KR20060013698A - 아미노알콜 유도체의 제조 방법 및 이의(1ｒ,4ｓ)-4-((2-아미노-6-클로로-5-포름아미도-4-피리미디닐)아미노)-2-시클로펜테닐-1-메탄올로의 전화 방법 - Google Patents

아미노알콜 유도체의 제조 방법 및 이의(1ｒ,4ｓ)-4-((2-아미노-6-클로로-5-포름아미도-4-피리미디닐)아미노)-2-시클로펜테닐-1-메탄올로의 전화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온에서 출발하여, 그에 상응하는 아실 유도체로 더 전화시키고, 하기 화학식 11 또는 12 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-4-(2-아미노-6-클로로-9-H-푸린-9-일)-2-시클로펜테닐-1-메탄올로 더 전화시키는, 라세미체, 또는 광학활성 이성질체 중 하나의 형태인, 하기 화학식 1 의 아미노알콜의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112006006406691-PAT00001
[화학식 11]
Figure 112006006406691-PAT00002
[화학식 12]
Figure 112006006406691-PAT00003
상기 마지막 합성에서, 아미노알콜을 상응하는 D- 또는 L-타르타르산염으로 전화시킨 다음, 하기 화학식 13 의 N-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)포름아미드와 반응시켜 하기 화학식 14 또는 15 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-4-[(2-아미노-6-클로로-5-포름아미도-4-피리미디닐)아미노]-2-시클로펜테닐-1-메탄올을 수득하고, 이어서 고리화하여 최종 생성물을 수득한다:
[화학식 13]
Figure 112006006406691-PAT00004
[화학식 14]
Figure 112006006406691-PAT00005
[화학식 15]

Description

아미노알콜 유도체의 제조 방법 및 이의 (1Ｒ,4Ｓ)-4-((2-아미노-6-클로로-5-포름아미도-4-피리미디닐)아미노)-2-시클로펜테닐-1-메탄올로의 전화 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOALCOHOL DERIVATIVES AND THEIR FURTHER CONVERSION TO (1R,4S)-4-((2-AMINO-6-CHLORO-5-FORMAMIDO-4-PYRIMIDINYL)AMINO)-2-CYCLOPENTENYL-1-METHANOL}
본 발명은 하기 화학식 5 또는 6 의 (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐, 또는 이들의 염, 또는 이들의 D- 또는 L-타르타르산수소염의 제조 방법 및, (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-4-(2-아미노-6-클로로-9-H-푸린-9-일)-2-시클로펜텐으로 전화시키는 방법에 관한 것이다:
[화학식 5]
Figure 112006006406691-PAT00007
[화학식 6]
Figure 112006006406691-PAT00008
상기 화학식 5 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐은 카르보시클릭 뉴클레오시드, 예컨대, 카보비어 (Carbovir, 등록상표) 의 제조에 중요한 중간체이다 (문헌 [Campbell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602∼4616]).
(1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 제조 방법은 예를 들어, Campbell 등의 상기 문헌, 및 Park K. H. & Rapoport H. 의 문헌 [J. Org. Chem. 1994, 59, 394∼399] 에 기재되어 있다. 상기 방법에서, 출발물질은 D-글루코노-δ-락톤이거나 D-세린이고, (1R,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시메틸-2-시클로펜텐을 형성하기 위해 약 15 합성단계가 필요하며, (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 수득하기 위해 보호기를 제거한다.
상기 두 방법은 비용이 비싸고, 복잡하며, 공업적으로 실용적이지 못하다. WO 제 93/17020 호에는 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 (1R,4S)-4-아미노-2-시클로펜텐-1-카르복실산을 목적 생성물로 환원시키는, (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 제조 방법이 기재되어 있다.
상기 방법의 단점은 첫째, 시클로펜텐 고리의 이중결합도 함께 환원되고, 수소화 리튬 알루미늄이 다루기 어렵다는 점이며, 둘째, 비용이 비싸다는 점이다.
문헌 [Taylor S. J. et al., Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 4, No. 6, 1993, 1117∼1128] 에는 출발물질로서 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온에서 출발한 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 제조 방법이 기재되어 있다. 이 방법에서, 슈도모나스 솔라나세아룸(Pseudomonas solanacearum) 또는 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens) 종의 미생물을 사용하여 출발 물질을 (1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온으로 전화시키고, 이어서 이를 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 (1R,4S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온을 수득하고, 이를 붕수소화 나트륨 및 트리플루오로아세트산을 사용하여 환원시켜 목적 화합물을 수득한다. 이 방법은 비용이 매우 비싸다.
또한, 문헌 [Martinez et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 7963∼7966] 에는 디에틸 디알킬말로네이트에서 출발하는 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 10 단계 합성법이 기재되어 있다. 이 방법도 역시 복잡하고, 공업적으로 실용적이지 못한 단점이 있다.
또한, 금속 수소화물을 사용하여, 전자회수성(electron-withdrawing) 치환체를 지니는 N-치환 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온을, 상응하는 N-치환 아미노알콜로 환원시킬 수 있다는 것도 공지되어 있다 (문헌 [Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645∼1648]; [Taylor et al. 의 상기 문헌]).
이와는 반대로, 하기 화학식 2 의 치환되지 않은 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온을 수소화 리튬 알루미늄에 의해 환원시키면 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]옥텐이 수득되며 (문헌 [Malpass & Tweedle, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1977, 874∼884]), (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온을 직접 환원시켜 상응하는 아미노알콜을 수득하는 것은 현재까지 불가능하다는 것 (Katagiri 등의 상기 문헌; Taylor 등의 상기 문헌) 이 공지되어 있다:
[화학식 2]
Figure 112006006406691-PAT00009
또한, (-)-디벤조일타르타르산를 사용하여 라세미 1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 분할하는 것이 공지되어 있다 (US-A 제 5,034,394 호). 이 반응은 한편으로, (-)-디벤조일타르타르산이 비싸다는 단점이 있으며, 다른 한편으로, 아세토니트릴과 에탄올의 정확하게 규정된 혼합물의 존재하에 분리를 수행해야 하는 단점이 있다. 이 용매 혼합물은 제거하여서는 안 되며, 연소시켜야만 한다.
본 발명의 목적은 간단하고, 경제적이며, 비용 효율적인 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 제조 방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 라세미체, 또는 광학활성 이성질체 중 하나의 형태인, 하기 화학식 2 의 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온을 금속 수소화물에 의해 환원시키면, 라세미체, 또는 광학활성 이성질체 중 하나의 형태인 하기 화학식 1 의 아미노알콜이 간단한 방법으로 수득된다는 것을 발견하였다:
[화학식 2]
Figure 112006006406691-PAT00010
[화학식 1]
Figure 112006006406691-PAT00011
바람직하게는, 라세미 시스-아미노알콜이 수득된다.
숙련된 당업자에게 공지된 바와 같이, 화학식 1 의 아미노알콜은 산을 사용하여, 상응하는 염, 예컨대 히드로할라이드 염으로 전화시킬 수 있다. 적합한 히드로할라이드 염은 히드로브로마이드 및 히드로클로라이드이다.
출발물질인 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온은 EP-A 제 0,508,352 호에 따라 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 금속 수소화물은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수소화물, 그리고, 붕소 또는 알루미늄 기의 2 원 금속 수소화물 또는 착화합물 금속 수소화물, 예컨대, 알칼리금속 및 알칼리토금속 붕수소화물, 알칼리금속 및 알칼리토금속 알루미늄수소화물이다. 적합한 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수소화물은 LiH, NaH, KH, BeH2, MgH2 또는 CaH2 이다.
사용될 수 있는 2 원 알칼리금속 또는 알칼리토금속 붕수소화물은 NaBH4, LiBH4, KBH4, NaAlH4, LiAlH4, KAlH4, Mg(BH4)2, Ca(BH4)2, Mg(AlH4)2 및 Ca(AlH4)2 이다. 붕소 또는 알루미늄 기의 착화합물 금속 수소화물은 화학식 M1M2HnLm [식중, n 은 1 내지 4 의 정수이며, m 은 4 내지 4-n 에 상응하는 정수이며, M1 은 알칼리 금속 원자이며, M2 는 붕소 또는 알루미늄이며, L 은 C1-4-알킬, C1-4-알케닐, C1-4-알콕시, CN 또는 아민이다] 일 수 있고, 또는 착화합물 금속 수소화물은 화학식 M2HoLp [식중, M2 는 상기 정의한 바와 같고, o 는 0 내지 3 의 정수이며, p 는 3 내지 3-p 에 상응하는 정수이다] 일 수 있다. 가능한 M1M2HnLm 화합물은 LiBH(C2H5)3, LiBHx(OCH3)4-i, LiAlH(OC(CH3)3)3, NaAlH2(OC2H4OCH3)2, NaAlH2(C2H5)2 또는 NaBH3CN 이다. 바람직하게는 금속 붕수소화물을 사용하여 환원시킨다. 숙련된 당업자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어 LiBH4 와 같은 금속 수소화물은 또한 "그 자리에서(in situ)" 제조될 수 있다. LiBH4 의 통상적인 제조 방법은 예를 들면, 알칼리금속 붕수소화물과 리튬 할라이드의 반응 (문헌 [H. C. Brown et al., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456∼4457]), 수소 및 수소화 촉매의 존재하 LiH 와 B2O3 의 반응 (EP-A 제 0,512,895 호), LiH 와 (H5C2)OBF3 의 반응 (DE-A 제 94 77 02 호), 및 LiH 과 B(OCH3)3 의 반응 (US-A 제 2,534,533 호) 이다.
금속 수소화물은 적당하게는, (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온의 몰당 1 내지 5 의 몰비로 사용된다.
금속 수소화물, 특히 NaBH4 는 바람직하게는, 리튬염 첨가물과 함께 사용된 다. 사용될 수 있는 리튬염은 LiCl, LiF, LiBr, LiI, Li2SO4, LiHSO4, Li2CO3, Li(OCH3) 및 LiCO3 이다.
환원은 적당하게는, 불활성 기체 대기하에서, 예컨대 아르곤 또는 질소 대기하에서 수행된다.
환원은 -20 내지 200 ℃ 의 온도, 바람직하게는 60 내지 150 ℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
적합한 용매는 비양성자성 또는 양성자성 유기용매이다. 적합한 비양성자성 유기용매는 에테르류 또는 글리콜 에테르류, 예컨대, 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 에틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 모노글림, 디글림 및 포름알데히드 디메틸아세탈일 수 있다. 적합한 양성자성 유기용매는 C1-6-알콜류, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 펜탄올, tert-아밀 알콜 또는 헥산올, 및, 또한 이들과 물의 혼합물일 수 있다. 적합한 양성자성 유기용매는 또한, 상기 에테르 또는 글리콜 에테르중 하나와 물과의 혼합물, 또는 상기 알콜류중 하나와의 혼합물, 예컨대, C1-6-알콜과 에테르 또는 글리콜 에테르의 혼합물, 특히 메탄올, 에탄올 또는 물과, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 글림 또는 디글림의 혼합물이다. 사용되는 용매는 바람직하게는, 양성자성 유기용매 예컨대, C1-6-알콜 또는 물과, 에테르 또는 글리콜 에테르의 혼합물이다.
바람직한 구현예에서, 환원은 첨가제의 존재하에서, 예컨대, 물 또는 1가 또는 다가 C1-6 알콜의 존재하에서 수행된다. 1가 C1-6 알콜은 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, tert-부탄올, n-부탄올일 수 있다. 다가 C1-6 알콜은 부탄디올과 같은 디올, 글리세롤과 같은 트리올일 수 있다. 특히, 저급 지방족 알콜은 메탄올 또는 에탄올이다. 여기서, 저급 지방족 알콜은 적당하게는, (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온의 몰당 2 내지 15 의 몰비로 사용된다.
반응을 상기 알콜의 존재하에 수행할 때, 상응하는 아미노산 에스테르는 그 자리에서 형성될 수 있다 (중간체). 즉, 본 발명에 따라, 사용된 출발물질이 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온인 경우, 상응하는 (±)-아미노산 에스테르가 형성될 수 있다. 본 발명에 따라, 사용된 출발물질이 (-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온인 경우에는, 상응하는 (-)-아미노산 에스테르가 중간체로서 형성될 수 있다.
놀랍게도, 라세미체, 또는 광학활성 이성질체 중 하나의 형태인, 하기 화학식 3 의 시클로펜텐 유도체를 알칼리금속 수산화물에 의해 가수분해시키면, 라세미체, 또는 광학 이성질체의 형태인, 하기 화학식 1 의 아미노알콜이 간단한 방법으로 수득된다는 것을 또한 발견하였다:
[화학식 3]
Figure 112006006406691-PAT00012
[식중, R 은 C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 아릴 또는 아릴옥시이다]
[화학식 1]
Figure 112006006406691-PAT00013
C1-4-알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 이하 본 명세서에서, 치환된 C1-4-알킬은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4-알킬을 의미한다. 할로겐 원자는 F, Cl, Br 또는 I 일 수 있다. C1-4-알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소프로필, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸 및 디브로모메틸이다. C1-4-알킬은 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸 또는 클로로메틸이다.
사용되는 C1-4-알콕시는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시일 수 있다. 사용되는 아릴은 예를 들면, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 벤질일 수 있다. 이하 본 명세서에서, 치환된 페닐 또는 벤질은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐 또는 벤질, 예컨대, 클로로벤질, 디클로로벤질, 브로모페닐, 또는 디브로모페닐을 의미한다.
사용되는 아릴옥시는 예를 들면, 치환 또는 비치환된 벤질옥시 또는 페녹시일 수 있다.
사용되는 알칼리금속 수산화물은 수산화 나트륨 또는 칼륨일 수 있다.
본 변형 방법에서, 화학식 3 의 시클로펜텐 유도체는 바람직하게는, 무수용매중에서, 상기에 언급한 금속 수소화물 중 하나를 사용하여, 라세미체, 또는 광학활성 이성질체 중 하나의 형태인 하기 화학식 4 의, 상응하는 아실-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온을 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 4]
Figure 112006006406691-PAT00014
[식중, R 은 상기 정의한 바와 같다].
무수 용매는 양성자성 또는 비양성자성 유기용매, 특히 3차 알콜과 같은 무수 양성자성 유기용매일 수 있다. 3차 알콜은 tert-부틸 알콜 또는 tert-아밀 알콜일 수 있다.
상기에 이미 언급한 바와 같이, 이러한 환원은 또한, 바람직하게는 메탄올과 같은 C1-6 알콜의 존재하와 같이, 첨가제의 존재하에, 특히, 아실-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 (화학식 4) 의 몰당 2 몰의 메탄올의 존재하에 수행될 수 있다.
반응은 적당하게는, 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 15 내지 30 ℃ 의 온도에서 수행된다.
이어서, 화학식 1 의 라세미 아미노알콜, 바람직하게는 시스-라세미 아미노알콜은 본 발명에 따라, 광학활성 타르타르산을 사용한 화학적 방법이나, 아실화제의 존재하에 가수분해 효소를 사용한 생명공학적 방법에 의해 전화되어, 하기 화학식 5 또는 6 의 (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐, 또는 그 염으로 수득되고/되거나, 하기 화학식 7 또는 8 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 유도체 또는 그 염으로 수득된다:
[화학식 5]
Figure 112006006406691-PAT00015
[화학식 6]
Figure 112006006406691-PAT00016
[화학식 7]
Figure 112006006406691-PAT00017
[화학식 8]
Figure 112006006406691-PAT00018
[식 7 및 8 에서, X 및 Y 는 동일하거나 상이하며, 아실기 또는 H 일 수 있 고, 단 X = Y = H 인 경우는 제외한다]
사용되는 가수분해 효소는 리파제, 프로테아제, 아미다제 또는 에스테라제일 수 있고, 리파제가 적당하게 사용된다.
이하 본 명세서에서, 염은 히드로할라이드 염, 예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 또는 타르타르산염을 의미한다.
숙련된 당업자에게 공지된 바와 같이, 광학활성 화합물이 형성되는, 가수분해 효소로 촉매되는 아실화 반응은 적당한 아실화제의 존재하에 수행된다 (문헌 [Balkenhohl 등, 1997, J. Prakt. Chem. 339, 381∼384]; [K. Faber, "Biotransformation in Organic Chemistry", 제2판, Berlin 1995, 270∼305]). 적당한 아실화제는 일반적으로, 카르복실산 유도체, 예컨대, 카르복스아미드, 무수 카르복실산 또는 카르복실산 에스테르이다. 카르복실산 에스테르는 예를 들면, 알콕시카르복실산 에스테르류, 예컨대, 에틸 메톡시아세테이트 및 이소프로필 메톡시아세테이트, C1-6-카르복실산 에스테르류, 예컨대, 부틸 아세테이트, 에틸 부티레이트 및 에틸 헥사노에이트, 글리세릴 에스테르류, 예컨대, 트리부티린 (글리세릴 트리부티레이트), 글리콜 에스테르류, 예컨대, 글리콜 디부티레이트 및 디에틸 디글리콜레이트, 디카르복실산 에스테르류, 예컨대, 디에틸 푸마레이트 및 말로네이트, 시아노카르복실산 에스테르류, 예컨대, 에틸 시아노아세테이트, 또는 고리형 에스테르류, 예컨대, 6-카프롤락톤일 수 있다.
따라서, 화학식 7 및 8 에서 아실기는 사용되는 카르복실산 유도체의 산 부 분에 상응한다.
사용되는 리파제는 통상적인 시판품 리파제, 예컨대, 아스페르길루스 오리재(Aspergillus oryzae) 유래의 노보(Novo) 리파제 SP523 (노보자임(Novozym) 398), 아스페르길루스 오리재 유래의 노보 리파제 SP524 (리파제 = 노보 사의 팔라타제(Palatase) 20000 L), 칸디다 안타르크티카(Candida antarctica) 유래의 노보 리파제 SP525 (리파제 B 노보자임 435, 고정화 효소), 칸디다 안타르크티카 유래의 노보 리파제 SP526 (리파제 A = 노보자임 735, 고정화 효소), 플루카(Fluka) 사의 리파제 키트 (1 & 2), 아마노(Amano) P 리파제, 슈도모나스 에스피. 유래의 리파제, 칸디다 실린드라세(Candida cylindracea) 유래의 리파제, 칸디다 리폴리티카(Candida lypoltica) 유래의 리파제, 무코르 미에헤이(Mucor miehei) 유래의 리파제, 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger) 유래의 리파제, 바실루스 테르모카테눌라투스(Basillus thermocatenulatus) 유래의 리파제, 칸디다 안타르크티카 유래의 리파제, 리파제 AH (아마노; 고정화 효소), 리파제 P (나가세(Nagase)), 칸디다 루고사(Candida rugosa) 유래의 리파제 AY, 리파제 G (아마노 50), 리파제 F (아마노 FAP-15), 리파제 PS (아마노), 리파제 AH (아마노), 리파제 D (아마노), 슈도모나스 플루오레센스 유래의 리파제 AK, 슈도모나스 세파시아(Pseudomanas cepacia) 유래의 리파제 PS, 리조푸스 니베우스(Rhizopus niveus) 유래의 뉴라제(newlase) I, 리파제 PS-CI (슈도모나스 세파시아 유래의 고정화 리파제) 일 수 있다. 이들 리파제는, 숙련된 당업자에게 공지된 바와 같이, 무세포 효소 추출물 또는 상응하는 미생물 세포중의 것으로서 사용될 수 있다.
프로테아제도 또한, 시판품을 이용할 수 있는데, 예를 들면, 섭틸리신과 같은 세린 프로테아제일 수 있다. 섭틸리신은 바실루스 에스피. 유래의 사비나제, 바실루스 리체니포르미스(Bacillus licheniformis) 유래의 섭틸리신, 알칼라제, 및 아스페르길루스, 리조푸스, 스트렙토마이세스(Streptomyces) 또는 바실루스 에스피. 유래의 프로테아제일 수 있다.
생명공학적 라세미체 분할은 적당하게는, 10 내지 80 ℃ 의 온도, pH 4 내지 9 에서 수행된다.
생명공학적 라세미체 분할은 적당하게는, 양성자성 또는 비양성자성 유기용매 중에서 수행된다. 적당한 비양성자성 유기용매는 에테르류, 예컨대, tert-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 지방족 탄화수소류, 예컨대, 헥산, 유기 염기류, 예컨대, 피리딘, 및 카르복실산 에스테르류, 예컨대, 에틸 아세테이트이며, 적당한 양성자성 유기용매는 펜탄올과 같은 전술한 C1-6-알콜류이다.
본 발명에 따라 생명공학적 라세미체 분할중에 형성되는, 화학식 7 및 8 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 유도체는 목적하는 화합물 (화학식 5 또는 6 의 아미노알콜) 에 따라, 화학적 방법에 의해 가수분해되어, 화학식 5 또는 6 의 아미노알콜로 수득된다. 화학적 가수분해는 적당하게는, 염기성 수용액중에서, 또는 염기성 이온 교환기를 사용하여 수행된다. 염기성 수용액은 바람직하게는, 상기 화학식 3 의 시클로펜텐 유도체의 가수분해에 서와 같이, 알칼리금속 수산화물 용액이다. 염기성 이온 교환기는 예를 들면, Dowex 1x8 (OH-) 및 Duolite A147 일 수 있다.
화학적 라세미체 분할은 D-(-)-타르타르산 또는 L-(+)-타르타르산을 사용하는 것과 같이, 광학활성 타르타르산을 사용하여 수행된다.
D-(-)-타르타르산을 사용한 라세미체 분할은, 적당하게는 먼저, 라세미 1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 C1-6 알콜의 존재하에서 D-(-)-타르타르산과 반응시킴으로써 수행된다.
적당한 C1-6 알콜은 상기에 기재한 바와 같다. 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
염을 형성하는 반응은 통상적으로 20 ℃ 내지 용매의 환류온도, 바람직하게는 환류온도에서 수행된다.
필요에 따라, 반응을 하는 동안 형성되는 1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 D-타르타르산염을 메탄올과 같은 C1-6 알콜로부터 재결정함으로써 더 정제할 수 있다.
L-(+)-타르타르산을 사용한 라세미체 분할도, 적당하게는 D-(-)-타르타르산을 사용한 분할과 같이 수행된다. 즉, L-(+)-타르타르산을 사용한 라세미체 분할도 마찬가지로, 저급 지방족 알콜의 존재하에 20 ℃ 내지 용매의 환류온도에서, 바람직하게는 환류온도에서 수행된다. 냉각 후, (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 L-타르타르산수소염을 결정 석출한다.
(1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 L-타르타르산수소염은 특히, 모액중에 용해된 형태로 존재한다.
염기로 처리하고, 이어서 산으로 처리함으로써, 분리, 추가의 정제 (유리), 및 (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 상응 염으로의 전화를 수행한다. 적당한 염기는 알칼리금속 알콕시드, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염, 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물이다. 알칼리금속 알콕시드는 소듐 또는 포타슘 알콕시드일 수 있다. 알칼리금속 탄산염은 탄산 나트륨 또는 칼륨, 탄산수소 칼륨 또는 나트륨일 수 있고, 알칼리토금속 탄산염은 탄산 마그네슘 또는 칼슘일 수 있다. 알칼리금속 수산화물은 수산화 나트륨 또는 칼륨일 수 있고, 알칼리토금속 수산화물은 수산화 칼슘일 수 있다. 상응 염으로의 전화는 통상적으로, 무기 산, 예컨대, 황산, 염산 또는 인산의 존재하에서, 바람직하게는 염산의 존재하에서 수행된다.
(1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 D-타르타르산수소염, 및 (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 L-타르타르산수소염은 문헌에 공지되지 않은 화합물이며, 본 발명에 의해 제공된 바와 같다.
고수율, 기술적 용이함, 및 더 효율적인 라세미체 분할이 가능하므로, D-(+)-타르타르산을 사용한 화학적 라세미체 분할이 바람직하다.
라세미 아미노알콜에 대해서도, 물론, 광학활성 (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 D-(-)- 또는 L-(+)-타르타르산과 반응시켜 상응 타르타르산염을 수득할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구성은 (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 추가로 전화, 아실화시켜 하기 화학식 9 또는 10 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 유도체를 수득하는 것이다:
[화학식 9]
Figure 112006006406691-PAT00019
[화학식 10]
Figure 112006006406691-PAT00020
여기서, 치환체 R 은 화학식 3 의 시클로펜텐 유도체에서 정의한 바와 같다.
아실화 반응은 하기 화학식 16 의 카르보닐 할라이드를 사용하거나, 하기 화학식 17 의 무수 카르복실산을 사용하여 수행될 수 있다:
[화학식 16]
Figure 112006006406691-PAT00021
[식중, X 는 할로겐 원자이며, R 은 상기 정의한 바와 같다]
[화학식 17]
Figure 112006006406691-PAT00022
[식중, R 은 상기 정의한 바와 같다].
할로겐 원자 X 는 F, Cl, Br 또는 I 일 수 있다. Cl 또는 F 가 바람직하다.
카르보닐 할라이드의 예는 하기와 같다: 아세틸 클로라이드, 클로로아세틸 클로라이드, 부티릴 클로라이드, 이소부티릴 클로라이드, 페닐아세틸 클로라이드, 벤질 클로로포르메이트, 프로피오닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 알킬 클로로포르메이트 또는 tert-부틸옥시카르보닐 플루오라이드.
무수 카르복실산의 예는 하기와 같다: tert-부톡시카르보닐 무수물, 무수 부티르산, 무수 아세트산 또는 무수 프로피온산. 무수 카르복실산, 특히 tert-부톡시카르보닐 무수물을 사용하여 아실화하는 것이 바람직하다.
비양성자성 유기용매를 사용하거나 용매없이 아실화를 수행할 수 있다. 아실화 반응은 적당하게는, 비양성자성 유기용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 비양성자성 유기용매는 예를 들면, 피리딘, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, N-메틸피롤리돈, 트리에틸아민, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 무수 아세트산 및 이들의 혼합물이다.
아실화 반응은 적당하게는, -20 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃ 의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따라, (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 D- 또는 L-타르타르산수소염을 하기 화학식 13 의 N-(2-아미노-4,6-디클로 로피리미딘-5-일)포름아미드와 반응시켜, 하기 화학식 14 또는 15 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-4-[(2-아미노-6-클로로-5-포름아미도-4-피리미디닐)아미노]-2-시클로펜테닐-1-메탄올로 수득하고, 이어서 이를 공지된 방법으로 고리화하여 화학식 11 또는 12 의 화합물을 수득함으로써, (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 D- 또는 L-타르타르산수소염을 하기 화학식 11 또는 12 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-4-(2-아미노-6-클로로-9-H-푸린-9-일)-2-시클로펜테닐-1-메탄올, 또는 그의 염으로 더 전화시킬 수 있다:
[화학식 11]
Figure 112006006406691-PAT00023
[화학식 12]
Figure 112006006406691-PAT00024
[화학식 13]
Figure 112006006406691-PAT00025
[화학식 14]
Figure 112006006406691-PAT00026
[화학식 15]
Figure 112006006406691-PAT00027
N-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)포름아미드는 WO 제 95/21,161 호에 따라 제조될 수 있다.
반응은 적당하게는, 염기의 존재하에 수행된다. 적당한 염기는, 상응 타르타르산염으로부터 (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 유리시키는 것에 대해 전술한 것과 동일하다.
반응은 적당하게는, 양성자성 용매 중에서 수행된다. 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 C1-6 알콜일 수 있다.
이어서, 화학식 14 또는 화학식 15 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-4-[(2-아미노-6-클로로-5-포름아미도-4-피리미디닐)아미노]-2-시클로펜테닐-1-메탄올을 WO 제 95/21,161 호에 따른 공지된 방법으로 고리화하여, 화학식 11 또는 12 의 최종 생성물을 수득한다.
고리화 반응은 통상적으로, 농축 수성 산의 존재하에 트리알킬 오르토포르메이트중에 용해되어 수행된다. 사용되는 트리알킬 오르토포르메이트는 예를 들면, 트리메틸 또는 트리에틸 오르토포르메이트일 수 있다.
수성 산은 예를 들면, 플루오르화 수소, 황산 또는 메탄술폰산일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구성은, 하기 화학식 2 또는 4 의 (-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 또는 (-)-아실-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온에서 출발하여 금속 수소화물로써 환원시켜 하기 화학식 1 의 아미노알콜을 형성하거나, 또는 하기 화학식 3 의 시클로펜텐 유도체를 형성한 다음, 이를 상응하는 히드로할라이드 염으로 전화시키고, 이어서 하기 화학식 13 의 N-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)포름아미드와 반응시켜 하기 화학식 15 의 (1S,4R)-4-[(2-아미노-6-클로로-5-포름아미도-4-피리미디닐)아미노]-2-시클로펜테닐-1-메탄올을 형성시키고, 이를 공지된 방법으로 고리화하여, 하기 화학식 12 의 화합물을 수득하는, (1S,4R)-4-(2-아미노-6-클로로-9-H-푸린-9-일)-2-시클로펜테닐-1-메탄올, 또는 그 염의 전체 제조 방법이다:
[화학식 2]
Figure 112006006406691-PAT00028
[화학식 4]
Figure 112006006406691-PAT00029
[식 2 및 4 에서, R 은 상기에 정의한 바와 같다]
[화학식 1]
Figure 112006006406691-PAT00030
[화학식 3]
Figure 112006006406691-PAT00031
[식중, R 은 상기에 정의한 바와 같다]
[화학식 13]
Figure 112006006406691-PAT00032
[화학식 15]
Figure 112006006406691-PAT00033
[화학식 12]
Figure 112006006406691-PAT00034
상기 변형 방법은 형성되는 히드로할라이드 염이 화학식 12 의 생성물의 제조에 조혼합물로서 사용될 수 있다는 장점을 갖는다.
실시예
실시예 1
아실- 또는 비치환 -2- 아자비시클로 [2.2.1]- 헵트 -5-엔-3-온의 환원
1.1 붕수소화 나트륨을 사용한 무수 양성자성 유기용매중에서의 시스(±)-아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 제조
2-메틸-2-부탄올 (아밀 알콜) 280 g 및 붕수소화 나트륨 15.2 g (0.4 몰) 을 20 ℃ 에서 술폰화 반응 플라스크에 채운다. (±)-아세틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 907 g (0.6 몰) 및 메탄올 37.5 g ((±)-아세틸-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온을 기준으로 2 당량) 의 혼합물을 20 ℃ 에서 2 시간에 걸쳐 상기 현탁액에 주입한다. 이어서, 반응 혼합물을 20 ℃ 에서 3 시간 동안 더 교반한다. 용매를 가능한 한 증류한다 (40 ℃). 메탄올 280 g 및 포름산 27.2 g 을 첨가하고, 혼합물을 25∼30 ℃ 로 가온하여 이 온도 (130 내지 80 mbar) 에서 메틸 보레이트/메탄올 공비혼합물을 증류제거함으로써, 붕소를 제거한 다. 침전된 포름산 나트륨을 여과하고, 여과물을 증발농축하여, 조생성물 93.4 g 을 투명한 점성 오일로 수득한다; 조 수율: 약 84∼85 %.
1.2. 시스 (±)-1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 제조
건조 디옥산 (100 ml) 중의 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 (10.00 g, 91.6 mmol) 및 붕수소화 리튬 (4.00 g, 183.7 mmol) 의 현탁액을 불활성 기체 (아르곤) 대기하에서 4 시간 동안 환류 온도 미만인 110 ℃ 에서 가열한다. 이 때, 약 20 내지 25 % 의 출발물질이 반응하여 생성물이 수득된다 (반응 혼합물을 워크업한 후, 내부 표준 벤조페논으로 GC 분석; 워크업: 반응 혼합물 0.05 ml 을 1M HCl 0.1 ml로 켄치(quench)하고, 즉시 1M NaOH 0.2 ml 을 사용하여 염기성이 되게 한다).
H-NMR, GC 및 GC-MS 에 의해 생성물의 구조 분석을 행한다.
1.3. 시스 (+)-1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 제조
디옥산 10 ml 중의 (+)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 1.0 g (9.2 mmol) 및 붕수소화 리튬 0.4 g (18.4 mmol) 을 불활성 기체 대기하에서, 25 ml 둥근바닥플라스크에 채우고, 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 환류시킨다. 반농축 HCl 약 5 ml (pH 3 으로 조절) 을 첨가함으로써 과잉의 환원제를 분해시킨다. 이어서, 포화 NaHCO3 용액 약 1 ml 을 첨가함으로써 pH 8 로 혼합물을 완충화한다. GC 분석으로 생성물의 형성을 확인한다. 이어서, 반응 혼합물 전체를 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 (그레디엔트: 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 = 1:1:1 → 메탄올) 에 의해 정제한다. 이러한 방법으로 시스(+)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 및 상응하는 (+)-아미노알콜을 수득한다.
1.4 시스 (-)-1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 제조
디옥산 10 ml 중의 (-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 1.0 g (9.2 mmol) 및 붕수소화 리튬 0.4 g (18.4 mmol) 을 불활성 기체 대기하에서, 25 ml 둥근바닥플라스크에 채우고, 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 환류시킨다. 반농축 HCl 약 5 ml (pH 3 으로 조절) 을 첨가함으로써 과잉의 환원제를 분해시킨다. 이어서, 포화 NaHCO3 용액 약 1 ml 을 첨가함으로써 pH 8 로 혼합물을 완충화한다. GC 분석으로 생성물이 18%의 수율임을 확인한다 (GC 표준은 벤조페논이다). 이어서, 반응 혼합물 전체를 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 (그레디엔트: 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 = 1:1:1 → 메탄올) 에 의해 정제한다. 이러한 방법으로 시스(-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 0.43 g (43 %) 및 상응하는 (-)-아미노알콜 0.04 g (4 %) 을 수득한다.
HPLC 에 의해, 아미노알콜의 (-)-에난티오머(enantiomer)만을 검출할 수 있다. 또한 생성물의 ee 는 > 98 % 이다.
1.5 알콜 중에서의 시스 (±)-1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 제조
2-부탄올 35 g 중의 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 3.0 g (27.5 mmol) 및 붕수소화 리튬 1.2 g (28.3 mmol) 을 불활성 기체 대기하에서 마크네틱 교반기가 장착된 100 ml 둥근바닥플라스크에 채우고, 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한다. 시료를 GC 분석하고 (워크업: 1M HCl 0.2 ml 을 사용하여 시료 0.1 g 을 산성화하고, 이어서, 포화 NaHCO3 0.1 ml 을 사용하여 염기성이 되게 한다), 이후, 12 % 수율로 생성물이 형성됨을 확인한다 (GC 표준은 벤조페논이다).
1.6 알콜 /에테르 혼합물 중에서의 시스 (±)-1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 제조
디옥산 (순수) 7.5 ml 중의 메탄올 0.59 g (18.4 mmol) 및 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 0.5 g (4.6 mmol), 붕수소화 리튬 0.21 g (9.2 mmol) 을 불활성 기체 대기하에서 10 ml 둥근바닥플라스크에 채우고, 혼합물을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 빙/수욕을 사용하여 혼합물을 5 ℃ 로 냉각하고, 반농축 HCl 10 ml 을 조심스럽게 반응 혼합물에 첨가하여 (활발한 반응, 기체 방출), 그 결과로서 황색을 띤 투명 용액을 얻는다. 이 용액을 이온 크로마토그래피 정량법에 의하여 분석한다. 이는 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 0.60 mmol (13.1 %) (시스(±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온의 산성 가수분해 생성물인, 상응 아미노산의 HCl 염으로 확인됨) 및 수율 66.8 % 에 상응하는 생성물인 아미노알콜 3.06 mmol 을 함유한다.
1.7 물 또는 각종 알콜과 같은 첨가제 존재하에서의 시스 (±)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 제조
순수 디옥산 7.5 ml 중의 붕수소화 리튬 0.30 g (13.7 mmol) 및 (±)-2-아자 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 0.50 g (4.66 mmol) 을 10 ml 둥근바닥플라스크에 채우고, 혼합물을 60 ℃ 로 가열한다.
이 온도에서, 시린지를 사용하여 X mmol 의 첨가제 Y (알콜 또는 물) 를 30 분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 약 20 ℃ 로 냉각한 다음, 약 10 ml 의 반농축 HCl 에 붓는다. 이어서, 이온 크로마토그래피 정량법을 이용하여 확인한다 (참조. 표 1).
실시예 첨가제 Y X X (±)-2-아자비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-3-온 아미노알콜
mmol 당량 % 수율
1.7.1 - - - 15 52
1.7.2 물 17.1 1.25 23.3 67.5
1.7.3 물 34.3 2.5 32.3 58.3
1.7.4 메탄올 34.3 2.5 4.5 83.1
1.7.5 에탄올 34.3 2.5 6.5 74.7
1.7.6 이소프로판올 34.3 2.5 28.1 52.3
1.8 여러 가지 양의 메탄올을 사용한 시스(±)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 제조
첨가제 Y 대신 각종 메탄올 농도에서 반응시키는 것을 제외하고는 실시예 1.7 에 기재된 것과 동일한 조건하에서 반응을 수행한다.
결과를 표 2 에 나타낸다.
실시예 메탄올 메탄올 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-3-온 아미노알콜
mmol 당량 % 수율
1.8.1 9.2 1 27.5 44.8
1.8.2 18.3 2 13.1 66.8
1.8.3 27.5 3 24.7 54.8
1.8.4 36.6 4 5.7 56.8
1.8.5 45.8 5 12.0 58.3
1.8.6 55.0 6 7.2 33.0
1.9 각종 용매를 사용한 시스(±)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 의 제조
첨가제 Y 를 메탄올 1.1 g 으로 대신하고, 용매인 디옥산을 각종 용매 (7.5 ml) 로 대신하는 것을 제외하고는 실시예 1.7 에서와 동일한 조건하에서 반응을 수행하고, 함량을 분석한다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
실시예 용매 X (±)-2-아자비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-3-온 아미노알콜
% 수율
1.9.1 디옥산 13.6 79.8
1.9.2 디에틸 에테르 10.8 68.6
1.9.3 테트라히드로푸란 22.4 67.6
1.9.4 디이소프로필 에테르 12.6 51.3
1.9.5 tert-부틸 메틸 에테르 10.0 71.3
1.9.6 모노글림 15.5 75.3
1.9.7 포름알데히드 디메틸 아세탈 12.0 74.2
1.10 LiBH 4 를 여러 가지 양으로 첨가한 시스(±)-1-아미노-4-(히드록시메 틸 )-2-시클로펜텐의 제조
첨가제 Y 대신 메탄올 2.5 mol 을 사용하고, 여러 가지 농도의 LiBH4 를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1.7 에서와 동일한 조건하에서 반응을 수행하고, 함량을 분석한다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
실시예 LiBH4 LiBH4 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-3-온 아미노알콜
mmol 당량 % 수율
1.10.1 4.6 1 11.9 47.9
1.10.2 6.9 1.5 9.6 45.6
1.10.3 9.2 2 12.7 71.3
1.10.4 11.5 2.5 13.3 74.5
1.10.5 13.8 3 12.8 77.1
1.10.6 16.1 3.5 12.7 62.4
1.11 각종 용매중의 각종 알콜 , 및 물의 존재하에서의 시스 -(+)- 또는 (-)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 제조
각종 용매 6 ml 중의 붕수소화 리튬 0.30 g (13.7 mmol) 및 (+)- 또는 (-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 0.50 g (4.6 mmol) 을 마그네틱 교반기가 장착된 10 ml 둥근바닥플라스크에 채우고, 혼합물을 60 ℃ 로 가열한다. 이 온도에서, 시린지를 사용하여 첨가제 Y 34.3 mmol 을 30 분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 약 20 ℃ 로 냉각한 다음, 약 10 ml 의 반농축 HCl 에 붓는다.
이어서, 이온 크로마토그래피 정량법을 이용하여 함량을 분석한다 (참조. 표 5). HPLC 에 의해 생성물의 ee 값을 측정한다. 결과를 표 5 에 나타낸다.
(-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 (+)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 아미노알콜
실시예 ee 값 용매 첨가제 Y 수율 (IC) ee 값 (HPLC)
1.11.1 98.0 디옥산 물 64.3 >99.0
1.11.2 98.0 글림 물 68.0 >99.0
1.11.3 75.9 디옥산 물 65.1 76.0
1.11.4 75.9 글림 물 63.5 75.6
1.11.5 50.2 디옥산 물 74.8 51.4
1.11.6 51.6 글림 물 64.1 53.0
1.11.7 25.3 디옥산 물 61.1 30.4
1.11.8 25.6 글림 물 61.0 29.6
1.11.9 98.0 디옥산 메탄올 83.1 98.2
1.11.10 98.0 글림 메탄올 81.5 99.2
1.11.11 75.9 디옥산 메탄올 81.4 78.0
1.11.12 76.2 글림 메탄올 79.9 78.6
1.11.13 50.4 디옥산 메탄올 81.3 54.4
1.11.14 51.5 글림 메탄올 82.0 55.2
1.11.15 24.8 디옥산 메탄올 65.2 27.4
1.11.16 27.8 글림 메탄올 81.7 32.2
1.11.17 98.0 디옥산 에탄올 80.8 80.8
1.11.18 98.0 글림 에탄올 85.1 85.1
1.11.19 75.5 디옥산 에탄올 85.3 78.2
1.11.20 75.6 글림 에탄올 83.6 78.4
(-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 (+)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 아미노알콜
실시예 ee 값 용매 첨가제 Y 수율 (IC) ee 값 (HPLC)
1.11.21 50.7 디옥산 에탄올 76.3 54.4
1.11.22 51.1 글림 에탄올 71.3 55.2
1.11.23 25.4 디옥산 에탄올 73.0 28.6
1.11.24 25.5 글림 에탄올 75.0 28.6
1.11.25 98.0 디옥산 물 62.0 >99.0
1.11.26 98.0 글림 물 59.5 >99.0
1.11.27 51.3 디옥산 물 79.0 52.2
1.11.28 49.0 글림 물 61.3 52.0
1.11.29 98.0 디옥산 메탄올 77.2 >99.0
1.11.30 98.0 글림 메탄올 80.0 >99.0
1.11.31 49.0 디옥산 메탄올 80.8 46.8
1.11.32 49.5 글림 메탄올 80.9 48.8
1.12 각종 알콜중의 붕수소화 나트륨을 사용한 시스(±)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 제조
실시예 1.7 의 방법에 따라, 각종 첨가제 (알콜 또는 물) 중에서 반응을 수행한다. 그러나, 실시예 1.7 과는 달리, 환원제로서 붕수소화 나트륨 (0.51 g, 13.7 mmol) 을 사용하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
실시예 첨가제 Y X X (±)-2-아자비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-3-온 아미노알콜
mmol 당량 수율 % y
1.12.1 물 17.1 1.25 75.4 20.1
1.12.2 물 34.3 2.5 71.9 26.7
1.12.3 메탄올 34.3 2.5 39.2 22.2
1.12.4 에탄올 34.3 2.5 67.8 8.6
1.12.5 - - - 62.2 3.5
1.13 NaBH 3 CN 을 사용한 시스(±)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 제조
디옥산 60 ml, 소듐 시아노보로히드리드 8.6 g (137 mmol) 및 리튬 브로마이드 11.9 g (137 mmol) 을 100 ml 술폰화 반응 플라스크 중에 110 ℃ 에서 15 시간동안 밤새 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 60 ℃ 로 냉각하고, 메탄올 15 ml 를 함유한 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-3-온 5.0 g (45.8 mmol) 의 용액을 30 분에 걸쳐 적가한다. 백색 현탁액을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 약 5 ℃ 로 냉각한 다음, 약 100 ml 의 반농축 HCl 에 붓는다. 이어서, 이온 크로마토그래피 정량법을 이용하여 함량을 측정한다. 아미노알콜의 수율은 약 4 % 이다.
실시예 2
아세틸-(±)-1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 알칼리성 가수분해
라세미 아세틸-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 (함량 77.2 %) 88.9 g 을 물 70 g 에 현탁 (부분적 용해) 시킨다. 30 % NaOH 84 g (1.1 당량) 을 여기에 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 환류시킨다. TLC 에 의해, 가수분해의 종결을 확인한다. 생성된 아세테이트를 전기 투석에 의해 제거한다. 수득한 수용액을 증발농축시키고, 부탄올을 사용한 공비증류에 의해 건조시킨다. 잔류물을 라세미체 분할을 위해 메탄올에 녹인다. (±)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐으로의 가수분해 수율은 90 % 이다.
실시예 3 : (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐의 제조
3.1 가수분해 효소를 사용한 라세미체 분할
3.1.1 리파제를 사용한 (1R,4S)-1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 제조
3.1.1.1 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 25 mM 을 1000 단위의 노보자임 435 와 함께 실온에서 디옥산 5 ml 중에 현탁시킨다. 아세틸화제로서 에틸 메톡시아세테이트 25 mM 을 첨가한다. TLC 에 의해 N-메톡시아세틸아미노알콜의 형성을 명확하게 확인한다. 전화율은 (TLC 측정에 따라) 50 % 이다. 이러한 반응으로 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐이 제조된다.
3.1.1.2 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 50 mM 을 1000 단위(U)의 노보자임 435 와 함께 테트라히드로푸란 5 ml 중에 현탁시킨다. NaOH 50 mM 및 에틸 메톡시아세테이트 50 mM 을 첨가하고, 혼합물을 30 ℃ 에서 배양한다. TLC 를 사용하여 N-메톡시아세틸아미노알콜의 형성을 확인한다. 측정된 전화율은 50 % 이다. 이러한 반응으로 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐이 제조된다.
3.1.1.3 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 메틸 tert-부틸 에테르 1 ml, 트리부티린 (글리세릴 트리부티레이트) 0.06 ml 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 20 U 와 함께 실온에서 교반한다. 3 일 후, HPLC 에 의하면 순수한 에난티오머인, (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 43 % 수율로 수득한다.
3.1.1.4 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 메틸 tert-부틸 에테르 1 ml, 6-카프롤락톤 0.02 ml 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 20 U 와 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 87 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 49 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.5 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 100 mg 을 헥산 1 ml, 트리부티린 0.3 ml, 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 20 U 와 함께 실온에서 교반한다. 일주일 후, 77 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 28% 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.6 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 100 mg 을 tert-부탄올 1 ml, 트리부티린 0.3 ml, 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 20 U 와 함께 30 ℃ 에서 교반한다. 일주일 후, 78 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 15% 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.7 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 메틸 tert-부틸 에테르 1 ml, 메틸 카프로에이트 0.2 mmol, 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 20 U 와 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 68 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 52 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.8 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 메틸 tert-부틸 에테르 1 ml, 글리콜 디부티레이트 0.2 mmol 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 40 U 와 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 89 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 31 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.9 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 메틸 tert-부틸 에테르 1 ml, 디에틸 푸마레이트 0.2 mmol, 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 40 U 와 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 86 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 36 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.10 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 메틸 tert-부틸 에테르 1 ml, 디에틸 말로네이트 0.2 mmol, 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 40 U 와 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 86 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 21 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.11 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 디이소프로필 에테르 1 ml, 트리부티린 0.2 mmol, 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 40 U 와 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 순수한 에난티오머인 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 15 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.12 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 디이소프로필 에테르 1 ml, 디에틸 푸마레이트 0.2 mmol, 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 40 U 와 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 88 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 24 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.13 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 디이소프로필 에테르 1 ml, 디에틸 말로네이트 0.2 mmol, 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 40 U 와 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 82 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 14 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.14 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 디이소프로필 에테르 1 ml, 디에틸 디글리콜레이트 0.2 mmol, 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 40 U 와 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 88 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 7 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.15 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 디부틸 에테르 1 ml, 트리부티린 0.2 mmol, 및 노보자임 435 (칸디다 안타르크티카 유래의 고정화 리파제) 40 U 와 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 95 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 13% 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.16 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 피리딘 1 ml, 에틸 2-메톡시아세테이트 0.02 ml, 및 리파제 AK (슈도모나스 플루오레센스 유래의 리파제) 20 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 84 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 18 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.18 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 메틸 tert-부틸 에테르 1 ml, 에틸 시아노아세테이트 0.2 mmol, 및 리파제 PS (슈도모나스 세파시아 유래의 리파제) 10 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 67 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 40 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.1.17 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 메틸 tert-부틸 에테르 1 ml, 디에틸 푸마레이트 0.2 mmol, 및 리파제 PS (슈도모나스 세파시아 유래의 리파제) 10 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 86 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 18 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.2 프로테아제를 사용한 (1R,4S)-1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 제조
3.1.2.1 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 2-메틸-2-부탄올 1 ml, 디에틸 말리에이트 0.2 mmol, 및 알칼라제(Alcalase) (바실루스 리체니포르미스 유래의 프로테아제) 40 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 28 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 39 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.2.2 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 2-메틸-2-부탄올 1 ml, 디에틸 푸마레이트 0.2 mmol, 및 사비나제(Savinase)(바실루스 에스피. 유래의 프로테아제) 40 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 32 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 42% 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.2.3 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 2-메틸-2-부탄올 1 ml, 트리부티린 0.06 ml, 및 사비나제(바실루스 에스피. 유래의 프로테아제) 20 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 22 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 39 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.2.4 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 2-메틸-2-부탄올 1 ml, 트리부티린 0.06 ml, 및 섭틸리신 (바실루스 리체니포르미스 유래의 프로테아제) 40 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 4 일 후, 23 % ee 의 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 36% 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.3 프로테아제를 사용한 (1S,4R)-1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 제조
3.1.3.1 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 헥산 1 ml, 트리부티린 0.06 ml, 및 사비나제 (바실루스 에스피. 유래의 프로테아제) 120 U 와 함께 실온에서 교반한다. 3∼6 일 후, 44 % ee 의 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 46 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.3.2 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 헥산 1 ml, 트리부티린 0.06 ml, 및 알칼라제 (바실루스 리체니포르미스 유래의 프로테아제) 20 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 3∼6 일 후, 44 % ee 의 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 35 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.4 리파제를 사용한 (1S,4R)-1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 제조
3.1.4.1 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 2-메틸-2-부탄올 1 ml, 에틸 부티레이트 0.03 ml, 및 뉴라제(Newlase) F(리조푸스 니베우스 유래의 리파제) 20 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 일주일 후, 39 % ee 의 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 37% 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.4.2 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 피리딘 1 ml, 트리부티린 0.06 ml, 및 리파제 AK (슈도모나스 플루오레센스 유래의 리파제) 20 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 일주일 후, 30 % ee 의 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 10 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.4.3 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 2-메틸-2-부탄올 1 ml, 트리부티린 0.06 ml, 및 리파제 AY (칸디다 루고사 유래의 리파제) 20 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 일주일 후, 32 % ee 의 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 13 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.4.4 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 메틸 t-부틸 에테르 1 ml, 트리부티린 0.06 ml, 및 리파제 PS-CI (슈도모나스 세파시아 유래의 고정화 리파제) 20 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 일주일 후, 29 % ee 의 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 16 % 수율로 수득한다 (HPLC).
3.1.4.5 라세미 시스-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 11 mg 을 메틸 t-부틸 에테르 1 ml, 트리부티린 0.06 ml, 및 리파제 PS (슈도모나스 세파시아 유래의 리파제) 20 mg 과 함께 실온에서 교반한다. 일주일 후, 24 % ee 의 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 22% 수율로 수득한다 (HPLC).
3.2 D-(-)-타르타르산을 사용한 라세미체 분할
3.2.1 메탄올 186 g 중의 D-(-)-타르타르산 10.6 g (70.6 mmol) 및 라세미 1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 8 g (70.6 mmol) 의 혼합물을 환류 온도에서 용해시킨다. 이어서, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 20 ℃ 로 냉각시킨다. 43 ℃ 에서, 순수 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 D-타르타르산수소염의 결정핵을 첨가한다. 결정화된 생성물을 여과하고 건조시킨다. 수율: (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 D-타르타르산수소염 8.49 g (라세미 출발물질을 기준으로 45.6 %), ee 값: 91.1 %. 정제하기 위해, 타르타르산수소염 8.49 g (32.25 mmol) 을 메탄올 30 ml 에 현탁시키고, 30 % 소듐 메톡시드 2 당량을 첨가한다. 타르타르산 나트륨을 여과하고, 메탄올을 증류 제거한다.
잔류물을 펜탄올 35 ml에 녹인다. 이어서, 55 ℃ 에서, HCl 1.5 g 을 도입하고, 용액을 서서히 냉각한다. 40℃에서, (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 히드로클로라이드를 용액에 결정핵으로 뿌린다. 이어서, 아세톤 45 ml 를 도입하고, 현탁액을 서서히 0 ℃ 로 냉각한 다음 여과하고, 잔류물을 건조시킨다. > 98 % 의 ee 값을 갖는 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 히드로클로라이드 3.91 g 을 수득한다. 이는 사용된 라세미 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 기준으로 37 % 의 수율에 해당한다.
3.2.2 메탄올 1330 g 중의 D-(-)-타르타르산 75.2 g 및 라세미 1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 64 g (0.5 mol) 의 혼합물을 환류 온도에서 용해시키고, 이어서, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 20 ℃ 로 냉각한다. 43 ℃ 에서, 순수 1R,4S-에난티오머의 결정핵을 첨가한다. 결정화된 생성물을 여과하고 건조시킨다. 수율: (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 D-타르타르산수소염 63.2 g (라세미 1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 기준으로 48.0 %), ee 값: 91.1 %. 모액중의 ee 값은 76.0 % 이다.
3.2.3 1R,4S-(4-아미노-2- 시클로펜텐 -1-일)메탄올 D- 타르타르산수소염의 재결정
1R,4S-(4-아미노-2-시클로펜텐-1-일)메탄올 D-타르타르산수소염 61.84 g (0.235 mol, ee 값 91.1 %) 를 메탄올 752 g 중에 환류하에 용해시킨다. 용액을 90 분 이내에 20 ℃ 로 냉각하고, 이어서 생성물을 여과한 다음, 냉 메탄올 64 g 으로 세척한다. 건조시켜 1R,4S-(4-아미노-2-시클로펜텐-1-일)메탄올 D-타르타르산수소염 54.56 g, ee 값 99.4 % (수율 88.2 %, 라세미 1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 기준으로 42.3 %) 을 수득한다. 이는 클로로푸린 합성에 사용된다.
3.2.4 메탄올 223 g 을 사용하는 것과 50 ℃ 에서 결정핵을 뿌리는 것을 제외하고는 실시예 3.2.2 의 방법에 따라, 라세미체를 분리한다. 수율은 7.98 g (사용된 라세미 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 기준으로 42.9 %) 이다.
3.3 L-(+)-타르타르산을 사용한 라세미체 분할
3.3.1 메탄올 186 g 중의 L-(+)-타르타르산 10.6 g (70.6 mmol) 및 라세미 1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 8 g (70.6 mmol) 의 혼합물을 환류 온도에서 용해시킨다. 이어서, 혼합물을 2 시간에 걸쳐 20 ℃ 로 냉각한다. 43 ℃ 에서, 순수 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 L-타르타르산수소염의 결정핵을 첨가한다. 결정화된 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 L-타르타르산수소염을 여과하고 건조시킨다 (ee 값: 91.1 %). 정제하기 위해, 30 % 메탄올성 소듐 메톡시드 14 g 을 모액에 첨가한 다음, 메탄올을 증발시킨다. 잔류물을 이소부탄올 35 ml에 녹이고, 불용성 타르타르산 나트륨을 여과한다. 55 ℃ 에서, 기체상 HCl 2 g 을 여과물에 도입한다. 이어서, 아세톤 38 ml 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 10 ℃ 로 냉각하도록 방치한다. 1 시간 후, (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 히드로클로라이드를 감압 여과하고, 아세톤 8 ml 로 세척한다. 감압하에 건조시켜, > 98 % 의 ee 값을 갖는 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 히드로클로라이드 34 g(라세미 1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 기준으로 31.6 %)을 수득한다.
실시예 4: (1R,4S)-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐 히드로클로라이드의 제조
4.1 (-)-2- 아자비시클로[2.2.1]헵트 -5-엔-3-온의 환원
붕수소화 나트륨 97.5 % 61.4 g (1.623 mol), 염화 리튬 98.5 % 70.2 g (1.656 mol), 셀라이트 13.2 g, 및 테트라히드로푸란 1410 g 을 N2에 의해 비활성인 A 2 l 오토클레이브 (스테인레스 스틸 형 V4A) 에 채운다. 오토클레이브를 닫고, 내부온도 130 ℃ 로 가열한 후, 이 온도 (8.0 bar 이하) 에서 내용물을 4.5 시간 동안 교반한다.
오토클레이브를 약 60 ℃ 로 냉각한 후, 테트라히드로푸란에 불용성인 나트륨 염 (NaCl, NaBH4) 를 여과한다. 이들을 테트라히드로푸란 353 g 으로 세척하고, 혼합 여과물을 모아 1 l 교반 유리 용기내에 대기압에서 증류시킴으로써 약 절반으로 줄인다 (증류물 1 : 테트라 히드로푸란 약 710 g). 디옥산 총 936 g 을 나누어 첨가함으로써 교체하여 더 증류시킨 다음, 용매 교환을 종결한다 (증류물 2 : 테트라히드로푸란/디옥산 약 1289 g).
LiBH4 현탁액을 약 60 ℃ 로 냉각하고, (-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 56.7 g (97.5 %) 을 첨가한다.
약 60 ℃ 에서 출발하여 58∼62 ℃ 의 온도 범위가 유지되는 속도로 정확히 1 시간내에 메탄올 132.5 g 을 주입한다. 이어서, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 더 반응하도록 방치한다. 이어서, 메탄올 397.0 g 을 더 첨가하고 (시료는 70.5 % 의 분석적 수율을 갖는다), 교반 용기의 내용물을 0 ℃ 로 냉각한다. 이 온도에서, HCl 90.0 g 을 반응 혼합물에 도입하고 (약간 발열), 약 0 ℃ 에서 1 시간 더 교반을 계속한다. 대기압 (최고 75 ℃ 이하) 에서 증류시킴으로써, 저비점 분획 (메탄올, 보레이트) 및 약 70 % 의 디옥산을 제거한다 (증류물 3 : 약 1093 g). 1-펜탄올 총 282 g 을 나누어 첨가함으로써 교체하여, 감압하(약 30mbar)에 증류시킨 다음, 용매 교환을 종결한다 (증류물 4 : 디옥산/펜탄올 약 240 g).
1-펜탄올 302 g 을 더 첨가한 후, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 침전된 염(수분 함유 중량 약 39 g) 을 여과한 다음, 1-펜탄올 200 g 으로 세척한다. 혼합 여과물을 모아 갑압하에 (약 20 mbar) 재증류하여 감소시킨다 (증류물 5 : 1-펜탄올 235 g). 이어서, 약 50 ℃ 에서 아세톤 236 g 을 도입하고, 반응 혼합물에 (1R,4S)-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 몇 결정 뿌린다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 5 ℃ 로 냉각하고, 혼합물을 5 ℃ 에서 6 시간 동안 더 교반하여 결정화를 종결한다.
결정을 여과하고, 아세톤 63 g 으로 세척한 다음, 진공 건조 캐비넷 (10 mbar) 내에 50 ℃ 이하에서 건조시킨다. 조생성물* 83.5 g (함량 : 56.5 %) 를 수득한다.
이는 사용된 (-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온을 기준으로 수율 61.4 % 에 해당한다.
4.2 (±)-2- 아자비시클로[2.2.1]헵트 -5-엔-3-온의 환원
붕수소화 나트륨 97.5 % 41.56 g (1.071 mol), 염화 리튬 98.5 % 51.48 g (1.196 mol), 셀라이트 9.30 g, 및 테트라히드로푸란 955.0 g 을 N2에 의해 비활성인 A 2 l 오토클레이브 (스테인레스 스틸 형 V4A) 에 채운다. 오토클레이브를 닫고, 내부온도 130 ℃ 로 가열한 후, 이 온도 (6.3 bar 이하) 에서 내용물을 6 시간 동안 교반한다.
오토클레이브를 약 60 ℃ 로 냉각한 후, 테트라히드로푸란에 불용성인 나트륨 염 (NaCl, NaBH4) 를 여과한다. 이들을 테트라히드로푸란 239.0 g 으로 세척하고, 혼합 여과물을 모아 1 l 교반 유리 용기내에 대기압에서 증류시킴으로써 약 절반으로 줄인다 (증류물 1 : 테트라 히드로푸란 약 590 g). 디옥산 총 661.0 g 을 나누어 첨가함으로써 교체하여 더 증류시킨 다음, 용매 교환 을 종결한다 (증류물 2 : 테트라히드로푸란/디옥산 약 685 g).
LiBH4 현탁액을 약 60 ℃ 로 냉각하고, 2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 36.0 g (97.5 %) 을 첨가한다.
약 60 ℃ 에서 출발하여 58∼62 ℃ 의 온도 범위가 유지되는 속도로 정확히 1 시간내에 메탄올 77.6 g 을 주입한다. 이어서, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 더 반응하도록 방치한다. 이어서, 메탄올 233.0 g 을 더 첨가하고, 교반 용기의 내용물을 0 ℃ 로 냉각한다. 이 온도에서, HCl 52.9 g 을 반응 혼합물에 도입하고 (약간 발열), 약 0 ℃ 에서 1 시간 더 교반을 계속한다. 대기압 (최고 75 ℃ 이하) 에서 증류시킴으로써, 저비점 분획 (메탄올, 보레이트) 및 약 70 % 의 디옥산을 제거한다(증류물 3 : 약 700 g). 1-펜탄올 총 169.4 g 을 나누어 첨가함으로써 교체하여, 감압하에 증류시킨 다음, 용매 교환을 종결한다 (증류물 4 : 디옥산/펜탄올 약 183 g). 1-펜탄올 127.1 g 을 더 첨가한 후, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 침전된 염, 수분 함유 중량 약 41 g 을 여과한 다음, 1-펜탄올 63.5 g 으로 세척한다. 혼합 여과물을 모아 갑압하에 (약 20 mbar) 재증류하여 감소시킨다 (증류물 5 : 1-펜탄올 235 g). 이어서, 약 50 ℃ 에서 아세톤 238.0 g 을 도입하고, 반응 혼합물에 아미노알콜 히드로클로라이드 염을 몇 결정 뿌린다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 5 ℃ 로 냉각하고, 혼합물을 5 ℃ 에서 6 시간 동안 더 교반하여 결정화를 종결한다.
결정을 여과하고, 아세톤 61.0 g 으로 세척한 다음, 진공 건조 캐비넷 (10 mbar) 내에 최고 50 ℃ 에서 건조시킨다. 조생성물 50.0 g (함량 : 약 50 % 의 아미노알콜 히드로클로라이드 염) 을 수득한다.
이는 사용된 2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온을 기준으로 수율 52.0 % 에 해당한다.
실시예 5: 아실화 아미노알콜의 제조
5.1 (1R,4S)-N- BOC -1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐 ( BOC = tert-부톡시카르보닐) 의 제조
30 % 강도 NaOH 를 사용하여 (1R,4S)-1-아미노-4-히드록시메틸-2-시클로펜텐 용액 75 g 을 pH 8 로 조절하고, NaHCO3 6 g 을 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 52 ℃ 로 가열한다. 혼합물을 완전히 교반하면서, 디이소프로필 에테르 60 ml 를 첨가한 다음, 2 시간에 걸쳐, 디이소프로필 에테르 18.2 ml 중의 BOC 무수물 11.12 g 의 용액을 도입한다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 층을 분리한다. 수성층을 디이소프로필 에테르 65 ml 로 추출한다. 혼합 유기층을 물 45 ml 로 세척한 다음, 37.5 g 으로 증발시키고, 50 ℃ 로 가열한다. n-헥산 31 ml 를 용액에 적가한다. 혼합물을 0 ℃ 로 서서히 냉각하고 (2 시간), 표제 화합물을 여과하여, n-헥산/디이소프로필 에테르 1/1 12 ml 로 세척 건조한다. 생성물 6.75 g 을 수득한다. 수율은 71 % 이다.
5.2 (1R,4S)-N-아세틸-1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 제조
(1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 히드로클로라이드 25 g 을 무수 아세트산 182 ml 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 무수 아세트산 60 ml 중의 트리에틸아민 18.25 g 의 용액을 첨가한다. 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 교반한 다음 실온으로 냉각한다. 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과하고 n-헥산 120 ml 로 세척한다. 여과물을 증발시킨다. 톨루엔 300 ml 를 잔류물에 첨가하고, 활성탄 5.2 g 및 셀라이트 13 g 의 존재하에 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 세척한 다음 (톨루엔 3 x 40 ml), 용매를 완전히 증발시킨다. 메탄올 180 ml 및 K2CO3 15.5 g 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔류물을 이소프로필 아세테이트 750 ml 에 현탁시키고, 활성탄 0.5 g 의 존재하에 가열하여 1.5 시간 동안 환류시킨다. 활성탄을 여과하고 (70∼80 ℃), 여과물을 밤새 0 ℃ 로 냉각한다. 표제 화합물을 여과하고, 냉 이소프로필 아세테이트 80 ml 로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 생성물 17.2 g 을 수득한다. 수율은 66 % 이다.
5.3 (1R,4S)-N- 부티릴 -1-아미노-4-( 히드록시메틸 )-2- 시클로펜텐의 제조
(1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 히드로클로라이드 34.7 g 및 N,N-4-디메틸-아미노피리딘 2 g 을 메틸렌 클로라이드 600 ml 에 용해시킨다. 용액을 0 ℃ 로 냉각한다. 이어서, 트리에틸아민 52 g 을 적가한다 (5 분). 혼합물을 30 분간 더 교반한다. 0 ℃ 에서 메틸렌 클로라이드 60 ml 중의 부티릴 클로라이드 35.2 g 의 용액을 1 시간에 걸쳐 혼합물에 도입한다. 혼합물을 0 내지 20 ℃ 에서 1.5 시간 더 교반한 다음, 물 600 ml 를 여기에 첨가한다. 층 분리후, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 600 ml 로 추출한다. 혼합 유기 층을 10 % 강도 NaOH 500 ml x 3 회 세척한 다음, 완전히 증발시킨다. 건조시킨 고체를 메탄올 120 ml 에 용해시킨다. K2CO3 5 g 을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 더 교반한다. 무기염을 여과하여 메탄올 20 ml 로 세척한다. 여과물을 2N HCl 로 중화한다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 메탄올 20 ml 로 세척한다. 여과물을 완전히 증발시킨다. 고체 잔류물을 건조시키고, 톨루엔 150 ml 중에서 결정화하여, 표제 화합물 28.5 g 을 수득한다. 수율은 67 % 이다.
실시예 6: [4(R)-(2-아미노-6-클로로푸린-9-일)시클로펜트-2-엔-1(S)-일]메탄올의 제조
6.1 1R,4S-(4-아미노-2- 시클로펜텐 -1-일)메탄올 D- 타르타르산수소염에서 출발한 [4(R)-(2-아미노-6-클로로푸린-9-일)-시클로펜트-2-엔-1(S)-일]메탄올의 제조
먼저, 에탄올 200 ml 중의 1R,4S-(4-아미노-2-시클로펜텐-1-일)메탄올 D-타르타르산수소염 47.4 g 을 도입한다. 실온에서, NaHCO3 54.6 g (0.65 mol) 및 N-(2-아미노-4,6-디클로로-4-피리미딜)포름아미드 37.3 g (0.18 mol) 을 첨가하고, 가열하여 9 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각한다. 염을 여과하고, 에탄올 50 ml 로 세척한다. 여과물을 회전 증발기상에서 280 g 으로 농축한다. T<25 ℃ 에서 HCl 기체 18.4 g 을 생성된 용액에 도입하고, 이어서, 트리메틸 오르토포르메이트 95.5 g (0.9 mol) 을 첨가하고, 전체를 40 ℃ 로 가열한다 (10 분). 이 온도에서, 혼합물에 클로로푸린 히드로클로라이드 결정핵을 뿌린다. 42 ℃ 에서 2 시간 후, 생성물이 결정 석출된다. 현탁액을 15 ℃ 로 냉각한다. 생성물을 여과한 다음, 에탄올 50 ml x 3 회 세척한 다음, 감압하에 50 ℃ 에서 건조시킨다. 수율은 41.9 g (75.8 %) 이다. 베이지색 분말, 함량 (HPLC): 95.0 %.
6.2 (-)-2- 아자비시클로[2.2.1]헵트 -5-엔-3-온에서 출발한 [4(R)-(2-아미노-6-클로로푸린-9-일)-시클로펜트-2-엔-1(S)-일]메탄올의 제조
N2에 의해 비활성인 A 2 l 오토클레이브 (스테인레스 스틸 형 V4A) 에 붕수소화 나트륨 97.5 % 61.4 g (1.623 mol), 염화 리튬 98.5 % 70.2 g (1.656 mol), 셀라이트 13.2 g 및 테트라히드로푸란 1410 g 을 채운다. 오토클레이브를 닫고, 내부 온도 130 ℃ 로 가열하고, 내용물을 이 온도 (8.0 bar 이하) 에서 4.5 시간 동안 교반한다. 오토클레이브를 약 60 ℃ 로 냉각한 다음, 테트라히드로푸란에 불용성인 나트륨 염 (NaCl, NaBH4) 을 여과한다. 이들을 테트라히드로푸란 353 g 으로 세척하고, 혼합 여과물을 모아, 1 l 교반 유리 용기내에 대기압하에서 증류시킴으로써 약 절반으로 줄인다 (증류물 1 : 테트라히드로푸란 약 710 g). 디옥산 총 936 g 을 나누어 첨가함으로써 교체하여, 더 증류시킨 다음, 용매 교환을 종결한다 (증류물 2 : 테트라히드로푸란/디옥산 약 1289 g).
LiBH4 현탁액을 약 60 ℃ 로 냉각하고, (-)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온 (97.5 %/0.507 mol) 56.7 g 을 첨가한다.
약 60 ℃ 에서 출발하여 58∼62 ℃ 의 온도 범위가 유지되는 속도로 정확히 1 시간내에 메탄올 132.5 g 을 주입한다. 이어서, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 더 반응하도록 방치한다. 이어서, 메탄올 397.0 g 을 더 첨가하고 (시료는 70.5 % 의 분석적 수율을 갖는다), 교반 용기의 내용물을 0 ℃ 로 냉각한다. 이 온도에서, HCl 90.0 g 을 반응 혼합물에 도입하고 (약간 발열), 약 0 ℃ 에서 1 시간 더 교반을 계속한다. 용액을 감압하 50 ℃ 에서 회전 증발기상에서 증발시키고, 메탄올 200 ml 을 첨가한 다음, 메탄올을 다시 제거한다 (메틸 보레이트의 감압 여과). 메탄올 200 ml 로 이 순서를 반복한다. 수득한 오일 (253.4 g, 아미노알콜 3.16 % 함유; 이는 0.360 mol 에 해당한다) 에 에탄올 250 ml 를 첨가하고, 혼합물을 1 l 2중 재킷 교반 용기로 붓는다. 실온에서, NaHCO3 72.6 g (0.86 mol) 및 N-(2-아미노-4,6-디클로로-4-피리미딜)포름아미드 74.6 g (0.360 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 9 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하고, 염을 여과하여 에탄올 100 ml 로 세척한다. 여과물을 회전 증발기 상에서 560 g 으로 농축한다. T<25 ℃ 에서 HCl 기체 63.4 g 을 생성된 용액에 도입한 다음, 트리메틸 오르토포르메이트 191.0 g (1.80 mol) 를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 로 가열한다 (10 분). 이 온도에서 혼합물에 클로로푸린 히드로클로라이드 결정핵을 뿌린 다음, 42 ℃ 에서 결정화되도록 2 시간 동안 방치한다. 현탁액을 15 ℃ 로 냉각한다. 생성물을 여과하고, 이어서 에탄올 50 ml x 3 회 세척한 다음, 감압하에 50 ℃ 에서 건조시킨다. 수율은 66.0 g (59.7 %) 이다. 베이지색 분말, 함량 (HPLC): 89.3 %. 이는 사용된 빈스 락탐 (Vince lactam) 을 기준으로 수율 42.4 % 에 해당한다.
본 발명에 따라, 간단하고, 경제적이며, 비용 효율적인 방법으로 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐을 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 광학활성 타르타르산을 사용한 화학적 방법에 의해 하기 화학식 1 의 라세미 아미노알콜을 라세미체 분할하는 것을 포함하는, 하기 화학식 5 또는 6 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐, 또는 이의 염, 및/또는 하기 화학식 7 또는 8 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 유도체 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112006006406691-PAT00035
    [화학식 5]
    Figure 112006006406691-PAT00036
    [화학식 6]
    Figure 112006006406691-PAT00037
    [화학식 7]
    Figure 112006006406691-PAT00038
    [화학식 8]
    Figure 112006006406691-PAT00039
    [식 7 및 8 에서, X 및 Y 는 동일하거나 상이하며, 아실기 또는 H 일 수 있고, 단 X = Y = H 인 경우는 제외한다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학적 라세미체 분할은 D-(-)- 또는 L-(+)-타르타르산을 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 하기 화학식 7 또는 8 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 유도체를 화학적 가수분해하는 것을 포함하는, 하기 화학식 5 또는 6 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐, 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 5]
    Figure 112006006406691-PAT00040
    [화학식 6]
    Figure 112006006406691-PAT00041
    [화학식 7]
    Figure 112006006406691-PAT00042
    [화학식 8]
    Figure 112006006406691-PAT00043
    [식 7 및 8 에서, X 및 Y 는 상기 정의한 바와 같다].
  4. (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 D- 또는 L-타르타르산수소염을 하기 화학식 13 의 N-(2-아미노-4,6-디클로로피리미딘-5-일)포름아미드와 반응시켜, 하기 화학식 14 또는 15 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-4-[(2-아미노-6-클로로-5-포름아미도-4-피리미디닐)아미노]-2-시클로펜테닐-1-메탄올로 수득하고, 이어서 이를 공지된 방법으로 고리화하여 하기 화학식 11 또는 12 의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 11 또는 12 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-4-(2-아미노-6-클로로-9-H-푸린-9-일)-2-시클로펜테닐-1-메탄올, 또는 이의 염의 제조 방법:
    [화학식 11]
    Figure 112006006406691-PAT00044
    [화학식 12]
    Figure 112006006406691-PAT00045
    [화학식 13]
    Figure 112006006406691-PAT00046
    [화학식 14]
    Figure 112006006406691-PAT00047
    [화학식 15]
    Figure 112006006406691-PAT00048
  5. (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 D- 또는 L-타르타르산수소염.
  6. (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 L- 또는 D-타르타르산수소염.
  7. 첫번째 단계에서, 라세미체, 또는 광학활성 이성질체 중 하나의 형태인, 하기 화학식 2 의 (±)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온을 금속 수소화물로써 하기 화학식 1 의 라세미 아미노알콜로 환원시키고, 두번째 단계에서, 광학활성 타르타르산을 사용한 화학적 방법에 의하여, 상기 라세미 아미노알콜을 화학식 5 또는 6 의 (1S,4R)- 또는 (1R,4S)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐으로 전화시키고, 이를 아실화시켜 하기 화학식 9 또는 10 의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 9 또는 10 의 (1R,4S)- 또는 (1S,4R)-1-아미노-4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐 유도체의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112006006406691-PAT00049
    [화학식 2]
    Figure 112006006406691-PAT00050
    [화학식 9]
    Figure 112006006406691-PAT00051
    [화학식 10]
    Figure 112006006406691-PAT00052
    [식 9 및 10 에서, R 은 C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 아릴 또는 아릴옥시이다].
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL143229A0 (en) * 1998-12-23 2002-04-21 Lonza Ag Method for producing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyclopent-2-ene derivatives
US8042740B2 (en) * 2000-11-24 2011-10-25 Metrologic Instruments, Inc. Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume
CN100413972C (zh) * 2001-09-25 2008-08-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备取代的2-氨基-3-(2-氨基-苯硫基)-丙酸的酶催化方法
KR100684772B1 (ko) 2004-12-08 2007-02-22 주식회사농심 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법.
US8805134B1 (en) 2012-02-17 2014-08-12 Soraa Laser Diode, Inc. Methods and apparatus for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices
US9250044B1 (en) 2009-05-29 2016-02-02 Soraa Laser Diode, Inc. Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use
US9039655B2 (en) 2009-11-06 2015-05-26 Crisi Medical Systems, Inc. Medication injection site and data collection system
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
CN102719512B (zh) * 2012-06-21 2014-06-11 浙江工业大学 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法
CN104098478B (zh) * 2013-04-08 2017-05-17 安徽贝克联合制药有限公司 一种氨基醇的拆分方法
US10385006B2 (en) * 2014-10-27 2019-08-20 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
WO2018065504A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US11239637B2 (en) 2018-12-21 2022-02-01 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber delivered laser induced white light system
US11421843B2 (en) 2018-12-21 2022-08-23 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber-delivered laser-induced dynamic light system
CN109735582B (zh) * 2018-12-24 2022-06-21 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法
US11884202B2 (en) 2019-01-18 2024-01-30 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system
US12000552B2 (en) 2019-01-18 2024-06-04 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system for a vehicle
CN116730856B (zh) * 2023-06-19 2024-06-07 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534533A (en) 1945-11-05 1950-12-19 Hermann I Schlesinger Methods of preparing alkali metal borohydrides
DE947702C (de) 1954-07-16 1956-08-23 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4138562A (en) 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU626314B2 (en) * 1988-09-09 1992-07-30 Ferag Ag Method and means for tabloid further processing
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
JPH0484896A (ja) * 1990-07-26 1992-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法
US5200527A (en) 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
FR2676042B1 (fr) 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un borohydrure de metal alcalin tel que le borohydrure de lithium.
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
CA2237936A1 (en) * 1995-11-16 1997-05-22 G.D. Searle & Co. N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates
CZ296447B6 (cs) * 1996-05-30 2006-03-15 Lonza Ag Mikroorganismy, enzym nebo enzymový extrakt a zpusob výroby derivátu cyklopentenu
SK284810B6 (sk) * 1997-05-13 2005-12-01 Lonza Ag Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates

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Publication number Publication date
US20070123545A1 (en) 2007-05-31
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