NO318697B1 - Fremgangsmate for fremstilling av aminoalkoholderivater - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av aminoalkoholderivater Download PDF

Info

Publication number
NO318697B1
NO318697B1 NO19985511A NO985511A NO318697B1 NO 318697 B1 NO318697 B1 NO 318697B1 NO 19985511 A NO19985511 A NO 19985511A NO 985511 A NO985511 A NO 985511A NO 318697 B1 NO318697 B1 NO 318697B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
approx
hept
cyclopentene
azabicyclo
Prior art date
Application number
NO19985511A
Other languages
English (en)
Other versions
NO985511D0 (no
NO985511L (no
Inventor
Jean-Paul Roduit
Walter Brieden
Josef Schroer
Christine Bernegger-Egli
Eva Marie Urban
Michael Petersen
Katja Berchtold
Holger Breitbach
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of NO985511D0 publication Critical patent/NO985511D0/no
Publication of NO985511L publication Critical patent/NO985511L/no
Publication of NO318697B1 publication Critical patent/NO318697B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives en ny fremgangsmåte for fremstilling av en aminoalkohol med formelen. racemisk eller optisk aktiv, med utgangspunkt i 2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-en-3-on; videre omsetning derav til det tilsvarende acylderivat samt videre omsetning av dette til (lS,4R)-eller (lR,4S)-4-(2-amino-6-klor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l- metanol med formleneVed den sistnevnte syntese overføres aminoalkoholen i det tilsvarende D- eller L-tartrat, som deretter med N-(2-amino-4,6-diklorpyrimidin)5-yl)formamid med formelen. omsettes til (1S,4R)- eller (lR,4S)-4-[(2-amino-6-kIor-5-formamido-4-pyrimidinyl)amino]-2-cyklopenten-1 -metanol med formlene. som deretter cykliseres til sluttforbindelsene.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av 1 -amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten med formel
i form av racematet eller en av dens optisk aktive isomerer. (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten er et viktig mellomprodukt for fremstilling av karbocykliske nukleosider som f. eks. Carbovir<®> (Campbell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616).
En fremgangsmåte for fremstilling av (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten er eksempelvis beskrevet av Campbell et al. (ibid) og av Park K. H. & Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994, 59, 394 - 399).
Ved denne fremgangsmåte anvendes det som edukt enten D-glukon-6-lak-ton eller D-serin, idet det er nødvendig med ca. 15 syntesetrinn for dannelse av (1R,4S)-N-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksymetyl-2-cyklopenten, som deretter blir avbeskyttet til (1 R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten.
Disse to fremgangsmåter er kostbare, omstendelige og ikke gangbare i stor teknisk målestokk.
IWO 93/17020 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten, hvor (1 R,4S)-4-amino-2-cyklopenten-1-karboksylsyre med titiumatuminiumhydrid blir redusert til det ønskede produkt. Ufordelaktig ved denne fremgangsmåte er for det første at også dobbeltbindingen i cyklopentenringen blir redusert, samt den dårlige håndterbarhet for litiumaluminiumhydrid, og for det andre at den er for kostbar.
Taylor S. J. et al. (Tetrahetron: Asymmetry, bind 4, No. 6,1993,1117-1128) beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydrok-symetyl)-2-cyklopenten med utgangspunkt i (±)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on som edukt. Deri blir eduktet ved hjelp av mikroorganismer av arten Pseudomonas solanacearum eller Pseudomonas fluorescens overført i (1 R,4S)-2-azabicyklo-[2,2,1]hept-5-en-3-on, hvilket deretter blir omsatt med di-tert-butyldikarbonat til (1 R,4S)-N-tert-butoksykarbonyl-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on, og sistnevnte blir redusert med natriumborhydrid og trifluoreddiksyre til det ønskede produkt. Denne fremgangsmåte er alt for kostbar.
Videre beskriver Martinez et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963 - 7966) en 10-trinns syntese av (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten med utgangspunkt i dialkylmalonsyredietylester. Også denne fremgangsmåte har den ulempe at den omstendelig og ikke er gangbar i stor teknisk målestokk.
Det er også kjent at man kan redusere N-substituerte-(±)-2-azabicyklo-[2,2,1]hept-5-en-3-oner, som bæreren elektrontiltrekkende substituent, med et metallhydrid til den tilsvarende N-substituerte aminoalkohol (Katagiri et al., Tetra-hedron Letters, 1989, 30, 1645 -1648; Taylor et al., ibid).
I motsetning til dette er det kjent at usubstituert (±)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on med formelen
med litiumaluminiumhydrid blir redusert til (±)-2-azabicyklo[2,2,1]okten (Malpass & Tweedle, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1977, 874 - 884) og at den direkte reduksjon av (±)-2-azabicyklo[2,2,2]hept-5-en-3-on til den tilsvarende aminoalkohol til nå ikke ble ansett å være mulig (Katagiri et al., ibid; Taylor et al., ibid).
Det er også kjent å spalte racemisk 1 -amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopen-ten ved hjelp av (-)- dibenzoylvinsyre (US-A 5 034 394). Denne omsetning har på den ene side den ulempe at di (-)-dibenzoylvinsyre er kostbar, og på den andre side at separasjonen må finne sted i nærvær av en nøyaktig definert blanding av acetonitril og etanol. Denne løsemiddelblanding kan ikke skilles og må forbrennes.
Det var foreliggende oppfinnelses oppgave å stille til disposisjon en enkel, økonomisk og kostnadsgunstig fremgangsmåte for fremstilling av (1R,4S)-1-ami-no-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten.
Overraskende ble nå funnet, at når man med et metallhydrid reduserer (±)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on med formelen
i form av racematet eller en av de optisk aktive isomerer, oppnås på enkel måte aminoalkoholen med formelen
i form av racematet eller en av de optisk aktive isomerer.
Fortrinnsvis oppnås den racemiske cis-aminoalkohol med formelen I.
Som fagmessig vanlig kan aminoalkoholen med formelen I med en syre overføres i de tilsvarende salter, som eksempelvis i hydrohalogenidsalter. Som hydrohalogenidsalter er hydrobromider og hydroklorider egnet.
Eduktet (±)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on kan fremstilles i henhold til EP-A 0 508 352.
Som metallhydrider kan det anvendes alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrider samt binære eller komplekse metallhydrider fra bor- eller aluminiumgruppen, så som alkalimetall-, jordalkalimetallborhydrider, alkalimetall-, jordalkalime-tallaluminiumhydrider.
Som alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrider er LiH, NaH, KH, BeH2, MgH2 eller CaH2 egnet. Som binære alkalimetall- eller jordalkalimetallborhydrider kan NaBH4, LiBH4, KBH4, NaAIH4, LIAIH4, KAIH4, Mg(BH4)2, Ca(BH4)2, Mg(AIH4)2, Ca(AIH4)2 anvendes. Komplekse metallhydrider fra bor- eller aluminiumgruppen kan ha den generelle formel M<1> M<2> HnLm, hvori n er et helt tall fra 1 til 4 og m er et helt tall fra 4 til 4 minus det tilsvarende tall n, M<1> er et alkalimetallatom, M<2> betyr bor eller aluminium og L d-4-alkyl, Ci^-alkenyl, C1.4-atkoksy, CN eller et amin, eller de komplekse metallhydrider kan ha den generelle formel M<2>HoLp, hvori M<2 >har den nevnte betydning og O er et helt tall fra 0 til 3 og p et helt tall fra 3 til 3 minus det tilsvarende tall p. Som M<1> M<2> HnLm kan LiBH (C2H5)3, LiBHx (OCH3)4.x, LiAIH(OC{CH3)3)3, NaAIH2(OC2H4OCH3)2, NaAIH2(C2H5)2 eller NaBH3CN anvendes. Fortrinnsvis blir reduksjonen utført med et metallborhydrid.
Som kjent av fagfolk kan de nevnte metallhydrider som f. eks. LiBH4 også dannes "in situ". Vanlige fremstillingsmåter for LiBH4 er eksempelvis omsetningen av et alkalimetallborhydrid med et litiumhalogenid (H. C. Brown et al., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456 - 4457), omsetningen av LiH med B203 i nærvær av hydro-gen og en hydrogeneringskatalysator (EP-A 0 512 895), omsetningen av LiH med (H5C2)OBF3 (DE-OS 94 77 02) og av LiH med B(OCH3)3 (US-A 2,534,533).
Det er hensiktsmessig å anvende metallhydridene i et molart forhold fra 1 til 5 pr. mol (±)-2-aza-bicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on .
Fortrinnsvis anvendes metallhydridene, særlig NaBH4, med litiumsalt-tilsetninger. Som litiumsalter kan LiCI, LiBr, LiF, LiJ, Li2S04, LiHS04, U2CO3, Li(OCH3) og LiC03 anvendes.
Det er hensiktsmessig å gjennomføre reduksjonen under inertgassatmosfære som eksempelvis under argon- eller nitrogenatmosfære.
Reduksjonen kan gjennomføres ved en temperatur f ra -20 til 200 °C, fortrinnsvis ved en temperatur fra 60 til 150 °C.
Som løsemidler er aprotiske eller protiske organiske løsemidler egnet. Som aprotiske organiske løsemidler kan det anvendes etere eller glykoletere som eksempelvis dietyleter, dibutyleter, etylmetyleter, diisopropyleter, tert-butylmetyleter, anisol, dioksan, tetrahydrofuran, mono-glym, di-glym, formaldehyddimetylacetal. Som protiske organiske løsemidler er Ci-6-alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, pentanol, tert-amylalkohol eller heksanol, samt blandinger av disse med vann egnet. Som protiske organiske løsemidler er likeledes blandinger av en av de nevnte etere, glykoletere med vann eller med en av de nevnte alkoholer, så som en blanding av en Ci-6-alkohol med en eter eller glykoleter, særlig en blanding av metanol, etanol eller vann med dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, glym eller diglym egnet. Fortrinnsvis anvendes som løsemiddel et protisk organisk løsemiddel, så som en blanding av en CWalkohol eller vann med en eter eller glykoleter.
I en foretrukket utførelsesform gjennomføres reduksjonen i nærvær av en tilsetning, så som i nærvær av vann eller en énverdig eller flerverdig Ci-e-alkohol. Som énverdig Ci-e-alkohol kan metanol, etanol, metoksyetanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, tert-butanol, n-butanol anvendes. Som flerverdige alkoholer kan eksempelvis dioler som butandiol og trioler som glycerol anvendes. Særlig blir det som Ci.6-alkohol anvendt metanol eller etanol. Det er da hensiktsmessig å anvende Ci.6-alkoholen i et molart forhold fra 2 til 15 pr. mol (±)-2-aza-bicyklo-[2,2,1 ]hept-5-en-3-on.
Blir omsetningen utført i nærvær av de nevnte alkoholer, kan den tilsvarende aminosyreester dannes in situ (intermediært). Det vil si at dersom det som edukt anvendes (+)-2-azabicykio[2,2,1]hept-5-en-3-on, kan ifølge oppfinnelsen den tilsvarende (+)-aminosyreester bli dannet. Blir det som edukt anvendt (-)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on, kan ifølge oppfinnelsen således (-)-aminosyre-esteren dannes intermediært.
Den videre omsetning av de optisk aktive (1R.4S)- eller (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopentenhydrogen-D- eller -L-tartratet til (1S.4R)- eller (1 R,4S)-4-(2-amino-6-klor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1 -metanol, eller saltet derav, med formlene
utføres på en slik måte at (1 R,4S)- eller (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopentenhydrogen-D- eller -L-tartratet med N-(2-amino-4,6-diklorpyrimidin)-5-yl)formamid med formelen overføres i (1S,4R)- eller (1R,4S)-4-[(2-amino-6-klor-5-formamido-4-pyrimidinyl)-amino]-2-cyklopenten-1 -metanol med formlene
og sistnevnte cykliseres deretter på kjent vis til forbindelsene ifølge formel XI og
XII.
N-(2-amino-4,6-diklorpyrimidin)-5-yl)fonmamidet kan fremstilles i henhold til W0 95/21 161.
Det er hensiktsmessig å gjennomføre omsetningen i nærvær av en base. Som baser er de samme egnet som i det foregående ble beskrevet for frigjøring av (1 R,4S)- eller (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklope■ntenene fra det til-hørende tartrat.
Det er hensiktsmessig å gjennomføre omsetningen i et protisk løsemiddel. Som protisk løsemiddel kan Ci-6-alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol eller isobutanol anvendes.
Deretter blir (1S.4R)- eller (1 R,4S)-4-[(2-amino-6-klor-5-formamido-4-pyr-imidinyl)-amino]-2-cyklopenten-1-metanolen med formelen XIV eller VI cyklisert på kjent vis i henhold til WO 95 / 21 161 til sluttproduktet i henhold til formel XI eller XII.
Vanligvis gjennomføres cykliseringen oppløst i trialkylortoformiater i nærvær av en konsentrert vandig syre. Som trialkylortoformiater kan eksempelvis tri-metyl- eller trietylortoformiat finne anvendelse. Som vandig syre kan eksempelvis klorhydrogensyre, svovelsyre eller metansulfonsyre anvendes.
Eksempler
Eksempel 1
Reduksjon av usubstituert 2nazabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on
1.1 Fremstilling av cis-(±)-1 -amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten
En suspensjon av (±)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on (10,00 g, 91,6 mmol) og litiumborhydrid (4,00 g, 183,7 mmol) i tørr dioksan (100 ml) ble under inertgassatmosfære (argon) oppvarmet i 4 timer ved 110 °C ved tilbakeløpstemperatur. Etter denne tid var ca. 20 - 25 % av eduktet omsatt til produkt (GC-analyse med intern standard benzofenon etter opparbeiding av reaksjonsblandingen: Opparbeiding: 0,05 ml av reaksjonsblandingen ble tilsatt 0,1 ml 1M HCI og direkte deretter innstilt basisk med 0,2 ml 1M NaOH).
Strukturpåvisningen for produktet fant sted ved hjelp av H-N MR, GC og GC-MS.
1.2 Fremstilling av cis-(+)-1 -amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten
I en 25 ml rundkolbe ble det anbrakt 1,0 g (9,2 mmol) (+)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on og 0,4 g (18,4 mmol) litiumbomydrid, under inertgassatmosfære, i 10 ml dioksan, og det ble tilbakelapskokt i 3 timer ved 110 °C. Overskudd av reduksjonsmiddel ble ødelagt ved tilsetning av ca. 5 ml halvkonsentrert HCI (innstilt på pH 3). Straks deretter ble det buf-ret ved pH 8 ved tilsetning av ca. 1 ml mettet NaHC03-løsning. GC-analyse viste her dannelsen av produktet. Hele reaksjonsblandingen ble nå inndampet til tørrhet og renset ved hjelp av søylekromatografi.(gradient: hek-san/eddikester/MeOH = 1:1:1 -> MeOH). På denne måte ble det utvunnet cis-(+)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on og den tilsvarende (+)-aminoalkohol.
1.3 Fremstilling av cis- (-)-1 -amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten
I en 25 ml rundkolbe ble det anbrakt 1,0 g (9,2 mmol) (+)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on og 0,4 g (18,4 mmol) litiumbomydrid, under inertgassatmosfære, i 10 ml dioksan, og det ble tilbakeløpskokt i 3 timer ved 110 °C. Overskudd av reduksjonsmiddel ble ødelagt ved tilsetning av ca. 5 ml halvkonsentrert HCI (innstilt på pH 3). Straks deretter ble det buf-ret ved pH 8 ved tilsetning av ca. 1 ml mettet NaHC03-løsning. GC-analyse viste her dannelsen av produktet med 18% utbytte (GC-standard er benzofenon). Hele reaksjonsblandingen ble nå inndampet til tørrhet og renset ved hjelp av søylekromatografi (gradient: heksan/eddikester/MeOH = 1:1:1 -> MeOH). På denne måte ble 0,43g (43 %) cis-(-)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on gjenisolert samt 0,04g (4 %) tilsvarende (-)-aminoalkohol utvunnet.
Ved hjelp av HPLC kunne bare aminoalkoholens (-)-enantiomer på-vises. Produktes ee er dermed >98 %.
1.4 Fremstilling av cis-(±)-1 -amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten j en alkohol
i en 100 ml rundkolbe med magnetrøring ble det anbrakt 3,0 g (27,5 mmol) (±)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on og 1,2 g (28,3 mmol) Irtiumborhydrid under inertgassatmosfære, i 35 g 2-butanol og det ble rørt i 3 timer ved 60 °C. GC-analyse av en prøve (opparbeiding: 0,1 g prøve
surgjort med 0,2 ml 1M HCI, deretter med 0,1 ml mettet NaHCC*3 hurtig gjort basisk) viste etter denne tid dannelse av produktet med 12 % utbytte. ;(GC-standard er benofenon) ;1.5 Fremstilling av cis-(±)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten i en alkohol/eter-blanding ;I en 10 ml rundkolbe ble det under inertgassatmosfære anbrakt 0,5 g (4,6 mmol) (±)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on og 0,59 g (18,4 mmol) metanol i 7,5 ml dioksan (abs.). Til dette sattes 0,21 g (9,2 mmol) litiumbomydrid, og det ble oppvarmet i 4 timer ved 60°C. Deretter ble det avkjølt med et is/vann-bad til 5°C og forsiktig satt ca. 10 ml halbkonsentrert HCI til reaksjonsblandingen (heftig reaksjon, gassutvikling), og det oppsto en gulaktig klar løsning. Denne løsning ble direkte analysert ved hjelp av en kvantitativ ionekromatografisk fremgangsmåte. Løsningen inneholdt 0,60 mmol (13,1%) cis-(±)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on (bestemt som HCI-salt av den tilsvarende aminosyre, som er det sure hydrolyseprodukt av (±)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on) og 3,06 mmol produkt, tilsvarende et utbytte på 66,8%, aminoalkohol. ;1.6. Fremstilling av cis-(±)-1 -aminc-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten i nærvær av tilsetninger som vann eller forskjellige alkoholer ;I en 10 ml rundkolbe ble det anbrakt 0,50 g (4,6 mmol) (±)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on og 0,30 g (13,7 mmol) litiumbomydrid i 7,5 ml abs. dioksan og oppvarmet til 60 °C. Ved denne temperatur ble det i løpet av 30 min. ved hjelp av sprøyte dryppet til X mmol av tilsetningen Y (alkohol eller vann). Nå ble det omrørt i 2 timer ved 60 °C, avkjølt til ca. 20 °C og helt på ca. 10 ml halvkonsentrert HCI. Innholdet ble deretter direkte bestemt ved hjelp av en kvantitativ ionekromatografisk fremgangsmåte (se tabell 1). ;1.7. Fremstilling av cis-(±)-1 -amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten med forskjellige metanolmengder ;Reaksjonen ble gjennomført ved de samme betingelser som i eksempel 1.7, men med det unntak at istedenfor tilsetningen Y ble reaksjonen gjennomført i forskjellige metanol-konsentrasjoner. Resultatene er sammenfattet tabell 2. ;1.8 Fremstilling av cis-(±)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten med forskjellige løsemidler ;Reaksjonen ble gjennomført ved de samme betingelser som i eksempel 1.7, men med det unntak at istedenfor tilsetningen Y ble 1,1 g metanol dryppet til og istedenfor dioksan som løsemiddel ble reaksjonen utført i forskjellige løsemidler (7,5 ml) og gehalten ble bestemt. Resultatene er sammenfattet i tabell 3. ;1.9 Fremstilling av cis-(±)-1 -amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten med forskjellige LiBH4-tilsetninger ;Reaksjonen ble gjennomført ved de samme betingelser som i eksempel 1.6, men med det unntak at istedenfor tilsetningen Y ble 2,5 mol metanol anvendt og reaksjonen ble utført med forskjellige LiBH4-konsentrasjoner og gehalten ble bestemt. Resultatene er sammenfattet i tabell 4. ;1.10 Fremstilling av cis-{+)- eller {-)-1-amino-4-{hydroksymetyl)-2-cyklopen-ten i nærvær av forskjellige akoholer eller i nærvær av vann i forskjellige løsemidler ;I en 10 ml rundkolbe med magnetrøring ble det anbrakt 0,50 g (4,6 mmol) (+)- eller (-)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on og 0,30 g (13,7 mmol) litiumborhydrid i 6 ml forskjellige løsemidler og oppvarmet til 60°C. Ved denne temperatur blir 34,3 mmol av tilsetningen Y dryppet til i løpet av 30 min. ved hjelp av sprøyte. Nå ble det rørt i 2 timer ved 60°C, avkjølt til ca. 20°C og helt på ca. 10 ml halvkonsentrert HCI. ;Gehalten bestemmes så direkte ved hjelp av en kvantitativ ionekromatografisk fremgangsmåte (se tabell 5). ee-verdien for produktet ble bestemt ved hjelp av HPLC. Resultatene er sammenfattet i tabell 5. 1.11 Fremstilling av cis-(±)-1 -amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten ved hjelp av natriumborhydrid i forskjellige alkoholer Tilsvarende eksempel 1.7 ble reaksjonen gjennomført i forskjellige tilsetninger (alkoholer eller vann). Til forskjell fra eksempel 1.7 ble imidlertid natriumborhydrid (0,51 g; 13,7 mmol) anvendt som reduksjonsmiddel. Resultatene er sammenfattet i tabell 6. ;1.12 Fremstilling av cis-(±)-1 -amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten med NaBH3CN ;I en 100 ml sulfidkolbe med mekanisk rø ring ble 60 ml dioksan og 8,6 g (137 mmol) natriumcyanborhydrid samt 11,9 g (137 mmol) litiumbromid tilbakeløpskokt natten over i 15 timer ved 110°C. Deretter ble det avkjølt til 60°C og en løsning av 5,0 g (45,8 mmol) (±)-2-azabicyklo-[2,2,1]hept-5-en-3-on med 15 ml metanol dryppet til i løpet av 30 minutter. Den hvite suspensjon ble rørt i 3 timer ved 60°C, avkjølt til ca. 5°C og helt på ca. 100 ml halvkonsentrert HCI. Gehalten ble deretter bestemt direkte ved hjelp av en ionekromatografisk fremgangsmåte. Utbyttet av aminoalkohol utgjorde ca. 4%. ;Eksempel 2 ;Fremstilling av (1 R,4S)-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopentenhydroklorid 2.1 Reduksjon av (-)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on ;I en med N2 inertisert 2 I autoklav (V4A) ble 61,4 g natriumborhydrid 97,5% (1,623 mol), 70,2 g litiumklorid 98,5% (1,656 mol), 13,2 g Celite, samt 1410 g tetrahydrofuran fylt inn. Autoklaven ble lukket, det ble oppvarmet til en indre temperatur på 130 °C og rørt i 4,5 timer ved denne temperatur (maks. 8,0 bar). ;Etter avkjøling til ca. 60 °C ble de i tetrahydrofuran uløselige natri-umsalter (NaCI, NaBH4) frafiltrert. Disse ble vasket med 353 g tetrahydrofuran og de forenede filtrater ble i en 1 I glass-røreanordning ved destillasjon ved normaltrykk inndampet til ca. halvdelen (destillat 1: ca. 710 g tetrahydrofuran). Etterpå ble løsemiddelutskiftingen avsluttet ved videre destillasjon, i veksel med porsjonsvis tilsetning av i alt 936 g dioksan (destillat 2: ca. 1289 g tetrahydrofuran/dioksan). ;Til den til ca. 60 °C avkjølte LiBH4-suspensjon sattes 56,7 g (-)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on (97,5%). Med begynnelse ved ca. 60 °C ble det i løpet av nøyaktig én time tildosert 132,5 g metanol på en slik måte at et temperaturområde på 58 - 62 °C ble holdt. Det hele fikk etterreagere en ytterligere time ved 60 °C. Etterpå ble ytterligere 397,0 g metanol tilsatt (prøve inneholder et analytisk utbytte på 70,5%) og innholdet i røreanord-ningen ble avkjølt til 0 °C. Ved denne temperatur ble 90,0 g HCI ført inn i reaksjonsblandingen (lett eksoterm), og det ble rørt en ytterligere time ved ca 0 °C. Ved destillasjon ved normaltrykk (til en topptemperatur på 75 °C) ble de lettkokende bestanddeler (metanol, borester) og ca. 70% av dioksanet fjernet (destillat 3: ca. 1093 g). Etterpå ble løsemiddelskiftingen avsluttet ved vakuumdestillasjon (ca. 30 mbar), i veksel med porsjonsvis tilsetning av i alt 282 g 1 -pentanol (destillat 4: ca. 240 g dioksan / pentanol). Etter tilsetning av ytterligere 302 g 1-pentanol ble det rørt i 1 time ved 50 °C, og de salter som falt ut, ca. 39 g fuktig vekt, ble frafiltrert og vasket med 200 g 1 -pentanol. De forenede filtrater ble inndampet ved fornyet vakuumdestillasjon (ca. 20 mbar) (destillat 5: ca. 235 g 1-pentanol). Deretter ble ved ca. 50 °C 236 g aceton tildosert, og reaksjonsblandingen ble tilsatt noen kimkrystaller av (1 R,4S)-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklo-penten. I løpet av en time ble det avkjølt til 5 °C, og for fullstendig krystallisasjon ble det rørt ytterligere 6 timer ved 5 °C. ;Det utkrystalliserte ble frafiltrert, vasket med 63 g aceton og tørket i vakuumtørkeskap (10 mbar) ved maks. 50 °C. Det ble oppnådd 83,5 g rå-produkt <*> (gehalt: 56,5%). Dette tilsvarte et utbytte på 61,4 % i forhold til det anvendte (-)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on.
3.2 Reduksjon av (±)-2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on
I en med N2 inertisert 21 autoklav (V4A) ble 41,56 g natriumborhydrid 97,5% (1,071 mol), 51,48 g litiumklorid 98,5% (1,196 mol), 9,30 g Celite samt 955,0 g tetrahydrofuran innfylt. Autoklaven ble lukket, det ble oppvarmet til en indre temperatur på 130 °C og omrørt i 6 timer ved denne temperatur (maks. 6,3 bar).
Etter avkjøling til ca. 60 °C ble de i tetrahydrofuran uløselige natrium-salter (NaCI, NaBH4) frafiltrert. Disse ble vasket med 239,0 g tetrahydrofuran og de forenede filtrater ble i en 1 I glass-røreanordning ved destillasjon ved normaltrykk inndampet til ca. halvdelen (destillat 1: ca. 590 g THF).
Etterpå ble løsemiddelutskiftingen avsluttet ved videre destillasjon, i veksel med porsjonsvis tilsetning av i alt 661,0 g dioksan (destillat 2: ca. 685 g tetrahydrofuran/dioksan). Til den til ca. 60 °C avkjølte LiBtVsus-pensjon ble 36,0 g 2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on (97,5%) tilsatt. Begynnende ved ca. 60 °C ble det i løpet av nøyaktig én time tildosert 77,6 g metanol på en slik måte at et temperaturområde på 58 - 62 °C ble holdt. Det hele fikk etterreagere en ytterligere time ved 60 °C. Etterpå ble ytterligere 233,0 g metanol tilsatt, og innholdet i røreanordningen ble avkjølt til 0 °C. Ved denne temperatur ble 52,9 g HCI ført inn i reaksjonsblandingen (lett eksoterm), og det ble rørt en ytterligere time ved ca 0 °C.
Ved destillasjon ved normaltrykk (til en topptemperatur på 75 °C) ble de lettkokende bestanddeler (metanol, borester) og ca. 70% av dioksanet fjernet (destillat 3: ca. 700 g).
Etterpå ble løsemiddelskiftingen avsluttet ved vakuumdestillasjon (ca.
30 mbar), i veksel med porsjonsvis tilsetning av i alt 169,4 g 1-pentanol (destillat 4: ca. 183 g dioksan / pentanol). Etter tilsetning av ytterligere 127,1 g 1-pentanol ble det omrørt i 1 time ved 50 °C og de salter som falt ut, ca. 41 g fuktig vekt, ble frafiltrert og vasket med 63,5 g 1 -pentanol. De forenede filtrater ble inndampet ved fornyet vakuumdestillasjon (ca. 20 mbar) (destillat 5: ca. 235 g 1 -pentanol). Deretter ble ved ca. 50 °C 238,0 g aceton tildosert og reaksjonsblandingen ble tilsatt noen kimkrystaller av aminoalkohol-hydrokloridsalt. I løpet av en time ble det avkjølt til 5 °C, og for avslutning av krystallisasjonen ble det rørt ytterligere 6 timer ved 5 °C.
Det utkrystalliserte ble frafiltrert, vasket med 61,0 g aceton og tørket i vakuumtørkeskap (10 mbar) ved maks. 50 °C. Det ble oppnådd 50 g rå-produkt (gehalt: ca. 50% aminoalkohol-hydrokloridsalt). Dette tilsavrte et utbytte på 52,0 % i forhold til anvendt 2-azabicyklo[2,2,1]hept-5-en-3-on.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en aminoalkohol med formelen i form av racematet eller en av dens optisk aktive isomerer, karakterisert ved at den omfatter reduksjon av 2-azabicyklo[2,2,1 j-hept-5-en-3-on med formelen i form av racematet eller en av dets optisk aktive isomerer, med et metallhydrid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som metallhydrid anvendes et metallborhydrid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at reduksjonen gjennomføres ved en temperatur fra -20 til 200 °C.
4. Fremgangsmåte ifølge minst ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at reduksjonen gjennomføres i et aprotisk eller protisk organisk løsemiddel eller i en tilsvarende løsemiddelblanding.
5. Fremgangsmåte ifølge minst ett av kravene 1 til 4, karakterisert ved at reduksjonen gjennomføres i nærvær av et additiv så som vann eller en én- eller flerverdig Ci-e-alkohol.
NO19985511A 1997-11-27 1998-11-26 Fremgangsmate for fremstilling av aminoalkoholderivater NO318697B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH273997 1997-11-27
CH278197 1997-12-03
CH13398 1998-01-21
CH72398 1998-03-27
EP98118895 1998-10-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO985511D0 NO985511D0 (no) 1998-11-26
NO985511L NO985511L (no) 1999-05-28
NO318697B1 true NO318697B1 (no) 2005-04-25

Family

ID=27508776

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19985511A NO318697B1 (no) 1997-11-27 1998-11-26 Fremgangsmate for fremstilling av aminoalkoholderivater
NO20044369A NO327575B1 (no) 1997-11-27 2004-10-14 Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktive (1S,4R)- eller (1R, 4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopentener eller deres salter og/eller av (1S,4R)- eller (1R, 4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopentenderivater eller deres salter
NO20044368A NO326251B1 (no) 1997-11-27 2004-10-14 Fremgangsmate for fremstilling av aminoalkoholderivater
NO20044370A NO20044370L (no) 1997-11-27 2004-10-14 Fremgangsmate for fremstilling av et optisk aktivt purinderivat

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044369A NO327575B1 (no) 1997-11-27 2004-10-14 Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktive (1S,4R)- eller (1R, 4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopentener eller deres salter og/eller av (1S,4R)- eller (1R, 4S)-1-amino-4-(hydroksymetyl)-2-cyklopentenderivater eller deres salter
NO20044368A NO326251B1 (no) 1997-11-27 2004-10-14 Fremgangsmate for fremstilling av aminoalkoholderivater
NO20044370A NO20044370L (no) 1997-11-27 2004-10-14 Fremgangsmate for fremstilling av et optisk aktivt purinderivat

Country Status (18)

Country Link
US (5) US6723868B1 (no)
EP (5) EP1418170B1 (no)
JP (4) JP4372873B2 (no)
KR (4) KR100615370B1 (no)
CN (4) CN1323057C (no)
AT (4) ATE478073T1 (no)
CA (4) CA2591571A1 (no)
CZ (4) CZ298102B6 (no)
DE (4) DE59810751D1 (no)
DK (3) DK0926131T3 (no)
ES (3) ES2312906T3 (no)
HK (2) HK1070103A1 (no)
HU (3) HU226473B1 (no)
IL (5) IL160787A (no)
NO (4) NO318697B1 (no)
PL (2) PL207859B1 (no)
PT (4) PT1508565E (no)
SK (4) SK284594B6 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1141374E (pt) * 1998-12-23 2004-03-31 Lonza Ag Processo para a producao de derivados de 1-amino-4-(hidroximetil)ciclopent-2-eno opticamente activos
US8042740B2 (en) * 2000-11-24 2011-10-25 Metrologic Instruments, Inc. Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume
IL160527A0 (en) * 2001-09-25 2004-07-25 Hoffmann La Roche Enzymatic process for the preparation of substituted 2-amino-3 (2-aminophenylsulfanyl)-propionic acid
KR100684772B1 (ko) 2004-12-08 2007-02-22 주식회사농심 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법.
US8805134B1 (en) 2012-02-17 2014-08-12 Soraa Laser Diode, Inc. Methods and apparatus for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices
US9250044B1 (en) 2009-05-29 2016-02-02 Soraa Laser Diode, Inc. Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use
US9039655B2 (en) 2009-11-06 2015-05-26 Crisi Medical Systems, Inc. Medication injection site and data collection system
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
CN102719512B (zh) * 2012-06-21 2014-06-11 浙江工业大学 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法
CN104098478B (zh) * 2013-04-08 2017-05-17 安徽贝克联合制药有限公司 一种氨基醇的拆分方法
US10385006B2 (en) * 2014-10-27 2019-08-20 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
EP3523280A1 (en) * 2016-10-06 2019-08-14 Janssen Pharmaceutica NV Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US11239637B2 (en) 2018-12-21 2022-02-01 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber delivered laser induced white light system
US11421843B2 (en) 2018-12-21 2022-08-23 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber-delivered laser-induced dynamic light system
CN109735582B (zh) * 2018-12-24 2022-06-21 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法
US12000552B2 (en) 2019-01-18 2024-06-04 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system for a vehicle
US11884202B2 (en) 2019-01-18 2024-01-30 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system
CN116730856B (zh) * 2023-06-19 2024-06-07 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534533A (en) 1945-11-05 1950-12-19 Hermann I Schlesinger Methods of preparing alkali metal borohydrides
DE947702C (de) 1954-07-16 1956-08-23 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride
US4138562A (en) 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU626314B2 (en) * 1988-09-09 1992-07-30 Ferag Ag Method and means for tabloid further processing
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
JPH0484896A (ja) * 1990-07-26 1992-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法
US5200527A (en) 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
FR2676042B1 (fr) 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un borohydrure de metal alcalin tel que le borohydrure de lithium.
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
AU1271897A (en) * 1995-11-16 1997-06-05 G.D. Searle & Co. N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates
IL127235A (en) * 1996-05-30 2003-04-10 Lonza Ag Process for the preparation of amino alcohols and derivatives thereof
SK285229B6 (sk) * 1997-05-13 2006-09-07 Lonza Ag Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
ES2312906T3 (es) 2009-03-01
JP2009221215A (ja) 2009-10-01
IL160787A (en) 2011-02-28
CA2591566A1 (en) 1999-05-27
HU225895B1 (en) 2007-12-28
KR20060013697A (ko) 2006-02-13
EP1657243A1 (de) 2006-05-17
CZ298102B6 (cs) 2007-06-20
PT1657243E (pt) 2010-11-08
NO20044370L (no) 1999-05-28
EP1657243B1 (de) 2010-08-18
EP1418170B1 (de) 2006-06-07
ATE328863T1 (de) 2006-06-15
NO20044368L (no) 1999-05-28
DE59810751D1 (de) 2004-03-18
NO20044369L (no) 1999-05-28
PL207859B1 (pl) 2011-02-28
PT1418170E (pt) 2006-10-31
PT1508565E (pt) 2008-11-24
HUP9802758A3 (en) 2000-09-28
CN1218795A (zh) 1999-06-09
ES2270192T3 (es) 2007-04-01
EP1418170A3 (de) 2004-05-19
IL127277A0 (en) 1999-09-22
DE59813589D1 (de) 2006-07-20
SK284594B6 (sk) 2005-07-01
US20040142436A1 (en) 2004-07-22
KR100584638B1 (ko) 2006-05-30
HU9802758D0 (en) 1999-01-28
CZ299083B6 (cs) 2008-04-16
CA2254693C (en) 2009-06-30
EP1508565B1 (de) 2008-08-13
DK0926131T3 (da) 2004-05-24
KR20060013698A (ko) 2006-02-13
HU226473B1 (en) 2008-12-29
NO985511D0 (no) 1998-11-26
CA2591818C (en) 2010-08-03
CN1550500A (zh) 2004-12-01
JP2009227684A (ja) 2009-10-08
EP1508565A1 (de) 2005-02-23
CA2591571A1 (en) 1999-05-27
KR20060015690A (ko) 2006-02-17
KR100672268B1 (ko) 2007-01-24
NO985511L (no) 1999-05-28
PL200436B1 (pl) 2009-01-30
ATE404689T1 (de) 2008-08-15
EP0926131A2 (de) 1999-06-30
HK1070050A1 (en) 2005-06-10
EP1418170A2 (de) 2004-05-12
JP4372873B2 (ja) 2009-11-25
US20020010360A1 (en) 2002-01-24
CN1550553A (zh) 2004-12-01
CN1323057C (zh) 2007-06-27
HU0700624D0 (en) 2007-11-28
KR100615370B1 (ko) 2007-04-26
PT926131E (pt) 2004-06-30
ATE478073T1 (de) 2010-09-15
KR19990045530A (ko) 1999-06-25
US7358073B2 (en) 2008-04-15
SK284595B6 (sk) 2005-07-01
IL160787A0 (en) 2004-08-31
US7229981B2 (en) 2007-06-12
HUP9802758A2 (hu) 2000-03-28
DE59814270D1 (de) 2008-09-25
US6723868B1 (en) 2004-04-20
CN1550490A (zh) 2004-12-01
DK1657243T3 (da) 2010-11-22
IL142622A (en) 2004-08-31
ES2215264T3 (es) 2004-10-01
US20060211862A1 (en) 2006-09-21
SK284596B6 (sk) 2005-07-01
KR100648030B1 (ko) 2006-11-23
EP1982985A3 (de) 2008-11-05
IL142623A (en) 2004-08-31
IL127277A (en) 2004-08-31
CA2591818A1 (en) 1999-05-27
CZ381798A3 (cs) 1999-06-16
US20070123545A1 (en) 2007-05-31
CZ298913B6 (cs) 2008-03-12
DK1418170T3 (da) 2006-10-09
CN1277807C (zh) 2006-10-04
HU226475B1 (en) 2009-01-28
EP1982985A2 (de) 2008-10-22
ATE259345T1 (de) 2004-02-15
CZ298144B6 (cs) 2007-07-04
HU0700623D0 (en) 2007-11-28
CN1259306C (zh) 2006-06-14
US7338945B2 (en) 2008-03-04
DE59814466D1 (de) 2010-09-30
NO327575B1 (no) 2009-08-17
CA2254693A1 (en) 1999-05-27
US6448402B2 (en) 2002-09-10
JPH11228510A (ja) 1999-08-24
JP2009227685A (ja) 2009-10-08
SK161598A3 (en) 2000-03-13
EP0926131B1 (de) 2004-02-11
EP0926131A3 (de) 2000-03-22
HK1070103A1 (en) 2005-06-10
PL329989A1 (en) 1999-06-07
NO326251B1 (no) 2008-10-27
SK284416B6 (sk) 2005-03-04
CA2591566C (en) 2010-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318697B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av aminoalkoholderivater
US20050197503A1 (en) Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines
EP0397351B1 (en) Preparation of diazabicyclic intermediates
KR960000758B1 (ko) 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체 및 그의 제조방법
EP0763005B1 (en) TETRAHYDROINDENO[1,2-d][1,3,2]OXAZABOROLES AND THEIR USE AS ENANTIOSELECTIVE CATALYSTS
Zhong et al. Asymmetric catalytic alkylation of vinyl azides with 3-bromo oxindoles: water-assisted chemo-and enantiocontrol
MX2010014510A (es) Sintesis de aminas quirales.
IL147668A (en) Process for the preparation of venlafaxin
EP0162444B1 (en) Process for preparing rimantadine
CA1181085A (en) Fluorinated amino-butyric acid and diaminobutane derivatives
FR2909376A1 (fr) Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d&#39;un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
IE43132B1 (en) Cis-bicyclooctyl-alkyl-amine derivatives
ES2349833T3 (es) Procedimiento para la preparación de aminoalcoholes.
SK285271B6 (sk) Spôsob výroby 4-[(2&#39;,5&#39;-diamino-6&#39;-halogénpyrimidin-4&#39;- yl)amino]cyklopent-2-enylmetanolov
Nodzewska et al. Synthesis of Solid-phase Supported Chiral Amines and Investigation of Stereoselectivity of Aldol Reactions of Amine-free Tropinone Enolate
JPH03157382A (ja) ２―（２―チエニル）エチルアミンの製造法
AU2022264993A1 (en) Preparation method for pyrrole amide compound
CN114751853A (zh) 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的制备方法
CN109665982A (zh) 奈非西坦中间体2-吡咯烷酮的合成方法
KR20030068853A (ko) 신남산 유도체의 제조방법
JPS63238066A (ja) イミダゾリジン誘導体の製造法
MXPA98009879A (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de aminoalcohol y su conversion adicional a (1r,4s)-4-((2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)-amino)-2-ciclopenten-1-metanol
FR2935141A1 (fr) Procede de preparation de l&#39;ester ethylique de l&#39;acide 4-[trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl]benzoique et de son sel hemifumarate
JPH01149747A (ja) テルペンジオール誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees