações catalisadas por hidrolases, nas quais são formados compostos com actividade óptica, podem ser realizadas na presença de um agente de acilação adequado (Balkenhohl et al., 1997, J. Prakt. Chem. 339, 381-384; K. Faber, "Biotransformation in Organic
Chemistry", 2nd ed., Berlim 1995, 270-305).
Como agentes de acilação são utilizados de acordo com o invento amidas de ácidos carboxilicos, anidridos de ácidos carboxilicos ou ésteres de ácidos carboxilicos. Como ésteres de ácidos carboxilicos podem ser utilizados, por exemplo, ésteres de ácidos alcoxicarboxilicos como, por exemplo, éster etílico de ácido metoxiacético e éster isopropílico de ácido metoxiacético, ésteres de ácidos Ci-6-carboxílicos como, por exemplo, éster butílico de ácido acético, éster etílico de ácido butírico e éster etílico de ácido hexanóico, ésteres de glicerol como, por exemplo, tributirina (tributirato de glicerol), ésteres de glicol como, por exemplo, dibutirato de glicol e éster dietílico de ácido diglicólico, ésteres de ácidos dicarboxílicos como, por exemplo, éster dietílico de ácido fumárico e de ácido malónico, ésteres de ácidos cianocarboxílicos como, por exemplo, éster etílico de ácido cianoacético ou ésteres cíclicos como, por exemplo, 6-caprolactona. Em consequência disso, o grupo acilo nas fórmulas VII e VIII corresponde ao componente ácido do derivado de ácido carboxílico utilizado.
Como lipase podem utilizar-se lipases de tipo comercial, como por exemplo:
Novo-Lipase SP523 de Aspergillus oryzae (Novozym 398), Novo-Lipase SP524 de Aspergillus oryzae (Lipase = Palatase 20000L da Novo), Novo-Lipase SP525 de Candida antarctica (Lipase B Novozym 435, imobilizada), Novo-Lipase SP526 de Candida antarctica (Lipase A = Novozym 735, imobilizada), kits de lipase da Fluka (1 & 2) , Amano P Lipase, lipase de
Pseudomoras sp., lipase de Candida cylindracea, lipase de Candida lipolytica, lipase de Mucor miehei, lipase de Aspergillus niger, lipase de Bacillus thermocatenulatus, 5
ΕΡ 1 508 565/PT lipase de Candida antarctica, Lipase AH (Amano; imobilizada), Lipase P (Nagase), Lipase AY de Candida rugosa, Lipase G (Amano 50), Lipase F (Amano F-AP15), Lipase PS (Amano), Lipase AH (Amano), Lipase D (Amano), Lipase AK de Pseudomonas fluorescens, Lipase PS de Pseudomonas cepacia, Newlase I de Rhizopus niveus, Lipase PS-Cl (lipase imobilizada de Pseudomonas cepacia) .
Como os peritos sabem, estas lipases podem ser utilizadas sob a forma de extractos enzimáticos isentos de células ou também dentro da respectiva célula de microorganismo.
Como proteases podem também utilizar-se proteases de tipo comercial, como por exemplo serinaproteases como, por exemplo, subtilisinas. Como subtilisina podem utilizar-se savinase de Bacillus sp., alcalase, subtilisina de Bacillus licheniformis, assim como proteases provenientes de Aspergillus, Rhizopus, Streptomyces ou Bacillus sp.. É conveniente realizar a separação do racemato por via biotecnológica a uma temperatura de 10 a 80°C e a um pH de 4 a 9. É conveniente realizar a separação do racemato por via biotecnológica num solvente orgânico prótico ou aprótico. Solventes orgânicos apróticos adequados são éteres como, por exemplo, éter terc-butilmetílico, éter diisopropílico, éter dibutilico, dioxano e tetra-hidrofurano, hidrocarbonetos alifáticos como, por exemplo, hexano, bases orgânicas como, por exemplo, piridinas, e ésteres de ácidos carboxilicos como, por exemplo, acetato de etilo, e como solventes orgânicos próticos, os Ci_6-álcoois já descritos, como por exemplo pentanol.
Os derivados de (IS, 4.R) - ou (IR, 4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas gerais VII e VIII formados de acordo com o invento na separação do racemato por via biotecnológica, são hidrolisados quimicamente para o aminoálcool de fórmula V ou VI, em função do composto alvo procurado (aminoálcool de fórmula V ou VI) . É conveniente realizar a hidrólise química numa solução básica aquosa ou 6
ΕΡ 1 508 565/PT por meio de um permutador de iões básico. Como solução básica aquosa utiliza-se de preferência um hidróxido de metal alcalino. Como hidróxido de metal alcalino pode ser utilizado hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Como permutadores de iões básicos podem utilizar-se, por exemplo, Dowex 1x8(OH") e Duolite A147.
Um outro objecto do presente invento é a produção dos derivados de {IR,4S)- ou (IS, AR)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas gerais
nas quais R significa Ci-4-alquilo, Ci-4-alcoxi, arilo ou ariloxi, através de uma transformação posterior, acilação, dos (IR, 4S)- ou (IS, 4f?)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclo-pentenos de fórmulas V e VI. O Ci-4-alquilo pode estar substituído ou não substituído. Por Ci-4-alquilo substituído entende-se, a seguir, um Ci-4-alquilo substituído com um ou vários átomos de halogéneo. Como átomo de halogéneo podem ser utilizados F, Cl, Br ou I. Exemplos de Ci-4-alquilo são metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, isopropilo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, dibromometilo. De preferência utiliza-se como Ci-4-alquilo metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo ou clorometilo.
Como Ci-4-alcoxi pode ser utilizado, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi. Como arilo pode ser utilizado, por exemplo, fenilo ou benzilo, substituídos ou não substituídos. Como fenilo ou benzilo substituídos entende-se, a seguir, fenilo ou benzilo substituídos com um ou vários átomos de halogéneo, como por exemplo clorobenzilo, diclorobenzilo, bromofenilo ou dibromofenilo.
Como ariloxi podem ser utilizados, por exemplo, benziloxi ou fenoxi, substituídos com os substituintes descritos anteriormente ou não substituídos. 7
ΕΡ 1 508 565/PT
Para a produção dos derivados de (1R,4S)~ ou (IS,4P)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas gerais IX e X, é reduzida (±)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona de fórmula
Π sob a forma do racemato ou de um dos seus isómeros opticamente activos, com um hidreto metálico, obtendo-se o aminoálcool de fórmula
Ϊ sob a forma do racemato ou de um dos seus isómeros opticamente activos.
De preferência é obtido o cís-aminoálcool racémico de fórmula I.
Como é prática habitual efectuada pelos peritos, o aminoálcool de fórmula I pode ser transformado com um ácido nos respectivos sais, como por exemplo nos hidro-halogenetos. Hidro-halogenetos adequados são os bromidratos e cloridratos. O eduto, a (±)-2-azabiciclo [2.2.1]-hept-5-en-3-ona, pode ser sintetizado de acordo com a EP-A-0508352.
Como hidretos metálicos podem ser utilizados hidretos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, assim como hidretos metálicos binários ou complexos do grupo do boro ou do alumínio, por exemplo boro-hidretos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos e alumino-hidretos de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos.
Hidretos de metais alcalinos ou de metais alcalino- terrosos adequados são LiH, NaH, KH, BeH2, MgH2 ou CaH2. Como boro-hidretos de metais alcalinos ou de metais alcalino- 8
ΕΡ 1 508 565/PT terrosos binários podem ser utilizados NaBH4, LiBH4, KBH4, NaAlH4, LíA1H4, KA1H4, Mg(BH4)2, Ca(BH4)2, Mg(AlH4)2, Ca(AlH4)2. Os hidretos metálicos complexos do grupo do boro ou do alumínio podem ter a fórmula geral M1M2HnLm, onde n é um número inteiro de 1 a 4 e m é um número inteiro de 4 a 4 menos o respectivo número η, M1 significa um átomo de metal alcalino, M2 significa boro ou alumínio e L é Ci-4-alquilo, Ci_ 4-alcenilo, Ci-4-alcoxi, CN ou uma amina, ou os hidretos metálicos complexos podem ter a fórmula geral M2H0LP, onde M2 tem o significado mencionado e O é um número inteiro de 0 a 3 e p é um número inteiro de 3 a 3 menos o respectivo número p. Como M1M2HnLm podem ser utilizados LiBH(C2H5)3, LiBHx (OCH3) 4-x, onde x significa um número inteiro de 1 a 3, LiAlH (OC (CH3) 3) 3, NaAlH2 (OC2H4OCH3) 2, NaAlH2 (C2H5) 2 ou NaBH3CN. De preferência, a redução é realizada com um boro-hidreto metálico. Como os peritos sabem, os hidretos metálicos mencionados, como por exemplo LiBH4, podem também ser formados "ín situ". Métodos de síntese correntes para LiBH4 são, por exemplo, a reacção de um boro-hidreto de metal alcalino com um halogeneto de lítio (H.C. Brown et al., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456-4457), a reacção de LiH com B203 na presença de hidrogénio e de um catalisador de hidrogenação (EP-A-0512895), a reacção de LiH com (H5C2)OBF3 (DE-OS-947702) e a de LiH com B(OCH3)3 (US-A-2534533). É conveniente que os hidretos metálicos sejam utilizados numa proporção molar de 1 a 5 por mol de (±)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona.
De preferência, os hidretos metálicos, em especial NaBH4, são utilizados juntamente com a adição de sais de lítio. Como sais de lítio podem utilizar-se LiCl, LiBr, LiF, Lil, Li2S04, LíHS04, Li2C03, Li (OCH3) e LiC03. É conveniente realizar a redução sob uma atmosfera de um gás inerte, por exemplo numa atmosfera de árgon ou azoto. A redução pode ser realizada a uma temperatura de -20 a 200°C, de preferência a uma temperatura de 60 a 150°C.
Solventes adequados são solventes orgânicos apróticos ou próticos. Como solventes orgânicos apróticos podem ser 9 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ utilizados éteres ou éteres de glicol, como por exemplo éter dietilico, éter dibutílico, éter etilmetílico, éter diisopropílico, éter terc-butilmetilico, anisol, dioxano, tetra-hidrofurano, monoglima, diglima e dimetilacetal de formaldeido. Como solventes orgânicos próticos são adequados Ci-6-álcoois como, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc-butanol, pentanol, álcool terc-amílico ou hexanol, assim como misturas destes com água. Igualmente adequados como solventes orgânicos próticos são misturas de um dos éteres ou éteres de glicol com água ou com um dos álcoois mencionados, como por exemplo uma mistura de um Ci-6-álcool com um éter ou um éter de glicol, em especial uma mistura de metanol, etanol ou água com éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, glima ou diglima. De preferência utiliza-se como solvente um solvente orgânico prótico, como por exemplo uma mistura de um Ci-6-álcool ou água com um éter ou um éter de glicol.
Numa concretização preferida, a redução é realizada na presença de um aditivo, por exemplo na presença de água ou de um Ci-6-mono- ou -poliálcool. Como Ci-6-monoálcoois podem ser utilizados metanol, etanol, metoxietanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, terc-butanol ou n-butanol. Como poliálcoois podem ser utilizados, por exemplo, dióis como por exemplo butanodiol e trióis como por exemplo glicerol. Como Ci-6-álcool utiliza-se particularmente metanol ou etanol. Neste caso é conveniente que o Ci-6-álcool seja aplicado numa proporção molar de 2 a 15 por mol de (±)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona.
No caso da reacção ser realizada na presença dos álcoois mencionados, é possível formar o correspondente éster de aminoácido in situ (de forma intermediária). Isto significa que, no caso de se utilizar como eduto a ( + )-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona, pode ser formado de acordo com o invento o respectivo (+)-éster de aminoácido.
No caso de se utilizar como eduto a (-)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona, pode ser formado em conformidade com isso, de acordo com o invento, de forma intermediária, o (-)-éster de aminoácido. 10 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ Ο aminoálcool de fórmula I desta maneira obtido é transformado como acima descrito, por meio de uma hidrolase na presença de um agente de acilação, nos (IS, 4i?) - ou (IR, 4S)-l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopentenos de fórmula V ou VI, os quais são acilados a seguir, obtendo-se os produtos de fórmulas IX ou X. A acilação pode ser realizada com um halogeneto de ácido carboxilico de fórmula geral
XVI na qual X significa um átomo de halogéneo e R tem o significado mencionado, ou com um anidrido de ácido carboxilico de fórmula geral o o
XVII
il II na qual R tem o significado mencionado.
Como átomo de halogéneo X podem ser utilizados F, Cl, Br ou I. De preferência utiliza-se Cl ou F.
Exemplos de halogenetos de ácido carboxilico são: cloreto de acetilo, cloreto de cloroacetilo, cloreto de ácido butirico, cloreto de ácido isobutírico, cloreto de ácido fenilacético, éster benzilico de ácido clorofórmico (Cbz-Cl), cloreto de ácido propiónico, cloreto de benzoilo, éster alquilico de ácido clorofórmico ou fluoreto de terc-butiloxicarbonilo.
Exemplos de anidridos de ácido carboxilico são: anidrido de terc-butoxicarbonilo, anidrido de ácido butirico, anidrido de ácido acético ou anidrido de ácido propiónico. De preferência, a acilação é realizada com um anidrido de ácido carboxilico, em especial com o anidrido de terc-butoxicarbonilo . A acilação pode se realizada sem solvente ou com um solvente orgânico aprótico. De preferência, a acilação é 11
ΕΡ 1 508 565/PT realizada num solvente orgânico aprótico. Solvente orgânicos apróticos adequados são, por exemplo, piridina, acetonitrilo, dimetilformamida, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, tolueno, cloreto de metileno, N-metilpirrolidona, trietilamina, clorofórmio, éster etílico de ácido acético e anidrido acético ou misturas dos mesmos.
De preferência, a acilação é realizada a uma temperatura de -20 a 100°C, de preferência de 0 a 80°C.
Exemplos
Exemplo 1
Redução de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona 1.1 Síntese de cis-(+)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
Uma suspensão de (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (10,00 g, 91,6 mmol) e boro-hidreto de lítio (4,00 g, 183,7 mmol) em dioxano anidro (100 ml) foi aquecida numa atmosfera de gás inerte (árgon) durante 4 h a 110°C à temperatura de refluxo. Passado este tempo tinham sido convertidos cerca de 20-25% do aduto, no produto (análise de GC com benzofenona como norma interna, a seguir ao processamento da mistura de reacção; processamento: a transformação de 0,05 ml da mistura de reacção foi feita parar com 0,1 ml de HC1 1M, e imediatamente a seguir alcalinizou-se com 0,2 ml de NaOH 1M) . A comprovação da estrutura do produto foi realizada através de H-RMN, GC e GC-MS. 1.2 Síntese de cis-(+)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
Num balão com fundo redondo de 25 ml foram colocados 1,0 g (9,2 mmol) de (+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona e 0,4 g (18,4 mmol) de boro-hidreto de lítio, numa atmosfera de gás inerte, em 10 ml de dioxano e aquecidos sob refluxo durante 3 h a 110°C. O excesso de agente redutor foi eliminado através da adição de cerca de 5 ml de HC1 semi-concentrado (ajustado a pH 3). Imediatamente a seguir, 12 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ tamponou-se através da adição de cerca de 1 ml de solução saturada de NaHC03 a pH 8. Uma análise de GC assinalou aqui a formação do produto. A seguir, toda a mistura de reacção foi concentrada até à secura, e purificada por meio de cromatografia em coluna (gradiente: hexano/acetato de etilo/MeOH = 1:1:1 -> MeOH). Desta maneira foi reisolado cis-(+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona e foi obtido o respectivo (+)-aminoálcool. 1.3 Síntese de cis-(-)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
Num balão com fundo redondo de 25 ml foram colocados 1,0 g (9,2 mmol) de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona e 0,4 g (18,4 mmol) de boro-hidreto de lítio, numa atmosfera de gás inerte, em 10 ml de dioxano, e aquecidos sob refluxo durante 3 h a 110°C. O excesso de agente redutor foi eliminado através da adição de cerca de 5 ml de HC1 semi-concentrado (ajustado a pH 3). Imediatamente a seguir, tamponou-se através da adição de cerca de 1 ml de solução saturada de NaHCCb a pH 8. Uma análise de GC assinalou a formação do produto com um rendimento de 18%. (O padrão de GC é benzofenona). A seguir, toda a mistura reaccional foi concentrada até à secura, e purificada por meio de cromatografia em coluna (gradiente: hexano/acetato de etilo/MeOH = 1:1:1 -> MeOH). Desta maneira foram re-isolados 0,43 g (43%) de cis-(-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, e obteve-se 0,04 g (4%) do respectivo (-)-aminoálcool.
Apenas o (-)-enantiómero do aminoálcool foi detectável através de HPLC. O ee do produto é portanto >98%. 1.4 Síntese de cis-( + )-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno num álcool
Num balão com fundo redondo de 100 ml e com agitador magnético, foram colocados 3,0 g (27,5 mmol) de (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona e 1,2 g (28,3 mmol) de boro-hidreto de lítio, numa atmosfera de gás inerte, em 35 g de 2-butanol, e agitados durante 3 h a 60°C. Passado este tempo, a análise de GC de uma amostra (processamento: 0,1 g de amostra acidificada com 0,2 ml de HCl 1M, a seguir 13
ΕΡ 1 508 565/PT rapidamente alcalinizada com 0,1 ml de solução saturada de
NaHC03) , assinalou a formação do produto com um rendimento de 12%. (O padrão de GC é benzofenona). 1.5 Síntese de eis-(±)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno numa mistura de álcool/éter
Num balão com fundo redondo de 10 ml foram colocados numa atmosfera de gás inerte, 0,5 g (4,6 mmol) de (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona e 0,59 g (18,4 mmol) de metanol em 7,5 ml de dioxano (absoluto). A esta mistura foram adicionados 0,21 g (9,2 mmol) de boro-hidreto de litio e aqueceu-se durante 4 h aos 60°C. A seguir arrefeceu-se com um banho de água/gelo a 5°C, e adicionaram-se à mistura de reacção cuidadosamente cerca de 10 ml de HC1 semi-concentrado (reacção violenta, formação de um gás), o que deu origem a uma solução amarelada transparente. Esta solução foi analisada directamente através de um método de cromatografia iónica quantitativo. Continha 0,60 mmol (13,1%) de cis-(±)-2-azabiciclo [2.2.1]hept-5-en-3-ona (determinada sob a forma de sal de HC1 do respectivo aminoácido, que é o produto de hidrólise ácida da (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona), e 3,06 mmol de produto, o que corresponde a um rendimento de 66,8% de aminoálcool. 1.6 Síntese de eis-(+)-l-amino-4-(hidroximetil)-2- ciclopenteno na presença de aditivos como a água ou álcoois diferentes
Num balão com fundo redondo de 10 ml foram colocados 0,50 g (4,6 mmol) de (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona e 0,30 g (13,7 mmol) de boro-hidreto de litio em 7,5 ml de dioxano absoluto, e aqueceu-se a 60°C. A esta temperatura foram adicionados gota a gota, no espaço de 30 min por meio de uma seringa, X mmol do aditivo Y (álcool ou água) . A seguir agitou-se durante 2 h aos 60°C, arrefeceu-se a cerca de 20°C, e a mistura foi deitada sobre aprox. 10 ml de HCl semi-concentrado. O teor foi determinado a seguir directamente através de um método de cromatografia iónica quantitativo, (compare-se a Tabela 1). 14 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ
Tabela 1
Exemplo Aditivo Y X X (±)-2-Azabiciclo-[2.2.1]hept-5-en-3-ona Amino- álcool mmol equivalentes Rendimento em % 1.6.1 - - - 15 52 1.6.2 Água 17,1 1,25 23,3 67,5 1.6.3 Água 34,3 2,5 32,3 58,3 1.6.4 Metanol 34,3 2,5 4,5 83,1 1.6.5 Etanol 34,3 2,5 6,5 74,7 1.6.6 Isopropanol 34,3 2,5 28,1 52,3 1.7 Síntese de eis-(+)-l-amino-4-(hidroximetil)-2- ciclopenteno com quantidades diferentes de metanol A reacção foi realizada sob as mesmas condições que no Exemplo 1.6, no entanto com a excepção de que, em vez do aditivo Y, a reacção foi realizada em diferentes concentrações de metanol. Os resultados estão resumidos na Tabela 2.
Tabela 2
Exemplo Metanol Metanol (±)-2-Azabiciclo[2.2.1]— hept-5-en-3-ona Aminoálcool mmol Equivalentes Rendimento em % 1.7.1 9,2 1 27,5 44,8 1.7.2 18,3 2 13,1 66,8 1.7.3 27,5 3 24,7 54,8 1.7.4 36,6 4 5,7 56,8 1.7.5 45,8 12,0 58,3 1.7.6 55,0 6 7,2 33,0 1.8 Síntese de eis-(+)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com solventes diferentes A reacção foi realizada sob as mesmas condições que no Exemplo 1.6, no entanto com a excepção de que em vez do aditivo Y foram adicionados gota a gota, 1,1 g de metanol, e que em vez de dioxano como solvente, a reacção foi realizada em solventes diferentes (7,5 ml) e que foi determinado o teor. Os resultados estão resumidos na Tabela 3. 15 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ
Tabela 3
Exemplo Solvente X (±)-2-Azabiciclo-[2.2.1]-hept-5-en-3-ona Amino- álcool Rendimento em % 1.8.1 Dioxano 13,6 79,8 1.8.2 Éter dietílico 10,8 68,6 1.8.3 Tetra-hidrofurano 22,4 67,6 1.8.4 Éter diisopropílico 12,6 51,3 1.8.5 Éter terc-butilmetilico 10,0 71,3 1.8.6 Monoglima 15,5 75,3 1.8.7 Dimetilacetal de formaldeido 12,0 74,2 1.9 Síntese de eis-(+)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com diferentes adições de LiBH4 A reacção foi realizada sob as mesmas condições do Exemplo 1.6, no entanto com a excepção de terem sido usados 2,5 mol de metanol em vez do aditivo Y, e da reacção ter sido realizada com diferentes concentrações de LiBH4 e ter sido determinado o teor. Resumem-se os resultados na Tabela 4.
Tabela 4
Exemplo LiBH4 LiBH4 (±)-2-Azabiciclo-[2.2.1]hept-5-en-3-ona Aminoálcool mmol Equivalentes Rendimento em % 1.9.1 4,6 1 11,9 47,9 1.9.2 6, 9 1,5 9,6 45, 6 1.9.3 9,2 2 12,7 71,3 1.9.4 11,5 2,5 13,3 74,5 1.9.5 13,8 3 12,8 77,1 1.9.6 16,1 3,5 12,7 62,4 1.10 Síntese de cis-{+) ou (-)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno na presença de álcoois diferentes ou na presença de água em solventes diferentes
Num balão com fundo redondo de 10 ml com agitador magnético, foram colocados 0,50 g (4,6 mmol) de (+)- ou (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona e 0,30 g (13,7 mmol) de boro-hidreto de litio em 6 ml de solventes diferentes, e aqueceu-se a 60°C. A esta temperatura são adicionados gota a gota, no espaço de 30 min por meio de uma seringa, 34,3 mmol 16 ΕΡ 1 508 565/PT do aditivo Y. A seguir agitou-se durante 2 h a 60°C, arrefeceu-se a cerca de 20°C, e a mistura foi deitada sobre cerca de 10 ml de HC1 semi-concentrado. A seguir, o teor é determinado directamente através de um método de cromatografia iónica quantitativo (compare-se a Tabela 5) . O valor de ee do produto foi determinado através de HPLC. Os resultados estão resumidos na Tabela 5.
Tabela 5 (-)-2-Azabiciclo-[2.2.1]-hept-5-en-3-ona (+)-2-Azabiciclo-[2.2.1]-hept-5-en-3-ona Aminoálcool Exemplo Valor de ee Solvente Aditivo Y Rendimento (IC) Valor de ee (HPLC) 1.10.1 98,0 Dioxano Água 64,3 >99,0 1.10.2 98,0 Glima Água 64,3 >99,0 1.10.3 75,9 Dioxano Água 65,1 76,0 1.10.4 75, 9 Glima Água 63,5 75,6 1.10.5 50,2 Dioxano Água 74,8 51,4 1.10.6 51,6 Glima Água 64,1 53,0 1.10.7 25,3 Dioxano Água 61,1 30,4 1.10.8 25 f 6 Glima Água 61,0 29,6 1.10.9 98,0 Dioxano Metanol 83,1 98,2 1.10.10 98,0 Glima Metanol 81,5 99,2 1.10.11 75,9 Dioxano Metanol 81,4 78,0 1.10.12 76,2 Glima Metanol 79,9 78,6 1.10.13 50,4 Dioxano Metanol 81>3 54,4 1.10.14 51,5 Glima Metanol 82,0 55,2 1.10.15 24,8 Dioxano Metanol 65,2 27,4 1.10.16 27,8 Glima Metanol 81,7 32,2 1.10.17 98,0 Dioxano Etanol 80,8 80,8 1.10.18 98,0 Glima Etanol 85,1 85,1 1.10.19 75,5 Dioxano Etanol 85,3 78,2 1.10.20 75,6 Glima Etanol 83,6 78,4 1.10.21 50,7 Dioxano Etanol 76,3 54,4 1.10.22 51,1 Glima Etanol 71,3 55,2 1.10.23 25,4 Dioxano Etanol 73,0 28,6 1.10.24 25,5 Glima Etanol 75,0 28,6 1.10.25 98,0 Dioxano Água 62,0 >99, 0 1.10.26 98,0 Glima Água 59,5 >99, 0 1.10.27 51,3 Dioxano Água 79,0 52,2 1.10.28 49,0 Glima Água 61,3 52,0 1.10.29 98,0 Dioxano Metanol 77,2 >99, 0 1.10.30 98,0 Glima Metanol 80,0 >99, 0 1.10.31 49,0 Dioxano Metanol 80,8 46,8 1.10.32 49,5 Glima Metanol 80,9 48,8 1.11 Síntese de eis-(±)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno por meio de boro-hidreto de sódio em álcoois diferentes a reacção em entanto, ao
Em analogia ao Exemplo 1.6 foi realizada aditivos diferentes (álcoois ou água). No 17
ΕΡ 1 508 565/PT contrário do Exemplo 1.6 utilizou-se boro-hidreto de sódio (0,51 g; 13,7 mmol) como agente redutor. Os resultados estão resumidos na Tabela 6.
Tabela 6
Exemplo Aditivo Y X X (±)-2-Azabiciclo-[2.2.1]-hept-5-en-3-ona Amino álcool mmol Equivalentes Rendimento em % 1.11.1 Água 17,1 1,25 75,4 20,1 1.11.2 Água 34,3 2,5 71,9 26, 7 1.11.3 Metanol 34,3 2,5 39,2 22,2 1.11.4 Etanol 34,3 2,5 67,8 8,6 1.11.5 - - - 62,2 3,5
1.12 Síntese de eis-(+)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com NaBH3CN
Num balão de sulfuração de 100 ml com agitação mecânica, foram aquecidos sob refluxo, 60 ml de dioxano e 8,6 g (137 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio, assim como 11,9 g (137 mmol) de brometo de lítio, no espaço de 15 h durante a noite, a 110°C. A seguir arrefeceu-se a 60°C, e adicionou-se gota a gota uma solução de 5,0 g (45,8 mmol) de (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona com 15 ml de metanol, no espaço de 30 min. A suspensão branca foi agitada durante 3 h a 60°C, arrefeceu-se a cerca de 5°C, e a mistura foi deitada sobre aprox. 100 ml de HC1 semi-concentrado. O teor foi determinado a seguir directamente através de um método quantitativo de cromatografia iónica. O rendimento em aminoálcool foi cerca de 4%.
Exemplo 2
Hidrólise alcalina de acetil-(+)-l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno
Suspenderam-se 88,9 g de acetil-l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico (teor de 77,2%) (parcialmente dissolvidos) em 70 g de água. A esta mistura foram adicionados 84 g de NaOH a 30% (1,1 equivalentes) e a solução foi sujeita durante 3 h ao refluxo. De acordo com a DC, a hidrólise foi completa. O acetato resultante foi removido através de electrodiálise. A solução aquosa obtida foi 18
ΕΡ 1 508 5 65/PT concentrada e seca através de destilação azeotrópica com butanol. O resíduo foi retomado em metanol, para a separação do racemato. O rendimento da hidrólise que forneceu o (±)—1— amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno foi de 90%.
Exemplo 3
Produção de (IA, 45)- ou (15, 4A)-l-amino-4-(hidroximetil) - 2-ciclopenteno 3.1 Separação do racemato por meio de hidrolases 3.1.1 Produção de (IA,45)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno por meio de lipases 3.1.1.1 25 mM de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram suspensos com 1000 unidades de Novozym 435 em 5 ml de dioxano à temperatura ambiente. Como agente de acilação foi adicionado éster etílico de ácido metoxiacético 25 mM. A formação do N-metoxiacetilaminoálcool conseguiu ser detectada inequivocamente mediante DC. A conversão foi de 50% (de acordo com a estimativa da DC). Foi formado o (IA, 45)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. 3.1.1.2 50 mM de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram suspensos com 1000 unidades (U) de Novozym 435 em 5 ml de tetra-hidrofurano. Foram adicionados NaOH 50 mM e éster etílico de ácido metoxiacético 50 mM e incubou-se a 30°C. O N-metoxiacetilaminoálcool conseguiu ser detectada mediante DC. A conversão estimativa foi de 50%. Foi formado o (1R,4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. 3.1.1.3 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter metil-terc-butílico, 0,06 ml de tributirina (tributirato de glicerol) e 20 U de Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passados 3 dias foi obtido de acordo com a HPLC, (IA,45)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno enantiomericamente puro com um rendimento de 43%. 19 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ 3.1.1.4 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter metil-terc-butílico, 0,02 ml de 6-caprolactona e 20 U de Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (li?,45)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 87% ee e um rendimento de 49% (HPLC). 3.1.1.5 100 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de hexano, 0,3 ml de tributirina e 20 U de Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passada 1 semana foi obtido (li?, 4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 77% ee e um rendimento de 28% (HPLC). 3.1.1.6 100 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de terc-butanol, 0,3 ml de tributirina e 20 U de Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) a 30°C. Passada 1 semana foi obtido (li?,4S)-1-amino-4(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 78% ee e um rendimento de 15% (HPLC). 3.1.1.7 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter metil-terc-butilico, 0,2 mmol de éster metilico de ácido capróico e 20 U de Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (li?, 4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 68% ee e um rendimento de 52% (HPLC). 3.1.1.8 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter metil-terc-butilico, 0,2 mmol de dibutirato de glicol e 40 U de Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (li?, 4S)-l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno com 89% ee e um rendimento de 31% (HPLC). 20 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ 3.1.1.9 11 mg de cís-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter metil-terc-butílico, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido fumárico e 40 U de
Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (lf?, 4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 86% ee e um rendimento de 26% (HPLC). 3.1.1.10 11 mg de cís-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter metil-terc-butilico, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido malónico e 40 U de
Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (1_R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 86% ee e um rendimento de 21% (HPLC). 3.1.1.11 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter diisopropílico, 0,2 mmol de tributirina e 40 U de Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (IR,4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno enantiomericamente puro com um rendimento de 15% (HPLC). 3.1.1.12 11 mg de cís-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter diisopropílico, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido fumárico e 40 U de Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido {IR,4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 88% ee e um rendimento de 24% (HPLC). 3.1.1.13 11 mg de cís-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter diisopropílico, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido malónico e 40 U de Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (IR,4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 82% ee e um rendimento de 14% (HPLC) . 21 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ 3.1.1.14 11 mg de cís-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter diisopropílico, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido diglicólico e 40 U de Novozym 435 (lipase imob. de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (IA, 4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 88% ee e um rendimento de 7% (HPLC). 3.1.1.15 11 mg de cís-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter dibutilico, 0,2 mmol de tributirina e 40 U de Novozym 435 (lipase imobilizada de Candida antarctica) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (IA,4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 95% ee e um rendimento de 13% (HPLC). 3.1.1.16 11 mg de cís-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de piridina, 0,02 ml de éster etílico de ácido 2-metoxiacético e 20 mg de Lipase AK (lipase de Pseudomonas fluorescens) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (IA,4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 84% ee e um rendimento de 18% (HPLC). 3.1.1.17 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter metil-terc-butílico, 0,2 mmol de éster etílico de ácido cianoacético e 10 mg de Lipase PS (lipase de Pseudomonas cepacia) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (IA, 45)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 67% ee e um rendimento de 40% (HPLC). 3.1.1.18 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter metil-terc-butílico, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido fumárico e 10 mg de
Lipase PS (lipase de Pseudomonas cepacia) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (IR, 4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 86% ee e um rendimento de 18% (HPLC). 22
ΕΡ 1 508 565/PT 3.1.2 Produção de (IR, 45)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno por meio de proteases 3.1.2.1 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido maleico e 40 mg de alcalase (protease de Bacillus licheniformis) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (lR,4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 28% ee e um rendimento de 39% (HPLC). 3.1.2.2 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,2 mmol de éster dietílico de ácido fumárico e 40 mg de savinase (protease de Bacillus sp.) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (lR, 4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 32% ee e um rendimento de 42% (HPLC). 3.1.2.3 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,06 ml de tributirina e 20 mg de savinase (protease de Bacillus sp.) a temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (IR, 4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 22% ee e um rendimento de 39% (HPLC). 3.1.2.4 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,06 ml de tributirina e 20 mg de subtilisina (protease de Bacillus licheniformis) à temperatura ambiente. Passados 4 dias foi obtido (IR, 45)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 23% ee e um rendimento de 36% (HPLC). 3.1.3 Produção de (15,4H)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno por meio de proteases 3.1.3.1 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de hexano, 0,06 ml de tributirina e 120 U de savinase (protease de Bacillus sp.) a 23
ΕΡ 1 508 565/PT temperatura ambiente. Passados 3-6 dias foi obtido (15, 4H)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 44% ee e um rendimento de 46% (HPLC). 3.1.3.2 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de hexano, 0,06 ml de tributirina e 20 mg de alcalase (protease de Bacillus licheniformis) à temperatura ambiente. Passados 3-6 dias foi obtido (IS, 4f?)-l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno com 44% ee e um rendimento de 35% (HPLC). 3.1.4 Produção de (15, 4H)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno por meio de lipases 3.1.4.1 11 mg de eis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,03 ml de butirato de etilo e 20 mg de Newlase F (lipase de Rhizopus niveus) à temperatura ambiente. Passada 1 semana foi obtido (15, 4f?)-l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno com 39% ee e um rendimento de 37% (HPLC). 3.1.4.2 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de piridina, 0,06 ml de tributirina e 20 mg de Lipase AK (lipase de Pseudomonas fluorescens) à temperatura ambiente. Passada 1 semana foi obtido (15, 4f?)-l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno com 30% ee e um rendimento de 10% (HPLC). 3.1.4.3 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0,06 ml de tributirina e 20 mg de Lipase AY (lipase de Candida rugosa) à temperatura ambiente . Passada 1 semana foi obtido (IS, 4f?)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno com 32% ee e um rendimento de 13% (HPLC). 3.1.4.4 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter metil-t-butilico, 24
ΕΡ 1 508 565/PT 0,06 ml de tributirina e 20 mg de Lipase PS-C1 (lipase imobilizada de Pseudomonas cepacia) à temperatura ambiente. Passada 1 semana foi obtido (IS, 4f?)-l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno com 29% ee e um rendimento de 16% (HPLC). 3.1.4.5 11 mg de cis-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico foram agitados com 1 ml de éter metil-t-butílico, 0,06 ml de tributirina e 20 mg de Lipase PS (lipase de
Pseudomonas cepacia) à temperatura ambiente. Passada 1 semana foi obtido (IS, 4f?)-l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno com 24% ee e um rendimento de 22% (HPLC).
Exemplo 4
Produção de cloridrato de (IR,4S)-amino-4-(hidroximetil)- 2-ciclopenteno 4.1 Redução de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona
Numa autoclave (V4A) de 2 1 inertizada com N2 foram colocados 61,4 g de boro-hidreto de sódio 97,5% (1,623 Mol), 70,2 g de cloreto de litio 98,5% (1, 656 Mol), 13,2 g de Celite, assim como 1410 g de tetra-hidrofurano. A autoclave foi fechada, aqueceu-se a uma temperatura interior de 130°C e agitou-se durante 4,5 horas a esta temperatura (8,0 bar, no máximo). A seguir a arrefecimento a cerca de 60°C, os sais de sódio insolúveis em tetra-hidrofurano (NaCl, NaBH4) foram separados por filtração. Estes foram lavados com 353 g de tetra-hidrofurano e os filtrados reunidos foram concentrados a cerca de metade num agitador de vidro de 1 1(?) através de destilação à pressão atmosférica (destilado 1: cerca de 710 g de tetra-hidrofurano). A seguir, a permuta dos solventes foi concluída através de uma outra destilação, alternando com uma adição de dioxano em pequenas porções, ao todo 936 g (destilado 2: cerca de 1289 g de tetra-hidrofurano/dioxano). À suspensão de LiBH4 arrefecida a cerca de 60°C, foram adicionados 56,7 g de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona (97,5%). 25 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ
Começando a cerca de 60°C, foram adicionados no espaço exacto de uma hora, 132,5 g de metanol em doses tais, que foi cumprido um intervalo de temperatura de 58-62°C. Deixou-se reagir ainda durante mais uma hora aos 60°C. A seguir foram adicionados outros 397,0 g de metanol (a amostra contém um rendimento analítico de 70,5%) e o conteúdo do agitador foi arrefecido a 0°C. A esta temperatura foram introduzidos 90,0 g de HC1 na mistura reaccional (ligeiramente exotérmica) e agitou-se durante mais uma hora a cerca de 0°C. Através de destilação à pressão atmosférica (até a uma temperatura da cabeça de 75°C), foram removidos os compostos de baixo ponto de ebulição (metanol, ésteres de boro) e cerca de 70% do dioxano (destilado 3: cerca de 1093 g) . A seguir, a permuta dos solventes foi concluída através de destilação sob vácuo (cerca de 30 mbar), alternando com uma adição de 1-pentanol em pequenas porções, ao todo 282 g (destilado 4: cerca de 240 g de dioxano/pentanol) . Após a adição de outros 302 g de 1-pentanol agitou-se durante 1 hora a 50°C e os sais precipitados, com cerca de 39 g de peso em molhado, foram separados por filtração e lavados com 200 g de 1-pentanol. Os filtrados reunidos foram concentrados através de uma nova destilação sob vácuo (cerca de 20 mbar) (destilado 5: cerca de 235 g de 1-pentanol). A seguir foram adicionados, em doses, a cerca de 50°C, 236 g de acetona e a mistura reaccional foi inoculada com alguns cristais de (1.R, 4S)-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. No espaço de uma hora arrefeceu-se a 5°C e agitou-se durante outras 6 h a 5°C, para completar a cristalização. O cristalizado foi separado por filtração, lavado com 63 g de acetona e seco na estufa a vácuo (10 mbar), no máximo a 50 °C. Foram obtidos 83,5 g de produto em bruto* (teor: 56,5%) .
Isto correspondia a um rendimento de 61,4% em relação à (-) -2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona aplicada. 4.2 Redução de (±)-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona
Numa autoclave (V4A) de 2 1 inertizada com N2 foram colocados 41,56 g de boro-hidreto de sódio 97,5% (1,071 Mol), 51,48 g de cloreto de lítio 98,5% (1,196 Mol), 9,30 g de 26 ΕΡ 1 508 565/ΡΤ
Celite, assim como 955,0 g de tetra-hidrofurano. A autoclave foi fechada, aqueceu-se a uma temperatura interior de 130°C e agitou-se durante 6 horas a esta temperatura (no máximo, 6,3 bar) . A seguir ao arrefecimento a cerca de 60°C, os sais de sódio insolúveis em tetra-hidrofurano (NaCl, NaBH4) foram separados por filtração. Estes foram lavados com 239,0 g de tetra-hidrofurano e os filtrados reunidos foram concentrados a cerca de metade num agitador de vidro de 1 1 através de destilação à pressão atmosférica (destilado 1: cerca de 590 g de THF). A seguir, a permuta dos solventes foi concluída através de uma outra destilação, alternando com uma adição de dioxano em pequenas porções, ao todo 661,0 g (destilado 2: cerca de 685 g de tetra-hidrofurano/dioxano) . À suspensão de LiBH4 arrefecida a cerca de 60°C, foram adicionados 36,0 g de 2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona (97,5%). Começando a cerca de 60°C, foram adicionados no espaço exacto de uma hora, 77,6 g de metanol em doses tais, que foi cumprido um intervalo de temperatura de 58-62°C. Deixou-se reagir ainda durante mais uma hora aos 60°C. A seguir foram adicionados outros 233,0 g de metanol e o conteúdo do agitador foi arrefecido a 0°C. A esta temperatura foram introduzidos 52,9 g de HCl na mistura reaccional (ligeiramente exotérmica) e agitou-se durante mais uma hora a cerca de 0°C.
Através de destilação à pressão atmosférica (até a uma temperatura da cabeça de 75°C), foram removidos os compostos de baixo ponto de ebulição (metanol, ésteres de boro) e cerca de 70% do dioxano (destilado 3: cerca de 700 g). A seguir, a permuta dos solventes foi concluída através de destilação sob vácuo (cerca de 30 mbar), alternando com uma adição de 1-pentanol em pequenas porções, ao todo 169,4 g (destilado 4: cerca de 183 g de dioxano / pentanol) . Após a adição de outros 127,1 g de 1-pentanol agitou-se durante 1 hora a 50°C e os sais precipitados, com cerca de 41 g de peso em molhado, foram separados por filtração e lavados com 27
ΕΡ 1 508 565/PT 63,5 g de 1-pentanol. Os filtrados reunidos foram concentrados através de uma nova destilação sob vácuo (cerca de 20 mbar) (destilado 5: cerca de 235 g de 1-pentanol). A seguir foram adicionados, em doses, a cerca de 50°C, 238,0 g de acetona e a mistura reaccional foi inoculada com alguns cristais de sal de cloridrato do aminoálcool. No espaço de uma hora arrefeceu-se a 5°C e agitou-se durante outras 6 h a 5°C, para completar a cristalização. O cristalizado foi separado por filtração, lavado com 61,0 g de acetona e seco na estufa a vácuo (10 mbar), no máximo a 50°C. Foram obtidos 50,0 g de produto em bruto (teor: cerca de 50% de sal de cloridrato do aminoálcool). Isto correspondia a um rendimento de 52,0% em relação à 2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona aplicada.
Lisboa, 2008-11-12

Claims (4)

  1. ΕΡ 1 508 565/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de (lS,4f?)- ou (IR, 45)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas
    HO
    „(NH, VI ou de seus sais e/ou de derivados de (15, 4R)- ou (IR, 45)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas gerais
    ou de seus sais, onde X e Y são iguais ou diferentes, significando um grupo acilo ou H, com a excepção de X=Y=H, processo esse que compreende uma resolução do racemato por via biotecnológica de um aminoálcool racémico de fórmula HO nh2 í por meio de uma hidrolase na presença de um agente de acilação, em que a hidrolase é seleccionada do grupo que consiste em lipases, proteases, amidases e esterases, e o agente de acilação é seleccionado do grupo que consiste em amidas de ácidos carboxilicos, anidridos de ácidos carboxilicos e ésteres de ácidos carboxilicos.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a separação do racemato ser realizada por meio de uma lipase.
  3. 3. Processo para a produção de derivados de (1R,45)-ou (IS, 4R)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmulas gerais ΕΡ 1 508 565/ΡΤ 2/2 ΗΟ
    IX ΗΟ
    R X nas quais R significa Ci-4-alquilo, Ci-4-alcoxi, arilo ou ariloxi, caracterizado por, numa primeira etapa, (±)—2— azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona de fórmula ,0NH
    II sob a forma do racemato ou de um dos seus isómeros opticamente activos, ser reduzida com um hidreto metálico, obtendo-se um aminoálcool racémico de fórmula
    o qual, numa segunda etapa, é convertido por via biotecnológica por meio de uma hidrolase na presença de um agente de acilação em (IS,4R)~ ou (lR,4S)-l-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de fórmula V ou VI, o qual é acilado para gerar produtos de fórmulas IX ou X, em que a hidrolase é seleccionada do grupo que consiste em lipases, proteases, amidases ou esterases, e o agente de acilação é seleccionado do grupo que consiste em amidas de ácidos carboxilicos, anidridos de ácidos carboxilicos e ésteres de ácidos carboxilicos.
  4. 4. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o agente de acilação ser um éster de ácido carboxilico, que é seleccionado do grupo que consiste em ésteres de ácidos alcoxicarboxilicos, ésteres de ácidos Ci-6-carboxílicos, ésteres de glicol, ésteres de ácidos dicarboxílicos, ésteres de ácidos cianocarboxilicos e ésteres ciclicos. Lisboa, 2008-11-12
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