HU226473B1 - Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene - Google Patents

Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene Download PDF

Info

Publication number
HU226473B1
HU226473B1 HU0700623A HUP0700623A HU226473B1 HU 226473 B1 HU226473 B1 HU 226473B1 HU 0700623 A HU0700623 A HU 0700623A HU P0700623 A HUP0700623 A HU P0700623A HU 226473 B1 HU226473 B1 HU 226473B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxymethyl
amino
cyclopentene
lipase
yield
Prior art date
Application number
HU0700623A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Paul Dr Roduit
Eva Maria Urban
Walter Dr Brieden
Josef Dr Schroeer
Christine Dr Bernegger-Egli
Michael Dr Petersen
Katja Berchtold
Holger Dr Breitbach
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of HU0700623D0 publication Critical patent/HU0700623D0/hu
Publication of HU226473B1 publication Critical patent/HU226473B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (V), illetve (VI) képletű (1R,4S)-, illetve -(1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén és sóinak előállítására. A (V) képletű (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén fontos köztitermék karbociklusos nukleozidok, például Carbovir® (Campbell és munkatársai, J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616) előállításában.
E vegyület előállítására számos eljárás ismert (lásd például Campbell és munkatársai fent megadott közleményét; Park. K. H. & Rapoport, J. Org. Chem. 1994, 59, 394-399; W093/17020; Taylor S. J. és munkatársai, Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, No. 6, 1993, 1117-1128); Martinez és munkatársai, J. Org. Chem. 1996,61,7963-7966).
Saját eljárást is kifejlesztettünk, amely a jelen bejelentéssel azonos elsőbbségű P 9802758 sz. magyar szabadalmi bejelentés tárgyát képezi. Eljárásunk szerint a (II) képletű 2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-ont (előállítását lásd EP-A-0 508 352) racemát vagy optikailag aktív izomer alakjában fémhidríddel redukáljuk. Egy másik eljárásunk szerint (P 0700622 sz. szabadalmi bejelentés) a (II) képletű vegyület acilezett származékát is redukálhatjuk. Mindkét esetben azonban, ha racém vegyületből indulunk ki, racém [(I) képletű] 1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént is kapunk.
Ismert továbbá, hogy a racém 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciklopentén (-)-dibenzoil-borkősav segítségével rezolválható (US-A 5 034 394). A módszer hátránya, hogy a (-)-dibenzoil-borkősav drága, és, hogy a szétválasztást acetonitril és etanol pontosan definiált elegyének jelenlétében kell elvégezni; az oldószerelegy nem dolgozható fel, el kell égetni.
A találmány értelmében az (V), illetve (VI) képletű (1R,4S)-, illetve (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentént a racém vegyületek biotechnológiai rezolválása útján állítjuk elő, acilezőszer jelenlétében alkalmazott hidroláz enzim segítségével.
Hidroláz enzimként lipázok, proteázok, amidázok vagy észterázok jöhetnek számításba, előnyösen lipáz enzimet alkalmazunk.
A sókon az alábbiakban hidrohalogenidsókat, így hidrokloridot, hidrobromidot, de tartarátot is értünk.
Ismert, hogy a hidroláz enzimmel katalizált, optikailag aktív vegyületeket eredményező acilezést alkalmas acilezőszer jelenlétében kell végezni (Balkenhohl és munkatársai, 1997, J. Prakt. Chem. 339, 381-384; K. Faber, „Biotransformation in Organic Chemistry”, 2. kiadás, Berlin 1995, 270-305). Acilezőszerként karbonsavszármazékok, így karbonsavamidok, karbonsavanhidridek vagy karbonsavészterek jönnek számításba. A karbonsavészter lehet például alkoxi-karbonsav-észter, így metoxi-ecetsav-etil-észter és metoxi-ecetsavizopropil-észter, C-|-C6-karbonsav-észterek, így ecetsav-butil-észter, vajsav-etil-észter és hexánsav-etilészter, glicerin-észterek, például tributirin (glicerin-tributlrát), glikol-észterek, így glikol-dibutirát és diglikoldietil-észter; dikarbonsav-észterek, így fumár- és malonsav-dietil-észter, ciano-karbonsav-észterek, például ciano-ecetsav-etil-észter, vagy ciklusos észterek, például 6-kaprolakton.
Lipázként a kereskedelmi forgalomban beszerezhető lipázokat alkalmazhatunk, például az alábbiakat: Novo-lipáz SP523 Aspergillus oryzae-ból (novozym 398), Novo-lipáz SP524 Aspergillus oryzae-ból (lipáz=palatáz 20000L Novotól), Novo-lipáz SP525 Candida antarctica-ból (lipáz B novozym 435, immobilizált), Novo-lipáz SP526 Candlda antarctica-ból (lipáz A=novozym 735, immobilizált), Fluka gyártotta lipáz-kitek (1 & 2), amano-P-lipáz, lipáz Pseudomonas sp.-ből, lipáz Candida cillndracea-ból, lipáz Candida lipolytica-ból, lipáz Mucor miehei-ből, lipáz Aspergillus niger-ből, lipáz Bacillus thermocatenulatus-ból, lipáz Candida antarctica-ból, lipáz AH (Amano, immobilizált), lipáz P (nagáz), lipáz AY Candida rugosa-ból, lipáz G (Amano 50), lipáz F (Amano F-AP15), lipáz PS (Amano), lipáz AH (Amano), lipáz AK Pseudomonas fluorescens-ból, lipáz PS Pseudomonas cepacia-ból, newláz I Rhizopus niveus-ból, lipáz PS-CI (immobilizált lipáz Pseudomonas cepacia-ból). Ezek a lipázok sejtmentes extraktumként vagy a megfelelő mikroorganizmussejt alakjában alkalmazhatók, ahogy ezt szakember tudja.
Proteázként szintén a kereskedelmi forgalomban kapható enzimek valamelyikét alkalmazhatjuk. Alkalmasak például a szerin-proteázok, így a szubtilizinek. A szubtilizin lehet például szavináz Bacillus sp.-ből, alkaláz, szubtilizin Bacillus licheniformis-ból, valamint Aspergillus-ból, Rhizopus-ból, Streptomyces-ből oder Bacillus sp.-ből származó proteázok. A biotechnológiai rezolválást célszerűen 10-80 °C-os hőmérsékleten és 4 és 9 közötti pH-érték mellett végezzük.
A biotechnológiai rezolválást előnyösen protonos vagy protonmentes szerves oldószerben valósítjuk meg. A protonmentes szerves oldószer lehet például éter, így terc-butil-metil-éter, diizopropil-éter, dibutiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán, alifás szénhidrogén, például hexán, szerves bázis, mint amilyen a piridin, vagy karbonsav-észter, például etil-acetát. Protonos szerves oldószerként a már említett C^Cg-alkoholok, például pentanolt alkalmazhatunk.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük.
Példák
1. példa
Szubsztituálatlan vagy acil-2-aza-biciklo[2.2.1]hept5-én-3-on redukálása
1.1 cisz-(±)-Acetil-1-amino-4-(hldroximetil)-2-ciklopentén előállítására vízmentes protonos szerves oldószerben nátrium-bórhidriddel
280 g 2-metil-2-butanol (amil-alkohol) és 15,2 g (0,4 mól) nátrium-bór-hidrid szulfálólombikban lévő szuszpenziójához 20 °C-on 907 g (0,6 mól) (±)-acetil-2aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-on és 37,5 g metanol elegyét adtuk {a metanol mennyisége 200 mol%, a (±)acetil-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-én-3-onra vonatkoztatva} 2 óra alatt. Utána a reakcióelegyet 3 órán át kevertük. Az oldószerből amennyit csak lehetett 40 °C-on le2
HU 226 473 Β1 desztilláltunk. A bór eltávolítására 280 g metanolt és
27,2 g hangyasavat adagoltunk, a reakcióelegyet 25-30 °C-ra melegítettük, és ezen a hőmérsékleten a metil-borát/metanol azeotrop elegyet 80-130* 102 Pa nyomáson ledesztilláltuk. A kivált nátrium-formiátot kiszűrtük és a szűrletet betöményítettük. 93,4 g nyersterméket kaptunk tiszta, viszkózus olaj alakjában, a termék kb. 84-85% tisztaságú.
1.2 cisz-(±)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítására
10,00 g (91,6 mmol) (±)-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5én-3-on és 4,00 g (183,7 mmol) lítium-bór-hidrid 100 ml vízmentes dioxánnal készített szuszpenzióját közömbös gáz (argon) légkör alatt 4 órán át 110 °C-on tartottuk visszafolyató hűtő alatt. Ez alatt az idő alatt kb. 20-25% kiindulási anyag alakult végtermékké. (GCelemzés, belső etalon: benzofenon, a reakcióelegy feldolgozása után. Feldolgozás: 0,05 ml reakcióelegyet 0,1 ml 1N sósavval összekevertünk, utána 0,2 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítottunk.)
A szerkezet igazolása H-NMR, GC és GC-MS módszerekkel történt.
2. példa (1R,4S)- vagy (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén előállítása
2.1 (1R,4S)-1-Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítása lipáz segítségével
2.1.1 25 mmol racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentént és 1000 egység novozim 435 lipázt 5 ml dioxánban szobahőmérsékleten szuszpendáltunk. Acetilezőszerként 25 mmol metoxi-ecetsav-etil-észtert adagoltunk. Az N-metoxi-acetil-amino-alkohol képződését a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés egyértelműen kimutatta. A konverzió 50%-os volt (a vékonyréteg-kromatográfiás lelet becslése alapján), és az (1 R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén keletkezett.
2.1.2 50 mmol racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentént és 1000 egység novozim 435 lipázt 5 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz 50 mmol nátrium-hidroxidot és 50 mmol metoxiecetsav-etil-észtert adtunk és az elegyet 30 °C-on inkubáltuk. Az N-metoxi-acetil-amino-alkoholt vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel mutattuk ki. A becsült konverzió 50% volt, és az (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciklopentén keletkezett.
2.1.3 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, 1 ml metil-terc-butil-éter, 0,06 ml tributirin (glicerin-tributirát) és 20 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Három nap elteltével nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel enantiomertiszta (1 R,4S)-1 -amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént mutathattunk ki 43%-os hozammal.
2.1.4 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, 1 ml metil-terc-butil-éter, 0,02 ml kaprolakton és 20 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 49%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 87% volt.
2.1.5 100 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml hexán, 0,3 ml tributirin és 20 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Egy hét elteltével (1 R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 28%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 77% volt.
2.1.6 100 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml terc-butanol, 0,3 ml tributirin és 20 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét 30 °C-on kevertük. Egy hét elteltével (1 R,4S)-1 -amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 15%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 78% volt.
2.1.7 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, 1 ml metil-terc-butil-éter, 0,2 mmol kapronsav-metil-észter és 20 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R.4S)1 -amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 52%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 68% volt.
2.1.8 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-cÍklopentén, 1 ml metil-terc-butil-éter, 0,2 moll glikol-dibutirát és 40 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 31%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 89% volt.
2.1.9 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, 1 ml metil-terc-butil-éter, 0,2 mmol fumársavdietil-észter és 40 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 26%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 86% volt.
2.1.10 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml metil-terc-butil-éter, 0,2 mmol malonsav-dietil-észter és 40 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)1 -amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 21%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 86% volt.
2.1.11 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml diizopropil-éter, 0,2 mmol tributirin és 40 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével enantiomertiszta (1R,4S)-1amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 15%-os hozamban (HPLC).
2.1.12 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml diizopropil-éter, 0,2 mmol fumársavdietil-észter és 40 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 24%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 88% volt.
2.1.13 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml diizopropil-éter, 0,2 mmol malonsav3
HU 226 473 Β1 dietil-észter és 40 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 14%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 82% volt.
2.1.14 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml diizopropil-éter, 0,2 mmol diglikolsavdietil-észter és 40 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 7%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 88% volt.
2.1.15 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml dibutil-éter, 0,2 mmol tributirin és 40 egység novozim 435 lipáz (immobilizált lipáz Candida antarctica-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciklopentént kaptunk 13%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 95% volt.
2.1.16 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml piridin, 0,02 mmol 2-metoxi-ecetsavetil-észter és 20 egység lipáz AK (lipáz Pseudomonas fluorescens-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciklopentént kaptunk 18%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 84% volt.
2.1.17 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml metil-terc-butil-éter, 0,2 mmol cianoecetsav-etil-észter és 10 mg lipáz PS (lipáz Pseudomonas cepacia-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciklopentént kaptunk 40%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 67% volt.
2.1.18 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml metil-terc-butil-éter, 0,2 mmol fumársav-dietil-észter és 10 mg lipáz PS (lipáz Pseudomonas cepacia-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciklopentént kaptunk 18%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 86% volt.
2.2 (1 R,4S)-1-Amino-4-(hidroxi-rnetil)-2-ciklopentén előállítása proteázokkal
2.2.1 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, 1 ml 2-metil-2-butanol, 0,2 mmol maleinsavdietil-észter és 40 mg alkaláz (proteáz Bacillus licheniformis-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)2-ciklopentént kaptunk 39%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 28% volt.
2.2.2 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, 1 ml 2-metil-2-butanol, 0,2 mmol fumársavdietil-észter és 40 mg szavináz (proteáz Bacillus sp.-ből) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 42%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 32% volt.
2.2.3 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, 1 ml 2-metil-2-butanol, 0,06 ml tributirin és 20 mg szavináz (proteáz Bacillus sp.-ből) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1R,4S)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 39%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 22% volt.
2.2.4 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, 1 ml 2-metil-2-butanol, 0,06 ml tributirin és 20 mg szubtilizin (proteáz Bacillus licheniformis-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Négy nap elteltével (1 R,4S)-1 -amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 36%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 23% volt.
2.3 (1S,4R)-1 -Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítása proteázokkal
2.3.1 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml hexán, 0,06 ml tributirin és 120 egység szavináz (proteáz Bacillus sp.-ből) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. 3-6 nap elteltével (1S ,4 R)-1 -amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 46%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 44% volt.
2.3.2 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, 1 ml hexán, 0,06 ml tributirin és 20 alkaláz (proteáz Bacillus licheniformis-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. 3-6 nap elteltével (1S,4R)-1amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 35%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 44% volt.
2.4 (1S,4R)-1 -Amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítása lipázokkal
2.4.1 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, 1 ml 2-metil-2-butanol, 0,03 ml etil-butirát és 20 mg newláz F (lipáz Rhizopus niveus-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Egy hét elteltével (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 37%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 39% volt.
2.4.2 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml piridin, 0,06 ml tributirin és 20 mg lipáz AK (lipáz Pseudomonas fluorescens-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Egy hét elteltével (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 10%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 30% volt.
2.4.3 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml 2-metil-2-butanol, 0,06 ml tributirin és 20 mg lipáz AZ (lipáz Candida rugosa-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Egy hét elteltével (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 13%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 32% volt.
2.4.4 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén, 1 ml metil-terc-butil-éter, 0,06 ml tributirin és 20 mg lipáz PS-CI (immobilizált lipáz Pseudomonas cepacia-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Egy hét elteltével (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentént kaptunk 16%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 29% volt.
2.4.5 11 mg racém cisz-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2ciklopentén, 1 ml metil-terc-butil-éter, 0,06 ml tributirin és 20 mg lipáz PS (lipáz Pseudomonas cepacia-ból) elegyét szobahőmérsékleten kevertük. Egy hét elteltével (1 S,4R)-1 -amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentént kaptunk 22%-os hozamban (HPLC), az ee-érték 24%

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (V) illetve a (VI) képletű (1R.4S)- illetve (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-metil)-2-ciklopentén előállítására a racém-cisz (I) képletű 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciklopenténből kiindulva, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot acilezőszer jelenlétében alkalmazott hidroláz enzimmel kezeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidroláz enzimként lipáz vagy proteáz enzimet alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jel5 lemezve, hogy az enzimes kezelést 20-40 °C hőmérsékleten 4 és 9 közötti pH mellett végezzük.
HU0700623A 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene HU226473B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH273997 1997-11-27
CH278197 1997-12-03
CH13398 1998-01-21
CH72398 1998-03-27
EP98118895 1998-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0700623D0 HU0700623D0 (en) 2007-11-28
HU226473B1 true HU226473B1 (en) 2008-12-29

Family

ID=27508776

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0700623A HU226473B1 (en) 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene
HU0700624A HU226475B1 (en) 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates
HU9802758A HU225895B1 (en) 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing 1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0700624A HU226475B1 (en) 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene and the new intermediates
HU9802758A HU225895B1 (en) 1997-11-27 1998-11-27 Process for producing 1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene

Country Status (18)

Country Link
US (5) US6723868B1 (hu)
EP (5) EP1418170B1 (hu)
JP (4) JP4372873B2 (hu)
KR (4) KR100615370B1 (hu)
CN (4) CN1323057C (hu)
AT (4) ATE478073T1 (hu)
CA (4) CA2591571A1 (hu)
CZ (4) CZ298102B6 (hu)
DE (4) DE59810751D1 (hu)
DK (3) DK0926131T3 (hu)
ES (3) ES2312906T3 (hu)
HK (2) HK1070103A1 (hu)
HU (3) HU226473B1 (hu)
IL (5) IL160787A (hu)
NO (4) NO318697B1 (hu)
PL (2) PL207859B1 (hu)
PT (4) PT1508565E (hu)
SK (4) SK284594B6 (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1141374E (pt) * 1998-12-23 2004-03-31 Lonza Ag Processo para a producao de derivados de 1-amino-4-(hidroximetil)ciclopent-2-eno opticamente activos
US8042740B2 (en) * 2000-11-24 2011-10-25 Metrologic Instruments, Inc. Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume
IL160527A0 (en) * 2001-09-25 2004-07-25 Hoffmann La Roche Enzymatic process for the preparation of substituted 2-amino-3 (2-aminophenylsulfanyl)-propionic acid
KR100684772B1 (ko) 2004-12-08 2007-02-22 주식회사농심 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법.
US8805134B1 (en) 2012-02-17 2014-08-12 Soraa Laser Diode, Inc. Methods and apparatus for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices
US9250044B1 (en) 2009-05-29 2016-02-02 Soraa Laser Diode, Inc. Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use
US9039655B2 (en) 2009-11-06 2015-05-26 Crisi Medical Systems, Inc. Medication injection site and data collection system
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
CN102719512B (zh) * 2012-06-21 2014-06-11 浙江工业大学 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法
CN104098478B (zh) * 2013-04-08 2017-05-17 安徽贝克联合制药有限公司 一种氨基醇的拆分方法
US10385006B2 (en) * 2014-10-27 2019-08-20 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
EP3523280A1 (en) * 2016-10-06 2019-08-14 Janssen Pharmaceutica NV Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US11239637B2 (en) 2018-12-21 2022-02-01 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber delivered laser induced white light system
US11421843B2 (en) 2018-12-21 2022-08-23 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber-delivered laser-induced dynamic light system
CN109735582B (zh) * 2018-12-24 2022-06-21 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法
US12000552B2 (en) 2019-01-18 2024-06-04 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system for a vehicle
US11884202B2 (en) 2019-01-18 2024-01-30 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system
CN116730856B (zh) * 2023-06-19 2024-06-07 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534533A (en) 1945-11-05 1950-12-19 Hermann I Schlesinger Methods of preparing alkali metal borohydrides
DE947702C (de) 1954-07-16 1956-08-23 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride
US4138562A (en) 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU626314B2 (en) * 1988-09-09 1992-07-30 Ferag Ag Method and means for tabloid further processing
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
JPH0484896A (ja) * 1990-07-26 1992-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法
US5200527A (en) 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
FR2676042B1 (fr) 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un borohydrure de metal alcalin tel que le borohydrure de lithium.
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
AU1271897A (en) * 1995-11-16 1997-06-05 G.D. Searle & Co. N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates
IL127235A (en) * 1996-05-30 2003-04-10 Lonza Ag Process for the preparation of amino alcohols and derivatives thereof
SK285229B6 (sk) * 1997-05-13 2006-09-07 Lonza Ag Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
ES2312906T3 (es) 2009-03-01
JP2009221215A (ja) 2009-10-01
IL160787A (en) 2011-02-28
CA2591566A1 (en) 1999-05-27
HU225895B1 (en) 2007-12-28
KR20060013697A (ko) 2006-02-13
EP1657243A1 (de) 2006-05-17
CZ298102B6 (cs) 2007-06-20
PT1657243E (pt) 2010-11-08
NO20044370L (no) 1999-05-28
EP1657243B1 (de) 2010-08-18
EP1418170B1 (de) 2006-06-07
ATE328863T1 (de) 2006-06-15
NO20044368L (no) 1999-05-28
DE59810751D1 (de) 2004-03-18
NO20044369L (no) 1999-05-28
PL207859B1 (pl) 2011-02-28
PT1418170E (pt) 2006-10-31
PT1508565E (pt) 2008-11-24
HUP9802758A3 (en) 2000-09-28
CN1218795A (zh) 1999-06-09
ES2270192T3 (es) 2007-04-01
EP1418170A3 (de) 2004-05-19
IL127277A0 (en) 1999-09-22
DE59813589D1 (de) 2006-07-20
SK284594B6 (sk) 2005-07-01
US20040142436A1 (en) 2004-07-22
KR100584638B1 (ko) 2006-05-30
HU9802758D0 (en) 1999-01-28
CZ299083B6 (cs) 2008-04-16
CA2254693C (en) 2009-06-30
EP1508565B1 (de) 2008-08-13
DK0926131T3 (da) 2004-05-24
KR20060013698A (ko) 2006-02-13
NO985511D0 (no) 1998-11-26
CA2591818C (en) 2010-08-03
CN1550500A (zh) 2004-12-01
JP2009227684A (ja) 2009-10-08
EP1508565A1 (de) 2005-02-23
CA2591571A1 (en) 1999-05-27
KR20060015690A (ko) 2006-02-17
KR100672268B1 (ko) 2007-01-24
NO985511L (no) 1999-05-28
PL200436B1 (pl) 2009-01-30
ATE404689T1 (de) 2008-08-15
EP0926131A2 (de) 1999-06-30
HK1070050A1 (en) 2005-06-10
EP1418170A2 (de) 2004-05-12
JP4372873B2 (ja) 2009-11-25
US20020010360A1 (en) 2002-01-24
CN1550553A (zh) 2004-12-01
CN1323057C (zh) 2007-06-27
HU0700624D0 (en) 2007-11-28
KR100615370B1 (ko) 2007-04-26
PT926131E (pt) 2004-06-30
ATE478073T1 (de) 2010-09-15
NO318697B1 (no) 2005-04-25
KR19990045530A (ko) 1999-06-25
US7358073B2 (en) 2008-04-15
SK284595B6 (sk) 2005-07-01
IL160787A0 (en) 2004-08-31
US7229981B2 (en) 2007-06-12
HUP9802758A2 (hu) 2000-03-28
DE59814270D1 (de) 2008-09-25
US6723868B1 (en) 2004-04-20
CN1550490A (zh) 2004-12-01
DK1657243T3 (da) 2010-11-22
IL142622A (en) 2004-08-31
ES2215264T3 (es) 2004-10-01
US20060211862A1 (en) 2006-09-21
SK284596B6 (sk) 2005-07-01
KR100648030B1 (ko) 2006-11-23
EP1982985A3 (de) 2008-11-05
IL142623A (en) 2004-08-31
IL127277A (en) 2004-08-31
CA2591818A1 (en) 1999-05-27
CZ381798A3 (cs) 1999-06-16
US20070123545A1 (en) 2007-05-31
CZ298913B6 (cs) 2008-03-12
DK1418170T3 (da) 2006-10-09
CN1277807C (zh) 2006-10-04
HU226475B1 (en) 2009-01-28
EP1982985A2 (de) 2008-10-22
ATE259345T1 (de) 2004-02-15
CZ298144B6 (cs) 2007-07-04
HU0700623D0 (en) 2007-11-28
CN1259306C (zh) 2006-06-14
US7338945B2 (en) 2008-03-04
DE59814466D1 (de) 2010-09-30
NO327575B1 (no) 2009-08-17
CA2254693A1 (en) 1999-05-27
US6448402B2 (en) 2002-09-10
JPH11228510A (ja) 1999-08-24
JP2009227685A (ja) 2009-10-08
SK161598A3 (en) 2000-03-13
EP0926131B1 (de) 2004-02-11
EP0926131A3 (de) 2000-03-22
HK1070103A1 (en) 2005-06-10
PL329989A1 (en) 1999-06-07
NO326251B1 (no) 2008-10-27
SK284416B6 (sk) 2005-03-04
CA2591566C (en) 2010-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226473B1 (en) Process for producing (1r,4s)- and (1s,4r)-1-amino-4-hydroxymethyl-2-cyclopentene
US6063615A (en) Enzymatic acylation of amino acid esters using a carboxylic acid ester substituted with oxygen on the alpha carbon
US6524844B2 (en) Process for preparing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl) cyclopent-2-ene derivatives
JP4765358B2 (ja) 光学活性なｎ−保護−プロパルギルグリシンの製造方法
EP0945518A1 (en) Process for producing optically active 3-quinuclidinol derivatives
JP2004525086A (ja) 鏡像異性体的に純粋なヒドロキシエステルおよび酸の製造方法
EP0264429A1 (en) ENZYMATIC PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY-ACTIVE 1,2-DIHYDRO-3H-PYRROLO 1,2a]PYRROLE-1-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
KR100758512B1 (ko) 효소적 방법에 의한 광학활성3-히드록시-3-페닐프로피온산과 광학활성3-아실옥시-3-페닐프로피온산의 제조 방법
JP2003299495A (ja) 光学活性３−メチルグルタル酸モノエステルの製造方法
US5476965A (en) Enzymatic resolution of substituted 2-methyl-propionic acid
IL143229A (en) Method for producing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyclopent-2-ene derivatives
JP2005151976A (ja) 光学活性なｎ−保護−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸の製造方法
JP2006061112A (ja) 光学活性な２−（シクロペンチルメチル）−マロン酸モノエステルの製造方法
JP2007166908A (ja) 光学活性な３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸又は３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−アルコキシプロパン酸エステルの製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees