CZ298102B6 - Zpusob výroby aminoalkoholu - Google Patents

Zpusob výroby aminoalkoholu Download PDF

Info

Publication number
CZ298102B6
CZ298102B6 CZ0381798A CZ381798A CZ298102B6 CZ 298102 B6 CZ298102 B6 CZ 298102B6 CZ 0381798 A CZ0381798 A CZ 0381798A CZ 381798 A CZ381798 A CZ 381798A CZ 298102 B6 CZ298102 B6 CZ 298102B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
cyclopentene
hydroxymethyl
methanol
yield
Prior art date
Application number
CZ0381798A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ381798A3 (cs
Inventor
Brieden@Walter
Schröer@Josef
Bernegger-Egli@Christine
Maria Urban@Eva
Petersen@Michael
Roduit@Jean-Paul
Berchtold@Katja
Breitbach@Holger
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of CZ381798A3 publication Critical patent/CZ381798A3/cs
Publication of CZ298102B6 publication Critical patent/CZ298102B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Je popsán zpusob výroby aminoalkoholu vzorce I, racemického nebo opticky aktivního, redukcí 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu vzorce II pomocí hydridu kovu.

Description

Způsob výroby aminoalkoholu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby (1R.4S) nebo (1S.4R)—1 ainino-4(hvdroxy methy l)-2-cy klopen tyl. jejich soli, nebo jejich D- nebo L-hydrogcnvinanů, jakož i jejich další přeměny na (IS.4R)- nebo (lR.4S)-4-(2--aniino-6-chlor-9-H-purm-9-yl) 2cyklopcnten.
Dosavadní stav techniky (lR.4S'M-Amino-4-(|iydroxyniethyl)-2-cyklopenten je důležitým meziproduktem při výrobě 15 karbocyklických nukleosidů jako napr. CarbovirR (Campbell et al.. J. Org. Chem. 1995. 60, 4602-4616)/
Způsob výroby (1R.4S) 4-arnino-4-(hydroxymcthyl)-2-cyklopenteiiu je popsán například v Campbell et al. (ibid) a Park K. H. a Rapoport H. (1 Org. Chem. 1994, 59. 394-399).
Tento postup využívá buď D-glukon-ň-lakton. nebo D-serin jako výchozí látku, přičemž je třeba cca 15 syntetických kroků vedoucích k (1 R,4S)-N-tcrc-butoxy karbonyW-hydroxymcthyl-2-cyklopentcnn, který je poté odchráněním převeden na (1R.4S) 1 amino-4-(hydroxymethyl) 2-cyklopenten.
Oba tylo postupy jsou nákladné, zdlouhavé a v provozním měřítku neschůdné. Přihláška WO 93/17020 popisuje způsob výroby (I R.4S)-I-aniino-4-(liydroxymethyl)-2-cyklopentenu tak. že (1 R,4S)-4-amino-2-cyk)openten-l-karboxylová kyselina je redukována lithiumalmniniumhydridem na požadovaný produkt,
1(1
Nevýhodou tohoto způsobu výroby je za prvé skutečnost, žc dochází zároveň k redukci dvojné vazby cyklopentenového kruhu. Složitá je i samotná manipulace s lithiumaluminiumhydridem a navíc je tento způsob velmi nákladný.
Taylor S.J. et al. (Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, No, 6, 1993, 117 1128) popisují způsob výroby (1 R,4S)-1 -amino-4-{hydroxymethyl)-2-cyklopentenu vycházející z (±) 2-az.abicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-onu. l ato výchozí látka je nejprve pomocí mikroorganizmů druhu Pseudomonas solanacearum nebo Pscudomonas flourcsccns převedena na (lR,4S)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en 3-on, který je dále převeden pomocí di—terč -butyldikarbonatu na (1 R.4S)-N40 terc-btitoxykarbonyl-2-azabicyklo[2.2,2]hept-5-en-3 on a následně redukován natriumborohydridem s kyselinou trifluoroctovoii na požadovaný produkt.
I tento postup je však příliš nákladný.
Dále popisují Martinéz et a. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963 - 7966) desetistupňovou stupňovou syntézu (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu vycházející z diethylcsteru díalky Imalonové kyseliny. Tento způsob výroby je ale rovněž zdlouhavý a v provozním měřítku neschůdný.
Dále je známo, že N-substituované (+)-2-azabicyklo|2.2.1 ]hept 5 -en-3-ony. které nesou elektronegativni substituenty mohou být redukovány hydridem kovu na odpovídající N-substituované aniinoalkoholy (Katagiri et al.. Tetrahedron letters, 1989, 30, 1645 - 1648; Tay lor et al., ibid).
Naproti tomu je známo, že nesubstituovaný (±)--2 azabicyklo[2.2. IJhept--5--en--3 on vzorce 11
se lithiumalumiiiiumhydridem redukuje na (±)-2-azabicyklo[2.2.1 Jokten (Malpass and Tucedle, J. Chem. Soc.. Perkin Trans i. 1977. 874-844). a že přímá redukce (±) 2-azabicyklo[2.2.2]hept5 5-en-3-onu na odpovídající aminoalkohol byla do teto doby považována za nemožnou (Katagiri et al.. ibid: I aylor et al., ibid).
Je také popsáno štěpení raccmického I-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyk]opentenu pomocí kyseliny (-)-dibenzoylvinné (US 5 024 394). Nevýhodou této reakce jc žc kyselina ( )-dito benzoyl vinná jc drahá a dělení musí probíhat za přítomnosti přesně delinované směsi acetonitrilu a ethanolu. Tuto směs rozpouštědel nelze dělit a musí se tudíž spalovat.
Úlohou předkládaného vynálezu bylo poskytnout jednoduchý, ekonomický a nenákladný způsob výroby (1 R.4S) 1 -amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentcnu.
i?
Podstata vynálezu
Překvapivě se zjistilo, že když se (±)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5 en-3-on vzorce II
ve formě racemáíu nebo jednoho ze svých optických izomerů redukuje hydridem kovu, získá sc jednoduchým způsobem aminoalkohol vzorce I
ve formě racemátu nebo jednoho ze svých opticky aktivních izomerů.
Výhodně je získáván racemický cis-aminoalkohol vzorce 1.
Jak jc v oboru běžné, aminoalkohol vzorce I může být převeden pomocí kyseliny na odpovídající soli, jako jsou například hydrohalogenidy. Vhodnými hydrohalogenidy jsou hydrobroinidy a 30 hydrochloridy.
Výchozí látku (±) 2-azabicyklo[2.2.1 Jhept 5-en-3-on lze vyrábět podle TP-A 0508 352.
Jako hydridy kovů mohou být použity hydridy alkalických kovů, hydridy kovů alkalických zemi, 35 jakož i binární nebo komplexní hydridy kovů skupiny boru nebo aluminia, jako borohydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin a aluminiumhydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin.
Vhodnými hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin Jsou LiH. NaH, KH, Bell·. 40 MgEl· nebo Call·. Jako binární borohydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin mohou být použity NaBH4. LiBH4, KBI14, NaA!H4, EÍAIH/KAIH(, Mg(BH4)?. Ca(BH4)2. Mg(AlH4)2,
Ca(AHI4)2. Komplexní hydridy kovů skupiny boru a aluminia mohou mít obecný vzorec M'M2HnLin. kde n je celé číslo od I do 4 a m a celé číslo od 4 do 4 mínus odpovídající číslo n. M1 je atom alkalického kovu, M“ bor nebo aluminium a L je C| 4-alkyl. C| 4 alkenyl, C] 4-alkoxy, CN nebo amin, tyto komplexní hydridy kovu mohou mít též obecný vzorec M2HíjLp. kde M? má již zmíněný význam a O jc celé číslo od 0 do 3 a p cele číslo od 3 do 3 mínus odpovídající číslo p. Jako mohou být použity LiBH(C2ILL.
LÍBHx(OCIh)i x. kde x je celé číslo od 1 do 3, LiAIH(OC(CH.b);, NaAlH2(OC?l l4()CH?)2. NaAlH?(C2H5)2, nebo NaBHXN. Výhodně se redukce provádí borohydridem kovu.
Jak je v oboru známo, mohou být zmíněné hydridy kovů jako např. LiBI I4 také připraveny „in šitu. Obvyklou metodou přípravy LiBH; jsou kupříkladu reakce borohydridu alkalického kovu shalogenidem lit líným (H. C. Brown et. al., Inorg. Chem. 20. 1981, 4456—4457), Reakce LiH s B?O; v přítomnosti vodíku a hydrogenaěního katalyzátoru (EP-A 0 512 895). reakce LiH s (H<C2)OBF2 (DE-OS 94 77 02) a reakce\iH s B(OC! h)3 (US 2 534 533).
Účelně se používají hydridy kovů v molárním poměru I až. 5 mol na 1 mol (±)-2 azabicyklo[2.2.1 ]hept—5-en 3-onu.
Výhodné se používají hydridy kovů, zvláště NaBH4. s přídavky lithných solí. Jako lithné soli lze použít LÍCI, LiBr. LiF. LíJ, Li2SO}, LiHSO4, Li2CO;„ Lí(OCí L) a LiCO„
Účelně se redukce provádí pod inertní atmosférou jak například pod atmosférou argonu nebo dusíku.
Redukce může být provedena při teplotě od -20 do 200 °C, výhodně při teplotě od 60 do 150 °C.
Jako rozpouštědla jsou vhodná aprotická nebo protická rozpouštědla. Jako aprotická organická rozpouštědla mohou být použity ether nebo glykolether jako například d i ethyl ether, dibutylether, ethylmethylether, diizopropylether, terč butylmethylether. anizol, dioxan, tetrahydrofuran. mono-glym, diglym a fbrmaldehyddiniethylacetal. Jako protická organická rozpouštěla jsou vhodné C( 6 alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propanol. izopropanol, butanol, tcrc-butanol, pentanol. terc-amylalkohol nebo hexanol jakož i jejich směsi s vodou. Jako protická organická rozpouštědla jsou rovněž vhodné směsi jednoho z jmenovaných etherů, glykoletherů s vodou nebo s jedním ze jmenovaných alkoholů jako směs methanolu, ethanolu nebo vody s diethy lelherem, tetrahydrofuraném, dioxanem, glymem nebo diglymem. Výhodně se používá protické organické rozpouštědlo jako směs C] (-alkoholu nebo vody s etherem nebo glykoletherem.
V jednom z výhodných provedení se redukce provádí v přítomnosti přídavku jako v přítomnosti vody nebo jedno- či vícevalenčních C, (-alkoholů. Jako jednovalenční Cj (-alkoholy je možno použít methanol. ethanol, mcthoxyethanol, n-propanol, izo-propanol. izobutanol, terc-butanok a n-butanol. Jako víccvalenční alkoholy lze použít dioly jako butandio a trioly jako glycerin. Zvláště se jako Cf (-alkohol používá methanol a ethanol. Účelně se přitom používá C| Λ—alkohol v molárním poměru od 2 do 15 mol na 1 mol (i )~2-azabicyklof2.2.1]zept 5 cn-3-onu.
Pokud je reakce provedena v přítomnosti jmenovaných alkoholů, může „in šitu“ dojít k tvorbě (meziprodukt) odpovídajícího esteru aminokyseliny. To znamená, že pokud sc požije (+)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hctp—5—en—3—on jako výchozí látka, může podle tohoto vynálezu dojít ke tvorbě odpovídajícího esteru (+) -aminokyseliny.
Pokud se použije (-)-2-azabicyklo[2.2. l]hept-5 -en-3-on jako výchozí látka, může podle tohoto vynálezu dojít ke tvorbě odpovídajícího esteru (-J-aminokyseliny jako meziproduktu.
Překvapivě se také zjistilo, že hydrolýzou derivátu cyklopentenu obecného vzorce lil
- j CZ 298102 B6 (III), ve formě racemátu nebo jednoho ze svých optických aktivních izomerů, kde R znamená Ci j-alky!, Cý j-alkoxy, ary! nebo aryloxy. pomocí hydroxidu alkalického kovu,je jednoduchým způsobem získán aminoalkohol vzorce I
HO
vc formě racemátu nebo jednoho ze svých opticky aktivních izomerů.
Ct 4—Alkyl může být substituovaný nebo nesubstituovaný. Substituovaným C, 4-alkýlem rozumíme dále Cj .4—alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu. Jako atom halogenu může být použit F, CL Br nebo J. Příkladem Ci 4—alkylu jsou methyl, ethyl, propyl, butyl. izobutyk tcrc-butyl. izopropyl, chlormethyl, brommethyl, dichlormcthyl, dibrommelhyl. Výhodně se jako C, 4—alkyl používá methyl, ethyl, propyl, butyl. izobutyl nebo chlormethyl.
Jako Ci j-alkoxyskupina se může použít například methoxv. ethoxy, propoxy, nebo butoxy. Jako aryl může být například použit fenyl nebo benzyl, substituovaný nebo nesubstituovaný. Substituovaným fenylent nebo benzylem rozumíme dále fenyl nebo benzyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu, jako např. chlorbcnzyl, dichlorbenzyl, bromfenyl nebo dibromfenyl. Jako aryloxy může být například použit benzvloxy nebo fcnyloxy, substituované již popsanými substitucnty nebo nesubstituované.
Jako hydroxid alkalického kovu je možno použít hydroxid sodný nebo draselný.
V této variantě způsobu výroby je výhodná výroba derivátu cyklopcntcnu obecného vzorce III redukcí odpovídajícího acy 1-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en 3-onu obecného vzorce IV
ve formě racemátu nebo jednoho ze svých opticky aktivních izomerů, kde R má již jmenovaný význam, pomocí jednoho z již jmenovaných hydridii kovu v bezvodém rozpouštědle,
Bezvodým rozpouštědlem mohou být protická nebo aprotická organická rozpouštědla, zvláště bezvodé protické rozpouštědlo jako je terciární alkohol. Jako terciární alkohol může být použit terc-butylalkohol nebo terc-amylalkohol.
Jak už bylo popsáno, také tato redukce se přednostně provádí v přítomnosti aditiva jako Ci (-alkoholu jako methanoL zvláště v přítomnosti 2 mol methanolu na 1 mol acyl 2 -azabicyklo[2.2. IJhept—5-en 3-onu (vzorec IV).
Účelně se tato reakce provádí při teplotě od 0 do 50 °C, výhodně od 15 do 30 °C.
Racemický. výhodně cis-racemický, aminoalkohol vzorce I je podle tohoto vynálezu převeden buď chemicky, pomocí opticky aktivní ky seliny vinné, nebo biotechnologicky, pomocí hydrolázy
-4CZ 298102 B6 v přítomnosti acylačního činidla na (1R.4S)- nebo (IS.4R)-l-amino-4-(hy droxy methy l)-2cvklopcnten vzorců V, VI
popř. na jejich soli a/nebo na derivát (1S.4R)- nebo (1 R.4S)—1 —amino—4—(hydroxymcthy I)—2cyklopcntenu obecných vzorců VII, VHI
popř. na jejich soli, kde X a Y jsou buď stejné, nebo rozdílné a znamenají acylovou skupinu nebo H. s výjimkou X=Y-H.
Jako hydrolázy mohou být použity lipázy. proteázy. amidázy nebo estcrázy. účelně se používají lipázy.
Solemi dále rozumíme hvdrohalogenidy jako hydrochloridy, hydrobromidv nebo vinany.
Jak je v oboru známo, acylace katalyzované hydrolázami. při kterých vznikají opticky aktivní sloučeniny, se provádí v přítomnosti vhodného acy lačního činidla (Balkenhohl et al., 1997. J. Prakt. Chem. 339, 381-384; K. Faber. „Biotransformalion in Organic Chemistry, 2nd ed„ Berlin 1995,270-305).
Jako acylační činidla jsou obecně vhodné deriváty karboxylových kyselin jako amidy karboxylových kyselin, anhydridy karboxylových kyselin jako amidy karboxylových kyselin, anhydridy karboxylových kyselin nebo estery karboxylových kyselin. Jako estery karboxylových kyselin mohou být například použity estery alkoxykarboxylových kyselin jako ethylester methoxy octové kyseliny a izopropylester methoxyoctové kyseliny, estery Ct -karboxylových kyselin jako butylester octové kyseliny, ethylester máselné kyseliny a ethylester hexanové kyseliny, glycerinestery jako tributyrin (glyceríntributyral). glykolestery jako glykoldibutyran a diethylester diglykolové kyseliny, estery dikarboxylových kyselin jako diethy lester fumarové a malonové kyseliny, estery kyankarboxylových kyselin jako ethylester kyanoelove nebo cyklické estery1 jako například 6 kaprolakton.
Acyl ve vzorcích VII a VIII odpovídá podle tohoto kyselé složce použitého derivátu karboxylové kyseliny.
Jako lipázy mohou být použity komerční lipázy jako například: Novo Lipase SP523 z Aspergillus oryzae (Novozym 398), Novo-Lipase SP524 a Aspergillus oryzae (Lipase = Palatasc 20000 L od Novo), Novo Lipase SP525 z Candida antarctica (Lipase B No vozy m 435, imobilizovaná), Novo-Lipase SP526 z Candida antarctica (Lipasa A “ Novozvrn 735, imobilizovaná), Upasové kily od firmy Fluka (1 & 2), Amano P lipáza, lipáza z Pscudomonas sp.. Lipáza z Candida cylindracea, lipáza z lipolytica, lipáza z Mucor miehci, lipáza z Aspergillus niger. lipáza z Bacillus thermocatenulatus. lipáza z Candida antarctica, lipáza AH (Amano; imobilizovaná), lipáza P (Nagase), lipáza AY z. Candida rugosa, lipáza G (Amano 50), Lipáza F (Amano F-API5), lipáza PS (Amano), lipáz AH (Amano), lipáza D (Amano). lipáza AK z Pscudomonas Fluorescens. lipáza PS z Pseudomonas cepacia, Ncwlase 1 z Rhizopus niveus. lipáza PS-CI (imobilizovaná lipáza z Pseudomonas cepacia).
Tyto lipázy, jak je z. oboru známo, mohou být použity jako bezbuněčné enzymové extrakty nebo také v buňkách odpovídajících mikroorganizmů.
Jako proteázy mohou být použity taktéž komerční přípravky, například scrin proteázy jako 5 subtilisin. Jako subtilisin může být použita savinasa z Bacillus sp.. alkalasa. subtilisin z Bacillus licheniformis jakož i proteázy z Aspergillus, Rhizopus, Streptomyces nebo Bacillus sp.
Účelně se biotechnologické štěpení racemálu provádí při teplotě od 10 do 80 °C a pH od 4 do 9.
io Biotechnologické štěpení racemátu se účelně provádí v protickém nebo aprolickcin organickém rozpouštědle. Vhodnými aprotickými organickými rozpouštědly jsou ethery jako je terc-butylmethylcther. diizopropylcther, dibutylethcr, dioxan a tetrahydrofuran, dále alifatické uhlovodíky jako hexan, organické báze jako pyridin a estery karboxylových ky selin jako ethylacetát. Vhodnými protickými organickými rozpouštědly jsou již popsané C| alkoholy jako např. pentanol.
Deriváty (1S,4R)- nebo (1 R.4S)-l-amino-4 (hydroxymethy l)-2-cyklopentenu obecných vzorců Vil a VIII připraveno biotechnologickým štěpením racemátu podle předkládaného způsobu výroby se dále v závislosti na požadované cílové sloučenině (aminoalkoholy vzorců V nebo VI) hydrolyzují chemickým způsobem na aminoalkoholy vzorců V nebo VI. Chemická hydrolýza se 20 účelně provádí ve vodném bazickém roztoku, nebo pomocí bazického iontoměniče. Jako vodný bazický roztok se stejně jako v již popsané hydrolýze derivátů cyklopentenu obecných vzorců III výhodně používá hydroxidu alkalického kovu. Jako bazický iontoměnič mohou být například použity Dowex 1 .x 8 (OH ) a Duolit A147.
Chemické štěpení racemálu sc provádí pomocí opticky aktivní kyseliny vinné jako je kyselina D-(-)-vinná nebo kyselina 1. (0 vinná.
Štěpení racemátu pomocí kyseliny D (-)-vinné se účelně provádí lak, že se nechá nejprve zrcagovat 1 -amino-4-(hydroxy met hyl·)—2cy klopen ten s kyselinou D-(-)-vinnou v přítomnosti 30 C] (-alkoholu.
Vhodné C'i ^-alkoholy jsou stejné jako již popsané. Výhodně sc používá melhanol.
Reakce, které vede k tvorbě soli, sc běžně provádí při teplotě mezi 20 °C a refluxní teplotou 35 použitého rozpou štěd la. výhodné při refl u xn i tep lote.
Pokud je třeba, může být takto vzniklý D-vinan 1-amino—4-(hydroxymethyl) 2-cyklopentenu dále čištěn rekrystalizací z Ct (-alkoholu.
Štěpení racemátu pomocí kyseliny L—(+)—vinné sc účelně provádí analogicky k štěpení pomocí kyseliny D-(-)-vmné. Tj., štěpení racemátu pomocí kyseliny L (+)-vinné je možno rovněž, provádět v přítomnosti Cj 6-alkoholu a při teplotě mezi 20 °C a refluxní teplotou rozpouštědla, výhodně při refluxní teplotě. Po ochlazení se vylučuje krystalicky (IS,4R)-l-amino4(hydroxymethyl) -2-cyklopenten-hydrogen-L-vinan. (1 R,4S)-1 Ammo-4-(hydroxymetliy 1)-2-45 cyklopenten hydrogen-L-vinan je zvláště obsažen v matečném roztoku.
Izolace, další čištění (uvolnění) jakož, i reakce vedoucí k odpovídající soli (IR.4S)- nebo (1S,4R)- l-ainono—l-(hydroxymethyl)-2 cyklopentenu se provádí bází a následným kyselým zpracováním. Vhodnými bázemi jsou alkoholáty alkalických kovů, uhličitany alkalických kovu 50 nebo kovů alkalických zemin, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Jako alkoholáty alkalických kovů mohou být použity alkoholát sodný nebo draselný. Jako uhličitan alkalického kovu může být použit uhličitan draselný nebo sodný, hvdrogenuhličitan draselný nebo sodný a jako uhličitan kovu alkalických zemin uhličitan horečnatý nebo vápenatý. Jako hydroxid alkalického kovu může být použit hydroxid sodný nebo draselný a jako hydroxid kovu 55 alkalických zemin hydroxid vápenatý.
-6CZ 298102 B6
Příprava odpovídající soli se obvykle provádí pomocí minerální kyseliny jako kyseliny sírové, kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny fosforečné, výhodně pomocí kyseliny chlorovodíkové.
(1R.4S)- nebo (1 S.4R)-l-Amino-4-(hydroxymcthyl)-2^cyklopcnten hydrogcn-D-vinan a (1R.4S)- nebo (IS.4R)-]-amino 4Jhydroxymcthyl)-2-cyklopenten hydrogcn-L-vinan jsou jako v literatuře doposud nepopsané sloučeniny také předmětem tohoto způsobu výroby.
Výhodně se chemické štěpení racemátu provádí pomocí kyseliny D-{+)-vinnc z důvodu vyššího io výkonu, technické schůdnosti a efektivnějšího štěpení racemátu.
Analogicky k racemickým aminoalkoholům mohou samozřejmě být také opticky aktivní (1R,4S)- nebo (I S,4R)—l-ainino—4—(hydroxymcthvl)—2 cyklopenten převedeny pomocí kyseliny D-( )- nebo L-(+) -vinné na odpovídající vinany.
Další součástí předloženého vynálezu je další reakce, acylacc (1 R.4S)- nebo (IS.4R) 1-amino4Jhydroxyniethyl)-2 cyklopentenu na derivát (IR.4R)- nebo (lS,4R)-l-amino-4-(hydroxymethylý-2-cyklopcntcnu obecného vzorce IX. X,
přičemž substituent R má stejný význam jako u cyklopentenovcho derivátu obecného vzorce lil.
Acylaci je možno uskutečnit pomocí halogenidu karboxylové kyseliny obecného vzorce XVI, (XVI), kde X jc atom halogenu a R má již zmíněný význam, nebo pomocí anhydridu karboxylové 25 kyseliny obecného vzorce XVII.
(XVII), kde R má již zmíněný význam.
Jako halogen X lze použít F. Cl, Br, nebo I. Výhodně se používá Cl nebo F.
3(1
Příkladem halogenidu karboxylových kyselin jsou: acety (chlorid, chloracetylchlorid, chlorid kyseliny máselnc, chlorid kyseliny izomáselnc, fenylacelylchlorid, benzylestcr kyseliny chlormravenčí (CbzCIý propionylchlorid, benzoy (chlorid, alkylester kyseliny chlomiravěnčí nebo tcrc-biityloxykarbonylfluorid.
Příkladem anhydridu karboxylových kyselin jsou: tcrc-butoxykarbonylanhydrid. anhydrid kyseliny máselné, acctanhydrid nebo propionylanhydrid. Výhodně se acylacc provádí pomocí anhydridu karboxylové kyseliny, zvláště pomocí terč butoxykarbonylanhydridu.
Acylaci lze provádět bez rozpouštědla nebo v aprotickém organickém rozpouštědle. Účelně se acylacc provádí v aprotickém organickém rozpouštědle. Jako aprotická organická rozpouštědla jsou kupříkladu vhodná pyridin, acetonitril. dimethylformamid. diizopropylether. tctrahydrofuran. toluen, methylenchlorid. N- mcthylpyrrolidon. triethylamin. chloroform, ethylacetat, acetanhydrid popř. směsi těchto rozpouštědel.
Účelně se tato acylace provádí při teplotě od -20 do 100 °C. výhodně od 0 do 80 °C.
Podle tohoto vynálezu se následná reakce (1 R,4Sý- nebo (1 S.4R) 1 -amino-4-(hydroxymethyl) 2-cyklopentenhydrogen-D- nebo L- vinanu na (1S.4R)- nebo (I R.4S)-4-(2-amino-6-chlor-91 kpurin-9-yl)-2 cyklopenten- 1-nicthanon. nebo jeho soli, vzorců XI, XII
provádí tak, že se převede (1R.4S)- nebo (lS.4R)-l-amino 44hydroxymelhyl)-2-cyklopentcnhydrogen-D- nebo L-vinan pomocí N (2-amino-4«6 dichlorpyriinidin)—5—vl)fonnamidu vzorce XIII
na (IS.4R)— nebo (1R.4S) 4-[(2-amino 6-chlor-5-formaniido-4-pynmidinyl)-amino]-2cyklopenten-1 -methanu 1 vzorců XIV. XV
a pak sc známým způsobem cyklizujc na sloučeniny vzorců XI a XII.
N-(2 AmmoH.6-dichlorpyrimidin)-5-yl)fomiamid lze vyrobit podle WO 95/21 161.
Účelně se tato reakce provádí v přítomnosti báze. K tomuto účelu jsou vhodné stejné báze jako v případě již popsaných bází používaných k uvolnění (1R.4S) nebo (1S.4R) 1 amono-4(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu z odpovídajícího vinanu.
-8CZ 298102 B6
Účelně sc tato reakce provádí v protickém rozpouštědle. Jako protické rozpouštědlo mohou být použity C| ^-alkoholy jako methanol. ethanol. propanol. izopropanol. butanol nebo izobulanok Poté sc (1S.4R)- nebo (1 R,4S)-4- [(2-amíno-6 chlor-5-forrnamido-4-pyrimidinyl)-amíno]-2cyklopenten-1 methanol vzorce XIV nebo VI cyklizuje známým způsobem podle WO 95/21 161 na konečný produkt vzorce XI nebo XII.
Obvykle se cyklizace provádí v roztoku s trialkylorthoformiaty v přítomnosti koncentrované vodné kyseliny. Jako trialkylorthoformiaty je možno použít například trimethyl- nebo trielhylorthoformiat.
Jako vodnou kyselinu lze použít kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou nebo kyselinu methansulfonovou.
Další součástí vynálezu jc celkový způsob výroby (lS.4R)-4-(2 amino-6-chlor-9-H-purin 9yl> 2-cyklopcnten i-methanolu. popřípadě jeho solí, vzorce XII. Výchozí látkou je (-) 2-azabicyklo[2.2.1 ]liepl-5—cn-3-on nebo (-)-acyl- 2 -azabicyklo[2.2.1 Jhept—5 en-3-on vzorců 11 a IV,
(Η)
(IV), kde R má již jmenovaný význam, redukcí hydridem kovu na aminoalkohol vzorce I
HO
NH2 (I).
nebo a cyklopcntcnovv derivát obecného vzorce III
HO
(III), kde R má již jmenovaný význam, a tyto jsou pak převedeny na odpovídající hydrohalogcnidové soli. Tyto jsou poté reakcí s N-(2 amino-4,6-dichlorpyrimidin) 5-yl)formamidem vzorce XIII
NHCHO
Cl převedeny na (lS.4R)-4-[(2-amino-6-chlor 5-fbrmamido 4-pyrimidinyl)amino]-2-cyklopeiilcn -1 -methanol vzorce XV,
-9CZ 298102 B6
který je nakonec známým způsobem cyklizován na sloučeninu vzorce XII.
ch2oh (XII),
Tato varianta způsobu výroby má tu výhodu. že hydrogcnhalogcnidovc soli, které se při něm 5 tvoří, mohou být použily jako surová směs ve výrobě produktu vzorce ΧΠ.
Pří klady provedení vynálezu ίο
Příklad 1
Redukce acyl- nebo ncsubstituovanc 2-azabicyklo|2.2.1]hept 5-cn-3-onu
1.1 Výroba cis-(±) acctyl-1-amino 4-(hydiOxymcthyl)-2-cyklopcntenu v bezvodém protic- kém organickém rozpouštědle pomocí natři umborohydridu
280 g 2-Methyl-2-butanolu (amylalkoholu) a 15,2 g natriumborohydridu (0.4 mol) bylo smícháno v sulfonační baňce při 20 °C. K této suspenzi byla postupně během 2 h při 20 °C přidána směs 907 g ( i j-acetyl-2 azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en 3-onu (0,6 mol) v 37,5 g methanolu (2 ekvivalenty; vztaženo na (±)-acelyl-2-azabicyklo[2.2. ljhetp 5-en-3-on). Pole byla reakční směs 2<i míchána ještě 3 h při 20 °C. Rozpouštědlo bylo co možná nejvíce odpařeno (40 °C). Za účelem odstranění boru bylo přidáno 280 mg methanolu a 27,2 g kyseliny mravenčí. Tato směs byla zahřáta na 25 °C až 30 °C a při této teplotě byl oddestilován azeotrop melhylborat/rnethanol (13 až 8 kPa). Vyloučený niravenčan sodný byl odfiltrován a filtrován byl odpařen. Bylo získáno 93,4 g surového produktu jako čirý viskozní olej, výtěžek surového produktu s obsahem: cca 84 25 až 85 %.
1.2 Výroba cis—(±) l-amino-4 -(hydroxymethyl)-2-cyklopentciiu
Suspenze (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (10,00 g, 91.6 mmol) a lithiumborohydridu (4.00 g, 183,7 mmol) v suchém dioxanu (100 ml) byla zahřívána pod inertní atmosférou (argon) 30 4 h při 110 °C za refluxní teploty. Po této době /.reagovalo zhruba 20 až 25 % výchozí látky na produkt (G-analýza s benzofenonem jako interním standardem po zpracování reakční směsi: zpracování 0.05 ml reakční směsi bylo smícháno s 0.1 ml 1M HC1 a poté přídavkem 0,2 ml 1M
- 10C.Z 298102 B6
NaOH bylo pH upraveno na bazické prostředí). Struktura produktu byla ověřena pomocí H-NMR. GC a GC-MS.
1.3 Výroba cis-(+)-l-amino 4-(hydroxymethyl)-2-cyklopcntenu (+)-2-Azabicyklo[2.2.1 Jhept-5 cn-3-on (1,0 g, 9,3 mmol) a lithiumborohydrid (0,4 g.
18*4 mmol) v 10 ml dioxanu byly pod inertní atmosférou smíchány v 25 ml kulaté baňce a směs byla 3 h rcfluxována při 110 °C. Přebytečné redukční činidlo bylo rozloženo přídavkem cca. 5 ml polokonccntrované HC1 (nastaveno na pí í 3). Okamžitě poté byl roztok pufrován na pH 8 pomocí přídavku cca.l ml nasyceného roztoku NaHCOb GG analýza ukázala tvorbu produktu. Celá io reakční směs byla odpařena do sucha a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (gradient: hexan/ ethylacetat / MeOll = 1:1:1 až MeOH). Tímto způsobem byl získán cis—(-t)—2—azabicyklo[2.2.1 jhept-5-en-3-on a odpovídající (+)-aminoalkohol.
1.4 Výroba cis—(-) 1 -amino~4-(hydroxymethyl) 2-cyklopentenu (-)-2-Azabicyklo[2.2.1 Jhept-5-en-3 on (1,0 g. 9,2 mmol) a lithiumborohydrid (0,4 g,
18.4 mmol) v 10 ml dioxanu byly pod inertní atmosférou smíchány v 25 ml kulaté baňce a směs byla 3 h refluxována při 110 °C. Přebytečné redukční činidlo bylo rozloženo přídavkem cca. 5 ml polokonccntrované I-1CI (nastaveno na pH 3). Okamžitě poté byl roztok pufrován na pH 8 pomocí přídavku cca 1 ml nasyceného roztoku NaHCOj. GC analýza ukázala tvorbu produktu v 18% výtěžku. (GC standard je benzofenon). Celá reakční směs byla odpařena do sucha a čištěna pomocí sloupcové chromatografie (gradient: hexan / ethylacetat / MeOll = 1:1:1 až MeOH). Tímto způsobem bylo zpět získáno 0.43 g (43%) cis-(-)-2-azabicyklo[2.l ,l]hept-5-en-3-onu a výtěžek odpovídajícího ( )—aminoalkoholu činil 0,04 g (4%).
Pomocí HPLC bylo možno detekovat pouze (-f-enantiomer aminoalkoholu. Hodnota cc produktu je tímto >98 %.
1.5 Výrova cis—(d.j-l-aniiiio^-(hydroxymethyl)-2-cyklopcntcnu v alkoholu
V kulaté 100 ml baňce opatřené magnetickým míchadlem bylo pod inertní atmosférou smícháno
3,0 g (27,5 mmol) (±)- 2-azabicyklo[2.2.1 ]hept—5—en 3-onu a 1.2 g (28.3 mmol) lithiumborohydridu v 35 g 2 butanolu. Směs byla 3 h míchána při 60 °C. GC analýza vzorku (zpracování:
0.1 g vzorku bylo okyseleno pomocí 0.2 ml 1M HCL poté rychle zalkalizováno pomocí 0.1 mi nasyceného NaHCO.,) ukázala po této době tvorbu produktu ve výtěžku 12 %. (GC standard je benzofenon).
1.6 Výroba cis—(±)— 1 amino-4-(hydroxymethyl)-2 cyklopentenu ve směsi alkohol / ether
V kulaté 10 ml baňce bylo pod inertní atmosférou smícháno 0.5 g (4.6 mmol) (±)~2-azabicyklo[2.2.1 Jhept—5—en—3 onu a 0,59 g (18,4 mmol) methanolu v 7.5 ml dioxanu (absolutní). Bylo přidáno 0,21 g (9,2 mmol) lithiumborohydridu a směs byla zahřívána po dobu 4 h při 60 °C. Poté byla směs ochlazena na 5 °C pomocí ledové lázně a k reakční směsi bylo přidáno 10 ml polokoncentrovanc HCI (bouřlivá reakce, tvorba plynů) čímž došlo ke vzniku čirého nažloutlého roztoku. Tato směs byla přímo analyzována kvantitativní iontovou chromatografíí. Směs obsahovala 0,60 mmol (13.1%) cis-(±)-2 azabicyklo[2.2.1 ]hcpt-5-en-3-onu (určen jako HCI sůl odpovídající aminokyseliny, která je výsledkem kysele hydrolyzy (±)-2-azabicyklo[2.2.1 Jhept4? 5-cn-3-onu) a 3,06 mmol produktu, odpovídajícího výtěžku 66,8 % aminoalkoholu.
1.7 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu v přítomnosti vody nebo různých alkoholů
V kulaté 10 ml baňce bylo smícháno 0,5 g (4,6 mmol) (±)-2-azabicyklo[2.2.1 Jhept 5 -en-3-onu 50 a 0,30 g (13,7 mmol) lithiumborohydridu v 7,5 ml absolutního dioxanu a směs byla zahřáta na °C. W
Tabulka 1
[ |Přiklad 1 1 1 | Přídavek Y 1 1 | I 1--1 1 X 1 1 1 1 1 x 1 1 I 1 | (+)-2-azabi- | cyklo(2,2.1]- 5 hept-5-en-3-on i-----------------------------------------------1 | amino- | | alkohol 1 i 1 ____________ J
i π------—--~r i | | mmol ekv. ! 1 | výtěžek % i 1 í
r l * ' '' '—Ί 1 - 1 1----1 1 - i 1 1 1 1 1 15 1 1 1 1 52 | 1 I
1 jl.7,2 1 1 j voda 1 1----n 1 17,1 1 1 1 1,25 i 1 23,3 i ... . 1 67,5 1 u 1
1 j 1.7,3 Τ- Ι voda l 1 34,3 i 2r5 1 1 32,3 r 1 1 58,3 | | ___(
11.7.4 1 | methanol 1 1 1 1 34,3 1 1 1 2,5 1 1 4,5 1 1 1 1 83,1 1 1— 1
11,7.5 1 Ί ( cthanol i Γ 1 34,3 l I 1 1 I 2,5 I 1 1 6,5 1 1 1 1 74,7 I 1____ I
| 1.7.6 L. r ' | isopropanol l . . r l 1 34,3 i ____i 1 1 2,5 1 I 1 28,1 l 1 i 1 52,3 | J 1
Při této teplotě bylo během 30 minut pomocí stříkačky při kapáno X mmol přídavku Y (alkohol nebo voda). Směs byla dále míchána 2 h při 60 °C. ochlazena na cca. 20 °C a nalita do cca 10 ml 5 polokoncentrované HCI. Složení bylo poté přímo stanoveno pomocí kvantitativní iontové chromatografie (viz 'Tabulka 1).
1.8 Výroba cis—(1 )-l-amino -4-(hydiOxymethyl)-2-cyklopentenu s různým množstvím methanolu ίο Reakce byla provedena za stejných podmínek jako příklad 1.7, s výjimkou faktu, žc místo přídavku Y byl rekce provedena v různých koncentracích methanolu. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 2.
Tabulka 2
1-- Ί |Příklad | 1 1 1 1 1 1 T methanol | 1 ! --'—T methanol I (+)-2-azabí- cykio[2.2.i]- hept-5-en-3-on j amino- | | alkohol| 1 I 1
r - - - 1 1 1 1 i mmo1 1 1 i T ekvivalenty | výtěžek % 1 J
i ----------------------1 |1 ,8. 1 ) 1 1 1 - - —r ! 9,2 | 1 1 1 ! 27,5 i 1 1 44,8 1 I )
H --1 |1.8.2 | 1 | 18,3 | l I 1 2 1 1 13,1 1 I 1 66,8 |
11.8.3 i 1 1 22,L· | 1 . 1 r 3 [ | 24,7 i 1 1 54,8 | 1 1
11.8.4 r | 36,6 | 1 í r 4 I 5,7 1 1 i 56,8 |
i---1 | 1 . 8.5 1 i | 45,8 | 5 1 12,0 t 1 1 58,3 | L i
i— 11.8.6 1 55;ϋ | 1 6 1 1 7,2 1 1 1 33,0 | 1 J
- 12C7. 298102 B6
1.9 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2· cyklopentenu s různými rozpouštědly Reakce byla provedena za stejných podmínek jako příklad 1,7 s výjimkou faktu, že místo přídavku Y bylo prikapáno 1.1 g mcthanolu a místo dioxanu byla reakce provedena v různých jiných rozpouštědlech (7.5 ml) a byl stanoven obsah složek. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 3.
1.10 Výroba c is-( ±)-l-amino-4-(hydroxy methy l)-2—cv klopen ten u s různými přídavky LiBH.t Reakce byla provedena za stejných podmínek jako příklad 1.7 s výjimkou faktu, že místo přídavku Y bvlo přidáno 2.5 ml mcthanolu a reakce byla provedena s různými LiBH4 koncentracemi io Tabulka 3
1 Příklad | rozpouštědlo 1 . 1 | (±)-2-azabi- | cyklo[2.2.1]- | hept-5-en-3-on I | amino- | alkohol 1 1
| J J | | | výtěžek %
11.9.1 1. | dioxan i 1 13,6 1 1 79,8 I
1 — I i ) diethylether | 1 I 10,8 | 68,6
|---- |1.9.3 T | tetrabydrofuran 1 1 22,4 | 67,6 |
|1.9.4 | diisopropyl-ether | 1 1 12,6 1 1 51,3 1
1.9.5 í | terc-butylmethylether 1 1 10,0 | 1 1 71,3
1 '1.9.6 i ' | mono-qlym I 1 1 15,5 I .... . 1 1 75,3
)1.9.7 1 ------- | formaldehyddimethyl| acetal 1 . ...... 1 1 12,0 1 J 1 1 74,2 1 1
byl stanoven obsah složek. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 4.
1,11 Výroba cis-(+) nebo (-)-1-amino-4-(hydroxymethyl)-2-€yklopentcnu za přítomnosti 15 různých alkoholů eventuálně za přítomnosti vody v různých rozpouštědlech
V kulaté 10 ml baňce opatřené magnetickým míchadlcm bylo smícháno 0,5 g (4.6 mmol) (+)nebo (-) 2—azabicyklo[2.2.1 ]hept—5—en—3-·οηιι a 0,30 g (13,7 mmol) lithiumborohydridu v 6 ml různých rozpouštědlech a tato směs byla zahřáta na 60 °C. Při této teplotě bylo během 30 minut při kapáno stříkačkou 34.3 mmol přídavku Y. Směs byla míchána 2 h při 60 °C, ochlazena na cca 2<) 20 °C a nalita do cca 10 ml polokoncentrované HO. Směs byla přímo analyzována kvantitativní iontovou chromatografií (Tabulka 5). Hodnota ee byla stanovena pomocí HPLC. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 5.
- 13CZ 298102 B6
Tabulka 4
i 1 Příklad 1 1 “T LiBHj Ί 1 | LiBH4 “Ί--------------------- | (+)-2-azabi- | cyklo[2.2,1]- | hept-5-en-3-on 1 1----------------------------------------------------------1 | amino- | | alkohol, 1 1 1 1
Γ mmol | ekvivalenty 1 | výtěžek % 1 1
1' ” 11.10.1 | 4,6 | 1 1 I 11,9 i 1 1 47,9 1
| | | 1.ΊΟ.2 I 1 I 6,9 | 1,5 1 9,6 1 ............ 1 45,6 | | 1
1 ' i 11.10.3 I 1 I 9,2 | 1 2 1 1 12,7 1 1 1 71,3 I
! 1 |1.10.4 | --------f | 1. .1 0.5 I 1 I π 11,5 | 1 2,5 1 13,3 1 74,5 I 1 I
1 13,8 1 I 3 1 í 1 12,8 I . 1 1 1 77,1 | 1 1
I |. )1.10.6 ] r 16,1 1 L 3,5 Ί1 1 12,7 J-1 1 1 1 62,4 I 1 1
1,12 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxy methyl)--2-cyklopentenu pomocí natriumborohydridu v různých alkoholech
Analogicky s příkladem 1.7 byla tato reakce provedena s různými přídavky (alkoholy nebo voda). Na rozdíl od příkladu 1.7 byl však použit natriumborohydrid (0,51 g, 13,7 mmol) jako 10 redukční činidlo. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 6.
- 14CZ 2981UZ B6
Tabulka 5
1-------------------------------------------------------------------1-------------------------------------------------------------------1 1(-)-2- |(+)-2- 1 1------------------------------------------------ |amino-
|-aza- |-aza- | |alkohol
|bicyklo-|bicyklo-| 1
|[2.2.1J-IÍ2.2.1]-| 1
|hept-5- |hept-5- | 1
|-en-3- 1 -on |-en-3- | 1 “On |
i------------r 1 Pří- I (klad | 1 1 ee -----------------------------!------------------------------------- |rozpouštědlo 1 “Ί--------------- I přx- |dávek 1 1------------ | vyté- | žek 1 (IC) j 1--------------1 1ee 1 Ihplc 1
li.n.i | 1 98,0 | 1 |dioxan 1 | voda 1 | 64,3 t 1 |>99,0|
j l 1... - 1 I 1................................. I 1
|-----1 f 1 I 1 1
11.11.2 I I . ...... 1.. 98,0 | | Iglyro l | voda | 68,0 1 |>99,0| . 1 ...... J
Γ Γ |1.11.3 I 1 | 1 75,9 | 1 |dioxan I | voda 1 I 65,1 | r 1 |76,0 |
1 Γ 11.11.4 1 75,9 | |glym | voda 1 |63,5 )75,6 |
1 | | J I ]
i 1 t ............ i -............. 1 1 I I
11.11.5 1 50,2 | |dioxan | voda | 74,8 |51,4 |
I ....... !· -----1— ------------------------1----------------------------- -1------------ 4---------- H--------1
11-11.6 I 51,6 | Iglyn | voda | |64,1 .1 |53,0 ] I I
11.11.7 I 25,3 | |dioxan I | voda I |61,1 t I |30,4 |
1--1- ------1— ------------------------------1------------------------------------ -4------------ 4---------- H--1
11.11.8 | t i 25,6 | | Cflym | voda I |61,0 J |29,6 | I - Ί
1 1 jl.11.9 | 98,0 | 1 |dioxan 1 |methanol 1 |83,1 I Ί (98,2 |
|i.li.ío| I I 98,0 | 1... . |glym .... I... 1 |methanol| 81,5 I I |99,2 | . |..... I
1 1 |i.ii.ii| i 1 75,9 | 1 |dioxan I 1 1 |methanol| 81,4 í 1 I I |78,0 | ________________________________I
-15CZ Z98IU2 B6
11.11.121 1 1 76,2 | | Iglym 1 |methanol,79,9 1’8,6 | I I
1 ------Γ 11.11.131 1 I 50,4 | | 1 |dioxan 1 1 j methanol,81,3 1 1 |54,4 | | I
1----r |1.11.14( 1 I - Ί 51,5 | I Iglym | 1 1 |methanol,82,0 1 1 .... 1 1 |55,2 | I 1
Γ Γ |1.11.15| I I 1 24,8 1 |dioxan ι Τ- Ι methanol|65,2 i 1 1 1 127,4 |
t γ | 1.11.16] 1 1 27,8 | 1 |glym 1 1 |methanol,81,7 1 1 |32,2 | 1,........ I
1------------Γ |1.11.17I ι I | 98,0 | 1 |dioxan I [ethanol ,80,8 i -..... 1 |80,8 | 4 1
ί---Γ | 1.13.18 | 1 I 98,0 | ι | Iglym I i 1 |ethanol |85,1 1 1 - - I 1 |85,1 | j 1
ι -------Γ ,1.11.19, | 1 I 75,5 | I | (dioxan 1 |ethanol ,85,3 J| ι 1 1’8,2 | L I
1 11.11.20 I | I 1 75,6 | I i Iglym .1 ... 1 1 |ethanol | 83,6 I . [ 1 1 1’8,4 | 1 I
ί Γ , 1-11.211 Η—.....1- | 1 .11.22, 1 I 50,7 | 1 1 |dioxan 1 1 (ethanol ,76,3 . i .1 . . . 1 1 |54,4 | I 1
-------Γ 51,1 | Iglym I |ethanol [71,3 I I t 1 |55,2 | I I
1 - ι i 1.11.23( ι ι 25,4 | | 1 |dioxan I 1 |ethanol 73,0 1 1 1 1 ,28,6 | _J________I
Γ I ,1-11.24, 1 25,5 | 1 Iglym 1 1 |ethanol ,75,0 1 1 |28,6 |
r--i------1 ,1.11.25 I ι ι ί ,dioxan -|-------- | voda | i | 62,0 i “Ί---------1 1>99,0, l I
|-----j ,1.11.26, | Iglym l 1 | voda I t , 59,5 I ι 1 |>99,0|
1 1 1 |1.11.27I 1 i 1 i i |dioxan 1 1 1 | voda 1 79,0 |52,2 | 1 . 1
i------------------ f-----1 |1.11.28I I 1---------------------------------------i--1 |1.11.29| 1 > 1 1 Iglym 1------------------------1---------------------- |dioxan 1 ( T 1 |voda ,61,3 |----------1-- |methanol|77,2 1 1 1 1 |52,0 ] —1--------1 1>99,0| 1 I
| | | 11.11.30, 1 Iglym 1 1 |methanol,80,0 I |>99,0|
- 16CZ 298102 B6
|------1-----------------|—---- 11.11.311 | --------------------------------1----------------------------------------------------- |dioxan I Π---------------1 |methanol 1 - 1 [80,8 1 n 1 |46,8 | 4|
1----- 1----------------- | 1.11.32, 1 . _l__ Ί----- 1 1 giym .. . 1 i 1 |methanol 1 1 i 80,9 l 1 1 |48,8 | 1 1
Tabulka 6
1-- |Příklad 1 Γ | Přídavek Y 1 Ί 1 1 X 1 1 1 1 I I x I 1 | (±)-2-azabi- | cyklo(2.2.1]- | hept-5-en-3-on 1 1 Í | amino- | | alkohol 1 .... J
r r Ί 1
| | | mmol | ekv. | výtěžek % 1 1
1— | i r 1 Ί
11-12.1 | voda 1 12,1 I 1/25 1 75,4 | 1 20,1 | 1 - l
11.12.2 | voda i 1 31/3 I I I | 1 1 2,5 1 1 1 71,9 L l 1 ,26,7 i
i----1 jl.12.3 1 1 1 | methanol | I--I I 34,3 | I I 1 1 2,5 r 1 39,2 1 1 22,2
1 1 11.12.4 1 - - Γ ethanol 1 T I I 34,3 [ 1 2,5 Γ 1 67,8 1 8,6 I
1 —; 11.12.5 L_ r I - I J I 1 - | 62,2 I i 1 1 3,5 | J 1
s 1.13 Výroba cis—(±)— 1 amíno-4-(hydroxymcthyl)-2-cyklopcntcnu pomocí NaBlUCN
V sulfonační 100 ml baňce opatřené mechanickým míchadlem byla přes noc po dobu 15 h při
110 °C refluxována směs 60 ml dioxanu a 8,6 g (137 mmol) nalriuinkyanborhydridu spolu s 11,9 g (137 mmol) lithiumbromidu. Poté byla směs ochlazena na 60 °C a během 30 minut byl přikapán roztok 5,0 g (45.8 mmol) (±)-2 azabicyklo[2.2. l]hept-5-en-3-onu s 15 ml methanolu. io Bílá suspenze byla míchána 3 h při 60 °C, ochlazena na cca 5 °C a nalita do cca 100 ml polokoncentrované HCI. Složení bylo pak přímo určeno pomocí kvantitativní iontové chromatografie. Výtěžek aminoalkoholu činil cca 4 %.
Příklad 2
Alkalická hydrolýza acetyl-(±)-1 amino-4-(hydroxymethyl)-2-cvklopentenii
V 70 g vody bylo suspendováno (částečně rozpouštěno) 88.9 g acetyl-1 amino-4-(hydroxyrnethyl)-2-cyklopcntcnu (obsah 77,2%). K této suspenzi bylo přidáno 84 g 30% vodného roztoku NaOH (1,1 ekvivalentu) a vzniklý roztok byl 3 h refluxován. Podle TLC byla hydrolýza dokončena. Vzniklý acctat byl odstraněn pomocí clcktrodialýzy. Obdržený vodný roztok byl zahuštěn a zbytek vody byl odstraněn azeotropní destilací s butanolem. Odparek byl rozpouštěn v methanolu za účelem štěpení racemátu. Výtěžek hydrolýzy na (±)-l-amino 4-(hydroxymethyl%2-cyklopenten činil 90 %.
- 17CL ZV01UZ bO
Příklad 3
Výroba (1 R,4S)~ nebo (I S,4 R)-l-amino-4-(h}droxy methy l)-2-cyklopentenu
3.1 Štěpení racemátu pomocí hydroláz
3.1.1 Výroba (1 R,4S)-]-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu pomocí lipáz
Racemický cis-1 -amino-4-(hydroxymethyI)—2—cyklopenten (25 mmol) byl suspendován s 1000 jednotkami Novozymu 435 v 5 ml dioxanu při laboratorní teplotě. Jako acyldonor byl přidán ethyl methoxyacetat (25 mmol). Tvorbu N methoxyacetylaminoalkoliolu bylo možno jednoznačně potvrdit pomocí TLC. Konverze činidla 50% (odhadem podle TLC). Přitom is docházelo k tvorbě (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxvmethy 1)—2—cyklopentenu.
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymeihyl)-2-cyklopenten (50 mmol) byl suspendován s 1000 jednotkami (U) Novozymu 435 v 5 ml tetrahydrofuranu. K této suspenzi bylo přidáno 20 50 mM NaOH a 50 mmol ethyl met boxy acetatu. Inkubace probíhala při 30 °C. N-Methoxyacetylaminoalkohol bylo možno jednoznačně potvrdit pomocí TLC. Odhadovaná konverze činila 50 %. Přitom docházelo k tvorbě (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopentenu.
3.1.1.3
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethylj-2~cyklopcntcn (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terč butyletheru, 0,06 ml tributyrinu (glycerintributyrat) a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po třech dnech byl podle HPLC získán enantiomerně čistý (1 R,4S)-l-amino—4-(hydroxymethyl)-2-cyklopenten vc výtěžku 43 %.
3.1.1.4
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl) 2 cyklopenten (II mg) byl získán při laboratorní teplotě s 1 ml methykterc-butyletheru, 0,02 ml 6 kaprolaktonu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po 4 dnech byl získán (1 R,4S)-l-amino-4-(hydroxy35 methyl)-2-cyklopenten s 87% cc vc výtěžku 49 % (HPLC).
3.1.1.5
Racemický cis-l-amino 4 (hydroxymethyl) 2 cyklopenten (100 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml hexanu. 0,3 ml tributyrinu a s 20 IJ Novozymu 435 (imobilizovaná 40 lipáza zCandida antarctica). Po I týdnu byl získán (IR.4S)-l-amino-4-(hydroxymcthyl)-2cyklopenten se 77% ec ve výtěžku 28 % (HPLC).
3.1.1.6
Racemický cis—1 amino 4 (hydroxymethyl)-2-cyklopenten (100 mg) byl míchán při 30 °C 45 s 1 mi terc-butanolu, 0,3 ml tributyrinu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza z Candida antarctica). Po 1 týdnu byl získán (lRS,4S)-l-amino^4 (hydroxymethyl)-2-cyklopcntcn se 78% ce ve výtěžku 15 % (HPLC).
3.1.1.7
Racemický cis-l-amino—4-(hydroxymethyl)-2 cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-tcrc-butylctheni, 0.2 mmol methyl kapronatu a s 20 U Novozymu 435
- 18<_/. ÍVO1UZ DO (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (lR.4S)-l-amino-4(hydroxyniethyl)-2-cy klopen ten a 68 % ee ve výtěžku 52 % (HPLC).
3.1.1.8
Racemický cis—1—amino—4 (hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methy l-terc-buty letheru, 0.2 mmol glykol-di-butyranu a s 20 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po (IR,4$) 1 amino 4-(hvdroxyrmethyl)-2~cyklopenten s 89 % ce ve výtěžku 31 % (11PLC).
3.1.1.9
Racemický cis- 1 -amino—4—(hydroxvmcthy 1>-2 cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml met hyl-terč-butyl etheru, 0,2 mmol d i ethyl f uma ránu a s 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (IR. 4S) l-amino-4(hydroxymcthyl) 2 cyklopenten se 68 % cc vc výtěžku 26 % (HPLC).
3.1.1.10
Racemický cis 1 amino 4 (hydroxymethyl)-2-cyklopcntcn (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl terč-butyletheru, 0,2 mmol diethyl malonatu a s 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (1 R.4S)-l-amino-4(hydroxyniethyl)-2-cyklopenten s 86 % cc ve výtěžku 21 % (HPLC).
3.1.1.11
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymelhyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol tributyrinu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen cnantiomerně čistý (IR, 4S)-l-amino-4(hydroxymethyl)--2--cyklopenten ve výtěžku 15 % (HPLC).
3.1.1.12
Racemický cis-I-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopcnten (1 1 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol diethyl fumaratu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (IR,4S)-l-amino-4(hydroxymcthyl) -2-cyklopenten s 88 % cc ve výtěžku 24 % (HPLC).
3.1.1.13
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyklopcntcn (1 I mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol diethyl malonatu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antartcica). Po 4 dnech byl obdržen (lR.4S)-l-amino 4 (hydroxymethyl) 2-cyklopenten s 82 % cc ve výtěžku 14 % (HPLC).
3.1.1.14
Racemický cis-l-amino—4—(hydroxymethyl)-2-cyklopcntcn (1 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml diizopropyletheru, 0,2 mmol diethyl diglykolatu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (IR.4S)-1 amino-4(hydroxymelhyl)-2-cyklopenten s 88 % ee ve výtěžku 7 % (HPLC).
3.1.1.15
Racemický cis—1 —aniíno-4 (hydroxymethyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml dibutyletheru, 0.2 mmol tributyrinu a se 40 U Novozymu 435 (imobilizovaná lipáza zCandida antarctica). Po 4 dnech byl obdržen (1 R,4S )-l-am ino-4-( hydroxy met hyl )-2cyklopenten s 95 % ce vc výtěžku 13 % (HP1 ,C).
- 19v./, ivoiiií η η
3.1.1.16
Racemický cis—1-amino—4—(hydroxymcthyl)-2 cyklopenten (1 1 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml pyridinu. 0,02 ml ethyl 2-mcthoxyacetatu a s 20 mg lipázy AK (lipáza z Pseudomonas fluoresccns). Po 4 dnech byl obdržen (1R,4SH~amino-4-(hydroxymethyl)-25 cyklopenten s 84 % ee ve výtěžku 18 % HPLC).
3.1.1.17
Racemický' cis— i -am i no^4-(hydroxymethyl)-2-cy klopen ten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0.2 mmol ethyl kyanacetatu a s 10 mg lipázy PS (lipáza io z Pseudomonas cepacia). Po 4 dnech byl obdržen (1R,4S) 1 -amino-4-( hydroxy methyl)-2 cyklopenten s 67 % ec ve výtěžku 40 % (11PLC).
.1.1.18
Racemický cis-l-amino 4-(hydroxymetliyl)-2-cyklopcnlen (11 mg) byl míchán při laboratorní 15 teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru. 0.2 mmol diethyl fumaratu a s 10 mg lipázy PS (lipáza z Pseudomonas cepacia). Po 4 dnech byl obdržen (1 R.4S)-1-am i no-4-( hydroxy methyl )-2cyklopenten s 86% ec ve výtěžku 18 % (HPLC).
3.1.2 Výroba (1 R.4S) 1 -amino-4-(hydroxymcthyl)-2-cyklopentenu pomocí proteáz
3.1.2.1
Racemický cis 1 -amino-4-(hydroxymcthyl)-2 -cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2—methyl 2 butanolu 0. 2 mmol diethyl rnaleinatu a se 40 mg alkalasy (proteáza z Bacillus licheniformis). Po 4 dnech byl obdržen (I R,4S)-l-amino 4 (hydroxymethyl)-225 cyklopenten s 28 % ee ve výtěžku 39 % (HPLC).
3.1.2.2
Racemický cis 1-amino 4-(hydroxymcthyl) 2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2—methyl 2 butanolu, 0,2 mmol diethyl fumaratu a se 40 mg savinasy (proteáza 30 z Bacillus sp.). Po 4 dnech byl obdržen (1IC4S)-1-amino-4-(hydroxvmethyl)-2-cyklopeníen s 32 % ec vc výtěžku 42 % (11PLC).
3.1.2.3
Racemický cis-l-amino—l-(hydroxymcthyl) 2 cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní 35 teplotě s 1 ml 2 methyl- -2—butanolu. 0.06 ml tributy řinu a s 20 mg savinasy (proteáza z Bacillus sp.). Po 4 dnech byl obdržen (I R.4S) 1 amino-4-(hydroxvnicthyl)-2-cyklopenten s 22 % ec ve výtěžku 39% (HPLC).
3.1.2.4
Racemický cis 1 amino-4-(hydroxymcthyl)-2· cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s I ml 2-methyl-2-bulanolu. 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg subtilisinu (proteáza z Bacillus licheniformis). Po 4 dnech byl obdržen (1 R,4S)-1-amino-4-(hydroxymethy 1)--2cyklopenten s 23 % ec vc výtěžku 36 % (HPLC).
3.1.3 Výroba (IS,4R) 1 -amino-4-(hydroxymethyl )-2-cyklopentenu pomocí proteáz
3.1.3.1
Racemický cis 1 -amino-4-(hydroxymethyl)-2-cy klopen ten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml hexanu, 0.06 ml tributy řinu a se 120 II savinasy (proteáza z Bacillus sp.). Po 3 až 50 6 dnech byl obdržen (1 S,4R)-l-amino-4-(hydroxymcthyl)-2-cyklopcntcn se 44% ee ve výtěžku 46% (HPLC).
-20V. Z A7O1UÍ DO
Racemický cis-1 -aniino-4-(hydroxyrncthy 1)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s I ml hexanu. 0.06 ml tributyrinu a s 20 mg alkalasy (proteáza z Bacillus 1 ichcniformis).
Po 3-6 dnech byl obdržen (1 S,4R)- 1-amino-4-(hydroxymethy l)-2-cyklopenten s 44% ee ve výtěžku 35 % (HPLC).
34.4 Výroba (1 S,4R)-1-amino-4-(hydroxymethyl) 2 eyklopentenu pomocí lipáz ίο 34.44
Racemicky c is-1 -ani i no-4-(hydroxymethy 1%2-cv klopen ten (1 I mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2-methyl-2-butanolu, 0,03 ml ethyl butyranu a s 20 mg newlasy F (lipáza z Rhizopus niveus). Po 1 týdnu byl obdržen (lS,4R)-l-amino-4--(hydroxymethyl)-2-cyklopenten s 39 % cc ve výtěžku 37 % (HPLC).
3.1.4.2
Racemicky cis-l-amíno 4 (hydroxymethyl) 2-cyklopenten (1 I mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml pyridinu, 0.06 ml tributyrinu a s 20 mg lipázy AK (lipáza z Pseudomonas fluorescens). Po 1 týdnu byl obdržen (I S,4R)-1-amino 4-(hydroxymethyl)~2-cyklopentcn 20 s 30 % cc ve výtěžku 10% (HPLC).
34.4.3.
Racemický cis-1-amino-4-(hydroxymethyl) 2 cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml 2-methyl 2-butanolu, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg lipázy AY (lipáza zCandida 25 rugosa). Po 1 týdnu byl obdržen (1 $,4R) I-am ino-4-( hydroxy met hyl)-2-cy klopen ten s 32 % ee ve výtěžku 13% (HPLC).
34.4.4
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymcthyl)-2-cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní 30 teplotě s I ml methyl-terc-butyletheru, 0.06 ml tributyrinu a s 20 mg lipázy PS-CI (imobilizovaná lipáza z Pseudomonas cepacia). Po 1 týdnu byl obdržen (lS.4R)-|-arnino 4(hydroxymclhyl)-2 cyklopenten s 29 % ee ve výtěžku 16 % (HPLC).
34.4.5
Racemický cis-l-amino-4-(hydroxymethyl)-2 cyklopenten (11 mg) byl míchán při laboratorní teplotě s 1 ml methyl-terc-butyletheru, 0,06 ml tributyrinu a s 20 mg lipázy PS (lipáza z Pseudomonas cepacia). Po 1 týdnu byl obdržen (IS,4 R)-1-am i no-4-(hy droxy methyl )-2cvklopenten s 24 % ee ve výtěžku 22 % (HPLC),
3.2 Štěpení racemátu pomocí kyseliny D -(-)-vinné
3.2.1
Při refluxní teplotě byla rozpuštěna směs 8 g (70,6 mmol) racemického cis-l-amino-4(hydroxyniethyl)-2-cyklopentenu a 10,6 g (70,6 mmol) kyseliny D-(-)-vinné ve 186 g metha45 nolu. Poté byla tato směs během 2 h ochlazena na 20 °C. Při 43 °C byl roztok očkován krystalem čistého (IR,4S)-1-am i no-4-( hydroxy methyl) 2 cyklopenten hydrogen-D-vinanu. Krystalický produkt byl odfiltrován a vysušen. Výtěžek: 8,49 g (45,6 % vztaženo na racemickou výchozí látku) (lR,4S)-1-amino 4 (hydroxymethyl )-2-cy klopenten hydrogen D vinami, hodnota ee:
91.1 %. Za účelem čištění bylo 8,49 g (32.25 mmol) hydrogenvinanu suspendováno ve 30 ml 50 mcthanolu a s suspenzi byly přidány 2 ekvivalenty 30% natriummethylatu. Vinan sodný byl odfiltrován a mctlianol oddestilován.
CZ 2981U2 B6
Destilační zbytek byl rozpuštěn ve 35 ml pentanolu. Do roztoku bylo zavedeno 1,5 g HCI při 55 °C a roztok byl pomalu ochlazen. Při 40 QC byl roztok naočkován (IR.4S)—1 amino-4(hydroxymethyl)-2-cyklopentcn hydrochloridem. Pote bylo přidáno 45 ml acetonu a suspenze byla pomalu ochlazena na 0 °C, filtrována a filtrační zbytek byl sušen. Bylo získáno 3.91 g 5 (1 R,4S) l-amino-4-(hydroxymcthyl)~2-cyklopenten hydrochloridu s hodnotou ee > 98%.
odpovídající výtěžku 37% vztaženo na nasazený racemický (lR,4S)-l-amino-4-(liydroxymethyl)-2-cykIopcnten.
3.2.2
Směs 64 g racemickcho 1-amino 4-(hydroxyniethyl) 2-cyklopentenu (0,5 mol) a 75,2 g kyseliny D-C-f-vinné byla rozpuštěna při refluxní teplotě ve 1330 g methanolu a pote byla během dvou hodin ochlazena na 20 °C. Při 43 °C byl roztok naočkován přidáním krystalů čistého I R,4S-enantiomeru. Vykrystalizovaný produkt byl odfiltrován a vysušen. Výtěžek: 63,2 g i? (48,0 % vztaženo na racemický 1-amino 4-(hydroxymethyl) 2-cvklopcnten (lR,4S)-l-amino4-(hydroxyrnethyl)-2-cyklopentcn hydrogenvinanu, hodnota ec: 91J %. Hodnota cc matečného roztoku činila 76.0 %.
3.2.3 Rekrvstalizace IR 4S-(-4-amino-2-cy klopen ten l-yl)-methyl~D-hydrogenvinanu
1 R.4S (-4 amino-2 vyklopen ten 1-ylHnctlianol D -hydrogenvinan (61,84 g. 0,235 mol, hodnota ee 91,1 %) byl rozpuštěn v 752 g methanolu za refluxu. Roztok byl ochlazen na 20 °C během 90 minut. Poté byl produkt odfiltrován a promyt 64 g studeného methanolu. Po vysušení byl získán lR,4S-(-4 amino-2 cyklopcnlen-1-yl)-methanol-D-hydrogenvinan, hodnota ee 994% výtěžek 88,2%, 42.3% vztaženo na racemický 1 -aniino-4 {hydroxy methyl)-! cyklo25 penten). Tento produkt byl přímo použit pro syntézu chlorpurinu.
3.24 Štěpení raccmátu bylo provedeno analogicky s příkladem 3.2.2. ale s 223 g methanolu a očkování při 50 °C. Výtěžek činil 7,98 g (42,9% vztaženo na použitý racemický (1R,4S> 1amino-4 (hydroxy methyl)-! -cyklopenten).
3.3 Štěpení raccmátu pomocí kyseliny L-(+)-vinné
3.3.1
Při refluxní teplotě byl rozpuštěna směs 8 g (70,6 mmol) racemického l-amino 4 (hydroxy35 methyl) 2-cyklopentenu a 10,6 g (70.6 mmol) kyseliny L-(+)-vinné ve 186 g methanolu. Poté byla tato směs během 2 h ochlazena na 20°C. Při 43 °C byl roztok očkován krystaly čistého (1 S,4R)-l-anúno-4-(hydroxymcthyl)-2-cyklopenten hydrogen-l-vinanu. Krystalický (IS,4R)-1 amino-4-( hydroxy methyl)-! -cyklopenten hydrogen-I -vinan byl odfiltrován a vysušen. (Hodnota ee: 914%). K matečnému roztoku bylo přidáno 14 g 30% methanolického •ίο roztoku metli ano lat u sodného. Methanol byl poté odpařen. Odparek byl rozpuštěn ve 35 ml izobutanolu a nerozpustný vinan sodný byl odfiltrován. Do filtrátu byly při 55 °C zavedeny 2 g plynného HPCI. Poté bylo přidáno 38 ml acetonu a roztok byl ochlazen během 1 li na 10 °C. Po 1 li byl (1 R.4S)-l-amin-4-(hydroxymcthyl)-2-cyklopenten-hydrochlorid odfiltrován a promyt 8 ml acetonu. Po sušení ve vakuu byl získán (1 R,4S)4-amino-4-(liydroxymcthyl)-2-cyklo45 penten-hydrochlorid ve (1 R.4S)-l-amino-4-(hydroxymclhyl)-2-cyklopcnten-hydrochlorid ve výtěžku 34 g (31,6% vztaženo na racemický l-amino-4-(hydroxymetliyl)-2-cyklopenten) s hodnotou ee > 98 %.
- 22 CZ 298102 B6
Příklad 4
Výroba (Ί R.4S> 1 -amíno-4-(hydroxy methyl )-2-cyklopentenhydrochloridu
Redukce ( )-2-azabicyklo[2.2.1 Jhept--5--en--3--onu
Do 2 1 autoklávu (V4A) bylo pod N2 nadávkováno 61.4 g natriumborohydridu 97.5% (1.623 mmol). 70.2 g lithiumchloridu 98,5% (1.656 mol). 13,2 g Celitu a 1410 g tetrahydrofuranu. Autokláv byl uzavřen, ohřát na vnitřní teplotu 130 °C a jeho obsah byl míchán při této teplotě po dobu 4.5 h (max. 800 kPa). Po ochlazení na cca 60 °C byly soli nerozpustné v tetrahydrofuranu (NaCI. NaBHj) odfiltrovány. Tyto soli by ly promyty 353 g tetrahydrofuranu a spojené filtráty byly zahuštěny destilací na zhruba jednu polovinu v 1 ml skleněné míchačce (destilát 1: cca 710 g tetrahydrofuranu). Poté další destilací a proporčním přidáváním dohromady 936 g dioxanu byla výměna rozpouštědla dokončena (destilát 2: cca 1289 g tcirahydroluran/dioxan).
K suspenzi LíBH4 ochlazené na cca 60 °C bylo přidáno 56,7 g (-)-2-azabicyklo[2.24 Jhept -5en-3-on(96.7%).
Při počáteční teplotě cca 60 °C bylo během přesně l h přidáno 132,5 g methanolu tak, aby se teplota pohybovala v rozsahu 58 až 62 °C. Reakce probíhala další hodinu při 60 °C. Poté bylo přidáno dalších 397,0 g methanolu (vzorek obsahuje analytický výtěžek 70, 5%) a obsah skleněné míchačky byl ochlazen na 0 °C'. Při této teplotě bylo do reakční směsi zavedeno 90.0 g HC1 (lehce exothermní) a směs byla dále míchána 1 h při cca 0 °C. Destilací za normálního tlaku (až k teplotě 75 °C na hlavě kolony) byly oddcslilovány níže vroucí podíly (mcthanol, boráty) a cca 70 % dioxanu (destilát 3: cca 1093 g). Poté byla pomocí vakuové destilace (cca 3 kPa) a proporčního přídavku celkem 282 g 1 -pentanolu provedena výměna rozpouštědel (destilát 4: cca 240 g dioxan/pcntanol). Po přídavku dalších 302 g 1-pentanolu byla směs míchána 1 h při 50 °C a vyloučené soli, cca 39 váha vlhké hmoty, byly odfiltrovány a promyty 200 g 1-pentanolu. Spojené filtráty byly pomocí další vakuové destilace (cca 2 kPa) odpařeny (destilát 5: cca 235 g 1-pentanolu). Poté bylo při cca 50 °C přidáno 236 g acetonu a reakční směs byla naočkována několika krystaly (I R,4S)-amino-4-(hydroxymethyj)-2-cyklopentenu. Během I hodiny byla směs ochlazena na 5 °C a za účelem dokončení krvstalizace byla směs dále míchána 6 hodin při teplotě 5 °C.
Krystaly by ly odfiltrovaný, promyty 63 g acetonu a při teplotě maximálně 50 °C sušeny ve vakuové sušárně (I kPa). Bylo získáno 83,5 g surového produktu* (obsah: 56.5 %).
To odpovídá výtěžku 61,4 % vztaženo na nasazený (-)-2~azabicy klo[2.2.1]hept-5-en-3-on.
4.2 Redukce (±) 2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-cn-3-onu
Do 2 1 autoklávu (V4A) bylo pod N2 nadávkováno 41.56 g natriumborohydridu 97,5% (1,071 mol), 51,48 g lithiumchloridu 98,5% (1,196 mol), 9,30 g Celitu a 955.0 g tetrahydrofuranu. Autokláv byl uzavřen, ohřál 11a vnitřní teplotu 130 °C a jeho obsah byl míchán při této teplotě po dobu 6 hodin (max. 630 kPa),
Po ochlazeni na cca 60 C byly soli nerozpustné v tetrahydrofuranu (NaCI. NaBl l4) odfiltrovány. Tyto soli by ly promyty 2.39.0 g tetrahydrofuranu a spojené filtráty byly zahuštěny' destilací na zhruba jednu polovinu v I I skleněné míchačce (destilát 1: cca 590 g tetrahydrofuranu).
Poté další destilací a proporčním přidáváním dohromady 661,0 g dioxanu byla provedena výměna rozpouštědla (destilát 2: cca 685 g tetrahydrofuran/dioxan).
K suspenzi LíBH4 ochlazené na cca 60 °C by lo přidáno 36,0 g 2-azabicyklo[2.24 Jhept-5-cn-3 onu (97,5 %).
CZ 2981U2 B6
Začínajíc při cca 60 °C bylo během přesné 1 hodiny přidáno 77.6 g methanolu tak, aby sc teplota pohybovala v rozsahu 58 až 62 °C. Reakce probíhala další hodinu při 60 °C. Poté by lo přidáno dalších 233.0 g methanolu (vzorek obsahuje analyticky výtěžek 70,5 %) obsah skleněné míchačky byl ochlazen na 0 °C. Při této teplotě bylo do reakční směsi zavedeno 52.9 g lid (lehce 5 exothcrmní) a směs by la dále míchána 1 hodinu při cca 0 °C.
Destilací za normálního tlaku (až v teplotě 75 °C na hlavě kolony) byly oddestilovány lehce vroucí podíly (methanol. borcster) a cca 70 % dioxanu (destilát 3: cca 700 g).
io Poté byla pomocí vakuové destilace (cca 3 kPa) a proporčního přídavku celkem 169.4 g 1-pentanolu provedena výměna rozpouštědel (destilát 4: cca 186 g díoxan/pentanol). Po přídavku dalších 127.1 g I-pentanolu byla směs míchána I hodinu při teploto 50 °C a vy loučené soli, cca 41 g váha vlhké hmoty byly odfiltrovány a promyty 63,5 g 1 -pentanolu. Spojené filtráty byly pomoci další vakuové destilace (cca 2 kPa) odpařeny (destilát 5: cca 235 g I pentanolu). Pote bylo při cca 50 °C přidáno 238,0 g acetonu a reakční směs byla naočkována několika krystaly aminoalkohol-hydrochloridu. Během 1 hodiny byla směs ochlazena na 5 °C a za účelem dokončení krystalizace byla směs dále míchána 6 hodin při teplotě 5 °C.
Krystaly byly odfiltrovány, promyty 61.0 g acetonu a při teplotě maximálně 50 °C sušena ve 2i) vakuové sušárně (I kF*a). Bylo získáno 50,0 g surového produktu* (obsah 50 % aminoalkoholhydrochloridu).
Toto odpovídalo výtěžku 52,0 % vztaženo na nasazený 2 azabicykk>[2.2.1 Jhept-5—en—3 on.
Příklad 5
Výroba acylovaných aminoalkoholů
5.1 Výroba (I R,4S)-N-BOC-1 -amino -4-(hydroxymethyl)- 2-cyklopentenu (BOC = tcrcbutoxycarbonyl)
K 75 g roztoku (1R,4S) l-amino-4-hydroxyniethyl-2 cyklopcntenu. jehož pH bylo upraveno přidáním 30%-ního NaOH na pil 8. bylo přidáno 60 g NaHCO.v Směs byla zahřátá na teplotu 52 ŮC. Za dobrého míchání bylo přidáno 60 ml diizopropyletheru a pote během 2 hodin by l přikapán roztok 11,12 g BOC-anhydridu v 18.2 ml diizopropyletheru. Směs byla filtrována přes Celíte a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována 65 ml diizopropyletheru. Spojené 35 organické Cize byly promyty 45 ml vody. Poté byly odpařeny na zbytkovou hmotnost 37,5 g a zahřátý na teplotu 50 °C. K roztoku bylo přikapáno 31 ml n hexanu. Po postupném ochlazení na teplotu 0°C (během 2 hodin) byla sloučenina uvedená v názvu filtrována, promyty 12 ml směsi n-hexan-diizopropylether 1/1 a vysušena. Bylo získáno 6,75 g produktu. Výtěžek činil 71 %.
5.2 Výroba (1R.4S)-N-acetyl-l amino-4 (hydroxyinethyl)-2-cyklopentenu (lR,4S)-l-Amino-hydroxymethyl 2-cyklopenten-hydrochlorid (25 g) byl rozpouštěn ve 182 ml acetanhydridu a při teplotě 0 °C byl přidán roztok 18.25 g triethylaminu v 60 ml acetanhydridu. Směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Poté byla ochlazena na laboratorní teplotu. Vzniklý triethylaminhydrochlorid byl odfiltrován a promyt 120 ml n-hexanu. Filtrát byl odpařen, 45 K odparku bylo přidáno 300 ml toluenu a v přítomnosti 5,2 g aktivního uhlí a 13 g Celitu byla směs míchána po dobu 20 minut. Po filtraci a promytí filtračního zbytku (3 krát 40 ml toluenu) bylo rozpouštědlo dokonale odpařeno. K odparku bylo přidáno 180 ml methanolu a 15,5 g K2CO3 a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 10 hodin. Suspenze byla odfiltrována a filtrát byl odpařen. Odparek byl suspendován v 750 ml izopropylacetatu a v přítomnosti 0.5 g aktivního 50 uhlí by la směs refluxována po dobu 1.5 hodiny. Po odfiltrování aktivního uhlí (70 až 80 °C) byl filtrát během noci ochlazen na teplotu 0 °C. Sloučenina uvedená v názvu byla filtrována, promyta 80 ml studeného izopropylacctatu a vysušena ve vakuu. Bylo získáno 17,2 g produktu. Výtěžek činil 66 %.
-24UZ 298102 B6
5.3 Výroba (1R.4SJ-N -butvryl-l-amino-4-(hydroxymethyI)-2-cyklopentenu (lR.4S)-l-Amino-4-hydroxymcthyl-2-cyklopenten-hydrochlorid (34.7 g) a 2g N.N-4-dimethylaminopyridinu bylo rozpuštěno v 600 ml methylcnchloridu. Roztok bvl ochlazen na teplotu 0 °C. Poté bylo při kapáno 52 g triethylaminu (5 minut). Směs byl ještě 30 minut míchána. Ke směsi byl během I hodiny a při teplotě 0 °C při kapán roztok 35.2 g butyrylchloridu v 60 ml mcthylenchloridu. Směs byla pak ještě 1.5 hodiny dále míchána při teplotě 0 až 20 °C. Poté bylo ke směsi přidáno 600 ml vody. Po rozdělení fázi byla vodná fáze extrahována pomocí 600 ml mcthylenchloridu. Spojené organické fáze byly promyty 3 krát 500 ml 10% NaOH a poté dokola nale odpařeny. Vysušená pevná látka byla poté rozpouštěna v 120 ml methanolu. K roztoku bylo přidáno 5 g K2CCh a tato směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 hodin. Anorganické soli byly odfiltrovány a promyty 20 ml methanolu. Filtrát byl neutralizován 20 ml IIC1. Suspenze byla odfiltrována a filtrační zbytek byl promyt 20 ml methanolu. filtrát byl dokonale odpařen. Pevný zbytek byl vysušen a krystalizován ze 150 ml toluenu. Bylo získáno 28.5 g 15 sloučeniny uvedené v nazvu. Výtěžek činil 67 %.
Příklad 6
Výroba [4(R)-(2-amino-6-chlorpurin-9- yl)cyklopcnt -2—en— 1 (S) -yljmethanolu
6.1 Výroba [4(Rý-(2-amino-6-clilorpurin-9-y 1 )cyklopcnt 2 en-l(S) yljmethanolu z IR.4S(4-amino 2-cyklopenten-Tyl) met ha no I D-hydrogen vinanu
47,4 g lR,4S-(4-Amino-2-cyklopentcn l-yl)mcthanol-D-hydrogenviiianu (0,18 mol, ee > 98%) 25 bylo rozpuštěno ve 200 ml ethanolu. 7.a laboratorní teploty bylo přidáno 54,6 g NaHCCh (0,65 mol) a 37.3 g (0,18 mol) N-(2 -amino-4.6-dichlor-4 -pyrimidyl)formamidu. Směs byla refluxována po dobu 9 hodin a poté ochlazena na laboratorní teplotu. Soli byly odfiltrovány a dále promyty 50 ml ethanolu. Filtrát byl /koncentrován na 280 g rotační odparce. Do takto obdrženého roztoku bylo zavedeno 18,4 g plynného HCI při teplotě <25 °C. Pote bylo přidáno sn 95,5 g (0.9 mol) trimethylorthoformiatu a směs byla ohřátá na teplotu 40 °C (10 minut). Při této teploto byla směs naočkována chlorpurinem hydrochloridcm. Po 2 hodinách při teplotě 42 '(' vykrystalizoval produkt. Suspenze byla ochlazena na teplotu 15 °C. Produkt byl filtrován a 3 krát promyt 50 ml ethanolu a nakonec byl produkt vysušen pod vakuem při teplotě 50 °C. Výtěžek činil 41.9 g (75,8 %). Béžový prášek, obsah (11PI.C): 95.0 %.
6.2 Výroba [4(RH2-amino-6-chlorpurin-9-yl)cyklopent-2-en- I(S)-yljmethanolu z (-)-2 azabicyklo|22.1 ]hept-5-en 3-onu
Do 2 1 autoklávu (V4A) bylo pod inertní atmosférou N2 nadávkováno 61,4 g natriumborohydridu, 4o 97,5% (1,623 mol), 70,2 g lithiumchloridu 98,5% (1.656 mol), 13,2 g Celitu a 1410 g tetrahydrofuranu. Autokláv byl uzavřen, vyhřát na vnitřní teplotu 130 ŮC a jeho obsah míchán po dobu 4,5 hodiny při této teplotě (maximálně 800 kPa). Po ochlazení na cca 60 °C byly soli nerozpustné v tetrahvdrofiiranu (NaCI, NaBHi) odfiltrovány. Tyto soli byly promyty 353 g tetrahydrofuranu a spojené filtráty byly zahuštěny destilací při normálním tlaku v 1 I skleněné 45 míchačce na zhruba poloviční objem (destilát 1: oddestilováno cca 710 g tetrahydroluranu). Poté byla dalším oddestilováváním a proporčním přidáváním celkem 936 g dioxami provedena výměna rozpouštědel (destilát 2: cca 1289 g tetrahydrofuranu/dioxanu).
K suspenzi LiBH4 vychlazené na cca 60 °C bylo přidáno 56,7 g (-)—2—az.abicyklo[2.2.1Jhept-5— 5d en-3-onu (97.5 % / 0,507 mol). Při počáteční teplotě cca 60 °C bylo během přesně jedné hodiny přidáno 132,5 g methanolu tak. aby se teplota pohybovala v rozmezí 58 až 62 °C. Reakce probíhala další hodinu při teplotě 60 4'. Poté bylo přidáno dalších 397,0 g methanolu (vzorek obsahoval analytický výtěžek 70,5 %) a obsah míchačky byl ochlazen na teplotu 0 °C. Při této teplotě bylo do reakční směsi zavedeno 90,0 g HCI (lehce exotermní) a míchaní pokračovalo
-25CZ 29»102 B6 další jednu hodinu při teplotě 50 °C. Bylo přidáno 200 ml methanolu a methanol byl opět odstraněn (oddestilování mclhylboratu). Tento postup byl zopakován s dalšími 200 ml methanolu, Obdržený olej (253.4 g obsahuje 3.16% aminoalkoholu což odpovídá 0.360 mol) byl rozpouštěn vc 250 ml ethanolu a roztok byl přelit do 1 I míchačky s dvojitou stěnou. Při laboratorní teplotě bylo přidáno 72.6 g NaHCO;, (0.86 mol) a 74,6 g (0.360 mol) N -(2-amino-4.6-dichlor 4-pyrimidyl)formamidu. Směs byla refluoxována po dobu 9 hodin a pote ochlazena na laboratorní teplotu. Soli byly odfiltrovány a promyly 100 ml ethanolu.
Filtrát byl /koncentrován na 560 g na rotační odparce. Do takto získaného roztoku bylo zavedeno 63,4 g plynného HCI při teplotě T < 25 °C. Poté bylo přidáno 191.0 g (1,80 mol) trimethylorlhofbrmiatu a směs byla zahřána na teplotu 40 °C (10 minut). Při této teplotě byla směs naočkována chlorpurin hydrochloridem a ponechána krystalizovat po dobu 2 hodin při teplotě 42 °C. Suspenze byla ochlazena na 15 °C. Produkt byl filtrován a 3 krát promyt 50 ml ethanolu a nakonec vysušen pod vakuem při teplotě 50 °C. Výtěžek činil 66.0(59.7 %). Béžovv prášek, obsah (HPLC): 89,3 %.
To odpovídalo výtěžku 42.4 % vztaženo na nasazeny Vince-laktam.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby aminoalkoholu vzorce i
    HO nh2 (I), ve formě racemátu nebo jednoho ze svých opticky aktivních izomeru. vy z n a č u j í c í se tím, že sc redukuje 2 azabicyklo [2.24 ]-hept-5-en-3 on vzorce II (II), ve formě racemátu nebo jednoho zc svých opticky aktivních izomerů pomocí hydridu kovu.
  2. 2. Způsob podle nároku I, vyznačující se tím, že se jako hydridu kovu použije borohydrid kovu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se redukce provádí při teplotě -20 až 200 °C.
  4. 4. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se redukce provádí v aprotiekém nebo protickém organickém rozpouštědle případně v odpovídající směsi rozpouštědel.
  5. 5. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se redukce provádí v přítomnosti přídavku jako vody nebo jedno či vícesytného Ci (, alkoholu.
CZ0381798A 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu CZ298102B6 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH273997 1997-11-27
CH278197 1997-12-03
CH13398 1998-01-21
CH72398 1998-03-27
EP98118895 1998-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ381798A3 CZ381798A3 (cs) 1999-06-16
CZ298102B6 true CZ298102B6 (cs) 2007-06-20

Family

ID=27508776

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070122A CZ298913B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu a jeho derivátu
CZ20070123A CZ298144B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu
CZ0381798A CZ298102B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu
CZ20070124A CZ299083B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070122A CZ298913B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu a jeho derivátu
CZ20070123A CZ298144B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070124A CZ299083B6 (cs) 1997-11-27 1998-11-23 Zpusob výroby aminoalkoholu

Country Status (17)

Country Link
US (5) US6723868B1 (cs)
EP (5) EP1982985A3 (cs)
JP (4) JP4372873B2 (cs)
KR (4) KR100615370B1 (cs)
CN (4) CN1323057C (cs)
AT (4) ATE404689T1 (cs)
CA (4) CA2591818C (cs)
CZ (4) CZ298913B6 (cs)
DE (4) DE59810751D1 (cs)
DK (3) DK0926131T3 (cs)
ES (3) ES2270192T3 (cs)
HU (3) HU226473B1 (cs)
IL (5) IL142622A (cs)
NO (4) NO318697B1 (cs)
PL (2) PL207859B1 (cs)
PT (4) PT1657243E (cs)
SK (4) SK284594B6 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0104547A3 (en) 1998-12-23 2003-12-29 Lonza Ag Method for producing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyclopent-2-ene derivatives
US8042740B2 (en) * 2000-11-24 2011-10-25 Metrologic Instruments, Inc. Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume
IL160527A0 (en) * 2001-09-25 2004-07-25 Hoffmann La Roche Enzymatic process for the preparation of substituted 2-amino-3 (2-aminophenylsulfanyl)-propionic acid
KR100684772B1 (ko) 2004-12-08 2007-02-22 주식회사농심 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법.
US8805134B1 (en) 2012-02-17 2014-08-12 Soraa Laser Diode, Inc. Methods and apparatus for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices
US9250044B1 (en) 2009-05-29 2016-02-02 Soraa Laser Diode, Inc. Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use
US9039655B2 (en) 2009-11-06 2015-05-26 Crisi Medical Systems, Inc. Medication injection site and data collection system
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
CN102719512B (zh) * 2012-06-21 2014-06-11 浙江工业大学 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法
CN104098478B (zh) * 2013-04-08 2017-05-17 安徽贝克联合制药有限公司 一种氨基醇的拆分方法
WO2016067182A2 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
WO2018065504A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US11421843B2 (en) 2018-12-21 2022-08-23 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber-delivered laser-induced dynamic light system
US11239637B2 (en) 2018-12-21 2022-02-01 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber delivered laser induced white light system
CN109735582B (zh) * 2018-12-24 2022-06-21 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法
US11884202B2 (en) 2019-01-18 2024-01-30 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system
US12000552B2 (en) 2019-01-18 2024-06-04 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system for a vehicle
US12152742B2 (en) 2019-01-18 2024-11-26 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based light guide-coupled wide-spectrum light system
CN116730856B (zh) * 2023-06-19 2024-06-07 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0434450A2 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
WO1995021161A1 (en) * 1994-02-04 1995-08-10 The Wellcome Foundation Limited Chloropyrimide intermediates
WO1997045529A1 (de) * 1996-05-30 1997-12-04 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von aminoalkoholen und derivaten davon

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534533A (en) 1945-11-05 1950-12-19 Hermann I Schlesinger Methods of preparing alkali metal borohydrides
DE947702C (de) 1954-07-16 1956-08-23 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride
US4138562A (en) 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU626314B2 (en) * 1988-09-09 1992-07-30 Ferag Ag Method and means for tabloid further processing
JPH0484896A (ja) * 1990-07-26 1992-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法
US5200527A (en) 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
FR2676042B1 (fr) 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un borohydrure de metal alcalin tel que le borohydrure de lithium.
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
DE69608121T2 (de) * 1995-11-16 2000-09-28 G.D. Searle & Co., Chicago N-geschützte/n-substituierte beta-aminohydroxysulfonate
SK285229B6 (sk) * 1997-05-13 2006-09-07 Lonza Ag Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0434450A2 (en) * 1989-12-22 1991-06-26 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
WO1995021161A1 (en) * 1994-02-04 1995-08-10 The Wellcome Foundation Limited Chloropyrimide intermediates
WO1997045529A1 (de) * 1996-05-30 1997-12-04 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von aminoalkoholen und derivaten davon

Also Published As

Publication number Publication date
CN1550500A (zh) 2004-12-01
PT926131E (pt) 2004-06-30
CA2591566C (en) 2010-12-14
PT1418170E (pt) 2006-10-31
HU226475B1 (en) 2009-01-28
ES2215264T3 (es) 2004-10-01
SK284595B6 (sk) 2005-07-01
NO985511D0 (no) 1998-11-26
HU0700623D0 (en) 2007-11-28
EP1657243A1 (de) 2006-05-17
CZ381798A3 (cs) 1999-06-16
DK1418170T3 (da) 2006-10-09
US7229981B2 (en) 2007-06-12
CN1218795A (zh) 1999-06-09
ES2270192T3 (es) 2007-04-01
NO327575B1 (no) 2009-08-17
EP0926131A2 (de) 1999-06-30
HK1070103A1 (en) 2005-06-10
EP1982985A3 (de) 2008-11-05
KR20060013697A (ko) 2006-02-13
CN1550553A (zh) 2004-12-01
HUP9802758A3 (en) 2000-09-28
US6723868B1 (en) 2004-04-20
EP1657243B1 (de) 2010-08-18
HU225895B1 (en) 2007-12-28
KR100672268B1 (ko) 2007-01-24
IL160787A (en) 2011-02-28
DE59814270D1 (de) 2008-09-25
US20060211862A1 (en) 2006-09-21
HUP9802758A2 (hu) 2000-03-28
US20020010360A1 (en) 2002-01-24
EP0926131A3 (de) 2000-03-22
EP1418170B1 (de) 2006-06-07
CN1323057C (zh) 2007-06-27
CA2591818C (en) 2010-08-03
JP2009227685A (ja) 2009-10-08
KR20060013698A (ko) 2006-02-13
IL127277A0 (en) 1999-09-22
SK284596B6 (sk) 2005-07-01
DE59813589D1 (de) 2006-07-20
CA2254693A1 (en) 1999-05-27
DE59814466D1 (de) 2010-09-30
KR20060015690A (ko) 2006-02-17
ATE328863T1 (de) 2006-06-15
NO326251B1 (no) 2008-10-27
PT1508565E (pt) 2008-11-24
EP1418170A2 (de) 2004-05-12
IL142623A (en) 2004-08-31
CA2591818A1 (en) 1999-05-27
KR19990045530A (ko) 1999-06-25
EP0926131B1 (de) 2004-02-11
HU0700624D0 (en) 2007-11-28
CN1277807C (zh) 2006-10-04
EP1982985A2 (de) 2008-10-22
ATE259345T1 (de) 2004-02-15
KR100648030B1 (ko) 2006-11-23
IL127277A (en) 2004-08-31
NO20044370L (no) 1999-05-28
EP1418170A3 (de) 2004-05-19
ATE478073T1 (de) 2010-09-15
CN1550490A (zh) 2004-12-01
HU9802758D0 (en) 1999-01-28
CZ299083B6 (cs) 2008-04-16
DE59810751D1 (de) 2004-03-18
JPH11228510A (ja) 1999-08-24
DK0926131T3 (da) 2004-05-24
CN1259306C (zh) 2006-06-14
ES2312906T3 (es) 2009-03-01
US6448402B2 (en) 2002-09-10
HK1070050A1 (en) 2005-06-10
CA2591566A1 (en) 1999-05-27
US7338945B2 (en) 2008-03-04
SK284416B6 (sk) 2005-03-04
NO20044368L (no) 1999-05-28
IL142622A (en) 2004-08-31
PL200436B1 (pl) 2009-01-30
CZ298913B6 (cs) 2008-03-12
CZ298144B6 (cs) 2007-07-04
SK284594B6 (sk) 2005-07-01
ATE404689T1 (de) 2008-08-15
CA2254693C (en) 2009-06-30
DK1657243T3 (da) 2010-11-22
JP2009227684A (ja) 2009-10-08
JP2009221215A (ja) 2009-10-01
PL207859B1 (pl) 2011-02-28
SK161598A3 (en) 2000-03-13
US20040142436A1 (en) 2004-07-22
NO985511L (no) 1999-05-28
JP4372873B2 (ja) 2009-11-25
US7358073B2 (en) 2008-04-15
HU226473B1 (en) 2008-12-29
KR100584638B1 (ko) 2006-05-30
PL329989A1 (en) 1999-06-07
EP1508565B1 (de) 2008-08-13
NO20044369L (no) 1999-05-28
PT1657243E (pt) 2010-11-08
US20070123545A1 (en) 2007-05-31
NO318697B1 (no) 2005-04-25
IL160787A0 (en) 2004-08-31
EP1508565A1 (de) 2005-02-23
KR100615370B1 (ko) 2007-04-26
CA2591571A1 (en) 1999-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298102B6 (cs) Zpusob výroby aminoalkoholu
HK1070103B (en) Process for the preparation of (1s,4r)- or (1r,4s)-1-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyclopentene, its derivatives or salts thereof
HK1122566A (en) Method for manufacturing a purine derivative
MXPA98009879A (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de aminoalcohol y su conversion adicional a (1r,4s)-4-((2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)-amino)-2-ciclopenten-1-metanol

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111123