HU225895B1 - Process for producing 1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene - Google Patents

Process for producing 1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene Download PDF

Info

Publication number
HU225895B1
HU225895B1 HU9802758A HUP9802758A HU225895B1 HU 225895 B1 HU225895 B1 HU 225895B1 HU 9802758 A HU9802758 A HU 9802758A HU P9802758 A HUP9802758 A HU P9802758A HU 225895 B1 HU225895 B1 HU 225895B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
cyclopentene
hydroxymethyl
methanol
azabicyclo
Prior art date
Application number
HU9802758A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Paul Dr Roduit
Eva Maria Urban
Walter Dr Brieden
Josef Dr Schroeer
Christine Dr Bernegger-Egli
Michael Dr Petersen
Katja Berchtold
Holger Dr Breitbach
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of HU9802758D0 publication Critical patent/HU9802758D0/hu
Publication of HUP9802758A2 publication Critical patent/HUP9802758A2/hu
Publication of HUP9802758A3 publication Critical patent/HUP9802758A3/hu
Publication of HU225895B1 publication Critical patent/HU225895B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás (V), illetve (VI) képletű (1R,4S)-, illetve (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, sói vagy D- vagy L-hidrogén-tartarátjai előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek (1S,4R)- vagy (1R,4S)-4-(2-amino-6-klór-9H-purin9-il)-2-ciklopenténné alakíthatók. A (IV) képletű (1 R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén fontos közbenső termék karbociklusos nukleozidok, például Carbovir® (Campbell és munkatársai, J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616) előállításában.
(1R,4S)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítására alkalmas eljárást például Campbell és munkatársai (lásd fent megadott hely) és Park. K. H. & Rapoport (J. Org. Chem. 1994, 59, 394-399) írtak le. Az egyik eljárásnak D-glükon-5-lakton, a másiknak D-szerin a kiindulási anyaga, kb. 15 szintézislépcsőben eljutnak az (1R,4S)-N-terc-butoxi-karbonil-4-(hidroximetil)-2-ciklopenténhez, amelyet a védőcsoport lehasításával (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopenténné alakítanak.
Mindkét eljárás körülményes, drága, és ipari mértékben nem valósítható meg.
A W093/17020 (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)2- ciklopentén előállítására olyan eljárást ismertet, amely szerint (1R,4S)-4-amino-2-ciklopentén-1-karbonsavat lítium-alumínium-hidriddel a kívánt termékké redukálnak.
Az eljárás hátránya, hogy a ciklopenténgyűrű kettős kötése is redukálódik. Hátrányos továbbá, hogy a lítium-alumínium-hidrid nehezen kezelhető, drága vegyület.
Taylor S. J. és munkatársai (Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, No. 6, 1993, 1117-1128) az (1R,4S)-1amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént a (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-onból kiindulva állították elő oly módon, hogy a kiindulási anyagot Pseudomonas solanacearum vagy Pseudomonas fluorescens mikroorganizmusokkal (1R,4S)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5én-3-onná alakítják, ezt di(terc-butil)-dikarbonáttal reagáltatva (1R,4S)-N-terc-butoxi-karbonil-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont kapnak, amelyet nátriumbór-hidriddel és trifluor-ecetsawal a kívánt termékké redukálnak.
Ez az eljárás igen költséges.
Martinez és munkatársai (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963-7966) (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítására 10 lépcsős szintézist írnak le, amely dialkil-malonsav-dietil-észterekből indul ki. Az eljárásnak szintén az a hátránya, hogy körülményes, és iparilag nem valósítható meg.
Ismert az is, hogy elektronvonzó szubsztituenst hordozó N-szubsztituált (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5én-3-onok fém-hidriddel a megfelelő N-szubsztituált amino-alkohollá redukálhatok (Katagiri és munkatársai, Tetrahedron Lettem, 1989, 30, 1645-1648; Taylor és munkatársai, a megadott helyen).
Ezzel ellentétben az is ismert, hogy a (II) képletű, nem szubsztituált (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én3- on lítium-alumínium-hidriddel (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hepténné redukálódik (Malpass & Tweedle, J.
Chem. Soc, Perion Trans 1, 1977, 874-884), és hogy a (±)-2-aza-biciklo[2.2.2]hept-5-én-3-onnak a megfelelő amino-alkoholt eredményező közvetlen redukálását eddig nem tartották lehetségesnek (Katagiri és munkatársai, Taylor és munkatársai, a fent megadott helyen).
Ismert, hogy racém 1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén (-)-dibenzoil-borkősav segítségével rezolválható (US-A 5 034 394). A módszer hátránya, hogy a (-)-dibenzoil-borkősav drága, továbbá hogy a szétválasztást acetonitril és etanol pontosan definiált elegyének jelenlétében kell elvégezni; az oldószerelegy nem dolgozható fel, el kell égetni.
A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel (1 R,4S)-1 -amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén egyszerű módon, gazdaságosan és költségkímélőén állítható elő.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) képletű amino-alkohol keletkezik, ha a (II) képletű (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont - racemát vagy optikailag aktív izomer alakjában - fém-bór-hidriddel redukáljuk.
Előnyösen az (I) képletű racém cisz-amino-alkoholt állítjuk elő.
Az (I) képletű amino-alkohol ismert módon sawal a megfelelő sóvá, például hidrohalogeniddé alakítható. A hidrohalogenidek közül a hidrobromid és a hidroklorid alkalmas.
A kiindulási anyagot, azaz a (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont az EP-A-0 508 352 szerint állíthatjuk elő.
Fém-bór-hidridként alkálifém- vagy alkáliföldfémbór-hidridek alkalmazhatók, például NaBH4, LiBH4, KBH4, Mg(BH4)2, Ca(BH4)2. A bórkomplex fém-hidridjei általában az M1M2HnLm általános képletnek felelnek meg, amelyben n 1-től négyig terjedő egész szám, M1 jelentése alkálifématom, M2 jelentése bór és m értéke plusz 4 és mínusz 4 közötti egész szám, míg L jelentése C^C^alkil-, C1-C4-alkenil-, C^C^alkoxi-, CNvagy aminocsoport. A komplex fém-hidridek az M2HoLp általános képletnek is felelhetnek meg, ahol M2 jelentése a fenti, O jelentése 0, 1, 2 vagy 3 és p értéke plusz 3 és mínusz 3 közötti egész szám. Az Μ1Μ2Ηηί,„ általános képletűek példáiként az alábbiakat soroljuk fel: LiBH(C2H5)3 és LiBHx(OCH3)4_x ahol x jelentése 1, 2 vagy 3, vagy NaBH3CN.
Szakember tudja, hogy az említett fém-bór-hidridek, például a lítium-bór-hidrid in situ is előállíthatók. A LiBH4 előállítására például alkálifém-bór-hidridet lítium-halogeniddel reagáltatnak (H. C. Brown és munkatársai, Inorg. Chem. 20, 1981, 4456-4457). Ismert LiH és B2O3 hidrogén és hidrogénezőkatalizátor jelenlétében végzett reagáltatása (EP-A 0 512 895), LiH és (H5C2)OBF3 reagáltatása (DE-OS 94 77 02) és LiH és B(OCH3)3 (US-A 2 534 533) reagáltatása is.
Egy mól (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-onra előnyösen 1-5 mól fém-bór-hidridet számítunk.
Előnyös, ha a fém-hidridhez, különösen a NaBH4 hidridhez egy kis lítiumsót adunk. Lítiumsóként LiCI, LiBr, LiF, LiJ, Li2SO4, LiHSO4, Li2CO3, Li(OCH3) vagy LiCO3 jöhetnek számításba.
HU 225 895 Β1
A redukálást előnyösen közömbös gázlégkör, például argon- vagy nitrogénlégkör alatt végezzük.
A redukálás hőmérséklete -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 60 °C és 150 °C közötti.
Oldószerként protonmentes és protonos szerves oldószereket alkalmazhatunk. A protonmentes oldószerek közül például alkalmazhatók: éterek, glikol-éterek, például dietil-éter, dibutil-éter, etil-metil-éter, diizopropil-éter, terc-butil-metil-éter, anizol, dioxán, tetrahidrofurán, monoglime, diglime, formaldehid-dimetilacetál. Alkalmas protonos szerves oldószerként az alábbiakat soroljuk fel: C^-Cg-alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, terc-butanol, pentanol, terc-amil-alkohol vagy hexanol, valamint a felsoroltak vízzel alkotott elegyei. Protonos szerves oldószerként az említett éterek, glikol-éterek vízzel vagy a felsorolt alkoholok valamelyikével alkotott elegyei is, így például C^Cg-alkohol éterrel vagy glikol-éterrel alkotott elegye, különösen előnyösen metanol, etanol vagy víz dietil-éterrel, tetrahidrofuránnal, dioxánnal, glimével vagy diglimével alkotott elegye. Oldószerként előnyösen protonos szerves oldószert, így C^Cg-alkohol vagy víz egy éterrel vagy glikol-éterrel alkotott elegyét alkalmazzuk.
A redukálás egyik előnyös kiviteli módja szerint adalék, így víz vagy egy- vagy többértékű C^-Cg-alkohol jelenlétében redukálunk. Az egyértékű C^-Cg-alkohol lehet metanol, etanol, metoxi-etanol, n-propanol, izopropanol, izobutanol, terc-butanol, n-butanol. Többértékű alkoholként például diolokat, így butándiolt, vagy triótokat, így glicerint alkalmazhatunk. C^-Cg-alkoholként különösen előnyösen metanolt vagy etanolt alkalmazunk. Egy mól (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5én-6-onra számítva az C^Cg-alkoholt célszerűen 2-15 mól mennyiségben adagoljuk.
Ha a reagáltatást az említett alkoholok jelenlétében végezzük, in situ a megfelelő aminosav-észter keletkezhet, azaz ha kiindulási anyagként (+)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-6-ont alkalmazunk, a megfelelő (+)-aminosav-észter képződhet. Ha kiindulási anyagként (-)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-6-ont alkalmazunk, a megfelelő (-)-aminosav-észter keletkezhet in situ.
A racém, előnyösen cisz-racém (I) általános képletű amino-alkoholt vagy kémiai úton, egy optikailag aktív borkősavszármazékkal, vagy biokémiai úton, acilezőszer jelenlétében alkalmazott hidroláz segítségével az (V) , illetve (VI) képletű (1 R,4S)-, illetve (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopenténné, illetve azok sóivá és/vagy a (VII) vagy (Vili) általános képletű (1S,4R)-, illetve (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopenténszármazékká, illetve sóivá alakíthatjuk - e képletekben X és Y azonos vagy különböző jelentésű, és acilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, ahol az X=Y=H eset ki van zárva.
A keletkezett ((VII) és (Vili) általános képletű 1S,4R)vagy (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopenténszármazékokat - a kívánt célvegyülettől [(V) vagy (VI) képletű amino-alkohol] függően kémiai úton az (V) vagy (VI) általános képletű amino-alkohollá hidrolizáljuk.
A racemát kémiai szétválasztásához optikailag aktív borkősavat, azaz D-(-)-borkősavat vagy L-(+)-borkősavat alkalmazunk.
Az így keletkező (1R,4S)- vagy (1S,4R)-1-amino-4(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-hidro-D-tartarát és az (1R,4S)- vagy (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-hidro-L-tartarát új, az irodalomból nem ismert vegyületek.
A racém amino-alkoholhoz analóg módon természetesen az optikailag aktív (1R,4S)- vagy (1S,4R)-1amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén is D(-)- vagy L-(+)-borkősawal tartaráttá alakítható.
A találmány szerint előállított (I), (V), illetve (VI) képletű (1R,4S)-, illetve (1S,4R)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciklopentén acilezhető (IX) vagy (X) általános képletű (1R,4S)- vagy (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-származékká. E képletekben R jelentése C^-C^alkil-, C1-C4-alkoxi-, aril- vagy aril-oxi-csoport.
Az (1R,4S)- vagy (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-hidro-D- vagy -L-tartarát (XI) vagy (XII) általános képletű (1 S,4R)- vagy (1R,4S)-4-(2-amino-6-klór-9H-purin-9-il)-2-ciklopentén-1-metanolt vagy sóját eredményező továbbreagáltatása során az (1R,4S)- vagy (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-D- vagy -L-tartarátot (XIII) képletű N-(2-amino-4,6-diklór-pirimidin-5-il)-formamiddal (XIV) vagy (XV) képletű (1S,4R)- vagy (1R,4S)-4-[(2-amino-6-klór5-formamido-4-pirimidinil)-amino]-2-ciklopentén-1-metanollá alakítjuk, amelyet ismert módon (XI) és (XII) általános képletű vegyületté ciklizálunk.
Az N-(2-amino-4,6-diklór-pirimidin-5-il)-formamid a WO95/21161 szerint állítható elő.
Példák
1. példa
2-Aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on redukálása
1.1 cisz-(±)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítására
10,00 g (91,6 mmol) (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5én-3-on és 4,00 g (183,7 mmol) lítium-bór-hidrid 100 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenzióját közömbös gáz- (argon-) légkör alatt 4 órán át 110 °C-on tartottuk visszafolyató hűtő alatt. Ez alatt az idő alatt kb. 20-25% kiindulási anyag alakult végtermékké. (GCelemzés, belső etalon: benzofenon, a reakcióelegy feldolgozása után. Feldolgozás: 0,05 ml reakcióelegyet 0,1 ml 1 N sósavval összekevertünk, utána 0,2 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítottunk.)
A szerkezet igazolása H-NMR-, GC- és GC-MS módszerekkel történt.
1.2 cisz-(+)-1 -Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítására ml térfogatú gömblombikban 1,0 g (9,2 mmol) (+)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on és 0,4 g (18,4 mmol) lítium-bór-hidrid közömbös gázlégkör alatt 10 ml dioxánnal készített elegyét 110 °C-on 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk. A redukálószer feleslegét kb. 5 ml féltömény sósav adagolásá3
HU 225 895 Β1 val megbontottuk (ph=3). Közvetlenül utána kb. 1 ml telített NaHCO3-oldat adagolásával pH 8 mellett pufferoltuk az elegyet. A gázkromatográfiái elemzés itt mutatta ki a termék keletkezését. Az egész reakcióelegyet szárazra pároltuk, a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (gradiens: hexán/etil-acetát/meta nol=1:1:1-»>MeOH) tisztítottuk. így cisz-(+)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont és a megfelelő (+)-aminoalkoholt kaptuk.
1.3 cisz-(-)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítására ml térfogatú gömblombikban 1,0 g (9,2 mmol) (-)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on és 0,4 g (18,4 mmol) lítium-bór-hidrid közömbös gázlégkör alatt 10 ml dioxánnal készített elegyét 110 °C-on 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk. A redukálószer feleslegét kb. 5 ml féltömény sósav adagolásával megbontottuk (Ph=3). Közvetlenül utána kb. 1 ml telített NaHCO3-oldat adagolásával pH 8 mellett pufferoltuk az elegyet. A gázkromatográfiai elemzés itt mutatta ki a termék keletkezését 18%-os hozamban. (Belső etanon: benzofenon.) Az egész reakcióelegyet szárazra pároltuk, a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (gradiens: hexán/etil-acetát/metanol=1:1:1 ->>MeOH) tisztítottuk. így 0,43 g cisz-(-)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept5-én-3-ont nyertünk vissza, és a megfelelő (-)-aminoalkoholt kaptuk 0,04 g (4%) hozamban.
Nagynyomású folyadékkromatográfiásán csak a (-)-amino-alkohol volt kimutatható. Ez azt jelenti, hogy a termék enantiomertisztasága ee>98%.
1.4 cisz-(±)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítására alkoholban
Mágneskeverővei felszerelt 100 ml-es gömblombikban 3,0 g (27,5 mmol) (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5én-6-on és 1,2 g (28,3 mmol) lítium-bór-hidrid közömbös gáz alatt 35 g 2-butanollal készített elegyét 60 °C-on 3 órán át kevertük. GC-elemzés céljából mintát vettünk: 0,1 g mintát 0,2 ml 1 N sósavval savanyítottunk, majd 0,1 ml telített NaHCO3-oldattal gyorsan meglúgosítottunk. A gázkromatográfiás elemzés kimutatta a termék keletkezését 12%-os hozamban (belső etalon: benzofenon).
1.5 cisz-(+)-1-Amino-4-(hidroxi-metíl)-2-ciklopentén előállítására alkohol/éter elegyben ml térfogatú gömblombikban 0,5 g (4,6 mmol) (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-6-on és 0,59 g (18,4 mmol) metanol 7,5 ml vízmentes dioxánnal védőgáz alatt készített elegyéhez 0,21 g (9,2 mmol) lítiumbór-hidridet adtunk, és az elegyet 4 órán keresztül 60 °C-on tartottuk. Utána az elegyet jeges vizes fürdőben 5 °C-ra hűtöttük, majd óvatosan 10 ml féltömény sósavat adagoltunk. Gázfejlődéssel járó heves reakció után sárgás tiszta oldat keletkezett, amelyet kvantitatív ionkromatográfiás eljárással elemeztünk. Az oldat 0,60 mmol (13,1%) cisz-(±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5én-6-ont [a (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-6-on sa20 vas hidrolízisterméke a megfelelő aminosav, az aminosav HCI-sójaként határoztuk meg a vegyületet] és 3,06 mmol terméket tartalmazott, ez 66,8% amino-alkohol-hozamot jelent.
1.6 cisz-(±)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítására adalékok, így víz vagy különböző alkoholok jelenlétében ml-es gömblombikban 0,50 g (4,6 mmol) (±)-2aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-6-on és 0,30 g (13,7 mmol) lítium-bór-hidrid 7,5 ml vízmentes dioxánnal készített elegyét 60 °C-ra melegítettük. Ezen a hőmérsékleten fecskendő segítségével 30 perc alatt X mmol adalékot (Y; víz vagy alkohol) juttattunk az elegybe. Utána a reakcióelegyet 60 °C-on 2 órán át kevertük, majd 20 °C-ra hűtöttük és mintegy 10 ml féltömény sósavra öntöttük. Az alkotók koncentrációját közvetlenül, kvantitatív ionkromatográfiás eljárással határoztuk meg (1. táblázat).
1. táblázat
Példa Y adalék X X (±)-2-Aza-bicik- lo[2.2.1]hept-5-én- 3-on Amino-alkohol
mmol egyenérték hozam %
1.6.1 - - - 15 52
1.6.2 VÍZ 17,1 1,25 23,3 67,5
1.6.3 víz 34,3 2,5 32,3 58,3
1.6.4 metanol 34,3 2,5 4,5 83,1
1.6.5 etanol 34,3 2,5 6,5 74,7
1.6.6 izopropanol 34,3 2,5 28,1 52,3
1.7 cisz-(±)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítására különböző mennyiségű metanollal
Az 1.6 példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy az Y adalék helyett a reagáltatást különböző 60 mennyiségű metanol jelenlétében végeztük. Az ered menyeket a 2. táblázat mutatja.
HU 225 895 Β1
2. táblázat
Példa Metanol Metanol (±)-2-Aza-biciklo[2.2.1 ]hept-5-én-3-on Amino-alkohol
mmol egyenérték hozam %
1.7.1 9,2 1 27,5 44,8
1.7.2 18,3 2 13,1 66,8
1.7.3 27,5 3 24,7 54,8
1.7.4 36,6 4 5,7 56,8
1.7.5 45,8 5 12,0 58,3
1.7.6 55,0 6 7,2 33,0
1.8 cisz-(±)-1-Amlno-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén elegyhez, dioxán helyett azonban a reagáltatást különelőállítására különböző oldószerekkel böző oldószerekben (7,5 ml) valósítottuk meg. Az eredAz 1.6 példa szerint jártunk el azzal az eltéréssel, ményeket a 3. táblázat mutatja, hogy Y adalékként 1,1 g metanolt csepegtettünk az
3. táblázat
Példa X oldószer (±)-2-Aza-biciklo[2.2.1]hept-5- én-3-on Amino-alkohol
hozam %
1.8.1 dioxán 13,6 79,8
1.8.2 dietil-éter 10,8 68,6
1.8.3 tetrahidrofurán 22,4 67,6
1.8.4 diizopropil-éter 12,6 51,3
1.8.5 terc-butil-metil-éter 10,0 71,3
1.8.6 monoglime 15,5 75,3
1.8.7 formaldehid-dimetil-acetál 12,0 74,2
1.9 cisz-(±)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén LiBH4 mennyiségét változtattuk. Az eredményeket a 4.
előállítására különböző mennyiségű lítium-bőr- táblázatban foglaltuk össze.
hidríddel 40
Az 1.6 példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy Y adalékként 2,5 mól metanolt alkalmaztunk, és a
4. táblázat
Példa LiBH4 LiBH4 (±)-2-Aza-bicikto[2.2.1 ]hept-5-én-3-on Amino-alkohol
mmol egyenérték hozam %
1.9.1 4,6 1 11,9 47,9
1.9.2 6,9 1,5 9,6 45,6
1.9.3 9,2 2 12,7 71,3
1.9.4 11,5 2,5 13,3 74,5
1.9.5 13,8 3 12,8 77,1
1.9.6 16,1 3,5 12,7 62,4
HU 225 895 Β1
1.10 Cisz-(+)~ vagy (-)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén előállítása különböző alkoholok jelenlétében, illetve különböző oldószerek és víz jelenlétében
Mágneskeverővei felszerelt 10 ml-es gömblombikban 0,50 g (4,6 mmol) (+)- vagy (-)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on és 0,30 g (13,7 mmol) lítiumbór-hidrid 6 ml oldószerrel (hat különböző oldószert használtunk) készített elegyét 60 °C-ra melegítettük.
Ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt fecskendővel 34,3 mmol Y adalékot csepegtettünk az elegybe. 60 °C-on még 2 órán keresztül folytattuk a keverést, utána az elegyet lehűtöttük és kb. 10 ml féltömény só5 savra öntöttük. A koncentrációkat közvetlenül határoztuk meg kvantitatív ionkromatográfiás eljárással. A termék ee-értékét nagynyomású folyadékkromatográfiásán határoztuk meg. Az eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk össze.
5. táblázat
(-)-2-Aza-bicik- lo[2.2.1)hept-5- én-3-on (+)-2-Aza-bicik- lo[2.2.1]hept-5- én-3-on Amino-alkohol
Példa ee-érték Oldószer Y adalék Hozam (IC) ee-érték (HPLC)
1.10.1 98,0 dioxán VÍZ 64,3 >99,0
1.10.2 98,0 glime víz 68,0 >99,0
1.10.3 75,9 dioxán víz 65,1 76,0
1.10.4 75,9 glime víz 63,5 75,6
1.10.5 50,2 dioxán víz 74,8 51,4
1.10.6 51,6 glime víz 64,1 53,0
1.10.7 25,3 dioxán víz 61,1 30,4
1.10.8 25,6 glime víz 61,0 29,6
1.10.9 98,0 dioxán metanol 83,1 98,2
1.10.10 98,0 glime metanol 81,5 99,2
1.10.11 75,9 dioxán metanol 81,4 78,0
1.10.12 76,2 glime metanol 79,9 78,6
1.10.13 50,4 dioxán metanol 81,3 54,4
1.10.14 51,5 glime metanol 82,0 55,2
1.10.15 24,8 dioxán metanol 65,2 27,4
1.10.16 27,8 glime metanol 81,7 32,2
1.10.17 98,0 dioxán etanol 80,8 80,8
1.10.18 98,0 glime etanol 85,1 85,1
1.10.19 75,5 dioxán etanol 85,3 78,2
1.10.20 75,6 glime etanol 83,6 78,4
1.10.21 50,7 dioxán etanol 76,3 54,4
1.10.22 51,1 glime etanol 71,3 55,2
1.10.23 25,4 dioxán etanol 73,0 28,6
1.10.24 25,5 glime etanol 75,0 28,6
1.10.25 98,0 dioxán VÍZ 62,0 >99,0
1.10.26 98,0 glime VÍZ 59,5 >99,0
1.10.27 51,3 dioxán víz 79,0 52,2
1.10.28 49,0 glime víz 61,3 52,0
1.10.29 98,0 dioxán metanol 77,2 >99,0
1.10.30 98,0 glime metanol 80,0 >99,0
1.10.31 49,0 dioxán metanol 80,8 46,8
1.10.32 49,5 glime metanol 80,9 48,8
HU 225 895 Β1
1.11 cisz-(±)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-cik/opentén geztük, de az 1.6 példától eltérően redukálószerelőállltása nátrium-bór-hidriddel, különböző ként 0,51 g (13,7 mmol) nátrium-bór-hidridet alkalalkoholokban máztunk. Az eredményeket a 6. táblázatban foglaltuk
Az 1.6 példának megfelelően a reagáltatást külön- össze, böző adalékok (alkoholok vagy víz) jelenlétében vé- 5
6. táblázat
Példa Y adalék X X (±)-2-Aza-bicik- lo[2.2.1]hept-5-én- 3-on Amino-alkohol
mmol egyenérték hozam %
1.11.1 VÍZ 17,1 1.25 75,4 20,1
1.11.2 víz 34,3 2,58 71,9 26,7
1.11.3 metanol 34,3 2,5 39,2 22,2
1.11.4 etanol 34,3 2,5 67,8 8,6
1.11.5 - - - 62,2 3,5
1.12 cisz-(±)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítása NaBH3CN alkalmazásával
Mechanikai keverővelá felszerelt 100 ml-es szulfálólombikban 60 ml dioxán, 8,6 g (137 mmol) nátriumciano-bór-hidrid és 11,9 g (137 mmol) lítium-bromid elegyét egy éjszakán (15 órán) át 110 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítettük. Az elegyet 60 °C-ra hűtöttük, majd 5,0 g (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-6-on 15 ml metanollal készített oldatát csepegtettük az elegyhez. A fehér szuszpenziót 60 °C-on 3 órán át kevertük, majd mintegy 5 °C-ra hűtöttük és kb. 100 ml féltömény sósavra öntöttük. A koncentrációt közvetlenül, kvantitatív ionkromatográfiás eljárással határoztuk meg. Az amino-alkohol hozama kb. 4% volt.
2. példa (1R,4S)- vagy (1S,4R)-1-Amino-4-(hldroxi-metil)-2ciklopentén előállítása
2.1 (1R,4S)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítása lipáz segítségével mmol racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentént és 1000 egység novozim 435 lipázt 5 ml dioxánban szobahőmérsékleten szuszpendáltunk. Acetilezőszerként 25 mmol metoxi-ecetsav-etil-észtert adagoltunk. Az N-metoxi-acetil-amino-alkohol képződését a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés egyértelműen kimutatta. A konverzió 50%-os volt (a vékonyréteg-kromatográfiás lelet becslése alapján), és (1 R,4S)1 -amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén keletkezett.
2.2 Rezolválás D-(-)-borkősawal g (70,6 mmol) racém 1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén és 10,6 g (70,6 mmol) D-(-)-borkősav 186 ml metanollal készített elegyét visszafolyattuk, míg minden oldatba ment. Az oldatot két óra alatt 20 °C-ra hűtöttük. 43 °C-nál tiszta (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciklopentén-hidro-D-tartarátból álló oltókristályokat adtuk az oldathoz. A kristályos terméket kiszűrtük és szárítottuk. Hozam: 8,49 g (a racém kiindulási anyagra vonatkoztatva 45,6%) (1R,4S)-1-amino-4(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-hidro-D-tartarát, ee-érték: 91,1%. Tisztítás céljából 8,49 g (32,25 mmol) hidrotartarátot 30 ml metanolban szuszpendáltunk, és 2 egyenérték 30%-os nátrium-metilátot adagoltunk. A nátrium-tartarátot szűréssel eltávolítottuk, a metanolt ledesztilláltuk.
A maradékot 35 ml petroléterben oldottuk, az oldatba 55 °C-on 1,5 g HCI-gázt vezettünk be, majd az oldatot lassan hűtöttük. 40 °C-on az oldatot (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-hidrokloriddal beoltottuk. Utána 45 ml acetont adagoltunk, a szuszpenziót lassan 0 °C-ra hűtöttük, szűrtük, és a maradékot szárí35 tottuk. 3,91 g (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-hidrokloridot kaptunk, ee-érték: >98%. Ez a racém kiindulási (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopenténre vonatkoztatva 37%-os hozamnak felel meg.
Értelemszerűen a rezolválást L-(+)-borkősawal is végezhetjük.
3. példa (1R,4S)-Amino-4-(hldroxi-metil)-2-ciklopenténhidroklorid előállítására
3.1 (-)-2-Aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-6-on redukálása Két liter térfogatú, V4A-acélból készült, nitrogéngázzal öblített autoklávba 41,56 g (97,5%-os; 1,071 mól) nátrium-bór-hidridet, 51,48 g (98,5%-os; 1,196 mól) lítium-kloridot, 9,30 g celitet, valamint 955,0 g tetrahidro50 furánt mértünk be. Az autoklávot lezártuk, 130 °C belső hőmérsékletre felfűtöttük, és tartalmát 4,5 órán át ezen a hőmérsékleten kevertük (max. 8*105 Pa).
Kb. 60 °C-ra való lehűlés után a tetrahidrofuránban nem oldódó nátriumsókat (NaCI, NaBH4) kiszűrtük,
353 g tetrahidrofuránnal mostuk, és az egyesített tetrahidrofurános fázisokat 1 literes üvegkeverőben légköri nyomáson végzett desztillálással kb. felére betöményítettük (1. desztillátum: kb. 710 g tetrahidrofurán). Utána további desztillálással, a fogyásnak megfelelő mennyi60 ségű, összesen 936 g dioxán adagolásával az oldó7
HU 225 895 Β1 szercsere befejeződött (2. desztillátum: kb. 1289 g tetrahidrofurán/dioxán).
A mintegy 60 °C-ra hűtött LiBH4-szuszpenzióhoz 56,7 g (-)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont (97,5%-os) adtunk. Utána kb. 60 °C-on pontosan egy óra alatt 132,5 g metanolt úgy adagoltunk, hogy a hőmérséklet 58 °C és 62 °C között maradjon. Egy órán át 60 °C-on történő utóreagáltatás után további 397,0 g metanolt adagoltunk (ekkor vett minta 70,5% hozamot tartalmazott). Az elegyet 0 °C-ra hűtöttük. Ezen a hőmérsékleten 90,0 g HCI-gázt vezettünk a reakcióelegybe (a reakció enyhén exoterm), majd a keverést 0 °C-on egy további órán át folytattuk. Légköri nyomáson végzett desztillálás útján (legmagasabb fejhőmérséklet 75 °C) az alacsony forráspontú komponenseket (metanol, bór-észter) és a dioxán kb. 70%-át eltávolítottuk (3. desztillátum: kb. 1093 g). Ezt követően vákuumdesztillálással (kb. 30*102 Pa), adagonként!, összesen 282 g 1-pentanol adagolásával az oldószercsere befejeződött (4. desztillátum: kb. 240 g dioxán/pentanol). További 302 g 1-pentanol adagolása után az elegyet 50 °C-on 1 órán át kevertük, utána a kivált sókat (nedvesen kb. 39 g) szűrtük és 200 g 1-pentanollal mostuk. Az egyesített pentanolos fázisokat újabb vákuumdesztillálással (kb. 2000 Pa) betöményítettük (5. desztillátum: kb. 235 g 1-pentanol). Utána kb. 50 °C-on 236 g acetont adagoltunk, és a reakcióelegyet néhány (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén-kristállyal oltottuk. Egy óra alatt az elegyet 5 “C-ra hűtöttük, és a kristályosodás teljessé tétele érdekében az elegyet 5 ’C-on még további 6 órán át kevertük.
A kristályokat szűrtük, 63 ml acetonnal mostuk és max. 50 °C-on szárítottuk vákuumos szárítószekrényben (1000 Pa). 83,5 g nyers (56,5%-os) terméket kaptunk. Ez 61,4% hozamnak felel meg, a kiindulási (-)-2aza-biciklo[2.2.1 ]hept-5-én-6-onra vonatkoztatva.
3.2 (±)-2-Aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-6-on redukálása
Két liter térfogatú, V4A-acélból készült, nitrogéngázzal öblített autoklávba 61,4 g (97,5%-os; 1,623 mól) nátrium-bór-hidridet, 70,2 g (98,5%-os; 1,656 mól) lítium-kloridot, 13,2 g celitet, valamint 1410 g tetrahidrofuránt mértünk be. Az autoklávot lezártuk, 130 °C belső hőmérsékletre felfűtöttük, és tartalmát 6 órán át ezen a hőmérsékleten kevertük (max. 6,3* 105 Pa).
Kb. 60 °C-ra való lehűlés után a tetrahidrofuránban nem oldódó nátriumsókat (NaCI, NaBH4) kiszűrtük, 239,0 g tetrahidrofuránnal mostuk, és az egyesített tetrahidrofurános fázisokat 1 literes üvegkeverőben légköri nyomáson végzett desztillálással kb. felére betöményítettük (1. desztillátum: kb. 590 g tetrahidrofurán). Utána további desztillálással, a fogyásnak megfelelő mennyiségű, összesen 661,0 g dioxán adagolásával az oldószercsere befejeződött (2. desztillátum: kb. 685 g tetrahidrofurán/dioxán).
A mintegy 60 °C-ra hűtött LiBH4-szuszpenzióhoz 36,0 g 2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-6-ont (97,5%-os) adtunk. Utána kb. 60 °C-on pontosan egy óra alatt 77,6 g metanolt úgy adagoltunk, hogy a hőmérséklet 58 °C és 62 °C között maradjon. Egy órán át 60 °C-on történő utóreagáltatás után további 233,0 g metanolt adagoltunk. Az elegyet 0 ’C-ra hűtöttük. Ezen a hőmérsékleten 52,9 g HCI-gázt vezettünk a reakcióelegybe (a reakció enyhén exoterm), majd a keverést 0 °C-on egy további órán át folytattuk. Légköri nyomáson végzett desztillálás útján (legmagasabb fejhőmérséklet 75 °C) az alacsony forráspontú komponenseket (metanol, bórészter) és a dioxán kb. 70%-át eltávolítottuk (3. desztillátum: kb. 700 g). Ezt követően vákuumdesztillálással (kb. 30*102 Pa), adagonként!, összesen 169,4 g 1-pentanol adagolásával az oldószercsere befejeződött (4. desztillátum: kb. 183 g dioxán/pentanol). További 127,1 g 1-pentanol adagolása után az elegyet 50 °C-on 1 órán át kevertük, utána a kivált sókat (nedvesen kb. 41 g) szűrtük és 63,5 g 1-pentanollal mostuk. Az egyesített pentanolos fázisokat újabb vákuumdesztillálással (kb. 2000 Pa) betöményítettük (5. desztillátum: kb. 235 g 1-pentanol). Utána kb. 50 °C-on 238,0 g acetont adagoltunk, és a reakcióelegyet néhány amino-alkohol-hidroklorid-kristállyal oltottuk. Egy óra alatt az elegyet 5 °C-ra hűtöttük, és a kristályosodás teljessé tétele érdekében az elegyet 5 ’C-on még további 6 órán át kevertük.
A kristályokat szűrtük, 61,0 ml acetonnal mostuk és max. 50 °C-on szárítottuk vákuumos szárítószekrényben (1000 Pa). 50,0 g nyers (kb. 50% amino-alkoholhidrokloridot tartalmazó) terméket kaptunk. Ez 52,0% hozamnak felel meg, a kiindulási 2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-6-onra vonatkoztatva.
4. példa (A találmány szerint előállított vegyület továbbreagáltatása) [4(R)-(2-Amino-6-klór-purin-9-il)-ciklopent-2-én-1(S)-il]metanol előállítása
4.1 [4(R)-(2-Amino-6-klór-purin-9-il)-ciklopent-2-én1 (S)-il]-metanol előállítása az (1 R,4S)-(4-amlno-2ciklopentén- 1-il)-metanol-D-hidrotartarátból kiindulva
47,4 g (0,18 mól, ee>98%) (1R,4S)-(4-amino-2-ciklopentén-1-il)-metanol-D-hidrotartarát 200 ml etanollal készített elegyéhez szobahőmérsékleten 54,6 g (0,65 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 37,3 g (0,18 mól) N-(2-amino-4,6-diklór-4-pirimidil)-formamidot adagoltunk, az elegyet visszafolyató hűtő alatt 9 órán át forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A sókat kiszűrtük és 50 ml etanollal mostuk. A szűrtetet rotációs bepárlón 280 g-ra betöményítettük. A kapott oldatba 25 °C-nál kisebb hőmérsékleten 18,4 g HCI-gázt vezettünk be, utána 95,9 g (0,9 mól) trimetil-ortoformiátot adagoltunk, és az elegyet 10 perc alatt 40 ’C-ra melegítettük. Ezen a hőmérsékleten az oldatot klór-purin-hidrokloriddal oltottuk. A két órán át 42 °C-on tartott oldatból a termék kristályosodott. A szuszpenziót 15 °C-ra hűtöttük. A terméket szűrtük, 3*50 ml etanollal mostuk, utána vákuumban 50 ’C-on szárítottuk. 41,9 g (az elméleti hozam 75,8%-a) cím szerinti terméket kaptunk homokszínű por alakjában. Tisztasága: 95,0% (HPLC).
4.2 [4(R)-(2-Amino-6-klór-purin-9-il)-ciklopent-2-én1 (S)-il]-metanol előállítása (-)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept5-én-3-onból kiindulva
Két liter térfogatú, V4A-acélból készült, nitrogéngázzal öblített autoklávba 61,4 g (97,5%-os; 1,623 mól)
HU 225 895 Β1 nátrium-bór-hidridet, 70,2 g (98,5%-os; 1,656 mól) lítium-kloridot, 13,2 g celitet és 1410 g tetrahidrofuránt bemértünk, az autoklávot lezártuk, 130 °C belső hőmérsékletre fűtöttük, és az autokláv tartalmát ezen a hőmérsékleten 4,5 órán át kevertük (max. 8,0χ105 Pa). Miután az elegy 60 °C-ra lehűlt, a tetrahidrofuránban oldhatatlan sókat (NaCI, NaBH4) kiszűrtük és 353 g tetrahidrofuránnal mostuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet 1 literes üvegkeverőben légköri nyomáson végzett desztillálással kb. felére betöményítettük (1. desztillátum: kb. 710 g tetrahidrofurán). Utána további desztillálással, a fogyásnak megfelelő mennyiségű, összesen 936 g dioxán adagolásával az oldószercsere befejeződött (2. desztillátum: kb. 1289 g tetrahidrofurán/dioxán).
A mintegy 60 °C-ra hűtött LiBH4-szuszpenzióhoz 56,7 g (-)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont (97,5%-os) adtunk. Mintegy 60 °C-on pontosan egy óra alatt 132,5 g metanolt olyan ütemben adagoltunk, hogy a hőmérséklet 58 °C és 62 °C között maradjon. Az elegyet 60 °C-on egy órát utóreagálni hagytuk, utána további 397,0 g metanolt adagoltunk (az ekkor vett minta elemzése 70,5% hozamot mutatott). Az elegyet 0 °C-ra hűtöttük. Ezen a hőmérsékleten 90,0 g HCI-gázt vezettünk a reakcióelegybe (a reakció enyhén exoterm), majd a keverést 0 °C-on egy további órán át folytattuk. Az oldatot rotációs bepárión vákuumban, 50 °C-on betöményítettük, 200 ml metanolt adagoltunk, majd a metanolt újból eltávolítottuk (a metil-borát eltávolítása). Ezt további 200 ml metanollal megismételtük. A kapott olajhoz (253,4 g, amely 3,16% amino-alkoholt tartalmaz, ez 0,360 mól) 250 ml etanolt adtunk, és az oldatot egy liter térfogatú, fűtő/hűtő köpennyel rendelkező keverőbe adtuk. Az elegyhez szobahőmérsékleten 72,6 g (0,86 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 74,6 g (0,360 mól) N-(2-amino-4,6-diklór-4pirimidil)-formamidot adtunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 9 órán át forraltuk, szobahőmérsékletre hűtöttük, a sókat kiszűrtük és 100 ml etanollal mostuk. A szűrletet rotációs bepárión 560 g-ra betöményítettük. A kapott oldatba 25 °C-nál kisebb hőmérsékleten 63,4 g HCIgázt vezettünk be, utána 191,0 g (1,80 mól) trimetilortoformiátot adagoltunk. Az elegyet 10 perc alatt 40 °C-ra melegítettük, majd ezen a hőmérsékleten klórpurin-hidrokloriddal oltottuk. Az elegyet 42 °C-on két órán át kristályosodni hagytuk. Utána a szuszpenziót 15 °C-ra hűtöttük, a terméket szűrtük, 3*50 ml etanollal mostuk, majd vákuumban, 50 °C-on szárítottuk. 66,0 g (az elméleti hozam 59,7%) cím szerinti terméket kaptunk homokszínű por alakjában. Tisztasága: 89,3% (HPLC). Ez a kiindulási vince-laktámra vonatkoztatva 42,4%-os hozamnak felel meg.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) képletű 1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén előállítására racemát vagy optikailag aktív izomerek alakjában, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 2-aza-biciklo[2.2.1jhept-5-én-3-on racemátját vagy optikailag aktív izomer alakját fém-bór-hidriddel redukáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást -20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást aprotikus vagy protonos szerves oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukálást adalék, így víz, egy- vagy többértékű C-|-C6-alkohol jelenlétében végezzük.
HU9802758A 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing 1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene HU225895B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH273997 1997-11-27
CH278197 1997-12-03
CH13398 1998-01-21
CH72398 1998-03-27
EP98118895 1998-10-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9802758D0 HU9802758D0 (en) 1999-01-28
HUP9802758A2 HUP9802758A2 (hu) 2000-03-28
HUP9802758A3 HUP9802758A3 (en) 2000-09-28
HU225895B1 true HU225895B1 (en) 2007-12-28

Family

ID=27508776

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802758A HU225895B1 (en) 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing 1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene
HU0700624A HU226475B1 (en) 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates
HU0700623A HU226473B1 (en) 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0700624A HU226475B1 (en) 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates
HU0700623A HU226473B1 (en) 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene

Country Status (18)

Country Link
US (5) US6723868B1 (hu)
EP (5) EP1418170B1 (hu)
JP (4) JP4372873B2 (hu)
KR (4) KR100615370B1 (hu)
CN (4) CN1550500A (hu)
AT (4) ATE478073T1 (hu)
CA (4) CA2591571A1 (hu)
CZ (4) CZ298144B6 (hu)
DE (4) DE59814466D1 (hu)
DK (3) DK1657243T3 (hu)
ES (3) ES2270192T3 (hu)
HK (2) HK1070050A1 (hu)
HU (3) HU225895B1 (hu)
IL (5) IL127277A (hu)
NO (4) NO318697B1 (hu)
PL (2) PL200436B1 (hu)
PT (4) PT1508565E (hu)
SK (4) SK284595B6 (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0104547A3 (en) 1998-12-23 2003-12-29 Lonza Ag Method for producing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyclopent-2-ene derivatives
US8042740B2 (en) * 2000-11-24 2011-10-25 Metrologic Instruments, Inc. Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume
ES2278061T3 (es) * 2001-09-25 2007-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso enzimatico para preparacion del acido 2-amino-3-(2-amino-fenilsulfanil)-propionico sustituido.
KR100684772B1 (ko) 2004-12-08 2007-02-22 주식회사농심 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법.
US8805134B1 (en) 2012-02-17 2014-08-12 Soraa Laser Diode, Inc. Methods and apparatus for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices
US9250044B1 (en) 2009-05-29 2016-02-02 Soraa Laser Diode, Inc. Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use
US9039655B2 (en) 2009-11-06 2015-05-26 Crisi Medical Systems, Inc. Medication injection site and data collection system
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
CN102719512B (zh) * 2012-06-21 2014-06-11 浙江工业大学 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法
CN104098478B (zh) * 2013-04-08 2017-05-17 安徽贝克联合制药有限公司 一种氨基醇的拆分方法
US10385006B2 (en) * 2014-10-27 2019-08-20 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
EP3523280A1 (en) * 2016-10-06 2019-08-14 Janssen Pharmaceutica NV Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US11239637B2 (en) 2018-12-21 2022-02-01 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber delivered laser induced white light system
US11421843B2 (en) 2018-12-21 2022-08-23 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber-delivered laser-induced dynamic light system
CN109735582B (zh) * 2018-12-24 2022-06-21 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法
US12000552B2 (en) 2019-01-18 2024-06-04 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system for a vehicle
US11884202B2 (en) 2019-01-18 2024-01-30 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system
CN116730856B (zh) * 2023-06-19 2024-06-07 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534533A (en) 1945-11-05 1950-12-19 Hermann I Schlesinger Methods of preparing alkali metal borohydrides
DE947702C (de) 1954-07-16 1956-08-23 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride
US4138562A (en) 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU626314B2 (en) * 1988-09-09 1992-07-30 Ferag Ag Method and means for tabloid further processing
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
JPH0484896A (ja) * 1990-07-26 1992-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法
US5200527A (en) 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
FR2676042B1 (fr) 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un borohydrure de metal alcalin tel que le borohydrure de lithium.
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
ES2146036T3 (es) * 1995-11-16 2000-07-16 Searle & Co Beta-amino-hidroxi-sulfonatos protegidos en n/sustituidos en n.
CN1224697C (zh) * 1996-05-30 2005-10-26 隆萨股份公司 氨基醇及其衍生物的制备方法
SK284810B6 (sk) * 1997-05-13 2005-12-01 Lonza Ag Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
IL160787A0 (en) 2004-08-31
HK1070103A1 (en) 2005-06-10
EP0926131A2 (de) 1999-06-30
HU9802758D0 (en) 1999-01-28
KR20060013698A (ko) 2006-02-13
ATE404689T1 (de) 2008-08-15
PL329989A1 (en) 1999-06-07
DE59814466D1 (de) 2010-09-30
JP2009227684A (ja) 2009-10-08
CA2254693C (en) 2009-06-30
KR20060013697A (ko) 2006-02-13
KR19990045530A (ko) 1999-06-25
US20040142436A1 (en) 2004-07-22
EP1657243A1 (de) 2006-05-17
US6448402B2 (en) 2002-09-10
HU0700623D0 (en) 2007-11-28
ES2215264T3 (es) 2004-10-01
NO20044368L (no) 1999-05-28
CN1550553A (zh) 2004-12-01
US20060211862A1 (en) 2006-09-21
PL200436B1 (pl) 2009-01-30
HUP9802758A3 (en) 2000-09-28
PT1657243E (pt) 2010-11-08
SK284594B6 (sk) 2005-07-01
SK161598A3 (en) 2000-03-13
IL127277A0 (en) 1999-09-22
DE59814270D1 (de) 2008-09-25
EP1508565A1 (de) 2005-02-23
CZ298144B6 (cs) 2007-07-04
EP1982985A3 (de) 2008-11-05
SK284596B6 (sk) 2005-07-01
DE59813589D1 (de) 2006-07-20
IL142623A (en) 2004-08-31
DK0926131T3 (da) 2004-05-24
CA2254693A1 (en) 1999-05-27
NO20044369L (no) 1999-05-28
KR20060015690A (ko) 2006-02-17
CA2591571A1 (en) 1999-05-27
HU226473B1 (en) 2008-12-29
NO318697B1 (no) 2005-04-25
NO327575B1 (no) 2009-08-17
KR100648030B1 (ko) 2006-11-23
JP4372873B2 (ja) 2009-11-25
KR100584638B1 (ko) 2006-05-30
IL160787A (en) 2011-02-28
HU226475B1 (en) 2009-01-28
EP1418170A2 (de) 2004-05-12
ATE259345T1 (de) 2004-02-15
PT926131E (pt) 2004-06-30
JP2009227685A (ja) 2009-10-08
CZ298913B6 (cs) 2008-03-12
US20070123545A1 (en) 2007-05-31
ATE478073T1 (de) 2010-09-15
SK284595B6 (sk) 2005-07-01
EP1418170B1 (de) 2006-06-07
CZ299083B6 (cs) 2008-04-16
US7229981B2 (en) 2007-06-12
NO985511L (no) 1999-05-28
CZ381798A3 (cs) 1999-06-16
CN1277807C (zh) 2006-10-04
US7358073B2 (en) 2008-04-15
NO326251B1 (no) 2008-10-27
PT1508565E (pt) 2008-11-24
CA2591566A1 (en) 1999-05-27
EP1418170A3 (de) 2004-05-19
US20020010360A1 (en) 2002-01-24
ES2312906T3 (es) 2009-03-01
IL142622A (en) 2004-08-31
EP1657243B1 (de) 2010-08-18
CN1550490A (zh) 2004-12-01
ATE328863T1 (de) 2006-06-15
KR100615370B1 (ko) 2007-04-26
PT1418170E (pt) 2006-10-31
CA2591818A1 (en) 1999-05-27
DK1418170T3 (da) 2006-10-09
EP0926131B1 (de) 2004-02-11
DE59810751D1 (de) 2004-03-18
IL127277A (en) 2004-08-31
CN1218795A (zh) 1999-06-09
ES2270192T3 (es) 2007-04-01
CA2591566C (en) 2010-12-14
CA2591818C (en) 2010-08-03
US6723868B1 (en) 2004-04-20
HU0700624D0 (en) 2007-11-28
KR100672268B1 (ko) 2007-01-24
CZ298102B6 (cs) 2007-06-20
US7338945B2 (en) 2008-03-04
CN1323057C (zh) 2007-06-27
DK1657243T3 (da) 2010-11-22
NO985511D0 (no) 1998-11-26
HK1070050A1 (en) 2005-06-10
JP2009221215A (ja) 2009-10-01
CN1550500A (zh) 2004-12-01
SK284416B6 (sk) 2005-03-04
CN1259306C (zh) 2006-06-14
HUP9802758A2 (hu) 2000-03-28
NO20044370L (no) 1999-05-28
EP1508565B1 (de) 2008-08-13
PL207859B1 (pl) 2011-02-28
JPH11228510A (ja) 1999-08-24
EP0926131A3 (de) 2000-03-22
EP1982985A2 (de) 2008-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225895B1 (en) Process for producing 1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene
EP1087970A1 (en) PYRROLO 2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
JP4954378B2 (ja) ４，５−ジアミノシキミ酸誘導体の調製方法
AU637099B2 (en) 2,5-Diazabicyclo-(2.2.1) heptane derivatives
EP0829473B1 (en) Processes for preparing cyclic compounds
US7105516B2 (en) Compounds for the treatment of premature ejaculation
US7906676B2 (en) Process for preparing 3-amino-5-fluoro-4-dialkoxypentanoic acid ester
CA2278682C (en) Pyrroloindole derivatives and intermediates in producing the same
EP3819295A1 (en) Stereoselective synthesis of enantiomerically-enriched pantolactone
JPH0977723A (ja) 光学活性１，２−ジフェニルエチレンジアミン類の製造方法
EP0690055A1 (en) Stereoselective process for making endo-tropanamine and like compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees