JPH11228510A - アミノアルコール誘導体の製造方法およびその（１ｒ，４ｓ）−４−［（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルムアミド−４−ピリミジニル）アミノ］−２−シクロペンテニル−１−メタノールへの転化方法 - Google Patents

アミノアルコール誘導体の製造方法およびその（１ｒ，４ｓ）−４−［（２−アミノ−６−クロロ−５−ホルムアミド−４−ピリミジニル）アミノ］−２−シクロペンテニル−１−メタノールへの転化方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 式Ｉのアミノアルコールのラセミ体または光
学活性体を、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オンから出発して製造する新規な方法、
対応するアシル誘導体へ転化させる方法、およびその
（１Ｓ，４Ｒ）−または（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−ア
ミノ−６−クロロ−９−Ｈ−プリン−９−イル）−２−
シクロペンテニル−１−メタノールへさらに転化させる
方法を提供すること。 【化４５】 【解決手段】 後者の合成においては、アミノアルコー
ルを対応するＤ−またはＬ−酒石酸塩に転化し、それを
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−
イル）ホルムアミドと反応させて、（１Ｓ，４Ｒ）−ま
たは（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（２−アミノ−６−クロロ
−５−ホルムアミド−４−ピリミジニル）アミノ］−２
−シクロペンテニル−１−メタノールとする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記の式の（１
Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−
（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンもしくはそ
の塩に関し、
【０００２】
【化２４】
【０００３】また、そのＤ−またはＬ−酒石酸水素塩に
関し、さらにそれを転化して、（１Ｓ，４Ｒ）−または
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９−
Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテンとする方
法に関する。式IVの（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−
（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンは、カルボ
キシル系のヌクレオサイドたとえばカルボビルCarbovir
(R)製造の、重要な中間体である（Campbell et al., J.
Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616）。
【０００４】
【従来の技術】（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒ
ドロキシメチル）−２−シクロペンテンを製造する方法
は、たとえば、キャンベルら（前掲書）、パークおよび
ラポポート（K.H. Park, H. Rapoport, J. Org. Chem.
1994, 59, 394-399）に記述されている。それらの方法
においては、出発物質はどちらもＤ−グルコノ−δ−ラ
クトンまたはＤ−セリンであり、おおよそ１５の段階を
踏んで（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−tert-ブトキシカルボニル
−４−ヒドロキシメチル−２−シクロペンテンに到達
し、ついで保護基を取り除いて（１Ｒ，４Ｓ）−１−ア
ミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン
に至る。
【０００５】これらの方法はともにコストが高く、複雑
であって、工業的な実施には適さない。ＷＯ９３／１７
０２０には（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロ
キシメチル）−２−シクロペンテンの製造方法が記載さ
れていて、そこでは（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−
シクロペンテン−１−カルボン酸を、リチウムアルミニ
ウムハイドライドを使用して還元し、所望の生成物にす
る。
【０００６】この方法の不利な点は、第一に、シクロペ
ンテン環の二重結合もまた還元されることと、リチウム
アルミニウムハイドライドの取り扱い難さであり、第二
に、あまりにコストがかかることである。
【０００７】テイラーら（S．J．Taylor et al., Tetra
hetron: Asymmetry vol.4, No.6, 1993, 1117-1128）
は、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オンを原料とし、これから出発する（１
Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−
２−シクロペンテンの製造方法を開示している。この方
法は、出発物質を、シュードモナス・ソラナセアルムPs
eudomonas solanacearum種またはシュードモナス・フル
オレッセンスP. fluorescens種の微生物を使用して、
（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−５−エン−３−オンに変換し、これをついでジ−te
rt-ブチルジカーボネートと反応させて（１Ｒ，４Ｓ）
−Ｎ−tert-ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンとし、これ
をナトリウムボロハイドライドおよびトリフルオロ酢酸
を用いて還元し、所望の化合物にする。この方法もま
た、あまりにコスト高である。
【０００８】このほか、マルチネら（Martinez et al.,
J. Org. Chem. 1996, 61, 7963-7966）は、ジエチルジ
アルキルマロネートから出発する１０工程の（１Ｒ，４
Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンの製造方法を開示している。この方法もま
た、複雑であって工業的な実施には適しないという欠点
がある。
【０００９】Ｎ−置換−（±）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンは、電子吸
引性の置換基を有するから、金属水素化物を使用して還
元し、対応するアミノアルコールに変換できるというこ
とも知られている（Katagiri etal., Tetrahedron Lett
ers, 1989, 30, 1645-1648; Taylor et al., 前掲
書）。
【００１０】これと反対に、下記の式の置換されていな
い（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５
−エン−３−オンが、
【００１１】
【化２５】
【００１２】リチウムアルミニウムハイドライドにより
還元されて、（±）−２−アザビシクロ［２．２．２］
オクテンを与えることが知られており（Malpass & Twee
dle, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1977, 874-88
4）、また今日まで、（±）−２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを直接還元して対
応するアミノアルコールにすることは、不可能であるこ
とが知られていた。（Katagiri et al., 前掲書; Taylo
r et al., 前掲書）
【００１３】さらに、ラセミ体の１−アミノ−４−（ヒ
ドロキシメチル）−２−シクロペンテンを、（−）−ジ
ベンジル酒石酸を使用して光学分割することも知られて
いる（ＵＳ−Ａ５０３４３９４）。この反応は、一方で
（−）−ジベンジル酒石酸が高価であること、および他
方で、正確に配合されたアセトニトリルとエタノ−ルと
の混合物の存在下に分割を行なわなければならない、と
いう欠点がある。この溶媒混合物は分離できず、従って
焼却処理するほかない。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、（１
Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−
２−シクロペンテンの、簡単で経済的であり、コスト的
に効率のよい方法を提供することにある。
【００１５】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、下記の
式をもつ（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−５−エン−３−オンの、ラセミ体または光学活性体
のひとつの形であるものが、
【００１６】
【化２６】
【００１７】金属水素化物によって還元されて、下記の
式をもつアミノアルコールの、ラセミ体または光学活性
体のひとつの形であるものが、簡単に与えられることが
わかった。ラセミ体の cis−アミノアルコールが好適に
得られる。
【００１８】
【化２７】
【００１９】当業者は承知しているとおり、式Ｉのアミ
ノアルコールは、酸を用いて対応する塩、たとえばハロ
ゲン化水素酸塩にすることができる。適切なハロゲン化
水素酸塩は、臭化水素酸塩および塩化水素酸塩である。
【００２０】出発原料である（±）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンは、ＥＰ−
Ａ０５０８３５２に記載の方法によって製造することが
できる。
【００２１】使用することのできる金属水素化物は、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、ならび
にホウ素およびアルミニウム族の二元系または錯体の金
属水素化物、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属のボロハイドライドである。適切なアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水素化物は、ＬｉＨ，ＮａＨ，
ＫＨ，ＢｅＨ2，ＭｇＨ2またはＣａＨ2である。
【００２２】使用することのできるアルカリ金属または
アルカリ土類金属の二元系ボロハイドライドは、ＮａＢ
Ｈ4，ＬｉＢＨ4，ＫＢＨ4，ＮａＡｌＨ4，ＬｉＡｌ
Ｈ4，ＫＡｌＨ4，Ｍｇ(ＢＨ4)2，Ｃａ(ＢＨ4)2，Ｍｇ
(ＡｌＨ4)2、およびＣａ(ＡｌＨ4) 2である。ホウ素およ
びアルミニウム族の錯体の金属水素化物は、一般式Ｍ1
Ｍ2ＨnＬmを有し、ここでｎは１ないし４の整数であ
り、ｍは１ないし４マイナス対応するｎの整数であり、
Ｍ1はアルカリ金属原子、Ｍ2はホウ素またはアルミニウ
ムであり、ＬはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケニル、Ｃ
1-4アルコキシ、ＣＮまたはアミンであり、あるいはま
た、錯体である金属水素化物は、一般式Ｍ2ＨoＬpを有
し、ここでＭ2は前記した意味を有し、ｏは０ないし３
の整数であり、ｐは３ないし３マイナス対応するｐの整
数である。可能なＭ1Ｍ2ＨnＬmの化合物は、ＬｉＢＨ
(Ｃ2Ｈ5)3，ＬｉＢＨx(ＯＣＨ3)4-x，ＬｉＡｌＨ(ＯＣ
(ＣＨ3)3) 3，ＮａＡｌＨ2(ＯＣ2Ｈ4ＯＣＨ3)2，ＮａＡ
ｌＨ2(Ｃ2Ｈ5)2およびＮａＢＨ3ＣＮである。好ましく
は、還元は金属ボロハイドライドを使用して行なう。当
業技術に通じた者は知っているとおり、上記した金属ハ
イドライドたとえばＬｉＢＨ 4もまた、その場で（in si
tu）製造することができる。ＬｉＢＨ4の常用されてい
る製造方法は、たとえば、アルカリ金属ボロハイドライ
ドとハロゲン化リチウムとの反応（H. C. Brown et a
l., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456-4457）、ＬｉＨとＢ
2Ｏ3との反応（ＥＰ−Ａ０５１２８９５）、さらにＬｉ
Ｈと（Ｈ5Ｃ2）ＯＢＦ3との反応（ＤＥ−Ａ９４７７０
２）およびＬｉＨとＢ(ＯＣＨ3)3との反応である（ＵＳ
−Ａ２，５３４，５３３）。
【００２３】金属水素化物は、（±）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの１モル
あたり、１ないし５モルの比で使用することが好都合で
ある。
【００２４】金属水素化物、とくにＮａＢＨ4は、リチ
ウム塩を添加剤とし、これとともに使用することが好ま
しい。使用できるリチウム塩は、ＬｉＣｌ，ＬｉＦ，Ｌ
ｉＢｒ，ＬｉＩ，Ｌｉ2ＳＯ4，ＬｉＨＳＯ4，Ｌｉ2ＣＯ
3，ＬｉＯＣＨ3およびＬｉＣＯ3である。
【００２５】還元は、不活性ガス、たとえばアルゴンガ
スまたは窒素ガスの雰囲気下に行なうことが好都合であ
る。
【００２６】還元は、−２０ないし２００℃の温度にお
いて行なうことができ、好ましい温度は６０ないし１５
０℃である。
【００２７】適切な溶媒は、アプロティックな、または
プロティックな有機溶媒である。適切なアプロティック
な有機溶媒は、エーテルまたはグリコールエーテル、た
とえばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、エチルメ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチル
メチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、モノグライム、ダイグライムおよびホルムア
ルデヒドジメチルアセタールである。適切なプロティッ
クな有機溶媒は、Ｃ1-6アルコール、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、tert−ブタノール、ペンタノール、tert−ア
ミルアルコールまたはヘキサノールであり、また、これ
らと水との混合物である。適切なプロティックな有機溶
媒はまた、上記のエーテルまたはグリコールエーテル
と、水または上記のアルコールのいずれかとの混合物で
もある。例を挙げれば、Ｃ1-6アルコールとエーテルま
たはグリコールエーテルとの混合物、とりわけメタノー
ル、エタノールまたは水と、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、グライムまたはダイグライ
ムとの混合物である。好ましいのは、プロティックな有
機溶媒であって、たとえば、Ｃ1-6アルコールまたは水
とエーテルまたはグリコールエーテルとの混合物であ
る。
【００２８】好ましい態様においては、還元は添加剤の
存在下に、たとえば水またはモノ−もしくはポリ−Ｃ
1-6アルコールのような添加剤の存在下に行なう。モノ
−Ｃ1-6アルコールは、メタノール、エタノール、メト
キシエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、イソブタノール、tert−ブタノール、ｎ−ブタノー
ルであってもよい。ポリ−Ｃ1-6アルコールは、ブタン
ジオールのようなジオールであってもよいし、グリセロ
ールのようなトリオールであってもよい。とくに、低級
脂肪族アルコールはメタノールまたはエタノールであ
る。本発明で、低級脂肪族アルコールは、（±）−２−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オ
ンの１モル当たり、２ないし１５モルの比率で使用する
ことが好都合である。
【００２９】反応を上記のアルコールの存在下に実施す
る場合、対応するアミノ酸エステルは、その場で（中間
体として）生成させることができる。すなわち、使用す
る出発物質が（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−３−オンである場合、本発明によれ
ば、対応する（±）−アミノ酸エステルが形成されるで
あろう。もし使用する出発物質が（−）−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンである
ならば、本発明によれば、これに対応して、（−）−ア
ミノ酸エステルが中間体として形成されるであろう。
【００３０】驚くべきことに、下記の一般式をもつシク
ロペンテン誘導体の、
【００３１】
【化２８】 （式中、ＲはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリー
ルまたはアリロキシである。） ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるものを、
アルカリ金属水酸化物を用いて加水分解することによ
り、下記の式のアミノアルコールの、
【００３２】
【化２９】 ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるものが、
単純な工程で得られることがわかった。
【００３３】Ｃ1-4アルキルは、置換されていてもよい
し、置換されていなくてもよい。この明細書で、置換さ
れたＣ1-4アルキルの語は、１個または２個以上のハロ
ゲン原子で置換されたＣ1-4アルキルを意味する。ハロ
ゲン原子は、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩである。Ｃ1-4ア
ルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、イソプロピル、クロロメチ
ル、ブロモメチル、ジクロロメチルおよびジブロモメチ
ルである。Ｃ1-4アルキルは、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチルまたはクロロメチル
である。
【００３４】使用するＣ1-4アルコキシは、たとえば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシであ
る。使用するアリールは、たとえば、フェニルまたはベ
ンジルであり、置換されているものも、置換されていな
いものも含む。この明細書において、置換されたフェニ
ルおよびベンジルの語は、１個または２個以上のハロゲ
ン原子で置換されたもの、たとえばクロロベンジル、ジ
クロロベンジル、ブロモフェニルまたはジブロモフェニ
ルを意味する。使用されるアリロキシは、たとえば、ベ
ンジロキシまたはフェノキシであって、置換されている
ものも、置換されていないものも含む。
【００３５】使用されるアルカリ金属水酸化物は、ナト
リウムまたはカリウムの水酸化物である。
【００３６】プロセスの変形として、一般式IIIのシク
ロペンテン誘導体は、好ましくは，下記の一般式の
【００３７】
【化３０】
【００３８】（式中、Ｒは前記したとおりである。） 対応するアシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−５−エン−３−オンの、ラセミ体または光学活性体
のひとつの形であるものから、すでに記述した金属水素
化物を使用して、無水の溶媒中で製造する。
【００３９】無水の溶媒は、プロティックまたはアプロ
ティックな有機溶媒であればよく、とくに、無水のプロ
ティックな有機溶媒たとえば第三級アルコールである。
第三級アルコールは、tert−ブチルアルコールまたはte
rt−アミルアルコールであることができる。
【００４０】すでに上述したように、本発明の還元は、
好ましくは、添加剤の存在下に、たとえばメタノールの
ようなＣ1-6アルコールの存在下、ことに、アシル−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−
オン（式IV）１モル当たり２モルのメタノールの存在下
に行なう。
【００４１】反応は、好都合には０ないし５０℃、好ま
しくは１５ないし３０℃の温度で実施する。
【００４２】式Ｉのアミノアルコールのラセミ体、好ま
しくは cis−アミノアルコールのラセミ体は、ついで本
発明に従って、光学活性な酒石酸を用いた化学的な手法
によるか、または加水分解酵素を用いたバイオテクノロ
ジー的な手法により、アシル化剤の存在下に転化して、
次式の（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−ア
ミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン
【００４３】
【化３１】 もしくはその塩、および（または）次式の（１Ｓ，４
Ｒ）−もしくは（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒ
ドロキシメチル）−２−シクロペンテン誘導体
【００４４】
【化３２】 （式中、ＸおよびＹは、同一または異なるものであっ
て、アシル基またはＨであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｈを除く。）と
なる。
【００４５】使用される加水分分解酵素は、リパーゼ、
プロテアーゼ、アミダーゼまたはエステラーゼであり、
リパーゼが好ましく用いられる。
【００４６】この明細書において、塩の語は、ハロゲン
化水素酸塩たとえば塩化水素酸塩、臭化水素酸塩または
酒石酸塩を意味する。
【００４７】当業者は知っているとおり、加水分解酵素
により触媒されたアシル化であって、光学的に活性な化
合物が生成する反応は、適切なアシル化剤の存在下に実
施される（Balkenhohl et al., 1997, J. Prakt. Chem.
339, 381-384; K. Faber,“Biotransformation in Org
anic Chemistry” ２nd ed., Berlin 1995, 270-30
5）。適切なアシル化剤は、一般にカルボン酸誘導体た
とえばカルボキサミド、カルボン酸無水物またはカルボ
ン酸エステルである。カルボン酸エステルは、たとえば
つぎのようなものであることができる：アルコキシカル
ボン酸エステルたとえばエチルメトキシアセテートおよ
びイソプロピルメトキシアセテート；Ｃ1- 6カルボン酸
エステルたとえば酢酸ブチル、酪酸エチルおよびエチル
ヘキサノエート、グリセリルエステルたとえばトリブチ
リン（グリセリルトリブチレート）、グリコールエステ
ルたとえばグリコールジブチレートおよびジエチルジグ
リコレート、ジカルボン酸エステルたとえばジエチルフ
マレートおよびマレエート、シアノカルボン酸エステル
たとえばシアノアセテート、または環状エステルたとえ
ば６−カプロラクトンである。
【００４８】したがって、式VIIおよびVIIIにおけるア
シル基は、使用するカルボン酸誘導体の酸成分に対応す
る。
【００４９】使用できるリパーゼは、常用の市販のリパ
ーゼたとえば、アスペルギルス・オリゼAspergillus or
yzaeからのノボNovoリパーゼＳＰ５２３（ノボチムNovo
zym３９８）、アスペルギルス・オリゼからのノボリパ
ーゼＳＰ５２４（リパーゼ＝パラターゼPalatase 20000
L、ノボ社）、カンジダ・アンタルクチカCandida antar
cticaからのノボリパーゼＳＰ５２５（リパーゼＢ＝ノ
ボチム４３５、固定化）、カンジダ・アンタルクチカか
らのノボリパーゼＳＰ５２６（リパーゼＡ＝ノボチム７
３５、固定化）、フルカFluka社のリパーゼキット(１お
よび２)、アマノＰリパーゼ、シュードモナスPseudomon
as ｓｐからのリパーゼ、カンジダ・キリンドケアC. cy
lindraceaからのリパーゼ、カンジダ・リポリチカC. ly
polyticaからのリパーゼ、ムコール・ミーヘイMucor mi
eheiからのリパーゼ、アスペルギルス・ニガーAspergil
lus nigerからのリパーゼ、バチルス・テルモカテヌラ
ツスBacillus thermocatenulatusからのリパーゼ、カン
ジダ・アンタルクチカからのリパーゼ、リパーゼＡＨ
（アマノ、固定化）、リパーゼＰ（ナガセ）、カンジダ
・ルゴサC. rugosaからのリパーゼＡＹ、リパーゼＧ
（アマノ５０）、リパーゼＦ（アマノＦ−ＡＰ１５）、
リパーゼＰＳ（アマノ）、リパーゼＡＨ（アマノ）、リ
パーゼＤ（アマノ）、シュードモナス・フルオレセンス
P.fluorescensからのリパーゼＡＫ、シュードモナス・
ケパキアP.cepaciaからのリパーゼＰＳ、リゾープス・
ニベウスRhizopus niveusからのニューラーゼnewlase
Ｉ、リパーゼＰＳ−ＣＩ（シュードモナス・ケパキアか
らのリパーゼ、固定化）である。これらのリパーゼは、
当業者は知っているとおり、細胞を含まない酵素エキス
の形でも、また対応する微生物の細胞の中に存在する状
態でも使用できる。
【００５０】プロテアーゼもまた市場で入手できる。た
とえば、スブチリシンのようなセリンプロテアーゼであ
る。このスブチリシンは、バチルスｓｐ．からのサビナ
ーゼsavinase、アルカラーゼalcalase、バチルス・リケ
ニフォルミスB. licheniformisからのスブチリシンであ
ってもよいし、またアスペルギルス、リゾープス、スト
レプトミセスStreptomycesまたはバチルスｓｐ．からの
プロテアーゼであってもよい。
【００５１】バイオテクノロジーによるラセミ体の光学
分割は、温度は１０ないし８０℃、ｐＨは４ないし９で
好都合に実施することができる。
【００５２】バイオテクノロジーによるラセミ体の光学
分割は、プロティックな、またはアプロティックな有機
溶媒の中で、好都合に実施することができる。適切なア
プロティックな有機溶媒は、エーテルたとえばtert−ブ
チルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチ
ルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、脂
肪族炭化水素たとえばヘキサン、有機塩基たとえばピリ
ジン、およびカルボン酸エステルたとえば酢酸エチルで
あり、適切なプロティックな有機溶媒は、すでに記述し
たＣ1 ‐ 6アルコール、たとえばペンタノールである。
【００５３】本発明に従うラセミ体のバイオテクノロジ
ー的な光学分割の間に生成する、一般式VIIおよびVIII
の（１Ｓ，４Ｒ）−または（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ
−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン誘導
体は、所望する目的化合物（式ＶまたはVIのアミノアル
コール）によって、化学的な手段で加水分解されて、式
ＶまたはVIのアミノアルコールになる。化学的な加水分
解は、水性の塩基溶液の中で、または塩基性のイオン交
換体を使用して、好都合に実施することができる。水性
の塩基溶液は、好ましくは、一般式IIIのシクロペンテ
ン誘導体の加水分解に関して上述したように、アルカリ
金属水酸化物のそれである。塩基性のイオン交換体は、
たとえば、ダウエックスDowex １×８（ＯＨ-）および
デュオライトDuolite Ａ１４７である。
【００５４】ラセミ体の化学的な光学分割は、光学的に
活性な酒石酸たとえばＤ−（−）−酒石酸またはＬ−
（＋）−酒石酸を使用して実施する。
【００５５】Ｄ−（−）−酒石酸を使用して実施するラ
セミ体の光学分割は、まずラセミ体の１−アミノ−４−
（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンをＤ−
（−）−酒石酸と、Ｃ1-6アルコールの存在下に反応さ
せることにより、好都合に実施できる。適切なＣ1-6ア
ルコールは、上に記述したものと同じである。メタノー
ルを使用することが好ましい。塩の形成に至る反応は、
通常、温度が２０℃から溶媒の還流温度まで、好ましく
は還流温度において実施する。所望であれば、反応の間
に生成した１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２
−シクロペンテン・Ｄ−酒石酸を、Ｃ1-6アルコールた
とえばメタノールから再結晶することにより精製する。
【００５６】Ｌ−（＋）−酒石酸を使用するラセミ体の
光学分割は、Ｄ−（−）−酒石酸を使用するそれと同様
に実施する。すなわち、Ｌ−（＋）−酒石酸を使用する
ラセミ体の光学分割は、低級脂肪族アルコールの存在下
に、２０℃から溶媒の還流温度までの温度において、好
ましくは還流温度において実施する。冷却にしたがっ
て、（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメ
チル）−２−シクロペンテン・Ｌ−酒石酸水素が晶出す
る。
【００５７】（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒド
ロキシメチル）−２−シクロペンテン・Ｌ−酒石酸水素
は、とくに、母液中に溶解した状態で存在する。
【００５８】（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−
１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテンの単離、さらなる精製（放出）および対応する塩
への転換は、塩基処理およびそれに続く酸処理によって
行なわれる。適切な塩基はアルカリ金属アルコキシド、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、また
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物で
ある。アルカリ金属アルコキシドは、ナトリウムまたは
カリウムのアルコキシドでよい。アルカリ金属の炭酸塩
は、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、ナトリウムま
たはカリウムの炭酸水素塩であり、アルカリ土類金属の
炭酸塩は、マグシウムまたはカルシウムの炭酸塩であ
る。アルカリ金属の水酸化物は、ナトリウムまたはカリ
ウムの水酸化物であり、アルカリ土類金属の水酸化物
は、カルシウムの水酸化物である。対応する塩への転換
は、通常、硫酸、塩酸またはリン酸のような鉱酸、好ま
しくは塩酸を使用して行なう。
【００５９】（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−
１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテン−Ｄ−酒石酸水素塩および（１Ｒ，４Ｓ）−また
は（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテン−Ｌ−酒石酸水素塩は、文献
未載の新規化合物であって、本発明によりはじめて提供
されたものである。
【００６０】Ｄ−（＋）−酒石酸を使用するラセミ体の
化学的な光学分割の方が、より高い性能、技術的な容易
さおよびより大きな分割効率の点で、有利である。
【００６１】アミノアルコールのラセミ体に関しては、
光学的に活性な（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）
−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテンを、Ｄ−（−）−またはＬ−（＋）−酒石酸と
反応させて、対応する酒石酸塩を得ることは、もちろん
可能である。
【００６２】本発明のさらなる構成部分は、さらなる転
化すなわち（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１
−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペン
テンをアシル化して、下記の一般式の（１Ｓ，４Ｒ）−
１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテン誘導体
【００６３】
【化３３】 とすることである。
【００６４】ここで、置換基Ｒは、一般式IIIのシクロ
ペンテン誘導体に関して定義したとおりである。
【００６５】アシル化は、一般式
【００６６】
【化３４】 （式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは前記したとおり
である。）のハロゲン化カルボニルを使用するか、また
は一般式
【００６７】
【化３５】 （式中、Ｒは前記したとおりである。）のカルボン酸無
水物を使用して、実施することができる。ハロゲン原子
ＸはＦ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩである。ＣｌおよびＦが好
ましい。
【００６８】ハロゲン化カルボニルの例は、アセチルク
ロライド、クロロアセチルクロライド、ブチリルクロラ
イド、イソブチリルクロライド、フェニルアセチルクロ
ライド、ベンジルクロロホルメート、プロピオニルクロ
ライド、ベンゾイルクロライド、アルキルクロロホルメ
ートまたはtert−ブチロキシカルボニルフルオライドで
ある。
【００６９】カルボン酸無水物の例は、tert−ブトキシ
カルボニルアンハイドライド、ブチリックアンハイドラ
イド、アセチックアンハイドライドまたはプロピオニッ
クアンハイドライドである．アシル化は、カルボン酸無
水物、とくにtert−ブトキシカルボニルアンハイドライ
ドを使用して実施することが好ましい。
【００７０】アシル化は、溶媒なしでも、またアプロテ
ィックな有機溶媒を使用しても実施できる。アシル化
を、アプロティックな有機溶媒中で行なうのが好都合で
ある。適切なアプロティックな有機溶媒は、たとえば、
ピリジン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、メチレンクロライド、Ｎ−メチルピロリドン、トリ
エチルアミン、クロロホルム、エチルアセテート、無水
酢酸およびこれらの混合物である。
【００７１】アシル化は、温度−２０ないし１００℃で
好都合に実施することができ、好ましくは０ないし８０
℃で実施する。
【００７２】本発明にしたがう、（１Ｒ，４Ｓ）−また
は（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテン・Ｄ−またはＬ−酒石酸水素
の、下記の式の（１Ｓ，４Ｒ）−または（１Ｒ，４Ｓ）
−４−（２−アミノ−６−クロロ−９−Ｈ−プリン−９
−イル）−２−シクロペンテニル−１−メタノールまた
はその塩
【００７３】
【化３６】 への転換は、（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−
１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテン・Ｄ−またはＬ−酒石酸水素を、下記の式のＮ−
（２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イ
ル）ホルムアミド
【００７４】
【化３７】 と反応させて、下記の式の（１Ｓ，４Ｒ）−または（１
Ｒ，４Ｓ）−４−［（２−アミノ−６−クロロ−５−ホ
ルムアミド−４−ピリミジニル）アミノ］−２−シクロ
ペンテニル−１−メタノールとし、
【００７５】
【化３８】 ついで後者を既知の方法に従って環化し、式XIおよびXI
Iに従う化合物にすることによって実施する。
【００７６】Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロピリ
ミジン−５−イル）ホルムアミドは、ＷＯ９５／２１１
６１に開示の方法によって製造することができる。
【００７７】反応は、塩基の存在下に好都合に実施され
る。好適な塩基は、（１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４
Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンの、対応する酒石酸塩からの解放に関して
記述したものと同じである。
【００７８】反応は、プロティックな溶媒中で好都合に
実施できる。プロティックな溶媒の例は、Ｃ1-6アルコ
ール、たとえばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノールまたはイソブタノー
ルである。
【００７９】式XIVまたはXVの（１Ｓ，４Ｒ）−または
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（２−アミノ−６−クロロ−５
−ホルムアミド−４−ピリミジニル）アミノ］−２−シ
クロペンテニル−１−メタノールは、つぎに、ＷＯ９５
／２１１６１に開示された既知の方法によって環化さ
れ、式XIまたはXIIの、最終生成物となる。
【００８０】この環化は、通常、オルト蟻酸トリアルキ
ルに溶解した状態で、濃厚な水性の酸の存在下に実施す
る。使用するオルト蟻酸トリアルキルは、たとえば、オ
ルト蟻酸トリメチルはたはトリエチルである。
【００８１】水性の酸は、たとえば、フッ化水素酸、硫
酸またはメタンスルホン酸である。
【００８２】本発明のさらなる構成部分は、式XIIの
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９−
Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−１−
メタノールまたはその塩を、下記の式の（−）−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン
または（−）−アシル−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−３−オン
【００８３】
【化３９】 （式中、Ｒは前記した意味を有する。）から出発して、
これを金属水素化物で還元し、式
【００８４】
【化４０】 のアミノアルコールとするか、または一般式
【００８５】
【化４１】 （式中、Ｒは前記した意味を有する。）のシクロペンテ
ン誘導体とし、ついで、これらを対応するハロゲン化水
素酸塩にし、さらに下記の式のＮ−（２−アミノ−４，
６−ジクロロピリミジン−５−イル）−ホルムアミド
【００８６】
【化４２】 と反応させて、下記の式の（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（２
−アミノ−６−クロロ−５−ホルムアミド−４−ピリミ
ジニル）アミノ］−２−シクロペンテニル−１−メタノ
ール
【００８７】
【化４３】 とし、最後にこれを既知の方法で環化して、下記の式の
化合物にする、総括的なプロセスである。
【００８８】
【化４４】 このプロセスの変更態様は、その中で生成するハロゲン
化水素酸塩が、式XIIの化合物の生成における粗混合物
として使用できるという利益がある。
【００８９】
【実施例】［実施例１］アシル−または置換されていな
い−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−３−オンの還元 １．１ cis−（±）−アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキ
シメチル）−２−シクロペンテンの、無水プロティック
有機溶媒中におけるナトリウムボロハイドライドを用い
た還元 ２−メチル−２−ブタノール（アミルアルコール）２８
０ｇおよびナトリウムボロハイドライド１５．２ｇ
（０．４mol）を、スルホン化フラスコに、２０℃で装
入した。その結果生じた懸濁液に、（±）−アセチル−
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３
−オン９０７ｇ（０．６mol）とメタノール３７．５ｇ
（（±）−アセチル−２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−３−オン基準で２当量）との混合物
を、２時間にわたって、２０℃で計り入れた。反応混合
物をさらに３時間、２０℃で攪拌した。溶剤をできるだ
け蒸発させ除去した（４０℃）。メタノール２８０ｇお
よび蟻酸２７．２ｇを入れ、混合物を２５〜３０℃に温
め、この温度（１３０〜８０mbar）においてホウ酸メチ
ル／メタノールの共沸混合物を蒸留除去することによっ
て、ホウ素を除去した。沈殿した蟻酸ナトリウムを濾過
により分離し、濾液を蒸発により減容して、９３．４ｇ
の粗生成物を、透明でねばい油状物として得た。粗生成
物の収率：約８４〜８５％。
【００９０】１．２ cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテンの製造 （±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−３ −オン（１０．００ｇ，９１．６mmol）とリ
チウムボロハイドライド（４．００ｇ，１８３．７mmo
l）との乾燥ジオキサン（１００ml）中の懸濁液を、不
活性ガス（アルゴン）雰囲気下に４時間、還流温度より
低い１１０℃に加熱した。この反応時間をへて、約２０
〜２５％の出発物質が反応し、生成物となった。（反応
混合物の処理後、ベンゾフェノンを内部標準とするＧＣ
分析による。処理は、０．０５mlの反応混合物を１M−H
Cｌの０．１mlでクエンチし、ただちに１M−NaOHを用い
てアルカリ性にすることにより行なった。）生成物の構
造の確認は、H−ＮＭＲ、ＧＣおよびＧＣ−ＭＳにより
行なった。
【００９１】１．３ cis−（＋）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテンの製造 容量２５mlの丸底フラスコ内で、（＋）−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン１．０
ｇ（９．２mmol）およびリチウムボロハイドライド０．
４ｇ（１８．４mmol）を、不活性ガス雰囲気下にジオキ
サン１０ml中に入れ、混合物を３時間、１１０℃におい
て還流させた。約５mlの半濃塩酸を加えて（ｐHを３に
調整）、過剰の還元剤を破壊した。この混合物に直ちに
約１mlのＮａＨＣＯ3溶液を加えて、緩衝した（ｐH
８）。ＧＣ分析の結果は、目的物が生成したことを示し
ていた。全体の反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロ
マトグラフィーによって精製した。（勾配：ヘキサン／
酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１：１：１→ＭｅＯＨ） この
ようにして cis−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−３−オンおよび対応する（＋）
−アミノアルコールが得られた。
【００９２】１．４ cis−（−）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテンの製造 容量２５mlの丸底フラスコ内で、（−）−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン１．０
ｇ（９．２mmol）およびリチウムボロハイドライド０．
４ｇ（１８．４mmol）を、不活性ガス雰囲気下にジオキ
サン１０ml中に入れ、混合物を３時間、１１０℃におい
て還流させた。約５mlの半濃塩酸を加えて（ｐHを３に
調整）、過剰の還元剤を破壊した。この混合物に直ちに
約１mlのＮａＨＣＯ3溶液を加えて、緩衝した（ｐH
８）。ＧＣ分析の結果は、目的物が１８％の収率で（Ｇ
Ｃ標準はベンゾフェノン）生成したことを示していた。
全体の反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラ
フィーによって精製した。（勾配：ヘキサン／酢酸エチ
ル／ＭｅＯＨ＝１：１：１→ＭｅＯＨ） このようにし
て０．４３ｇ（４３％）の cis−（−）−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンが単離
され、０．０４ｇ（４％）の対応する（−）−アミノア
ルコールが得られた。
【００９３】ＨＰＬＣによれば、アミノアルコールの
（−）−エナンチオマーだけが検出可能であった。生成
物のｅｅは、このようなわけで、９８％以上であった。
【００９４】１．５ cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテンのアルコール中における製造 電磁攪拌機をそなえた容量１００mlの丸底フラスコ内
で、（±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オン３．０ｇ（２７．５mmol）およびリ
チウムボロハイドライド１．２ｇ（２８．３mmol）を、
不活性ガス雰囲気下に２−ブタノール３５ｇ中に入れ、
混合物を３時間、６０℃において攪拌した。サンプルの
ＧＣ分析（処理：０．１ｇのサンプルをとり、０．２ml
の１M−HCｌを用いて酸性にし、ついで速やかに０．１m
lの飽和ＮａＨＣＯ3を加えてアルカリ性にする）の結果
は、この時点で目的物が１２％の収率をもって生成して
いたことを示していた（ＧＣ標準はベンゾフェノン）。
【００９５】１．６ cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテンのアルコール／エーテル混合物中
における製造 容量１０mlの丸底フラスコに、（±）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン０．５ｇ
（４．６mmol）およびメタノール０．５９ｇ（１８．４
mmol）のジオキサン（無水）７．５ml中の溶液を、不活
性ガス雰囲気下に入れた。リチウムボロハイドライド
０．２１ｇ（９．２mmol）を添加し、混合物を４時間、
６０℃に加熱した。ついで混合物を、氷浴を用いて５℃
に冷却し、約１０mlの半濃塩酸を反応混合物に注意深く
加えた（激しい反応が起こって、ガスが発生）ところ、
黄色味がかった透明な溶液が形成された。この溶液を直
接、定量的イオンクロマトグラフィー法により分析し
た。反応溶液は、（±）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−３−オン０．６０mmol（１３．
１％、対応するアミノ酸、すなわち cis−（±）−２−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オ
ンの酸加水分解生成物の塩酸塩として定量）および、目
的生成物であるアミノアルコール３．０６mmolが、６
６．８％の収率で得られた。
【００９６】１．７ cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテンの、添加物、たとえば水または種
々のアルコールの存在下における製造 容量１０mlの丸底フラスコに、（±）−２−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン０．５０
ｇ（４．６６mmol）およびリチウムボロハイドライド
０．３０ｇ（１３．７mmol）の無水ジオキサン７．５ml
中の溶液を入れ、混合物を６０℃に加熱した。
【００９７】この温度において、３０分間にわたって、
Ｘ mmolの添加剤Ｙ（アルコールまたは水）を、注入器
を用いて滴下して加えた。ついで混合物を２時間、６０
℃に加熱したのち、約２０℃に冷却し、約１０mlの半濃
塩酸の上に注いだ。目的物の生成量を直接、定量的イオ
ンクロマトグラフィー法により分析し、その結果を表１
に示した。 表 １ 実施例 添加剤 Ｘ Ｘ (±)-2-アザビシク アミノ Ｙ mmol 当量 ロ[2.2.1]ヘプト-5- アルコール エン-3-オン[％収率] [％収率] 1.7.1 − − − １５ ５２ 1.7.2 水 １７．１ １．２５ ２３．３ ６７．５ 1.7.3 水 ３４．３ ２．５ ３２．３ ５８．３ 1.7.4 メタノール ３４．３ ２．５ ４．５ ８３．１ 1.7.5 エタノール ３４．３ ２．５ ６．５ ７４．７ 1.7.6 イソプロパ ３４．３ ２．５ ２８．１ ５２．３ ノール
【００９８】１．８ cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテンの種々のメタノール量の下におけ
る製造 実施例１．７で述べた条件と同じ条件の下に、ただし添
加剤Ｙの変更に代えて、メタノール濃度を変化させ、反
応を実施した。結果を、表２に示す。
【００９９】 表 ２ 実施例 メタノール メタノール (±)-2-アザビシク アミノ mmol 当量 ロ[2.2.1]ヘプト-5- アルコール エン-3-オン[％収率] [％収率] 1.8.1 ９．２ １ ２７．５ ４４．８ 1.8.2 １８．３ ２ １３．１ ６６．８ 1.8.3 ２７．５ ３ ２４．７ ５４．８ 1.8.4 ３６．６ ４ ５．７ ５６．８ 1.8.5 ４５．８ ５ １２．０ ５８．３ 1.8.6 ５５．０ ６ ７．２ ３３．０
【０１００】１．９ cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテンの種々の溶媒中における製造 実施例１．７で述べた条件と同じ条件の下に、ただし添
加剤Ｙとして１１ｇのメタノールを用い、ジオキサンそ
のほかの種々の溶媒（７．５ml）中において反応を実施
し、生成物の含有量を測定した。結果を、表３に示す。
【０１０１】 表 ３ 実施例 溶 媒 (±)-2-アザビシク アミノ Ｘ ロ[2.2.1]ヘプト-5- アルコール エン-3-オン[％収率] [％収率] 1.9.1 ジオキサン １３．６ ７９．８ 1.9.2 ジエチルエーテル １０．８ ６８．６ 1.9.3 テトラヒドロフラン ２２．４ ６７．６ 1.9.4 ジイソプロピルエーテル １２．６ ５１．３ 1.9.5 tert-ブチルメチルエーテル １０．０ ７１．３ 1.9.6 モノグライム １５．５ ７５．３ 1.9.7 ダイグライム １２．０ ７４．２
【０１０２】１．１０ cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテンの種々のＬｉＢＨ4添加量におけ
る製造 実施例１．７で述べた条件と同じ条件の下に、ただし添
加剤Ｙとして２．５モルのメタノールを使用し、種々の
ＬｉＢＨ4濃度において反応を実施し、生成物の含有量
を測定した。結果を、表４に示す。
【０１０３】 表 ４ 実施例 ＬｉＢＨ4 ＬｉＢＨ4 (±)-2-アザビシク アミノ mmol 当量 ロ[2.2.1]ヘプト-5- アルコール エン-3-オン[％収率] [％収率] 1.10.1 ４．６ １ １１．９ ４７．９ 1.10.2 ６．９ １．５ ９．６ ４５．６ 1.10.3 ９．２ ２ １２．７ ７１．３ 1.10.4 １１．５ ２．５ １３．３ ７４．５ 1.10.5 １３．８ ３ １２．８ ７７．１ 1.10.6 １６．１ ３．５ １２．７ ６２．４
【０１０４】１．１１ cis−（＋）−または（−）−１−アミノ−４−（ヒド
ロキシメチル）−２−シクロペンテンの、種々の溶媒中
における、各種アルコールの存在下および水の存在下で
の製造 電磁攪拌機を備えた容量１０mlの丸底フラスコに、
（＋）−または（−）−２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−３−オン０．５０ｇ（４．６mm
ol）と、リチウムボロハイドライド０．３０ｇ（１３．
７mmol）の種々の溶媒６ml中の溶液とを入れ、混合物を
６０℃に加熱した。この温度において、３０分間にわた
って、３４．３ mmolの添加剤Ｙを、注入器を用いて滴
下して加えた。ついで混合物を２時間、６０℃に加熱し
た後、約２０℃に冷却し、約１０mlの半濃塩酸上に注い
だ。
【０１０５】目的物の生成量を直接、定量的イオンクロ
マトグラフィー法によって分析した（表５を参照）
【０１０６】 表 ５ 実施 (+)-2-アザビシクロ[2.2. 溶媒 添加剤 アミノアルコール 例 1]ヘフ゜ト-5-エン-3-オン[ee値] Ｙ (−) （＋） 収率[IC] ee値[HPLC] 1.11.1 ９８．０ ジオキサン 水 ６４．３ >９９．０ 1.11.2 ９８．０ グライム 水 ６８．０ >９９．０ 1.11.3 ７５．９ ジオキサン 水 ６５．１ ７６．０ 1.11.4 ７５．９ グライム 水 ６３．５ ７５．６ 1.11.5 ５０．２ ジオキサン 水 ７４．８ ５１．４ 1.11.6 ５１．６ グライム 水 ６４．１ ５３．０ 1.11.7 ２５．３ ジオキサン 水 ６１．１ ３０．４ 1.11.8 ２５．６ グライム 水 ６１．０ ２９．６ 1.11.9 ９８．０ ジオキサン メタノール ８３．１ ９８．２ 1.11.10 ９８．０ グライム メタノール ８１．５ ９９．２ 1.11.11 ７５．９ ジオキサン メタノール ８１．４ ７８．０ 1.11.12 ７６．２ グライム メタノール ７９．９ ７８．６ 1.11.13 ５０．４ ジオキサン メタノール ８１．３ ５４．４ 1.11.14 ５１．５ グライム メタノール ８２．０ ５５．２ 1.11.15 ２４．８ ジオキサン メタノール ６５．２ ２７．４ 1.11.16 ２７．８ グライム メタノール ８１．７ ３２．２ 1.11.17 ９８．０ ジオキサン エタノール ８０．８ ８０．８ 1.11.18 ９８．０ グライム エタノール ８５．１ ８５．１ 1.11.19 ７５．５ ジオキサン エタノール ８５．３ ７８．２ 1.11.20 ７５．６ グライム エタノール ８３．６ ７８．４ 1.11.21 ５０．７ ジオキサン エタノール ７６．３ ５４．４ 1.11.22 ５１．１ グライム エタノール ７１．３ ５５．２ 1.11.23 ２５．４ ジオキサン エタノール ７３．０ ２８．６ 1.11.24 ２５．５ グライム エタノール ７５．０ ２８．６ 1.11.25 ９８．０ ジオキサン 水 ６２．０ >９９．０ 1.11.26 ９８．０ グライム 水 ５９．５ >９９．０ 1.11.27 ５１．３ ジオキサン 水 ７９．０ ５２．２ 1.11.28 ４９．０ グライム 水 ６１．３ ５２．０ 1.11.29 ９８．０ ジオキサン メタノール ７７．２ >９９．０ 1.11.30 ９８．０ グライム メタノール ８０．０ >９９．０ 1.11.31 ４９．０ ジオキサン メタノール ８０．８ ４６．８ 1.11.32 ４９．５ グライム メタノール ８０．９ ４８．８
【０１０７】１．１２ cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテンの、ナトリウムボロハイドライド
を使用しての、種々のアルコール中での製造 実施例１．７の方法に従って、反応を、種々の添加剤
（アルコールまたは水）の中で実施した。ただし、実施
例１．７と違って、ナトリウムボロハイドライド（０．
５１ｇ、１３．７mmol）を還元剤として使用した。結果
を、表６に示す。
【０１０８】 表 ６ 実施例 添加剤 Ｘ Ｘ (±)-2-アザビシクロ アミノア Ｙ mmol 当量 [2.2.1]ヘプト-5-エン- ルコール 3-オン 収率[％] 収率[％] 1.12.1 水 １７．１ １．２５ ７５．４ ２０．１ 1.12.2 水 ３４．３ ２．５ ７１．９ ２６．７ 1.12.3 メタノール ３４．３ ２．５ ３９．２ ２２．２ 1.12.4 エタノール ３４．３ ２．５ ６７．８ ８．６ 1.12.5 − − − ６２．２ ３．５
【０１０９】１．１３ cis−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）
−２−シクロペンテンの、ＮａＢＨ3ＣＮを使用しての
製造 ジオキサン６０ml、ナトリウムシアノボロハイドライド
８．６ｇ（１３７mmol）およびリチウムブロマイド１
１．９ｇ（１３７mmol）を、１５時間にわたって、１１
０℃で、容量１００mlのスルフォネーションフラスコ中
で還流させた。ついで混合物を６０℃に冷却し、（±）
−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−
３−オン５．０ｇ（４５．８mmol）のメタノール１５ml
溶液を、３０分間にわたって、滴下して加えた。白色の
懸濁液を３時間、６０℃で攪拌した後、約５℃に冷却
し、約１００mlの半濃塩酸上に注いだ。生成物の含有量
を、直接、定量イオンクロマトグラフィー法により測定
した。アミノアルコールの収率は約４％であった。
【０１１０】［実施例２］ アセチル−（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテンのアルカリ加水分解 アセチル−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２
−シクロペンテン（含有量７７．２％）の８８．９ｇ
を、７０ｇの水の中に分散させた（一部は溶解した）。
３０％ＮａＯＨの８４ｇ（１．１当量）をこれに加え、
溶液を３時間還流させた。ＴＬＣによれば、加水分解は
完全であった。生成した酢酸塩を、電気透析により除去
した。その結果得られた水性溶液を蒸発により減容し、
ブタノールとの共沸により乾燥した。残さを、ラセミ体
の光学分割のため、メタノールにとった。加水分解によ
る（±）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２
−シクロペンテンの収率は９０％であった。
【０１１１】［実施例３］ （１Ｒ，４Ｓ）−または（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−
４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造 ３．１ 加水分解酵素を使用したラセミ体の光学分割
【０１１２】３．１．１ リパーゼ類を使用した（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４
−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
【０１１３】３．１．１．１ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体２５ｍMを、ノボチムNovozym４
３５の１０００単位のジオキサン５ml溶液中に、室温で
分散させた。メトキシ酢酸エチル２５ｍMを、アセチル
化剤として添加した。N−メトキシアセチルアミノアル
コールの生成が、不明瞭でなくＴＬＣにより検出され
た。転化率は５０％（ＴＬＣによる推定）であった。こ
の反応で、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロ
キシメチル）−２−シクロペンテンが製造された。
【０１１４】３．１．１．２ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体５０ｍMを、ノボチム４３５の
１０００単位のテトラヒドロフラン５ml溶液中に分散さ
せた。ＮａＯＨの５０ｍMおよびメトキシ酢酸エチル５
０ｍMを添加し、混合物を、３０℃で培養した。N−メト
キシアセチルアミノアルコールが、ＴＬＣを用いて検出
された。推定された転化率は、５０％であった。この反
応により、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロ
キシメチル）−２−シクロペンテンが製造された。
【０１１５】３．１．１．３ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチ
ルエーテル１ml、トリブチリン（グリセリルトリブチレ
ート）０．０６ml、およびノボチム４３５（カンジダ・
アンタルクチカCandida antarcticaからのリパーゼを固
定化したもの）の２０単位とともに、室温で攪拌した。
３日後、ＨＰＬＣによればエナンチオマー的に純粋な
（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテンが、４３％の収率をもって得
られた。
【０１１６】３．１．１．４ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチ
ルエーテル１ml、６−カプロラクトン０．０２mlおよび
ノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパ
ーゼを固定化したもの）の２０単位とともに、室温で攪
拌した。４日後、８７％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）
−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテンが、４９％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られ
た。
【０１１７】３．１．１．５ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１００mgを、ヘキサン１ml、ト
リブチリン０．３mlおよびノボチム４３５（カンジダ・
アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの）の２
０単位とともに、室温で攪拌した。１週間後、７７％の
ｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒド
ロキシメチル）−２−シクロペンテンが、２８％の収率
（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１１８】３．１．１．６ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１００mgを、tert−ブタノール
１ml、トリブチリン０．３mlおよびノボチム４３５（カ
ンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したも
の）の２０単位とともに、３０℃で攪拌した。１週間
後、７８％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ
−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、
１５％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１１９】３．１．１．７ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチ
ルエーテル１ml、カプロン酸メチル０．２molおよびノ
ボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパー
ゼを固定化したもの）の２０単位とともに、室温で攪拌
した。４日後、６８％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−
１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテンが、５２％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られ
た。
【０１２０】３．１．１．８ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチ
ルエーテル１ml、グリコールジブチレート０．２mmolお
よびノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからの
リパーゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温
で攪拌した。４日後、８９％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４
Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンが、３１％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得
られた。
【０１２１】３．１．１．９ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチ
ルエーテル１ml、ジエチルフマレート０．２mmolおよび
ノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパ
ーゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪
拌した。４日後、８６％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）
−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテンが、３６％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られ
た。
【０１２２】３．１．１．１０ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチ
ルエーテル１ml、ジエチルマロネート０．２mmolおよび
ノボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパ
ーゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪
拌した。４日後、８６％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）
−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテンが、２１％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られ
た。
【０１２３】３．１．１．１１ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、ジイソプロピルエー
テル１ml、トリブチリン０．２mmolおよびノボチム４３
５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化
したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌した。４日
後、エナンチオマー的に純粋な（１Ｒ，４Ｓ）−１−ア
ミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン
が、１５％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２４】３．１．１．１２ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、ジイソプロピルエー
テル１ml、ジエチルフマレート０．２mmolおよびノボチ
ム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを
固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌し
た。４日後、８８％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１
−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペン
テンが、２４％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２５】３．１．１．１３ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、ジイソプロピルエー
テル１ml、ジエチルマロネート０．２mmolおよびノボチ
ム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを
固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌し
た。４日後、８２％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１
−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペン
テンが、１４％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２６】３．１．１．１４ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、ジイソプロピルエー
テル１ml、ジエチルジグリコレート０．２mmolおよびノ
ボチム４３５（カンジダ・アンタルクチカからのリパー
ゼを固定化したもの）の４０単位とともに、室温で攪拌
した。4日後、８８％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−
１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテンが、７％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２７】３．１．１．１５ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、ジブチルエーテル１
ml、トリブチリン０．２mmolおよびノボチム４３５（カ
ンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したも
の）の４０単位とともに、室温で攪拌した。４日後、９
５％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−
（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１３％
の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１２８】３．１．１．１６ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、ピリジン１ml、２−
メトキシ酢酸エチル０．０２mmolおよびリパーゼＡＫ
（シュードモナス・フルオレッセンスPseudomonas fluo
rescensからのリパーゼ）の２０mgとともに、室温で攪
拌した。４日後、８４％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）
−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテンが、１８％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られ
た。
【０１２９】３．１．１．１７ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチ
ルエーテル１ml、シアノ酢酸エチル０．２mmolおよびリ
パーゼＰＳ（シュードモナス・ケパキアP. cepaciaから
のリパーゼ）の1０mgとともに、室温で攪拌した。４日
後、６７％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ
−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、
４０％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３０】３．１．１．１８ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチ
ルエーテル１ml、ジエチルフマレート０．２mmolおよび
リパーゼＰＳ（シュードモナス・ケパキアからのリパー
ゼ）の1０mgとともに、室温で攪拌した。４日後、８６
％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−
（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１８％
の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３１】３．１．２ プロテアーゼ類を使用した（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ
−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製
造
【０１３２】３．１．２．１ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブ
タノール１ml、ジエチルマレエート０．２mmolおよびア
ルカラーゼAlcalase（バチルス・リチェニフォルミスBa
cillus licheniformisからのプロテアーゼ）の４０mgと
ともに、室温で攪拌した。４日後、２８％のｅｅ値をも
つ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテンが、３９％の収率（ＨＰＬ
Ｃ）をもって得られた。
【０１３３】３．１．２．２ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブ
タノール１ml、ジエチルフマレート０．２mmolおよびサ
ビナーゼSavinase（バチルスsp. Bacillus sp.からのプ
ロテアーゼ）の４０mgとともに、室温で攪拌した。４日
後、３２％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ
−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、
４２％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３４】３．１．２．３ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブ
タノール１ml、トリブチリン０．０６mlおよびサビナー
ゼ（バチルスsp.からのプロテアーゼ）の２０mgととも
に、室温で攪拌した。４日後、２２％のｅｅ値をもつ
（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテンが、３９％の収率（ＨＰＬ
Ｃ）をもって得られた。
【０１３５】３．１．２．４ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブ
タノール１ml、トリブチリン０．０６mlおよびスブチリ
シンsubtilisin（バチルス・リチェニフォルミスからの
プロテアーゼ）の２０mgとともに、室温で攪拌した。４
日後、２３％のｅｅ値をもつ（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミ
ノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン
が、３６％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３６】３．１．３ プロテアーゼ類を使用した（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ
−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製
造
【０１３７】３．１．３．１ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、ヘキサン１ml、トリ
ブチリン０．０６mlおよびサビナーゼ（バチルスsp.か
らのプロテアーゼ）の１２０単位とともに、室温で攪拌
した。３〜６日後、４４％のｅｅ値をもつ（１Ｓ，４
Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンが、４６％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得
られた。
【０１３８】３．１．３．２ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、ヘキサン１ml、トリ
ブチリン０．０６mlおよびアルカラーゼAlcalase（バチ
ルス・リチェニフォルミスからのプロテアーゼ）の２０
mgとともに、室温で攪拌した。３〜６日後、４４％のｅ
ｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロ
キシメチル）−２−シクロペンテンが、３５％の収率
（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１３９】３．１．４ リパーゼ類を使用した（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４
−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造
【０１４０】３．１．４．１ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブ
タノール１ml、酪酸エチル０．０３mlおよびニューラー
ゼNewlase Ｆ（リゾープス・ニベウスRhizopus niveus
からのリパーゼ）の２０mgとともに、室温で攪拌した。
１週間後、３９％のｅｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−１−
アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテ
ンが、３７％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１４１】３．１．４．２ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、ピリジン１ml、トリ
ブチリン０．０６mlおよびリパーゼＡＫ（シュードモナ
ス・フルオレッセンスからのリパーゼ）の２０mgととも
に、室温で攪拌した。１週間後、３０％のｅｅ値をもつ
（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテンが、１０％の収率（ＨＰＬ
Ｃ）をもって得られた。
【０１４２】３．１．４．３ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、２−メチル−２−ブ
タノール１ml、トリブチリン０．０６mlおよびリパーゼ
ＡＹ（カンジダ・ルゴサCandida rugosaからのリパー
ゼ）２０mgとともに、室温で攪拌した。１週間後、３２
％のｅｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−
（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンが、１３％
の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１４３】３．１．４．４ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチ
ルエーテル１ml、トリブチリン０．０６mlおよびリパー
ゼＰＳ−ＣＩ（シュードモナス・ケパキアからのリパー
ゼを固定化したもの）２０mgとともに、室温で攪拌し
た。１週間後、２９％のｅｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−
１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテンが、１６％の収率（ＨＰＬＣ）をもって得られ
た。
【０１４４】３．１．４．５ cis−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテンのラセミ体１１mgを、メチル−tert−ブチ
ルエーテル１ml、トリブチリン０．０６mlおよびリパー
ゼＰＳ（シュードモナス・ケパキアからのリパーゼ）２
０mgとともに、室温で攪拌した。１週間後、２４％のｅ
ｅ値をもつ（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロ
キシメチル）−２−シクロペンテンが、２２％の収率
（ＨＰＬＣ）をもって得られた。
【０１４５】３．２ Ｄ−（−）−酒石酸を使用したラセミ体の光学分割
【０１４６】３．２．１ １−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテンのラセミ体８ｇ（７０．６mmol）と、メタノール
１８６ｇ中のＤ−（−）−酒石酸１０．６ｇ（７０．６
mmol）との混合物を、還流温度で溶解した。ついで混合
物を、２時間かけて２０℃に冷却した。４３℃におい
て、純粋な（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロ
キシメチル）−２−シクロペンテン・Ｄ−酒石酸水素塩
の種結晶を加えた。結晶化した生成物を濾過分離し、乾
燥した。収量：（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒ
ドロキシメチル）−２−シクロペンテン・Ｄ−酒石酸水
素塩８．４９ｇ（出発物質のラセミ体を基準とする収率
４５．６％） ｅｅ値：９１．１％。
【０１４７】精製のため、上記酒石酸水素塩８．４９ｇ
（３２．２５mmol）をメタノール３０ml中に懸濁させ、
２当量の３０%ナトリウムメトキシドを添加した。酒石
酸ナトリウムを濾過分離し、メタノールを蒸留除去し
た。
【０１４８】残さを３５mlのペンタノールにとった。５
５℃において、１．５ｇのＨＣｌを導入し、溶液をゆっ
くりと冷却した。４０℃において、溶液に（１Ｒ，４
Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
クロペンテン塩酸塩を接種した。ついで４５mlのアセト
ンを計り入れ、懸濁液をゆっくりと０℃に冷却して濾過
し、固体分を乾燥した。（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−
４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン塩酸塩
のｅｅ値＞９８％のものが得られた。これは、使用した
ラセミ体の（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロ
キシメチル）−２−シクロペンテンを基準にした収率３
７％に相当する。
【０１４９】３．２．２ １−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテンのラセミ体６４ｇ（０．５mol）と、メタノール
１３３０ｇ中のＤ−（−）−酒石酸７５．２ｇとの混合
物を、還流温度で溶解し、ついで混合物を、２時間かけ
て２０℃に冷却した。４３℃において、純粋な（１Ｒ，
４Ｓ）−エナンチオマーの種結晶を加えた。結晶化した
生成物を濾過分離し、乾燥した。収量：（１Ｒ，４Ｓ）
−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテン酒石酸水素塩６３．２ｇ（出発物質の１−アミ
ノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテンの
ラセミ体基準で収率４８．０％） ｅｅ値：９１．１％
母液中の化合物のｅｅ値は７６．０％であった。
【０１５０】３．２．３ （１Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−２−シクロペンテン−
１−イル）メタノール・Ｄ−酒石酸水素の再結晶 （１Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−２−シクロペンテン−
１−イル）メタノール・Ｄ−酒石酸水素６１．８４ｇ
（０．２３５mol、ｅｅ値９１．１％）を、メタノール
７５２ｇ中に、還流下に溶解した。その溶液を９０分以
内に２０℃に冷却し、生成物を濾過分離して、６４ｇの
冷メタノールで洗浄した。乾燥して、（１Ｒ，４Ｓ）−
（４−アミノ−２−シクロペンテン−１−イル）メタノ
ール・Ｄ−酒石酸水素５４．５６ｇを得た。ｅｅ値：９
９．４％ 収率：８８．２％（１−アミノ−４−（ヒド
ロキシメチル）−２−シクロペンテンのラセミ体基準で
は４２．３％）。これは、そのまま、クロロプリン合成
に使用した。
【０１５１】３．２．４ 実施例３．３．２の手順に従い、ただしメタノール２２
３gを使用し、かつ５０℃で接種を行ない、ラセミ体を
分離した。収量は７．９８ｇ（使用した（１Ｒ，４Ｓ）
−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロ
ペンテンのラセミ体基準の収率は４２．９％）。
【０１５２】３．３ Ｌ−（＋）−酒石酸を用いたラセミ体の光学分割
【０１５３】３．３．１ １−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペ
ンテンのラセミ体８ｇ（７０．６mmol）とＬ−（＋）−
酒石酸１０．６ｇ（７０．６mmol）との、メタノール１
８６ｇ中の混合物を、還流温度で溶解した。ついで混合
物を、２時間かけて２０℃に冷却した。４３℃におい
て、純粋な（１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロ
キシメチル）−２−シクロペンテン・Ｌ−酒石酸水素塩
の種結晶を加えた。結晶化した（１Ｓ，４Ｒ）−１−ア
ミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン
・Ｌ−酒石酸水素塩を濾過分離し、乾燥した。（ｅｅ
値：９１．１％）。
【０１５４】ナトリウムメトキシドの３０％メタノール
溶液１４ｇを母液に添加し、そこからメタノールを蒸発
させた。残さを３５mlのイソブタノールにとり、不溶性
の酒石酸ナトリウムを濾過により分離した。５５℃にお
いて、濾液中にガス状のＨＣｌを２ｇ導入した。ついで
３８mlのアセトンを添加し、混合物を１時間かけて１０
℃に冷却した。１時間後、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ
−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン塩酸
塩を吸引濾過により分離し、８mlのアセトンで洗浄し
た。減圧下に乾燥し、（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４
−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン塩酸塩
の、ｅｅ値＞９８％のものを、収量３４ｇ、１−アミノ
−４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン基準
の収率３１．６％で得た。
【０１５５】［実施例４］ （１Ｒ，４Ｓ）−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−
２−シクロペンテン塩酸塩の製造
【０１５６】４．１ （−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−３−オンの還元 Ｎ2ガスで不活性にした２リットルのオートクレーブ
（ステンレス製、タイプＶ４Ａ）に、純度９７．５％の
ナトリウムボロハイドライド６１．４ｇ（１．６２３mo
l）、純度９８．５％の塩化リチウム７０．２ｇ（１．
６５６mol）、セライトCelite１３．２ｇおよびテトラ
ヒドロフラン１４１０ｇを入れた．オートクレーブを閉
じて内部温度１３０℃まで加熱し、内容物を４．５時間
この温度で攪拌した（最大８気圧）。
【０１５７】オートクレーブを約６０℃に冷却したの
ち、テトラヒドロフランに不溶なナトリウム塩（ＮａＣ
ｌ，ＮａＢＨ4）を濾過により分離した。これらはテト
ラヒドロフラン３５３ｇで洗浄し、一体にした濾液を、
攪拌されている１リットルのガラス容器内で大気圧下に
蒸留することにより、約半分に減容した（留出物１：約
７１０ｇのテトラヒドロフラン）。さらに蒸留を続け、
全体で９３６ｇのジオキサンを分割して加えることによ
り、溶媒の交換を完了した（留出物２：約１２８９ｇの
テトラヒドロフラン／ジオキサン）。
【０１５８】このＬｉＢＨ4懸濁液を約６０℃に冷却
し、（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オン５６．７ｇ（９７．５％）を添加し
た。
【０１５９】約６０℃から出発して、メタノール１３
２．５ｇを、温度範囲５８〜６２℃が維持できるような
速度で、きっかり１時間で計り入れた。この混合物を、
さらに１時間、６０℃で反応するに任せた。さらに３９
７ｇのメタノールを加え、（サンプルの分析値は、収率
７０．５％を示していた）、ついで攪拌下にある容器の
内容物を０℃に冷却した。この温度において、９０ｇの
ＨＣｌを反応混合物中に導入し（わずかに発熱的）、攪
拌をさらに１時間、約０℃で継続した。大気圧下に蒸留
し（塔頂の温度が７５℃に達するまで）て低沸点留分
（メタノール、ホウ酸塩）およびジオキサンの約７０％
を除去した（留出物３：約１０９３ｇ）。減圧（約３０
mbar）下の蒸留および全部で２８２ｇの１−ペンタノー
ルを分割して添加することにより、溶媒交換を完了した
（留出物４：約２４０ｇのジオキサン／ペンタノー
ル）。
【０１６０】さらに３０２ｇの１−ペンタノールを添加
し、混合物を１時間、５０℃で攪拌した。沈殿した塩、
湿潤重量３９ｇを濾過により分離し、２００ｇの１−ペ
ンタノールで洗浄した。一体にした濾液を減圧下（約２
０mbar）の再蒸留により減容した（留出物５：２３５ｇ
の１−ペンタノール）。ついで、約５０℃において、２
３６ｇのアセトンを計り入れ、反応混合物に、（１Ｒ，
４Ｓ）−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シク
ロペンテンの結晶数個を接種した。混合物を約１時間か
けて５℃に冷却した。結晶化は、混合物をさらに６時
間、５℃で攪拌を続けることにより完了した。
【０１６１】この結晶を濾過分離し、６３ｇのアセトン
で洗浄し、最高温度５０℃で、真空乾燥キャビネット
（１０mbar）内で乾燥した。これにより、粗生成物８
３．５ｇ（純度５６．５％）を得た。これは、使用した
（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−３−オン基準の収率６１．４%に相当する。
【０１６２】４．２ （±）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−３−オンの還元 Ｎ2ガスで不活性にした２リットルのオートクレーブ
（ステンレス製、タイプＶ４Ａ）に、純度９７．５％の
ナトリウムボロハイドライド４１．５６ｇ（１．０７１
mol）、純度９８．５％の塩化リチウム５１．４８ｇ
（１．１９６mol）、セライトCelite９．３０ｇおよび
テトラヒドロフラン９５５ｇを入れた．オートクレーブ
を閉じて内部温度１３０℃まで加熱し、内容物を６時間
この温度で攪拌した（最大６．３気圧）。
【０１６３】オートクレーブを約６０℃に冷却したの
ち、テトラヒドロフランに不溶なナトリウム塩（ＮａＣ
ｌ，ＮａＢＨ4）を濾過により分離した。これらはテト
ラヒドロフラン２３９．０ｇで洗浄し、一体にした濾液
を、攪拌されている１リットルのガラス容器内で大気圧
下に蒸留することにより、約半分に減容した（留出物
１：約５９０ｇのＴＨＦ）。さらに蒸留を続け、全体で
６６１．０ｇのジオキサンを分割して加えることによ
り、溶媒の交換を完了した（留出物２：約６８５ｇのテ
トラヒドロフラン／ジオキサン）。
【０１６４】このＬｉＢＨ4懸濁液を約６０℃に冷却
し、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−３−オン３６．０ｇ（９７．５％）を添加した。
【０１６５】約６０℃から出発して、メタノール７７．
６ｇを、温度範囲５８〜６２℃が維持できるような速度
で、きっかり１時間で計り入れた。この混合物を、さら
に１時間、６０℃で反応するに任せた。さらに２３３．
０ｇのメタノールを加え、ついで攪拌下にある容器の内
容物を０℃に冷却した。この温度において、５２．９ｇ
のＨＣｌを反応混合物中に導入し（わずかに発熱し
た）、攪拌をさらに１時間、約０℃で継続した。大気圧
下に蒸留して（塔頂の温度が７５℃に達するまで）低沸
点留分（メタノール、ホウ酸塩）およびジオキサンの約
７０％を除去した（留出物３：約７００ｇ）。減圧（約
３０mbar）下に蒸留し、かつ全部で１６９．４ｇの１−
ペンタノールを分割して添加することにより、溶媒交換
を完了した（留出物４：約１８３ｇのジオキサン／ペン
タノール混合物）。さらに１２７．１ｇの１−ペンタノ
ールを添加し、混合物を１時間、５０℃で攪拌した。沈
殿した塩、湿潤重量約４１ｇを濾過により分離し、６
３．５ｇの１−ペンタノールで洗浄した．一体にした濾
液を減圧下（約２０mbar）の再蒸留により減容した（留
出物５：２３５ｇの１−ペンタノール）。ついで、約５
０℃において、２３８．０ｇのアセトンを計り入れ、反
応混合物に、アミノアルコール塩酸塩の結晶数個を接種
した。約１時間かけて、混合物を５℃に冷却した。結晶
化は、混合物をさらに６時間、５℃で攪拌を続けること
により完了した。
【０１６６】この結晶を濾過分離し、６１．０ｇのアセ
トンで洗浄し、最高温度５０℃で、真空乾燥キャビネッ
ト（１０mbar）内で乾燥した。これにより、粗生成物５
０．０ｇを得た（純度：アミノアルコール塩酸塩として
約５０％）。これは、使用した ２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン基準で５
２．０％の収率に相当する。
【０１６７】［実施例５］ アシル化アミノアルコールの製造
【０１６８】５．１ （１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−１―アミノ―４−（ヒド
ロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造（ＢＯＣ＝
tert−ブトキシカルボニル） （１Ｒ，４Ｓ）−１―アミノ―４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテンの溶液７５ｇを、濃度３０％
のＮａＯＨ溶液を用いてｐH８に調節し、この混合物に
ＮａＨＣＯ3を６ｇ添加した。混合物を５２℃に加熱し
た。混合物を十分に攪拌しながら、ジイソプロピルエー
テル６０mlを添加し、ついで２時間かけて、BOCアンハ
イドライド１１．１２ｇのジイソプロピルエーテル１
８．２ml中の溶液を計り入れた。混合物をセライトで濾
過し、二層を分けた。水性層を６５mlのジイソプルピル
エーテルで抽出した。一体にした有機層を４５mlの水で
洗浄し、ついで蒸発させて３７．５ｇに減量し、５０℃
に加熱した。この溶液に、ｎ−ヘキサン３１mlを滴下し
て加えた。混合物をゆっくりと（２時間）０℃に冷却
し、表題の化合物を濾別して、ｎ−ヘキサン／ジイソプ
ロピルエーテルの１／１混合液１２mlで洗浄し、乾燥し
た。６．７５ｇの生成物を得た．収率は７１％であっ
た。
【０１６９】５．２ （１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−１―アミノ―４−（ヒ
ドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造 （１Ｒ，４Ｓ）−１―アミノ―４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテン塩酸塩２５ｇを、無水酢酸１
８２mlに溶解し、０℃において、トリエチルアミン１
８．２５ｇの無水酢酸６０ml中の溶液をこれに添加し
た。混合物を３時間、８０℃において攪拌した後、室温
まで冷却した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過分離し、
ｎ−ヘキサン１２０mlで洗浄した。濾液は蒸発させて濃
縮した。トルエン３００mlを残さに加え、混合物を、活
性炭５．２ｇおよびセライト１３ｇの存在下に、室温で
２０分間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケーク
を洗浄し（トルエン３×４０ml）、溶媒を完全に蒸発さ
せた。メタノール１８０mlおよびＫ2ＣＯ3１５．５ｇを
残さに加え、混合物を室温で１０時間攪拌した。懸濁液
を蒸発させ、濾液を蒸発させ濃縮した。残さを酢酸イソ
プロピル７５０mlに懸濁させ、活性炭０．５ｇの存在下
に沸騰させ、１．５時間還流させた。活性炭の濾過（７
０〜８０℃）による除去に続いて、濾液を０℃に一夜冷
却した。表題の化合物を濾別し、冷酢酸イソプロピル８
０mlで洗浄してから、減圧下に乾燥することにより、製
品１７．２ｇを得た。収率は６６％であった。
【０１７０】５．３ （１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−ブチリル−１―アミノ―４−（ヒ
ドロキシメチル）−２−シクロペンテンの製造 （１Ｒ，４Ｓ）−１―アミノ―４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−シクロペンテン塩酸塩３４．７ｇおよびＮ，
Ｎ−４−ジメチル−アミノピリジン２ｇを、メチレンク
ロライド６００mlに溶解した。溶液を０℃に冷却した。
トリエチルアミン５２ｇを、これに滴下して（５分間）
加えた。混合物を、さらに３０分間攪拌した。０℃にお
いて、ブチリルクロライド３５．２ｇのメチレンクロラ
イド６０ml中の溶液を、この混合物に１時間かけて計り
入れた。混合物をさらに１．５時間、０℃から２０℃の
間の温度で攪拌し、ついで水６００mlをこれに加えた。
相分離に続いて、水性層をメチレンクロライド６００ml
で抽出した。一体にした有機層を、濃度１０％ＮａＯＨ
の３×５００mlで洗浄した後、溶媒を完全に蒸発させ
た。乾燥した固体を、メタノール１２０mlに溶解した。
この溶液にＫ2ＣＯ3５ｇを加え、混合物をさらに２時
間、室温で攪拌した。無機塩を濾過分離し、メタノール
２０mlで洗浄した。濾液を２Ｎ−ＨＣｌで中和した。懸
濁液を濾過し、フィルターケークをメタノール２０mlで
洗浄した。濾液は完全に蒸発させた。固体の残さを乾燥
し、トルエン１５０mlから再結晶させて、表題化合物２
８．５ｇを得た。収率は６７％であった。
【０１７１】［実施例６］ ［４（Ｒ）−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イ
ル）シクロペント−２−エン−１（Ｓ）−イル］メタノ
ールの製造 ６．１ （１Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−２−シクロペンテン−
１−イル）メタノールＤ−酒石酸水素から出発する［４
（Ｒ）−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）
シクロペント−２−エン−１（Ｓ）−イル］メタノール
の製造 （１Ｒ，４Ｓ）−（４−アミノ−２−シクロペンテン−
１−イル）メタノール・Ｄ−酒石酸水素４７．４ｇ
（０．１８mol、ｅｅ値＞９８％）のエタノール２００m
l中の溶液を、まず反応器に導入した。室温において、
ＮａＨＣＯ3５４．６ｇ（０．６５mol）およびＮ−（２
−アミノ−４，６−ジクロロ−４−ピリミジル）−ホル
ムアミド３７．３ｇ（０．１８mol）を添加し、還流下
に９時間沸騰させたのち、室温に冷却した。塩を濾過分
離し、エタノール５０mlで洗浄した。濾液を、ロータリ
ーエバポレーターで蒸発させて２８０ｇにした。その結
果得られた濃縮溶液に、ＨＣｌガスを１８．４ｇ、Ｔ＜
２５℃で導入し、ついでオルト蟻酸トリメチル９５．５
ｇ（０．９mol）を添加し、全体を４０℃に加熱した
（１０分間）。この温度において、混合物にクロロプリ
ンハイドロクロライドを接種した。２時間後、４２℃に
おいて、生成物が結晶化した。懸濁液を１５℃に冷却し
た。製品を濾過し、エタノール３×５０mlで洗浄したの
ち、５０℃において減圧下に乾燥した。収量は４１．９
ｇ（７５．８％）であった。ベージュ色の粉末。純度：
９５％（ＨＰＬＣ）。
【０１７２】６．２ （−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−３−オンから出発する［４（Ｒ）−（２−アミノ
−６−クロロプリン−９−イル）シクロペント−２−エ
ン−１（Ｓ）−イル］メタノールの製造 Ｎ2ガスで不活性にした２リットルのオートクレーブ
（ステンレス製、タイプＶ４Ａ）に、純度９７．５％の
ナトリウムボロハイドライド６１．４ｇ（１．６２３mo
l）、純度９８．５％の塩化リチウム７０．２ｇ（１．
６５６mol）、セライト１３．２ｇおよびテトラヒドロ
フラン１４１０ｇを入れた。オートクレーブを閉じて内
部温度が１３０℃に至るまで加熱し、内容物を４．５時
間この温度で攪拌した（最大８．０気圧）。オートクレ
ーブを約６０℃に冷却したのち、テトラヒドロフランに
不溶なナトリウム塩（ＮａＣｌ，ＮａＢＨ4）を濾過に
より分離した。これらはテトラヒドロフラン３５３ｇで
洗浄し、一体にした濾液を、攪拌されている１リットル
のガラス容器内で大気圧下に蒸留して、約半分に減容し
た（留出物１：約７１０ｇのテトラヒドロフラン）。さ
らに蒸留を続け、全体で９３６ｇのジオキサンを分割し
て加えることにより、溶媒の交換を完了した（留出物
２：約１２８９ｇのテトラヒドロフラン／ジオキサ
ン）。
【０１７３】このＬｉＢＨ4懸濁液を約６０℃に冷却
し、（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オン５６．７ｇ（９７．５％、０．５０
７mol）を添加した。
【０１７４】約６０℃から出発して、メタノール１３
２．５ｇを、温度範囲５８〜６２℃が維持できるような
速度で、きっかり１時間で計り入れた。この混合物を、
さらに１時間、６０℃で反応するに任せた。さらに３９
７．０ｇのメタノールを加え（サンプルを分析した結
果、収率７０．５％であった）、ついで攪拌下にある容
器の内容物を０℃に冷却した。この温度において、９
０．０ｇのＨＣｌを反応混合物中に導入し（わずかに発
熱）、攪拌をさらに１時間、約０℃で継続した。溶液を
ロータリーエバポレーター中、５０℃において減圧下に
濃縮し、メタノール２００mlを添加し、またこのメタノ
ールを除去（ホウ酸メチルの吸引濾過により）した。こ
の処理を、メタノールのさらに２００mlを用いて繰り返
した。得られた油状物（２５３．４ｇで、３．１６％の
アミノアルコールを含む。これは０．３６０molに相当
する）にエタノール２５０mlを加えて、混合物を１リッ
トルのニ重ジャケット付き攪拌容器に注いだ。室温で、
ＮａＨＣＯ3７２．６ｇ（０．８６mol）およびＮ−（２
−アミノ−４，６−ジクロロ−４−ピリミジル）ホルム
アミド７４．６ｇ（０．３６０mol）を加え、混合物を
９時間還流させた後、室温まで冷却し、塩を濾過分離し
てエタノール１００mlで洗浄した。ロータリーエバポレ
ータ上の濾液を５６０ｇに濃縮した。その結果得られた
溶液にＨＣｌガス６３．４ｇを、Ｔ＜２５℃で導入し、
オルト蟻酸トリメチル１９１．０ｇ（１．８０mol）を
添加し、混合物を４０℃に加熱した（１０分間）。この
温度において、混合物にクロロプリンハイドロクロライ
ドを接種し、２時間、４２℃において、結晶化するに任
せた。この懸濁液を１５℃に冷却した。生成物を濾過
し、エタノール３×５０mlで洗浄し、５０℃で減圧下に
乾燥した。収量は６６．０ｇ（５９．７％）であった。
ベージュ色の粉末。純度：８９．３％（ＨＰＬＣ）。こ
れは、使用したビンスVinceラクタム基準で４２．４％
の収率に相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 473/40 Ｃ０７Ｄ 473/40 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 ０７２３／９８ (32)優先日 1998年３月27日 (33)優先権主張国 スイス（ＣＨ） (31)優先権主張番号 ９８１１８８９５．６ (32)優先日 1998年10月７日 (33)優先権主張国 ヨーロッパ特許庁（ＥＰ） (72)発明者 クリスチーネ ベアネッガー−エグリ スイス国 ミュンスター ＣＨ−3985 バ ーンホフシュトラーセ（番地なし) (72)発明者 エヴァ マリア ウルバン スイス国 ヴィスプ ＣＨ−3930 ナポレ オンシュトラーセ ７ (72)発明者 ミヒャエル ペーターセン スイス国 ヴィスプ ＣＨ−3930 ザント シュトラーセ ７ (72)発明者 ジャン−ポール ロデュイ スイス国 グローヌ ＣＨ−3979 ロース （番地なし) (72)発明者 カーチャ バーチトルド スイス国 バルトシーダー ＣＨ−3937 ゼンニシュトラーセ（番地なし) (72)発明者 ホルガー ブライトバッハ スイス国 バルトシーダー ＣＨ−3937 エーエルベー（番地なし) (54)【発明の名称】 アミノアルコール誘導体の製造方法およびその（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（２−アミノ−６−クロ ロ−５−ホルムアミド−４−ピリミジニル）アミノ］−２−シクロペンテニル−１−メタノール への転化方法

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式のアミノアルコールを、ラセミ
    体または光学活性体のひとつの形で製造する方法であっ
    て、 【化１】 下記の式の２−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプト−
    ５−エン−３−オンの、ラセミ体または光学活性体のひ
    とつの形であるものを、金属水素化物を用いて還元する
    ことからなるアミノアルコールの製造方法。 【化２】
  2. 【請求項２】 使用する金属水素化物が金属ボロハイド
    ライドであることを特徴とする請求項１の製造方法。
  3. 【請求項３】 還元を、−２０ないし２００℃の温度に
    おいて行なうことを特徴とする請求項１または２の製造
    方法。
  4. 【請求項４】 還元を、アプロティックな、またはプロ
    ティックな有機溶媒の中で、または対応する溶媒混合物
    の中で行なうことを特徴とする請求項１ないし３のいず
    れかの製造方法。
  5. 【請求項５】 還元を、水またはモノ−もしくはポリ−
    Ｃ1-6アルコールのような添加剤の存在下に行なうこと
    を特徴とする請求項１ないし４のいずれかの製造方法。
  6. 【請求項６】 下記の式のアミノアルコールを、ラセミ
    体または光学活性体のひとつの形で製造する方法であっ
    て、 【化３】 下記の一般式をもつシクロペンテン誘導体の、ラセミ体
    または光学活性体のひとつの形であるものを、 【化４】 （式中、ＲはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリー
    ルまたはアリロキシである。） アルカリ金属水酸化物を用いて加水分解することからな
    るアミノアルコールの製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項６のアミノアルコールの製造方法
    において、下記の一般式をもつシクロペンテン誘導体
    の、ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるもの
    を、 【化５】 （式中、Ｒは前記したとおりである。） 下記の式のアシル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
    プト−５−エン−３−オンの、ラセミ体または光学活性
    体のひとつの形であるものから、 【化６】 （式中、Ｒは前記したとおりである。） その金属水素化物を用いて、無水の溶媒中で還元するこ
    とにより製造することを特徴とする製造方法。
  8. 【請求項８】 下記の式の、（１Ｓ，４Ｒ）−または
    （１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
    ル）−２−シクロペンテンまたはその塩、 【化７】 および（または）下記の一般式の、（１Ｓ，４Ｒ）−ま
    たは（１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメ
    チル）−２−シクロペンテン誘導体またはその塩 【化８】 （式中、ＸおよびＹは、同一または異なるものであっ
    て、アシル基またはＨであり、Ｘ＝Ｙ＝Ｈを除く。）の
    製造方法であって、下記の式 【化９】 のアミノアルコールのラセミ体の溶液を、光学活性な酒
    石酸を用いる化学的方法によるか、またはアシル化剤の
    存在下における加水分解酵素を使用したバイオテクノロ
    ジー的方法によって、光学分割することからなる製造方
    法。
  9. 【請求項９】 請求項８のシクロペンテン誘導体の製造
    方法において、バイオテクノロジー的な光学分割をリパ
    ーゼを使用して行なうか、または化学的な光学分割をＤ
    −（−）−またはＬ−（＋）−酒石酸を使用して行なう
    製造方法。
  10. 【請求項１０】 下記の式の、（１Ｓ，４Ｒ）−または
    （１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
    ル）−２−シクロペンテンまたはその塩を製造する方法
    であって、 【化１０】 下記の一般式の、（１Ｓ，４Ｒ）−または（１Ｒ，４
    Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
    クロペンテン誘導体 【化１１】 （式中、ＸおよびＹは、上記したとおりである。）を化
    学的に加水分解することからなる製造方法。
  11. 【請求項１１】 下記の式の、（１Ｒ，４Ｓ）−または
    （１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチ
    ル）−２−シクロペンテン誘導体を製造する方法であっ
    て、 【化１２】 （式中、ＲはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アリー
    ルまたはアリロキシである。） 第一工程において、下式の（±）−２−アザビシクロ−
    ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの、 【化１３】 ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるものを、
    金属水素化物を用いて還元し、下記の式のアミノアルコ
    ールとし、 【化１４】 第二工程において、アシル化剤の存在下における加水分
    解酵素を用いたバイオテクノロジー的な方法によって、
    または光学活性な酒石酸を使用した化学的な方法によっ
    て、式ＶまたはVIの（１Ｓ，４Ｒ）−または（１Ｒ，４
    Ｓ）−１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−シ
    クロペンテンとし、これをアシル化して式IXまたはＸの
    製品とすることを特徴とする製造方法。
  12. 【請求項１２】 下記の式の、（１Ｓ，４Ｒ）−または
    （１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９−
    Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテニル−１−
    メタノールまたはその塩を製造する方法であって、 【化１５】 （１Ｓ、４Ｒ）−または（１Ｒ、４Ｓ）−１−アミノ−
    ４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−Ｄ−
    またはＬ−酒石酸水素塩を、下記の式のＮ−（２−アミ
    ノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ホルムア
    ミド 【化１６】 と反応させ、下記の式の（１Ｓ，４Ｒ）−または（１
    Ｒ，４Ｓ）−４−[（２−アミノ−６−クロロ−５−ホ
    ルムアミド−４−ピリミジニル）アミノ]−２−シクロ
    ペンテニル−１−メタノールとし、 【化１７】 これを既知の手段で環化して、式XIまたはXIIの化合物
    とすることを特徴とする製造方法。
  13. 【請求項１３】 下記の式の、（１Ｓ，４Ｒ）−４−
    （２−アミノ−６−クロロ−９−Ｈ−プリン−９−イ
    ル）−２−シクロペンテニル−１−メタノールまたはそ
    の塩を製造する方法であって、 【化１８】 下記の式の（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
    プト−５−エン−３−オン、または（−）−アシル−２
    −アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−
    オンを、 【化１９】 （式中、Ｒは上記したとおりである。） 金属ハイドライドを用いて、下記の式のアミノアルコー
    ルとするか、 【化２０】 または下記の式のシクロペンテン誘導体とし、 【化２１】 （式中、Ｒは上記したとおりである。） これを対応するハロゲン化水素酸塩に転化し、ついで、
    下記の式のＮ−（２−アミノー４，６−ジクロロピリミ
    ジン−５−イル）ホルムアミドと反応させて 【化２２】 下記の式の（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−アミノ−６−
    クロロ−５−ホルムアミド−４−ピリミジニル）アミ
    ノ］−２−シクロペンテニル−１−メタノールとし 【化２３】 これを既知の方法により環化して、式XIIの化合物とす
    ることを特徴とする製造方法。
  14. 【請求項１４】 （１Ｒ，４Ｓ）−１−アミノ−４−
    （ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−Ｄ−また
    はＬ−酒石酸水素塩。
  15. 【請求項１５】 （１Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−
    （ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−Ｌ−また
    はＤ−酒石酸水素塩。
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