ES2215264T3 - Procedimiento para preparar 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. - Google Patents

Procedimiento para preparar 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno.

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Christine Dr. Bernegger-Egli
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Abstract

SE DESCRIBE UN NUEVO PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE UN AMINOALCOHOL DE FORMULA QUE ES RACEMICO U OPTICAMENTE ACTIVO, PARTIENDO DE 2 ARABICICLO[2.2.1]HEPT - 5 - EN - 3 - ONA, SU POSTERIOR TRANSFORMACION PARA DAR EL CORRESPONDIENTE DERIVADO ACILICO, ASI COMO SU POSTERIOR TRANSFORMACION PARA DAR (1S,4R) - O (1R,4S) - 4 - (2 - AMINO - 6 - CLORO - 9 - H - PURIN - 9 IL) - 2 - CICLOPENTEN - 1 - METANOL DE FORMULAS MEDIANTE LA ULTIMA SINTESIS SE TRANSFORMA EL AMINOALCOHOL EN EL CORRESPONDIENTE D - O L - TARTRATO, QUE SE HACE REACCIONAR CON N - (2 - AMINO - 4,6 - DICLOROPIRIMIDIN)5 - IL)FORMAMIDA DE FORMULA PARA DAR (1S,4R) - O (1R,4S) - 4 - [(2 - AMINO - 6 - CLORO - 5 - FORMAMIDO - 4 - PIRIMIDINIL) - AMINO] - 2 - CICLOPENTEN - 1 - METANOL DE FORMULAS Y ENTONCES SE CICLA PARA DAR LOS COMPUESTOS FINALES.

Description

Procedimiento para preparar 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno.
La presente invención se refiere a un procedimiento para producir un alcohol amínico de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, a saber (1R,4S)- o (1S,4R)-1-amino-4-(hidroxi-
metil)-2-ciclopenteno de las fórmulas
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2
o sales de los mismos.
(1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno de la fórmula V es un producto intermedio importante para la producción de nucleósidos carbocíclicos tales como, por ejemplo, Carbovir® (Campbell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602 - 4616).
Un procedimiento para la producción de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno lo describen, por ejemplo, Campbell et al. (ibid) y Park K. H. y Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994, 59, 394 - 399). En este procedimiento sirve como educto D-glucon-\delta-lactona o D-serina, necesitándose aproximadamente 15 etapas de síntesis hasta la formación de (1R,4S)-N-terc-butoxicarbonil-4-hidroximetil-2-ciclopenteno, que luego se desprotege para convertirse en (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. Estos dos procedimientos son costosos, complicados y no aplicables a gran escala técnica.
El documento WO 93/17020 describe un procedimiento para la producción de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, en donde ácido (1R,4S)-4-amino-2-ciclopenteno-1- carboxílico se reduce en el producto deseado con hidruro de litio y aluminio. El inconveniente de este procedimiento, por un lado, consiste en que también se reduce el doble enlace del anillo de ciclopenteno y en la mala manipulabilidad del hidruro de litio y aluminio y, por otro, que es demasiado costoso.
Taylor S. J. et al. (Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, nº 6, 1993, 1117 - 1128) describen un procedimiento para la producción de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno a partir de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona como educto. En este caso el educto se trasforma mediante microorganismos de las especies Pseudomonas solanacearum o Pseudomonas fluorescens en (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, que luego se hace reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo para dar (1R,4S)-N-terc-butoxicarbonil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona. Este último se reduce en el producto deseado con borhidruro de sodio y ácido trifluoracético. Este procedimiento también es demasiado costoso.
Además, Martinez et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963 - 7966) describen una síntesis en 10 etapas de (1R, 4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno a partir del éster dietílico del ácido dialquilmalónico. Este procedimiento también tiene el inconveniente de que es complicado y no aplicable a gran escala técnica.
También se conoce que (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-onas N-sustituidas, que portan un sustituyente que atrae electrones, se pueden reducir con un hidruro metálico en los correspondientes alcoholes amínicos N-sustituidos (Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645 - 1648; Taylor et al., ibid). Katagiri et al. (Nucleosides & Nucleotides 1996, 15(1-3), 631-647) describen una síntesis en tres etapas de 1-amino-4-hidroximetil-2-ciclopenteno a partir de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona. En este caso, en el primer paso se activa el enlace amido de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona frente a una apertura reductora mediante la introducción de un grupo terc.-butiloxicarbonilo en el nitrógeno, en el segundo paso se abre el enlace amido activado mediante borohidruro de sodio por reducción con formación de N-(terc.-butiloxicarbonil)-1-amino-4-hidroximetil-2-ciclopenteno, y en el tercer paso este grupo terc.-butiloxicarbonilo se desdobla formándose 1-amino-4-hidroximetil-2-ciclopenteno.
Por el contrario, se conoce que (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona no sustituida de la fórmula
3
se reduce con hidruro de litio y aluminio en (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]octeno (Malpass y Tweedle, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1977, 874 - 884), y que la reducción directa de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.2]hept-5-en-3-ona en el correspondiente alcohol amínico no se consideraba hasta ahora posible (Katagiri et al., ibid; Taylor et al., ibid).
También se sabe que 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico se desdobla mediante ácido (-)-dibenzoiltartárico (documento US-A 5 034 394). Esta reacción tiene, por un lado, el inconveniente de que el ácido (-)
-dibenzoiltartárico es caro y, por otro, que la separación se debe producir en presencia de una mezcla de acetonitrilo y etanol definida con precisión. Esta mezcla disolvente no se puede separar y debe aportarse a la combustión.
La misión de la presente invención era poner a disposición un procedimiento sencillo, económico y barato para producir (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno.
Sorprendentemente, se halló que cuando se reduce (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona de fórmula
4
en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos con un hidruro metálico, el alcohol amínico de fórmula
5
se obtiene de modo sencillo en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos. Preferentemente se obtiene el alcohol cis-amínico racémico de la fórmula I.
Según es técnicamente habitual, el alcohol amínico de la fórmula I se puede trasformar con un ácido en las sales correspondientes, tales como por ejemplo en sales hidrohalogenuro. Como sales hidrohalogenuro resultan adecuados los hidrobromuros y los hidrocloruros.
El educto, la (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, se puede producir según el documento EP-A 0 508 352.
Como hidruros metálicos se pueden emplear hidruros de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, así como hidruros metálicos binarios o complejos del grupo del boro o aluminio, por ejemplo borohidruros de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, y aluminiohidruros de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos.
Como hidruros de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos resultan adecuados LiH, NaH, KH, BeH_{2}, MgH_{2} o CaH_{2}. Como borohidruros binarios de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos se pueden emplear NaBH_{4}, LiBH_{4}, KBH_{4}, NaAlH_{4}, LiAlH_{4}, KAlH_{4}, Mg(BH_{4})_{2}, Ca(BH_{4})_{2}, Mg(AlH_{4})_{2} y Ca(AlH_{4})_{2}. Hidruros metálicos complejos del grupo del boro o aluminio pueden tener la fórmula general M^{1}M^{2}H_{n}L_{m}, en donde n es un número entero de 1 a 4 y m es un número entero de 4 hasta 4 negativo de la cifra n correspondiente, M^{1} significa un átomo metálico alcalino, M^{2} significa boro o aluminio y L es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CN o una amina, o los hidruros metálicos complejos pueden tener la fórmula general M^{2}H_{O}L_{p}, en donde M^{2} tiene el significado mencionado y O es un número entero de 0 a 3, y p es un número entero de 3 a 3 negativo de la cifra p correspondiente. Como M^{1}M^{2}H_{n}L_{m} se pueden emplear LiBH(C_{2}H_{5})_{3}, LiBH_{x}(OCH_{3})_{4-x}, en donde x significa un número entero de 1 a 3, LiAlH(OC(CH_{3})_{3})
\hbox{ _{3} ,}
NaAlH_{2}(OC_{2}H_{4}OCH_{3})_{2}, NaAlH_{2}(C_{2}H_{5})_{2} o NaBH_{3}CN. Preferentemente la reducción se efectúa con un borohidruro
metálico.
Según se conoce técnicamente, los hidruros metálicos mencionados como, por ejemplo, LiBH_{4} también se pueden generar "in situ". Los métodos habituales de preparación para LiBH_{4} son, por ejemplo, la reacción de un borohidruro de metal alcalino con un halogenuro de litio (H. C. Brown et al., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456 - 4457), la reacción de LiH con B_{2}O_{3} en presencia de hidrógeno y un catalizador hidrogenante (documento EP-A 0 512 895), la reacción de LiH con (H_{5}C_{2})OBF_{3} (documento DE-OS 94 77 02) y la reacción de LiH con B(OCH_{3})_{3} (documento US-A 2.534.533).
Convenientemente los hidruros metálicos se emplean en una relación molar de 1 a 5 por mol de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Preferentemente los hidruros metálicos, sobre todo NaBH_{4}, se emplean con aditivos de sal de litio. Como sales de litio se pueden emplear LiCl, LiBr, LiF, LiI, Li_{2}SO_{4}, LiHSO_{4}, Li_{2}CO_{3}, Li(OCH_{3}) y LiCO_{3}.
Convenientemente la reducción se realiza en atmósfera de gas inerte, por ejemplo en atmósfera de argón o de nitrógeno.
La reducción se puede realizar a una temperatura de -20 a 200ºC, preferentemente a una temperatura de 60 a 150ºC.
Como disolventes son adecuados disolventes orgánicos apróticos o próticos. Como disolventes orgánicos apróticos se puede utilizar éteres o éteres glicólicos como, por ejemplo, éter de dietilo, éter de dibutilo, éter de etilmetilo, éter de diisopropilo, éter de terc.-butilmetilo, anisol, dioxano, tetrahidrofurano, monoglimas, diglimas y dimetilacetal de formaldehído. Como disolventes orgánicos próticos son adecuados alcoholes C_{1-6} tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, terc.-butanol, pentanol, alcohol terc.-amílico o hexanol, así como mezclas de éstos con agua. También son adecuados como disolventes orgánicos próticos mezclas de uno de los éteres o éteres glicólicos mencionados con agua o con uno de los alcoholes mencionados, tal como una mezcla de un alcohol C_{1-6} con un éter o éter glicólico, en especial una mezcla de metanol, etanol o agua con éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano, glimas o diglimas. Preferentemente se emplea como disolvente un disolvente orgánico prótico tal como una mezcla de un alcohol C_{1-6} o agua con un éter o éter glicólico.
En una forma de ejecución preferida la reducción se realiza en presencia de un aditivo, por ejemplo en presencia de agua o de un alcohol C_{1-6} mono o polivalente. Como alcohol C_{1-6} monovalente se pueden emplear metanol, etanol, metoxietanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, terc.-butanol, n-butanol. Como alcoholes polivalentes se pueden emplear, por ejemplo, dioles tales como butanodiol y trioles tales como glicerina. En especial, como alcohol C_{1-6} se utiliza metanol o etanol. Convenientemente se emplea en este caso el alcohol C_{1-6} en una relación molar de 2 a 15 por mol de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Si la reacción se efectúa en presencia de los alcoholes mencionados se puede formar in situ (de modo intermedio) el correspondiente éster de aminoácido. Es decir, si como educto se emplea (+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, según la invención se puede formar el correspondiente éster (+)-aminoácido.
Si como educto se emplea (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, según la invención se puede formar de modo intermedio el éster (-)-aminoácido como corresponde.
Ejemplos Ejemplo 1 Reducción de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona 1.1 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
Una suspensión de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (10,00 g, 91,6 mmol) y borohidruro de litio (4,00 g, 183,7 mmol) en dioxano seco (100 ml) se calentó bajo atmósfera de gas inerte (argón) durante 4 h a 110ºC bajo la temperatura de reflujo. Al cabo de ese tiempo aprox. el 20-25% del educto había reaccionado para dar el producto (análisis CG con patrón interno de benzofenona tras elaboración de la mezcla de reacción; elaboración: 0,05 ml de la mezcla de reacción se templaron con 0,1 ml HCl 1M y directamente a continuación se basificaron con 0,2 ml de NaOH 1M).
La detección de la estructura del producto se realizó mediante H-RMN, CG y CG-MS.
1.2 Producción de cls-(+)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se dispusieron 1,0 g (9,2 mmol) de (+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,4 g (18,4 mmol) de bromohidruro de litio, bajo atmósfera de gas inerte, en 10 ml de dioxano y durante 3 h se sometieron a reflujo a 110ºC. El agente reductor excedente se destruyó mediante la adición de aprox. 5 ml de HCl semiconcentrado (ajustado a pH 3). Inmediatamente después se tamponó mediante adición de aprox. 1 ml de solución de NaHCO_{3} saturada con pH 8. El análisis CG mostró aquí la formación del producto. Toda la mezcla de reacción se concentró por evaporación hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente: hexano/éster acético/MeOH = 1:1:1 -> MeOH). De este modo se aisló de nuevo la cis-(+)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y se obtuvo el alcohol (+)-amínico correspondiente.
1.3 Producción de cis-(-)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno
En un matraz de 25 ml de fondo redondo se dispusieron 1,0 g (9,2 mmol) de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,4 g (18,4 mmol) de borohidruro de litio, bajo atmósfera de gas inerte, en 10 ml de dioxano y se sometieron a reflujo durante 3 h a 110ºC. El agente reductor excedente se destruyó añadiendo aprox. 5 ml de HCl semiconcentrado (ajustado a pH 3). Inmediatamente después se tamponó con aprox. 1 ml de solución saturada de NaHCO_{3} al pH 8. Aquí el análisis por CG mostró la formación del producto con un rendimiento del 18% (el patrón CG es benzofenona). Entonces toda la mezcla de reacción se concentró por evaporación hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente: hexano/éster acético/MeOH = 1:1:1 -> MeOH). De este modo se aislaron de nuevo 0,43 g (43%) de cis-(-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, y se obtuvieron 0,04 g (4%) de alcohol (-)-amínico
correspondiente.
Mediante HPLC sólo era detectable el (-)-enantiómero del alcohol amínico. Con ello, el ee del producto es > 98%.
1.4 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en un alcohol
En un matraz de 100 ml de fondo redondo, bajo agitación magnética, se dispusieron 3,0 g (27,5 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 1,2 g (28,3 mmol) de borohidruro de litio, bajo atmósfera de gas inerte, en 35 g de 2-butanol y se agitaron durante 3 h a 60ºC.
El análisis por CG de una muestra (tratamiento: muestra de 0,1 g acidificada con 0,2 ml HCl 1M, después rápidamente alcalinizada con 0,1 ml de NaHCO_{3} saturado) mostró al cabo de este tiempo la formación del producto con un rendimiento del 12% (el patrón CG es benzofenona).
1.5 Producción de cis(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en una mezcla de alcohol/éter
En un matraz de 10 ml de fondo redondo se dispusieron, bajo atmósfera de gas inerte, 0,5 g (4,6 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,59 g (18,4 mmol) de metanol en 7,5 ml de dioxano (abs.). A ello se añadieron 0,21 g (9,2 mmol) de borohidruro de litio y se calentó durante 4 h a 60ºC. Después se enfrió con un baño de hielo/agua a 5ºC y se añadieron a la mezcla de reacción, con precaución, aprox. 10 ml de HCl semiconcentrado (fuerte reacción, desprendimiento de gas), por lo que se produjo una solución transparente amarillenta. Esta solución se analizó directamente con un procedimiento cuantitativo por cromatografía de iones. Contenía 0,60 mmol (13,1%) de cis-(\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (determinado como sal HCl del aminoácido correspondiente, que es el producto ácido de la hidrólisis de la (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona) y 3,06 mmol del producto alcohol amínico, que corresponde a un rendimiento del 66,8%.
1.6 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en presencia de aditivos como agua o diversos alcoholes
En un matraz de 10 ml de fondo redondo se dispusieron 0,50 g (4,6 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,30 g (13,7 mmol) de borohidruro de litio en 7,5 ml de dioxano abs. y se calentaron a 60ºC. A esta temperatura se añadieron durante 30 min. X mmol del aditivo Y (alcohol o agua) mediante jeringa. Entonces se agitó durante 2 h a 60ºC, se enfrió hasta aprox. 20ºC y se añadieron aprox. 10 ml de HCl semiconcentrado. El contenido se determinó luego directamente mediante un procedimiento cuantitativo por cromatografía de iones (véase la Tabla 1).
TABLA 1
6 
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1.7 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con diferentes cantidades de metanol
La reacción se realizó bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1.6, pero con la excepción de que, en lugar del aditivo Y, la reacción se efectuó en diferentes concentraciones de metanol. Los resultados se resumen en la Tabla 2.
TABLA 2
8 
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1.8 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con diversos disolventes
La reacción se realizó bajo las mismas condiciones que el Ejemplo 1.6, pero con la excepción de que en lugar del aditivo Y se añadieron, gota a gota, 1,1 g de metanol y de que en lugar de dioxano como disolvente la reacción se llevó a cabo en diversos disolventes (7,5 ml) y se determinó el contenido. Los resultados se resumen en la Tabla 3.
TABLA 3
9 
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1.9 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con diversas adiciones de LiBH_{4}
La reacción se realizó bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1.6, pero con la excepción de que en lugar del aditivo Y se utilizaron 2,5 mol de metanol y la reacción se llevó a cabo con diversas concentraciones de LiBH_{4}, y se determinó el contenido. Los resultados se resumen en la Tabla 4.
TABLA 4
10
1.10 Producción de cis-(+)- o (-)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno en presencia de diversos alcoholes o en presencia de agua en diversos disolventes
En un matraz de 10 ml de fondo redondo con agitación magnética se dispusieron 0,50 g (4,6 mmol) de (+)- o (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona y 0,30 g (13,7 mmol) de borohidruro de litio en 6 ml de diversos disolventes, y se calentaron a 60ºC. A esta temperatura, durante 30 min. se añaden gota a gota, mediante jeringa,34,3 mmol del aditivo Y. Entonces se agitó durante 2 h a 60ºC, se enfrió hasta aprox. 20ºC y se añadió aproximadamente a 10 ml de HCl semiconcentrado.
El contenido se determina entonces directamente por medio de un procedimiento cromatográfico de iones cuantitativo (véase la Tabla 5). El valor ee del producto se determinó mediante HPLC.
Los resultados se resumen en la Tabla 5.
TABLA 5
11
12
1.11 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno mediante borohidruro sódico en diversos alcoholes
De manera correspondiente al Ejemplo 1.6, la reacción se realizó en diversos aditivos (alcoholes o agua). Sin embargo, a diferencia del Ejemplo 1.6, se empleó borohidruro sódico (0,51 g; 13,7 mmol) como agente reductor. Los resultados se resumen en la Tabla 6.
TABLA 6
13
1.12 Producción de cis-(\pm)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno con NaBH_{3}CN
En un matraz de sulfonar de 100 ml con agitación mecánica se sometieron a reflujo 60 ml de dioxano y 8,6 g (137 mmol) de cianoborohidruro sódico, así como 11,9 g (137 mmol) de bromuro de litio durante una noche durante 15 h a 110ºC. Después se enfrió a 60ºC y durante 30 min se añadió gota a gota una solución de 5,0 g (45,8 mmol) de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona con 15 ml de metanol. La suspensión blanca se agitó durante 3 h a 60ºC, se enfrió hasta aprox. 5ºC y se añadió a aproximadamente 100 ml de HCl semiconcentrado. Entonces el contenido se determinó directamente mediante un procedimiento cuantitativo por cromatografía de iones. El rendimiento de alcohol amínico fue de aprox. 4%.
Ejemplo 2 Producción de hidrocloruro (1R,4S)-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno 2.1 Reducción de (-)-2-azabicliclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
En un autoclave de 2 l inertizado con N_{2} (V4A) se introdujeron 61,4 g de borohidruro sódico al 97,5% (1,623 mol), 70,2 g de cloruro de litio al 98,5% (1,656 mol), 13,2 g de Celite, así como 1410 g de tetrahidrofurano. Se cerró el autoclave, se calentó hasta una temperatura interior de 130ºC y se agitó durante 4,5 horas a esta temperatura (máx. 8,0 bar).
Tras el enfriamiento hasta aprox. 60ºC se separaron por filtración las sales de sodio insolubles en tetrahidrofurano (NaCl, NaBH_{4}). Éstas se lavaron con 353 g de tetrahidrofurano y los filtrados reunidos se concentraron a aproximadamente la mitad en un agitador de vidrio de 1 l mediante destilación bajo presión normal (destilado 1: aprox. 710 g de tetrahidrofurano). A continuación, mediante posterior destilación alternando con adición en porciones de un total de 936 g de dioxano, se completó la sustitución de disolvente (destilado 2: aprox. 1289 g de tetrahidrofurano/dioxano).
A la suspensión de LiBH_{4}, enfriada hasta aprox. 60ºC, se añadieron 56,7 g de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (al 97,5%). Comenzando aproximadamente a 60ºC, en exactamente una hora se añadieron dosificadamente 132,5 g de metanol de modo que se mantuvo un intervalo de temperaturas de 58 - 62ºC. Se dejó reaccionar durante otra hora a 60ºC. A continuación se añadieron otros 397,0 g de metanol (la muestra contiene un rendimiento analítico del 70,5%) y el contenido del agitador se enfrió hasta 0ºC. A esta temperatura se aportaron 90,0 g de HCl a la mezcla de reacción (ligeramente exotérmica) y se agitó durante otra hora aproximadamente a 0ºC. Mediante destilación a presión normal (hasta una temperatura de la cabeza de 75ºC) se retiraron los productos de fácil ebullición (metanol, éster bórico) y aprox. el 70% del dioxano (destilado 3: aprox. 1093 g). A continuación, mediante destilación al vacío (aprox. 30 mbar), alternando con la adición en porciones de un total de 282 g de 1-pentanol, se completó la sustitución del disolvente (destilado 4: aprox. 240 g de dioxano/pentanol). Tras añadir otros 302 g de 1-pentanol se agitó durante 1 hora a 50ºC y se filtraron las sales precipitadas, aprox. 39 g del peso en húmedo, se separaron por filtración y se lavaron con 200 g de 1-pentanol. Los filtrados reunidos se concentraron mediante una nueva destilación al vacío (aprox. 20 mbar) (destilado 5: aprox. 235 g de 1-pentanol). Después se añadieron dosificadamente 236 g de acetona a aprox. a 50ºC y la mezcla de reacción se inoculó con algunos cristales de (1R,4S)-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. Al cabo de una hora se enfrió a 5ºC y para completar la cristalización se agitó durante otras 6 h a 5ºC.
Se separó por filtración el producto cristalizado, se lavó con 63 g de acetona y se secó en la estufa de secado al vacío a máx. 50ºC (10 mbar). Se obtuvieron 83,5 g de producto bruto * (contenido: 56,5%).
Esto correspondió a un rendimiento del 61,4% con respecto a la (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona empleada.
2.2 Reducción de (\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
En un autoclave de 2 l inertizado con N_{2} (V4A) se introdujeron 41,56 g de borohidruro sódico al 97,5% (1,071 mol), 51,48 g de cloruro de litio al 98,5% (1,196 mol), 9,30 g de Celite, así como 955,0 g de tetrahidrofurano. Se cerró el autoclave, se calentó hasta una temperatura interior de 130ºC y se agitó durante 6 horas a esta temperatura (máx. 6,3 bar).
Tras el enfriamiento hasta aprox. 60ºC se filtraron las sales de sodio insolubles en tetrahidrofurano (NaCl, NaBH_{4}). Éstas se lavaron con 239,0 g de tetrahidrofurano y los filtrados reunidos se concentraron hasta aproximadamente la mitad en un agitador de 1 l mediante destilación a presión normal (destilado 1: aprox. 590 g de THF).
A continuación, mediante otra destilación, en alternancia con la adición en porciones de un total de 661,0 g de dioxano, se completó la sustitución de disolvente (destilado 2: aprox. 685 g de tetrahidrofurano/dioxano). A la suspensión de LiBH_{4}, enfriada hasta aprox. 60ºC, se añadieron 36,0 g de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona (al 97,5%). Comenzando en aprox. 60ºC, en exactamente una hora se añadieron dosificadamente 77,6 g de metanol de modo que se mantuviera un intervalo de temperaturas de 58 - 62ºC. Se dejó reaccionar durante otra hora a 60ºC. A continuación, se añadieron otros 233,0 g de metanol y el contenido del agitador se enfrió hasta 0ºC. A esta temperatura se introdujeron 52,9 g de HCl en la mezcla de reacción (ligeramente exoterma) y se agitó durante otra hora a aproximadamente a 0ºC.
Mediante destilación bajo presión normal (hasta una temperatura de cabeza de 75ºC) se retiraron los productos de fácil ebullición (metanol, éster bórico) y aproximadamente el 70% del dioxano (destilado 3: aprox. 700 g).
A continuación, mediante destilación en vacío (aprox. 30 mbar), en alternancia con dosificación en porciones de un total de 169,4 g de 1-pentanol se completó la sustitución de disolvente (destilado 4: aprox. 183 g de dioxano/pentanol). Tras la adición de otros 127,1 g de 1-pentanol se agitó durante 1 hora a 50ºC y se separaron por filtración las sales precipitadas, aprox. 41 g de peso en húmedo, y se lavaron con 63,5 g de 1-pentanol. Los filtrados reunidos se concentraron mediante una nueva destilación en vacío (aprox. 20 mbar) (destilado 5: aprox. 235 g de 1-pentanol). Entonces se añadieron dosificadamente 238,0 g de acetona a aproximadamente 50ºC y en la mezcla de reacción se inocularon algunos cristales de sal hidrocloruro de alcohol amínico. En el plazo de una hora se enfrió a 5ºC y para completar la cristalización se agitó durante otras 6 horas a 5ºC. El producto cristalizado se separó por filtración, se lavó con 61,0 g de acetona y se secó en la estufa de secado al vacío (10 mbar) a un máximo de 50ºC. Se obtuvieron 50,0 g de producto bruto (contenido: aprox. 50% de sal hidrocloruro de alcohol amínico). Esto correspondió a un rendimiento del 52,0% con respecto a la 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona empleada.

Claims (5)

1. Procedimiento para producir un alcohol amínico de fórmula
14
en forma del racemato o uno de sus isómeros ópticamente activos, o una sal de los mismos, que abarca la reducción de 2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona de fórmula
15
en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos con un hidruro metálico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como hidruro metálico se utiliza un borohidruro metálico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la reducción se realiza a una temperatura de -20 a 200ºC.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la reducción se realiza en un disolvente orgánico aprótico o prótico o en una mezcla disolvente correspondiente.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reducción se realiza en presencia de un aditivo como agua o un alcohol C_{1-6} monovalente o polivalente.
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