PL200436B1 - Sposób wytwarzania aminoalkoholi oraz ich pochodnych lub soli - Google Patents

Sposób wytwarzania aminoalkoholi oraz ich pochodnych lub soli

Info

Publication number
PL200436B1
PL200436B1 PL329989A PL32998998A PL200436B1 PL 200436 B1 PL200436 B1 PL 200436B1 PL 329989 A PL329989 A PL 329989A PL 32998998 A PL32998998 A PL 32998998A PL 200436 B1 PL200436 B1 PL 200436B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
formula
azabicyclo
hept
mixture
Prior art date
Application number
PL329989A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329989A1 (en
Inventor
Walter Brieden
Josef Schröer
Christine Bernegger-Egli
Eva Maria Urban
Michael Petersen
Jean-Paul Roduit
Katja Berchtold
Holger Breitbach
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of PL329989A1 publication Critical patent/PL329989A1/xx
Publication of PL200436B1 publication Critical patent/PL200436B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania aminoalkoholu o wzorze 1 lub jego pochodnych, b ad z soli, w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z optycznie czynnych izomerów, znamienny tym, ze 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on o wzorze 2 lub jego acylow a pochodn a - acylo-2-azabicyklo- [2.2.1]hept-5-en-3-on, o wzorze 3, w którym R oznacza grup e C 1-4 -alkilow a, C 1-4 -alkoksylow a, arylow a lub aryloksylow a, w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z jego optycznie czyn- nych izomerów poddaje si e redukcji za pomoc a wodorku metalu i produkt redukcji wyodr ebnia sie lub poddaje si e go ewentualnie co najmniej jednemu dalszemu przekszta lceniu z grupy obejmuj acej: hydroliz e, derywatyzacj e, prze- kszta lcenie w sól kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego oraz rozdzia l na izo- mery optyczne metod a biotechnologiczn a lub chemiczn a. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania aminoalkoholu o wzorze 1 lub jego pochodnych, bądź soli, w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z optycznie czynnych izomerów. W szczególności, sposobem według wynalazku wytwarza się (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten o wzorze 5 albo 6 lub jego sole, zwłaszcza D- lub L-wodorowinian, jak również poddaje się go dalszemu przekształcaniu do (1S,4R)- lub (1R,4S)-4-[(2-amino-6-chloro-9-H-purynylo-9]-2-cyklopentenu. (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten o wzorze 5 jest ważnym związkiem pośrednim do wytwarzania karbocyklicznych nukleozydów takich jak, na przykład, Carbovir® (CampbeH i wsi J. °rg. dm. 1995, 60 4602-4616).
Sposób wytwarzania (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu jest opisany, przykładowo przez Campbell i wsp. (patrz wyżej) oraz Park K.H. & Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994, 59, 394-399). W tym sposobie, w którym wyjściowym materiałem jest D-glukono-5-lakton lub D-seryna, potrzeba około 15 etapów syntezy do wytworzenia (1R,4S)-N-tert-butoksykarbonylo-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu i po usunięciu grupy ochronnej otrzymuje się (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu.
Oba powyższe sposoby są kosztowne, skomplikowane i niepraktyczne dla celów przemysłowych. W dokumencie WO 93/17020 opisano sposób wytwarzania (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu, w którym kwas (1R,4S)-4-amino-2-cyklopentenokarboksylowy-1 poddaje się redukcji do żądanego produktu stosując wodorek litowo-glinowego.
Wadą tego sposobu jest po pierwsze to, że podwójne wiązanie w pierścieniu cyklopentenu również ulega redukcji oraz że właściwości wodorku litowo-glinowego powodują niedogodności w posługiwaniu się nim, a po drugie - że jest to sposób zbyt kosztowny.
Taylor S. J. i wsp. (Tetrahedron: Asymetry Vol. 4, No. 6, 1993, 1117-1128) opisali sposób wytwarzania (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu wychodząc z (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu. W tym sposobie wyjściowa substancja ulega przekształceniu przy użyciu mikroorganizmów gatunku Pseudomonas solanacearum lub Pseudomonas fluorescens w (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, który następnie poddaje się reakcji z di-tert-butylodwuwęglanem uzyskując (1R,4S)-N-tert-butoksykarbonylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, a ten końcowy związek poddaje się redukcji przy użyciu borowodorku sodu i kwasu trójfluorooctowego z wytworzeniem żądanego produktu. Sposób ten jest dalece zbyt kosztowny.
Ponadto, Martinez i wsp. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963-7966) opisują 10-etapową syntezę (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu wychodząc z dwualkilomalonianu dwuetylu. Sposób ten także ma tę wadę, że jest skomplikowany i jest niepraktyczny dla celów przemysłowych.
Jest również wiadome, że N-podstawione (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ony, które mają elektrossący podstawnik, mogą być redukowane do odpowiednich N-podstawionych aminoalkoholi przy użyciu wodorku metalu (Katagiri i wsp., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645-1648; Taylor i wsp., jak wyżej).
W przeciwieństwie do powyższego jest wiadome, że niepodstawiony (±)-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-3-on o wzorze 2 ulega redukcji przy użyciu wodorku litowoglinowego z wytworzeniem (±)-2-azabicyklo[2.2.2]oktenu (Malpass & Tweedle, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1977, 874-884) oraz że bezpośrednia redukcja (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu do odpowiedniego aminoalkoholu nie była dotychczas możliwa (Katagiri i wsp., jak wyżej; Taylor i wsp., jak wyżej).
Znane jest również rozdzielanie mieszaniny racemicznej 1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu przy użyciu kwasu (-)-dwubenzoilowinowego (publikacja US A 5 034 394). Z jednej strony wadą tej reakcji jest to, że kwas (-)-dwubenzoilowinowy jest drogi, a z drugiej strony to - że rozdział musi przebiegać w obecności ściśle określonej mieszaniny acetonitrylu i etanolu. Ta mieszanina rozpuszczalników nie może być odzyskana i musi być kierowana do spalania.
Celem wynalazku było opracowanie prostego, ekonomicznego i efektywnego pod względem kosztów sposobu wytwarzania (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu.
Sposób wytwarzania aminoalkoholu o wzorze 1 lub jego pochodnych, bądź soli, w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z optycznie czynnych izomerów, według wynalazku polega na tym, że 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on o wzorze 2 lub jego acylową pochodną - acylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, o wzorze 3, w którym R oznacza grupę C1-4-alkilową, C^-alkoksylową, arylową lub aryloksylową, w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z jego optycznie czynnych izomerów poddaje się redukcji za pomocą wodorku metalu i produkt redukcji wyodrębnia się lub poddaje się go
PL 200 436 B1 ewentualnie co najmniej jednemu dalszemu przekształceniu z grupy obejmującej: hydrolizę, derywatyzację, przekształcenie w sól kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego oraz rozdział na izomery optyczne metodą biotechnologiczną lub chemiczną.
W sposobie według wynalazku jako wodorek metalu stosuje się borowodorek metalu.
Redukcję prowadzi się w temperaturze od -20 do 200°C.
Zgodnie z wynalazkiem, redukcję 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze 2 prowadzi się w aprotycznym lub protycznym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników.
Korzystnie, w sposobie tym redukcję prowadzi się w obecności dodatku takiego jak woda bądź jedno- lub wielowodorotlenowy alkohol o 1 do 6 atomach węgla w cząsteczce.
Zgodnie z wynalazkiem redukcję acylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze 3 wodorkiem metalu prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku.
Korzystnie, w sposobie tym pochodną cyklopentenu o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupę C1-4-alkilową, C^-alkoksylową, arylową lub aryloksylową, otrzymaną w wyniku redukcji związku o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyżej określone znaczenie - w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z jej optycznie czynnych izomerów, poddaje się hydrolizie z użyciem wodorotlenku metalu alkalicznego.
Zgodnie z wynalazkiem, racemiczny aminoalkohol o wzorze 1 poddaje się rozdziałowi metodą biotechnologiczną stosując hydrolazę w obecności środka acylującego, bądź metodą chemiczną przy użyciu optycznie czynnego kwasu winowego, otrzymując (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten o wzorze 5 lub 6, który poddaje się acylowaniu z wytworzeniem pochodnych (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 7 lub 8, w których R oznacza grupę C1-4-alkilową, C^-alkoksylową, aryIową lub aryloksylową.
Zgodnie z wynalazkiem, aminoalkohol o wzorze 1 lub pochodną cyklopentenu o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie, przekształca się w odpowiednią sól chlorowcowodorkową, którą następnie poddaje się reakcji z N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidynylo-5)formamidem o wzorze 9 otrzymując (1S,4R)-4-[(2-amino-6-chloro-5-formamido-4-pirymidynylo)amino]-2-cyklopentenylo-1-metanol o wzorze 10, który na koniec poddaje się cyklizacji znanym sposobem z wytworzeniem (1S,4R)-4-(2-amino-6-chloro-9-H-purynylo-9)-2-cyklopentenylo-1-metanolu o wzorze 11 lub jego soli.
Obecnie, nieoczekiwanie stwierdzono teraz, że w wyniku redukcji (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze 2, w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z jego optycznie czynnych izomerów, przy użyciu wodorku metalu, otrzymuje się w prosty sposób aminoalkohol o wzorze 1, w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z jego optycznie czynnych izomerów. Korzystnie otrzymuje się racemiczny cis-aminoalkohol.
Jak wiadomo biegłym w sztuce, aminoalkohol o wzorze 1 można w reakcji z kwasem przekształcić w odpowiednie sole takie, jak przykładowo sole chlorowcowodorkowe. Takimi użytecznymi solami chlorowcowodorkowymi są bromowodorki i chlorowodorki.
Wyjściową substancję, (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on można wytworzyć zgodnie z EP A 0 508 352.
Jako wodorki metali można stosować wodorki metali alkalicznych lub wodorki metali ziem alkalicznych, jak również binarne lub kompleksowe (złożone) wodorki metali z grupy wodorków boru lub glinu takie, jak borowodorki metali alkalicznych lub borowodorki metali ziem alkalicznych, bądź też glinowodorki metali alkalicznych lub glinowodorki metali ziem alkalicznych. Odpowiednimi wodorkami metali alkalicznych lub wodorkami metali ziem alkalicznych są LiH, NaH, BeH2, MgH2 lub CaH2.
Jako binarne borowodorki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych można stosować: NaBH4, LiBH4, KBH4, NaAlH4, LiAlH4, KAH4, Mg(BH4)2, Ca(BH4)2, Mg(AlH4)2 oraz CaCAlHh· Kompleksowe (złożone) wodorki metali z grupy wodorków boru lub glinu można określić ogólnym wzorem: M1M2HnLm, w którym n jest cyfrą od 1 do 4, natomiast m jest cyfrą od 4 do: 4 minus odpowiednia wartość n, M1 jest atomem metalu alkalicznego, m2 jest borem lub glinem, zaś L jest grupą C^-alkilową, C1-4-alkenylową, C^-alkoksylową, grupą CN lub aminową, albo kompleksowe wodorki metalu mogą mieć wzór ogólny M2HqLp, w którym m2 ma podane wyżej znaczenie a o jest cyfrą od 0 do 3, zaś p jest cyfrą od 3 do: 3 minus odpowiednia wartość p. Możliwymi związkami o wzorze M M HnLm są LiBH(C2H5)3, LiBHx(OCHa)4-1, LiAlH(OC(CHa)3)3, NaAl^O^^OCHsh, NaAlHg^^jg lub NaBHsCN. Korzystnie redukcję prowadzi się stosując borowodorek metalu. Jak wiadomo biegłym w sztuce, wymienione wodorki metali takie jak, przykładowo LiBH4, można również wytwarzać „in situ”. Popularnymi metodami otrzymywania LiBH4 są przykładowo: reakcja borowodorku metalu alkalicznego z halo4
PL 200 436 B1 genkiem litu (H. C. Brown i wsp., Inorg. Chem. 20, 1981,4456-4457), reakcja LiH z B2O3 w obecności wodoru i katalizatora uwodornienie (EP A 0 512 895), reakcja LiH z (H5C2)OBF3 (DE A 94 77 02) i reakcja LiH z B(OCH3)3 (USA 2,534,533).
Wodorki metali są dogodnie stosowane w stosunku molowym od 1 do 5 na mol (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu.
Wodorki metali, w szczególności NaBH4, są korzystnie stosowane z dodatkami soli litu. Solami litu, które można stosować są LiCl, LiF, LiJ, Li2SO4, LHSO4, Li3CO3, LKOCH3) oraz LiCO3.
Redukcję dogodnie prowadzi się w atmosferze gazu inertnego, przykładowo w atmosferze argonu lub azotu.
Redukcję można prowadzić w temperaturze od -20 do 200°C, korzystnie w temperaturze od 60 do 150°C.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami są aprotyczne lub protyczne rozpuszczalniki organiczne. Odpowiednimi aprotycznymi rozpuszczalnikami organicznymi mogą być etery lub etery glikolowe takie, jak przykładowo eter dwuetylowy, eter dwubutylowy, eter metyloetylowy, eter dwuizopropylowy, eter tert-butylometylowy, anizol, dioksan, czterowodorofuran, monoglim, dwuglim i dwumetyloacetal formaldehydu. Odpowiednimi protycznymi rozpuszczalnikami organicznymi są C1-6-alkohole takie, jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, tert-butanol, pentanol, alkohol tert-amylowy lub heksanol, jak również ich mieszaniny z wodą. Odpowiednimi protycznymi rozpuszczalnikami są również mieszaniny jednego z wymienionych eterów lub eteru glikolowego z wodą lub z jednym z wymienionych alkoholi takie, jak mieszanina C1-6-alkoholu z eterem lub eterem glikolowym, w szczególności mieszanina metanolu, etanolu lub wody z eterem dwuetylowym, czterowodorofuranem, dioksanem, glimem lub dwuglimem. Stosowany rozpuszczalnik jest korzystnie organicznym rozpuszczalnikiem protycznym takim, jak mieszanina C1-6-alkoholu lub wody z eterem lub eterem glikolowym.
W korzystnym przykładzie wykonania redukcję prowadzi się w obecności dodatku, przykładowo w obecności wody bądź jedno- lub wielowodorotlenowych alkoholi. Jednowodorotlenowym C1-6-alkoholem może być metanol, etanol, metoksyetanol, n-propanol, izopropanol, izobutanol, tert-butanol, n-butanol. Wielowodorotlenowymi C1-6-alkoholami mogą być diole takie, jak butanodiol, i triole takie, jak gliceryna. W szczególności, niższym alkoholem alifatycznym jest metanol lub etanol. Tu, niższy alkohol alifatyczny dogodnie stosuje się w stosunku molowym od 2 do 15 na mol (±)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-onu.
Jeżeli reakcja przebiega w obecności wymienionego alkoholu, „in situ” może powstawać odpowiedni ester aminokwasu (półprodukt). Na przykład jeżeli wyjściową substancją jest (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, to zgodnie z wynalazkiem może powstawać ester odpowiedniego (±)-aminokwasu. Jeżeli używaną wyjściową substancją jest (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, to zgodnie z wynalazkiem jako półprodukt może powstawać ester odpowiedniego (-)-aminokwasu.
Nieoczekiwanie okazało się, że kiedy pochodną cyklopentenu o wzorze ogólnym 4 w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z optycznie czynnych izomerów, gdzie R oznacza grupę C1-4-alkilową, C1-4-alkoksylową, arylową lub aryloksyIową, poddaje się hydrolizie z użyciem wodorotlenkiem metalu alkalicznego, w prosty sposób otrzymuje się aminoalkohol o wzorze 1 w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z jego optycznie aktywnych izomerów.
Grupa C1-4-alkilowa może być podstawiona lub niepodstawiona. W dalszej części opisu określenie „podstawiona grupa C1-4-alkilowa” oznacza grupę C^-alkilową podstawioną jednym lub więcej atomami chlorowca. Atomem chlorowca może być F, Cl, Br lub J. Przykładami grup C1-4-alkilowych są: grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, izopropylowa, chlorometylowa, bromometylowa, dwuchlorometylowa i dwubromometylowa. Korzystnie, grupą C1-4-alkilową jest grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, izobutylowa lub chlorometylowa.
Stosowaną grupą C1-4-alkoksylową może być przykładowo grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub butoksylowa. Stosowaną grupą arylową może być przykładowo grupa fenylowa lub benzylowa, podstawiona lub niepodstawiona. W dalszej części opisu przez określenie „podstawiona grupa fenylowa lub benzylowa” należy rozumieć grupy fenylowe lub benzylowe podstawione jednym lub więcej atomami chlorowca, takie jak grupa chlorobenzylowa, dwuchlorobenzylowa, bromofenylowa lub dwubromofenylowa. Stosowaną grupą aryloksylową może być przykładowo grupa benzyloksylowa lub fenoksylowa, podstawiona lub niepodstawiona.
Stosowanym wodorotlenkiem metalu alkalicznego może być wodorotlenek sodu lub potasu.
W tym wariancie sposobu według wynalazku pochodną cyklopentenu o wzorze ogólnym 4 korzystnie wytwarza się przez redukcję odpowiedniego acylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzoPL 200 436 B1 rze ogólnym 3 - w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z jego optycznie czynnych izomerów, gdzie R ma podane wyżej znaczenie, stosując jeden ze wspomnianych już wodorków metali, w bezwodnym rozpuszczalniku.
Bezwodnym rozpuszczalnikiem może być protyczny lub aprotyczny organiczny rozpuszczalnik, w szczególności bezwodny protyczny rozpuszczalnik organiczny taki, jak trzeciorzędowy alkohol. Trzeciorzędowym alkoholem może być alkohol tert-butylowy lub alkohol tert-amylowy.
Jak już wspomniano wyżej, reakcję redukcji również korzystnie prowadzi się w obecności dodatku, przykładowo w obecności C1-6alkoholu takiego, jak metanol, w szczególności w obecności 2 moli metanolu na jeden mol acylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (związek o wzorze 3).
Reakcję tę dogodnie prowadzi się w temperaturze od 0 do 50°C, korzystnie od 15 do 30°C.
Zgodnie z wynalazkiem, ewentualnie prowadzi się rozdział mieszaniny racemicznej korzystnie cis-racemicznej, aminoalkoholu o wzorze 1 metodą, chemiczną przy użyciu optycznie czynnego kwasu winowego albo metodą biotechnologiczną przy użyciu hydrolazy w obecności środka acylującego otrzymując (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten o wzorze 5 lub 6 lub jego sole. Rozdział mieszaniny racemicznej aminoalkoholu o wzorze 1 metodą chemiczną i biotechnologiczną jest przedmiotem równoległego zgłoszenia nr P-380973 z dnia 27. 11. 1998 r.
Kolejnym etapem obecnego wynalazku jest acylowanie optycznie czynnego (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu o wzorze 5 lub 6, otrzymanego ewentualnie w wyniku rozdziału racemicznego aminoalkoholu o wzorze 1 metodą biotechnologiczną przy użyciu hydrolazy w obecności środka acylującego, bądź metodą chemiczną przy użyciu optycznie czynnego kwas winowego, prowadzące do wytworzenia pochodnej (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 7 lub 8. We wzorach tych podstawnik R jest identyczny jak zdefiniowany wyżej w przypadku pochodnej cyklopentenu o wzorze ogólnym 4.
Acylowanie można prowadzić przy użyciu halogenku karbonylu o wzorze ogólnym 12, w którym X oznacza atom chlorowca, a R ma podanie wyżej znaczenie, bądź stosując bezwodnik karboksylowy o wzorze ogólnym 13, w którym R ma podane wyżej znaczenie.
Atomem chlorowca może być fluor, chlor, brom lub jod. Korzystnie stosuje się chlor lub fluor.
Przykładami halogenków karbonylu są: chlorek acetylu, chlorek chloroacetylu, chlorek butyrylu, chlorek izobutyrylu, chlorek fenyloacetylu, chloromrówczan benzylu, chlorek propionylu, chlorek benzoilu, chloromrówczan alkilu lub fluorek tert-butyloksykarbonylu.
Przykładami bezwodników karboksylowych są: bezwodnik tert-butoksykarbonylu, bezwodnik butyrowy, bezwodnik octowego lub bezwodnik propionowego. Acylowanie korzystnie prowadzi się przy użyciu bezwodnika karboksylowego, w szczególności przy użyciu bezwodnika tert-butoksykarbonylowego.
Acylowanie można prowadzić bez rozpuszczalnika lub przy użyciu aprotycznego rozpuszczalnika organicznego. Dogodnie acylowanie prowadzi się w środowisku aprotycznego rozpuszczalnika organicznego. Odpowiednimi rozpuszczalnikami aprotycznymi są, przykładowo pirydyna, acetonitryl, dwumetyloformamid, eter dwuizopropylowy, czterowodorofuran, toluen, chlorek metylenu, N-metylopirolidon, trójetyloamina, chloroform, octan etylu, bezwodnik kwasu octowego i ich mieszaniny.
Dogodnie acylowanie prowadzi się w temperaturze od -20 do 100°C, korzystnie od 0 do 80°C.
Kolejnym elementem obecnego wynalazku jest kompletny sposób wytwarzania (1S,4R)-4-(2-amino-6-chloro-9-H-purynylo-9)-2-cyklopentenylo-1-metanolu o wzorze 12 lub jego soli, przy użyciu (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze 2 lub (-)-acylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu o wzorze 3, w którym R ma podane wyżej znaczenie - jako materiału wyjściowego, na drodze redukcji wodorkiem metalu, z wytworzeniem aminoalkoholu o wzorze 1 lub cyklopentenowej pochodnej o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie, które następnie przekształca się w odpowiednie sole chlorowcowodorkowe, po czym poddaje się reakcji z N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidynylo-5)-formamidem o wzorze 9, z wytworzeniem (1S,4R)-4-[(2-amino-6-chloro-5-formamido-4-pirymidynylo)-amino]-2-cyklopentenylo-1-metanolu o wzorze 10, a następnie produkt ten poddaje się cyklizacji w znany sposób, z wytworzeniem związku o wzorze 11.
N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidynylo-5)formamid można otrzymać zgodnie z WO 95/21161.
Związek o wzorze 10 poddaje się cyklizacji zgodnie z WO 95/21161. Cyklizację prowadzi się zwykle po rozpuszczeniu w ortomrówczanie trójalkilu w obecności stężonego wodnego roztworu kwasu. Stosowanym ortomrówczanem trójalkilu może być, przykładowo ortomrówczan trójmetylu lub trójetylu. Wodnym roztworem kwasu może być, przykładowo roztwór fluorowodoru, kwasu siarkowego lub kwasu metanosulfonowego.
PL 200 436 B1
Ten przykład realizacji sposobu według wynalazku ma tę korzystną cechę, że wytwarzane w tym procesie sole chlorowcowodorkowe mogą być wykorzystywane w postaci nieoczyszczonej mieszaniny do wytwarzania produktu o wzorze 11.
Wynalazek bliżej objaśniają poniższe przykłady realizacji
P r z y k ł a d I. Redukcja acylo-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-3onu lub niepodstawionego 2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-3onu
1.1. Wytwarzanie cis-( i)-acetylo-1 -amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu w bezwodnymprotycznym rozpuszczalniku organicznym przy użyciu borowodorku sodu
280 g 2-metylo-2-butanolu (alkohol amylowy- i 15,2 g borowodorku sodu (0,4 mola- umieszczono w kolbie do sulfonowania, w temperaturze 20°C. Mieszaninę 907 g (±--acetylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (0,6 mola- i 37,5 g metanolu (2 równoważniki w przeliczeniu na (±--acetylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on- wprowadzano dozując do tej zawiesiny w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez dalsze 3 godziny w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik oddestylowano na tyle, na ile to było tylko możliwe (40°C-. Bor usunięto dodając 280 g metanolu i 27,2 g kwasu mrówkowego, ogrzewając mieszaninę do temperatury 25-30°C i oddestylowując azeotrop boran metylu/metanol w tej temperaturze (13,0 x 103 Pa do 8.0 x 103 Pa-. Osad mrówczanu sodu odsączono, a objętość przesączu zmniejszono przez odparowanie i otrzymano 93,4 g surowego produktu w postaci przeźroczystego, lepkiego oleju; wydajność surowego produktu: około 84-85%.
1.2. Wytwarzanie cis-(±--1-amino-4-(hydroksymetylo--2-cyklopentenu
Zawiesinę (±--2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (10,00 g - 91,6 mmola- i borowodorku litu (4,00 g - 183,7 mmola- w bezwodnym dioksanie (100 ml- ogrzewano w atmosferze gazu obojętnego (argon- przez 4 godziny w temperaturze 110°C, poniżej temperatury wrzenia. Po tym czasie przereagowało około 20-25% wyjściowego materiału dając żądany produkt (analiza metodą chromatografii gazowej - GC, z benzofenonem jako wzorcem wewnętrznym po obróbce mieszaniny reakcyjnej; Obróbka: 0,05 ml mieszaniny reakcyjnej zadano 0,1 ml 1M HCl w celu przerwania reakcji i natychmiast zobojętniono stosując 0,2 ml 1M NaOH-.
Strukturalną identyfikację produktu przeprowadzono metodą rezonansu magnetycznego H-NMR, chromatografii gazowej GC oraz chromatografii gazowej i spektroskopii masowej GC-MS.
1.3. Wytwarzanie cis-(±--1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu
Okrągłodenną kolbę o pojemności 25 ml napełniono mieszaniną 1,0 grama (9,2 mmola- (±--2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu i 0,4 grama (18,4 mmola- borowodorku litu w atmosferze gazu obojętnego, w 10 ml dioksanu i całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny w temperaturze 110°C. Nadmiar czynnika redukującego rozłożono dodając około 5 ml prawie stężonego HCl (doprowadzając do pH=3-. Mieszaninę następnie szybko zbuforowano dodając około 1 ml nasyconego roztworu NaHCO3 do pH=8. Analiza GC wskazała na wytworzenie żądanego produktu. Całą mieszaninę reakcyjną następnie odparowano do sucha i oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (gradient: heksan/octan etylu/MeOH = 1:1:1 - MeOH-. W ten sposób otrzymano cis-(+--2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on oraz odpowiedni (±--aminoalkohol.
1.4. Wytwarzanie cis-(---1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu
Okrągłodenną kolbę o pojemności 25 ml napełniono mieszaniną 1,0 grama (9,2 mmola- (---2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu i 0,4 grama (18,4 mmola- borowodorku litu w 10 ml dioksanu i całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny w temperaturze 110°C. Nadmiar środka redukującego rozłożono dodając około 5 ml semi-stężonego HCl (doprowadzenie do pH=3-. Mieszaninę natychmiast zbuforowano dodając około 1 ml nasyconego roztworu NaHCO3 o pH=8. Analiza GC wykazała wytworzenie żądanego produktu z wydajnością 18% (benzofenon wzorzec w analizie GC-. Całą mieszaninę reakcyjną następnie odparowano do sucha i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (gradient: heksan/octan etylu/MeOH = 1:1:1 - MeOH-. W ten sposób wyodrębniono ponownie 0,43 g (43%- cis-(---2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu oraz 0,04 g (4%- odpowiedniego (---aminoalkoholu.
Metodą HPLC można było wykryć tylko (---enancjomer aminoalkoholu. Nadmiar enancjomeru (ee- wynosi zatem >98%.
1.5. Wytwarzanie cis-(±--1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu w alkoholu
W okrągłodennej kolbie o pojemności 100 ml zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszczono w atmosferze gazu obojętnego 3,0 g (27,5 mmola- (±--2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu oraz 1,2 g (28,3 mmola- borowodorku litu w 35 g 2-butanolu i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze 60°C. Analiza GC próbki (obróbka: próbkę 0,1 g zakwaszono przy użyciu 0,2 ml 1M HCl, po
PL 200 436 B1 czym szybko zalkalizowano przy użyciu 0,1 ml nasyconego NaHCOa) wykazała wytworzenie produktu z wydajnością 12% po upływie tego czasu, (benzofenon - wzorzec w GC).
1.6. Wytwarzanie cis-(±)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu w mieszaninie alkohol/eter
W okrągłodennej kolbie o pojemności 10 ml umieszczono w atmosferze gazu obojętnego 0,5 g (4,6 mmola) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu oraz 0,59 g (18,4 mmola) metanolu w 7,5 ml absolutnego dioksanu. Dodano 0,21 g (9,2 mmola) borowodorku litu i całość ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze 60°C. Następnie mieszaninę oziębiono do temperatury 5°C przy użyciu wodnej kąpieli lodowej i ostrożnie dodano do niej 10 ml semi-stężonego HCl (gwałtowna reakcja z wydzielaniem gazu), w wyniku czego powstał żółtawy, przeźroczysty roztwór. Roztwór ten poddano bezpośrednio analizie metodą ilościowej chromatografii jonowej. Zawierał on 0,60 mmola (13,1%) (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (oznaczonego w postaci soli chlorowodorkowej odpowiedniego aminokwasu, który jest produktem kwaśnej hydrolizy cis-(±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu) oraz 3,06 mmola produktu, co odpowiada wydajności 66,8% aminoalkoholu.
1.7. Wytwarzanie cis-(±)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu w obecności dodatków takich jak woda lub różne alkohole
W okrągłodennej kolbie o pojemności 10 ml umieszczono 0,50 g (4,66 mmola) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu oraz 0,30 g (13,7 mmola) borowodorku litu w 7,5 ml absolutnego dioksanu i całość ogrzano do temperatury 60°C.
W tej temperaturze, po upływie 30 minut dodano po kropli przy użyciu strzykawki „X” mmoli dodatku „Y” (alkohol lub woda). Następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 60°C, ochłodzono do temperatury około 20°C i przelano do 10 ml semi-stężonego HCl. Skład określono bezpośrednio przy użyciu ilościowej metody chromatografii jonowej. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
Przykład Dodatek Y X (±)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-on Aminoalkohol
mmole równoważniki wydajność %
I.7.1 - - - 15 52
I.7.2 woda 17,1 1,25 23,3 67,5
I.7.3 woda 34,3 2,5 2,5 58,3
I.7.4 metanol 34,3 2,5 2,5 83,1
I.7.5 etanol 34,3 2,5 2,5 74,7
I.7.6 izopropanol 34,3 2,5 28,1 52,3
1.8. Wytwarzanie cis-(±)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu z różnymi ilościami metanolu Reakcję prowadzono w takich samych warunkach jak opisano w przykładzie I.7. z tą jednakże różnicą, że jako dodatek „Y” w reakcji stosowano metanol w różnych stężeniach. Wyniki zestawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
Przykład Metanol Metanol (±)-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-3-on Aminoalkohol
mmol równoważniki wydajność %
I.8.1 9,2 1 27,5 44,8
I.8.2 18,3 2 13,1 66,8
I.8.3 27,5 3 24,7 54,8
I.8.4 36,6 4 5,7 56,8
I.8.5 45,8 5 12,0 58,3
I.8.6 55,0 6 7,2 33,0
PL 200 436 B1
1.9. Wytwarzanie cis-(±)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu z różnymi rozpuszczalnikami Reakcja prowadzono w takich samych warunkach jak w przykładzie I.7., z tym, że zamiast dodatku „Y” stosowano dodatek 1,1 g metanolu, a dioksan jako rozpuszczalnik zastąpiono różnymi rozpuszczalnikami (7,5 ml) i oznaczono skład. Wyniki zestawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Przykład Rozpuszczalnik X (±)-2-azabicyklo-[2.2.1]-hept-5-en-3-on Aminoalkohol
Wydajność %
I.9.1 dioksan 13,6 79,8
I.9.2 eter dietylowy 10,8 68,6
I.9.3 tetrahydrofuran 22,4 67,6
I.9.4 eter dipropylowy 12,6 51,3
I.9.5 eter t-butylowo-metylowy 10,0 71,3
I.9.6 monoglim 15,5 75,3
I.9.7 dimetoksymetan 12,0 74,2
I.10. Wytwarzanie cis-(±)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu przy użyciu różnych ilości
LiBH4
Reakcję prowadzi się w takich samych warunkach jak w przykładzie I.7 z tą różnicą, że zamiast dodatku „Y” użyto 2,5 mola metanolu oraz różnych ilości t i oznaczono skład. Wyniki zestawiono w tabeli 4.
T a b e l a 4
Przykład LiBH4 LiBH4 (±)-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-3-on Aminoalkohol
mmole równoważniki Wydajność %
I.10.1 4,6 1 11,9 47,9
I.10.2 6,9 1,5 9,6 45,6
I.10.3 9,2 2 12,7 71,3
I.10.4 11,5 2,5 13,3 74,5
I.10.5 13,8 3 12,8 77,1
I.10.6 16,1 3,5 12,7 62,4
I.11. Wytwarzanie cis-(±)- lub (-)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu w obecności różnych rodzajów alkoholi i w obecności wody w różnych rozpuszczalnikach
W okrągłodennej kolbie o pojemności 10 ml zaopatrzonej w mieszadło elektromagnetyczne umieszczono 0,50 g (4,6 mmola) (±)- lub (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu i 0,30 g (13,7 mmola) borowodorku litu w 6 ml różnych rozpuszczalników i mieszaninę ogrzewano do temperatury 60°C. W tej temperaturze w ciągu 30 minut dodano po kropli przy użyciu strzykawki 34,3 mmola substancji (dodatku) „Y”. Mieszaninę następnie mieszano przez 2 godziny w temperaturze 60°C, ochłodzono do temperatury około 20°C i przelano do około 10 ml semi-stężonego HCl.
Zawartość określono bezpośrednio przy użyciu metody jonowymiennej chromatografii ilościowej (patrz Tabela 5). Nadmiar enancjomeru (ee) określono metodą HPLC. Wyniki zestawiono w tabeli 5.
PL 200 436 B1
T a b e l a 5
Przykład ((-(2(ayabiydSld( ([2.2.1](yepy(5( (eu(3(du (+-(2(ayabiydSld( ([2.2.1](yepy( (5(et(3(du Amiu-alS-y-l
Wart-ść ee Rdypż-yyyaluiS D-dateS Y Wydaju-ść (IC- Wart-ść ee (HPLC-
1 98,0 di-S-au w-da 64,3 >99,0
2 98,0 ghm w-da 68,0 >99,0
3 75,9 di-S-au w-da 65,1 76,0
4 75,9 ghm w-da 63,3 75,6
5 50,2 di-S-au w-da 74,8 51,4
6 51,6 ghm w-da 64,1 53,0
7 25,3 di-S-au w-da 61,1 30,4
8 25,6 ghm w-da 61,0 29,6
9 98,0 di-S-au metau-l 83,1 98,2
10 98,0 ghm metau-l 81,5 99,2
11 75,9 di-S-au metau-l 81,4 78,0
12 76,2 ghm metau-l 79,9 78,6
13 50,4 di-S-au metau-l 81,3 54,4
14 51,5 ghm metau-l 82,0 55,2
15 24,8 di-S-au metau-l 65,2 27,4
16 27,8 ghm metau-l 81,7 32,2
17 98,0 di-S-au etau-l 80,8 80,8
18 98,0 ghm etau-l 85,1 85,1
19 75,5 di-S-au etau-l 85,3 78,2
20 75,6 ghm etau-l 83,6 78,4
21 50,7 di-S-au etau-l 76,3 54,4
22 51,1 ghm etau-l 71,3 55,2
23 25,4 di-S-au etau-l 73,0 28,6
24 25,5 ghm etau-l 75,0 28,6
25 98,0 di-S-au w-da 62,0 >99,0
26 98,0 ghm w-da 59,5 >99,0
27 51,3 di-S-au w-da 79,0 52,2
28 49,0 ghm w-da 61,3 52,0
29 98,0 di-S-au metau-l 77,2 >99,0
30 98,0 ghm metau-l 80,0 >99,0
31 49,0 di-S-au metau-l 80,8 46,8
32 49,5 ghm metau-l 80,9 48,8
I.12. \W<twarzanie cis-(±)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopeeteeu przy użyciu borowodorku w róytdyy rrdyajayy alS-y-li
PL 200 436 B1
Postępowano jak w przykładzie l.7 z tym, że reakcję prowadzi się z udziałem dodawanych różnych alkoholi lub wody. W odróżnieniu do przykładu I.7 zastosowano borowodorek sodu (0,51 g; 13,7 mmola) jako środek redukujący. Wyniki zestawiono w tabeli 6.
T a b e l a 6
Przykład Dodatek Y X (±)-2-azabicyklo-[2.2.1]-hept-5-en-3-on Aminoalkohol
mmole równoważniki Wydajność %
I.12.1 woda 17,1 1,25 75,4 20,1
I.12.2 woda 34,3 2,5 71,9 26,7
I.12.3 metanol 34,3 2,5 39,2 22,2
I.12.4 etanol 34,3 2,5 67,8 8,6
I.12.5 - - - 62,2 3,5
I.13. Wytwarzanie cis-(±)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu przy użyciu NaBH3CN
W kolbie do sulfonowania o pojemności 100 ml ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez noc w ciągu 15 godzin w temperaturze 110°C 60 ml dioksanu oraz 8,6 g (137 mmoli) cyjanoborowodorku sodu i 11,9 g (137 mmoli) bromku litu. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 60°C i dodano po kropli w ciągu 30 minut roztwór 5,0 g (45,8 mmola) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu w 15 ml metanolu. Białą zawiesinę mieszano przez 3 godziny w temperaturze 60°C, oziębiono do temperatury 5°C i przelano do około 100 ml semi-stężonego HCl. Skład określono następnie bezpośrednio metodą ilościowej chromatografii jonowymiennej. Wydajność aminoalkoholu wynosiła około 4%.
P r z y k ł a d II. Alkaliczna hydroliza acetylo-(±)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu
88,9 g mieszaniny racemicznej acetylo-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu (zawartość 77,2%) rozproszono (częściowo rozpuściła się) w 70 g wody. Następnie dodano 84 g 30% roztworu NaOH (1,1 równoważnika) i roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Zgodnie z analizą TLC hydroliza przebiegła całkowicie. Wytworzony octan usunięto metodą elektrodializy. Objętość otrzymanego wodnego roztworu zmniejszono przez odparowanie i suszono metodą azeotropowej destylacji z butanolem. Pozostałość przeniesiono do metanolu w celu rozdzielenia mieszaniny racemicznej. Wydajność hydrolizy do wytworzenia (±)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu wynosiła 90%.
P r z y k ł a d III. Wytwarzanie chlorowodorku (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu.
III.1. Redukcja (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu
Autoklaw o pojemności 2 litrów (z nierdzewnej stali typu V4A) przepłukany wewnątrz za pomocą azotu napełniono 61,4 g 97,5% (1,623 mola) borowodorku sodu, 70,2 g 98,5% chlorku litu (1,656 mola), 13,2 g Celite i 1410 g czterowodorofuranu. Autoklaw zamknięto i ogrzewano do osiągnięcia wewnątrz temperatury 130°C i zawartość mieszano przez 4,5 godziny w tej temperaturze (ciśnienie: maksymalnie 8,0 x 105 Pa). Po ochłodzeniu autoklawu do temperatury około 60°C odsączono nierozpuszczalne w czterowodorofuranie sole sodowe (NaCl, NaBH). Osad przemyto 353 g czterowodorofuranu i objętość połączonych filtratów zmniejszono do połowy podczas mieszania w szklanym naczyniu przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym (destylat 1: około 710 g czterowodorofuranu). Dalsza destylacja, prowadzona przemiennie z wkraplaniem ogółem 936 g dioksanu doprowadziła do wymiany rozpuszczalnika (destylat 2: około 1289 g czterowodorofuran/dioksan).
Zawiesinę LiBH41-4 ochłodzono do temperatury około 60°C i dodano 56,7 g (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (97,5%). W temperaturze około 60°C rozpoczęto dodawanie 132,5 g metanolu dokładnie przez 1 godzinę z taką prędkością, że temperatura utrzymywana była w przedziale 58-62°C. Mieszaninę następnie pozostawiono do przereagowania przez dalsze cztery godziny w temperaturze 60°C. Dodano następną porcję 397,0 g metanolu (próbka wykazywała analityczną wydajność 70,5%) i mieszaną w naczyniu zawartość ochłodzono do temperatury 0°C. W temperaturze tej do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono 90,0 g HCl (reakcja lekko egzotermiczna) i mieszanie kontynuowano przez dalszą godzinę w temperaturze 0°C. Przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym (temperatura dochodząca do 75°C) usunięto nisko wrzące frakcje (metanol, borany) i około 70% dioo ksanu (destylat 3: około 1093 g). Destylacja pod obniżonym ciśnieniem (około 3,0 x 10 Pa) prowaPL 200 436 B1 dzona przemiennie z wkraplaniem ogółem 282 g 1-pentanolu doprowadziła do wymiany rozpuszczalnika (destylat 4: około 240 g dioksan/pentanol).
Po dodaniu dalszej porcji 302 g 1-pentanolu mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C i wytrącone około 39 g wilgotnych soli odsączono i przemyto 200 g 1-pentanolu. Objętość połączonych przesączy zmniejszono do połowy przez redestylację pod obniżonym ciśnieniem (około 2,0 x 103 Pa) (destylat 5: 235 g 1-pentanolu). Następnie w temperaturze około 50°C dodano 236 g acetonu i mieszaninę reakcyjną zaszczepiono kilkoma kryształkami (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C w ciągu 1 godziny i krystalizacja przebiegła do końca podczas mieszania całości przez dalsze 6 godzin w temperaturze 5°C.
Kryształy odsączono, przemyto 63 g acetonu i suszono w temperaturze maksimum 50°C w suszarce pod obniżonym ciśnieniem (1,0 x 103 Pa). Otrzymano 83,5 g nieoczyszczonego produktu (zawartość: 56,5%). Odpowiada to wydajności 61,4% w odniesieniu do użytego (-)-2-azabicyklo[2.2.1] hept-5-en-3-onu.
III. 2. Redukcja (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu
Autoklaw o pojemności 2 litrów (z nierdzewnej stali typu V4A) przepłukany wewnątrz za pomocą azotu napełniono 41,56 g borowodorku sodu 97,5% (1,071 mola), 51,48 chlorku litu 98,5% (1,196 mola) 9,30 g Celite i 955,0 g czterowodorofuranu. Autoklaw zamknięto i ogrzewano do osiągnięcia wewnątrz temperatury 130°C i zawartość mieszano przez 6 godzin w tej temperaturze (ciśnienie maksyma^ie 6,3 x 105 Pa).
Po ochłodzeniu autoklawu do temperatury około 60°C odsączono nierozpuszczalne w czterowodorofuranie sole sodowe (NaCl, NaBH4). Osad przemyto 239,0 g czterowodorofuranu i objętość połączonych filtratów zmniejszono do połowy podczas mieszania w szklanym naczyniu przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym (destylat 1: około 590 g czterowodorofuranu). Dalsza destylacja, prowadzona przemiennie z wkraplaniem ogółem 661,0 g dioksanu doprowadziła do wymiany rozpuszczalnika (destylat 2: około 685 g czterowodorofuran/dioksan).
Zawiesinę LiBH4 ochłodzono do temperatury około 60°C i dodano 36,0 g 2-azabicyklo[2.2.1] hept-5-en-3-onu (97,5%).
W temperaturze około 60°C rozpoczęto dodawanie 77,6 g metanolu dokładnie przez 1 godzinę utrzymując temperaturę w przedziale 58-62°C. Mieszaninę następnie pozostawiono do przereagowania przez dalsze cztery godziny w temperaturze 60°C. Dodano następną porcję 233,0 g metanolu i mieszaną w naczyniu zawartość ochłodzono do temperatury 0°C. W temperaturze tej do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono 52,9 g HCl (reakcja lekko egzotermiczna) i mieszanie kontynuowano przez dalszą godzinę w temperaturze 0°C. Przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym (temperatura dochodząca do 75°C) usunięto niskowrzące frakcje (metanol, borany) i około 70% dioksanu (destylat 3: około 700 g). Destylacja pod obniżonym ciśnieniem (około 3,0 x 103 Pa) prowadzona przemiennie z wkraplaniem ogółem 169,4 g 1-pentanolu doprowadziła do wymiany rozpuszczalnika (destylat 4: około 183 g dioksan/pentanol). Po dodaniu dalszej porcji 127,1 g 1-pentanolu mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C i wytrącone około 41 g wilgotnych soli odsączono i przemyto 63,5 g 1-pentanolu. Objętość połączonych przesączy zmniejszono do połowy przez redestylację pod obniżonym ciśnieniem (około 2,0 x 103 Pa) (destylat 5: 235 g 1-pentanolu). Następnie w temperaturze około 50°C dodano 238 g acetonu i mieszaninę reakcyjną zaszczepiono kilkoma kryształkami chlorowodorku aminoalkoholu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 5°C w ciągu 1 godziny i krystalizacja przebiegła do końca podczas mieszania całości przez dalsze 6 godzin w temperaturze 5°C.
Kryształy odsączono, przemyto 61,0 g acetonu i suszono w temperaturze maksimum 50°C w suszarce pod obniżonym ciśnieniem (1,0 x 103 Pa). Otrzymano 50,0 g nieoczyszczonego produktu (zawartość: około 50% chlorowodorku aminoalkoholu). Odpowiada to wydajności 52,0% w odniesieniu do użytego 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu.
P r z y k ł a d IV. Wytwarzanie acylowanych aminoalkoholi
IV. 1. Wytwarzanie (1R,4S)-N-BOC-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu (BOC = grupa tert-butoksykarbonylowa) g roztworu (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu doprowadzono do pH=8 przy użyciu 30% roztworu NaOH i do mieszaniny dodano 6 g NaHCO3. Mieszaninę ogrzewano do temperatury 52°C. Podczas starannego mieszania dodano do niej 60 ml eteru dwuizopropylowego, po czym - w ciągu 2 godzin - dodano roztwór 11,12 g bezwodnika BOC w 18,2 ml eteru dwuizopropylowego. Mieszaninę przesączono przez Celite i rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano 65 ml eteru dwuizopropylowego. Połączone fazy organiczne przemyto 45 ml wody, po czym odparowano do 37,5 g
PL 200 436 B1 i ogrzewano do temperatury 50°C. Do roztworu dodano po kropli 31 ml n-heksanu. Po powolnym ochłodzeniu mieszaniny do temperatury 0°C w ciągu 2 godzin tytułowy związek odsączono, przemyto 12 ml mieszaniny n-heksan/eter dwuizopropylowy 1:1 i suszono. Otrzymano 6,75 g produktu. Wydajność wynosiła 71%.
IV.2. Wytwarzanie (1R,4S)-N-acetylo-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu g chlorowodorku (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu rozpuszczono w 182 ml bezwodnika octowego i w temperaturze 0°C do mieszaniny dodano 18,25 g roztworu trietyloaminy w 60 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Chlorowodorek trietyloaminy odsączono i przemyto 120 ml n-heksanu. Przesącz odparowano. Do pozostałości dodano 300 ml toluenu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w obecności 5,2 g węgla aktywowanego i 13 g Celite przez 20 minut. Mieszaninę następnie przesączono, placek filtracyjny przemyto (3 x 40 ml toluenu) i rozpuszczalnik całkowicie odparowano. Do pozostałości dodano 180 ml metanolu i 15,5 g K2CO3 i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin. Zawiesinę odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozproszono w 750 ml octanu izopropylowego i ogrzewano do wrzenia w obecności 0,5 g węgla aktywowanego pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Następnie odsączono węgiel aktywowany (70-80°C) i przesącz ochłodzono przez noc do temperatury 0°C. Tytułowy związek odsączono, przemyto 80 ml zimnego octanu izopropylowego i suszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 17,2 g produktu. Wydajność wynosiła 66%.
IV.3. Wytwarzanie (1 R,4S)-N-butyrylo-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu
34,7 g chlorowodorku (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu i 2 g N,N-4-dwumetyloaminopirydyny rozpuszczono w 600 ml chlorku metylenu.
Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Następnie dodano po kropli 52 g trietyloaminy w ciągu 5 minut. Mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut. W temperaturze 0°C dodano do mieszaniny w ciągu 1 godziny roztwór 35,2 g chlorku butyrylu w 60 ml chlorku metylenu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 1,5 godziny w temperaturze między 0 a 20°C, po czym dodano do niej 600 ml wody. Po rozdzieleniu faz fazę wodną ekstrahowano 600 ml chlorku metylenu.
Połączone fazy organiczne przemyto 3 x 500 ml 10% roztworu NaOH, po czym całkowicie odparowano. Wysuszoną pozostałość rozpuszczono w 120 ml metanolu. Do roztworu dodano 5 g K2CO3 i mieszaninę mieszano przez dalsze 2 godziny w temperaturze pokojowej. Nieorganiczne sole odsączono i przemyto 20 ml metanolu. Przesącz zobojętniono przy użyciu 2N HCl. Zawiesinę odsączono i placek filtracyjny przemyto 20 ml metanolu. Przesącz całkowicie odparowano. Stałą pozostałość suszono i poddano krystalizacji w 150 ml toluenu otrzymując 28,5 g tytułowego związku. Wydajność wynosiła 67%.
P r z y k ł a d V. Wytwarzanie [4(R)-(2-amino-6-chloropurynylo-9)cyklopent-2-en-1(S)-ylo]metanolu z wyjściowego (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu
Autoklaw o pojemności 2 litrów (z nierdzewnej stali typu V4A) przepłukany wewnątrz za pomocą azotu napełniono 61,4 g 97,5% (1,623 mola) boro-wodorku sodu, 70,2 g 98,5% (1,656 mola) chlorku litu, 13,2 g Celite i 1410 g czterowodorofuranu. Autoklaw zamknięto i ogrzewano do osiągnięcia wewnątrz temperatury 130°C i zawartość mieszano przez 4,5 godziny w tej temperaturze (ciśnienie maksymalnie 8,0 x 105 Pa). Po ochłodzeniu autoklawu do temperatury około 60°C odsączono nierozpuszczalne w czterowodorofuranie sole sodowe (NaCl, NaBH4). Osad przemyto 353 g czterowodorofuranu i objętość połączonych filtratów zmniejszono około o połowę, podczas mieszania w szklanym naczyniu, przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym (destylat 1: około 710 g czterowodorofuranu). Dalsza destylacja, prowadzona przemiennie z wkraplaniem ogółem 936 g dioksanu doprowadziła do wymiany rozpuszczalnika (destylat 2: około 1289 g mieszaniny czterowodorofuran/dioksan).
Zawiesinę LiBH4 ochłodzono do temperatury około 60°C i dodano 56,7 g (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (97,5%/0,507 mola).
W temperaturze około 60°C rozpoczęto dodawanie 132,5 g metanolu dokładnie przez 1 godzinę z taką szybkością aby utrzymać temperaturę w przedziale 58-62°C. Mieszaninę następnie pozostawiono do przereagowania przez dalszą godzinę w temperaturze 60°C. Dodano następną porcję 397,0 g metanolu (co dawało analityczną wydajność 70,5%) i mieszaną w naczyniu zawartość ochłodzono do temperatury 0°C. W temperaturze tej do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono 90,0 g HCl (reakcja lekko egzotermiczna) i mieszanie kontynuowano przez dalszą godzinę w temperaturze 0°C. Roztwór odparowano na wyparce obrotowej w temperaturze 50°C pod obniżonym ciśnieniem, dodano 200 ml metanolu i metanol ponownie usunięto (filtracja z odessaniem boranu metylu). Procedurę powtórzono przy użyciu dalszej porcji 200 ml metanolu. Do otrzymanego oleju (253,4, g zawiera 3,16% aminoPL 200 436 B1 alkoholu; odpowiada to 0,360 mola) dodano 250 ml etanolu i mieszaninę przelano do naczynia o podwójnym płaszczu zaopatrzonego w mieszadło o pojemności 1 litra. W temperaturze pokojowej dodano 72,6 g (0,86 mola) NaHCO3 i 74,6 g (0,360 mola) N-(2-amino-4,6-dwuchloro-4-pirymidylo)formamidu, mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 9 godzin i ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym sole odsączono i przemyto 100 ml etanolu. Przesącz zatężono do 560 g na wyparce obrotowej. Do końcowego roztworu wprowadzono 63,4 g gazowego HCl w temperaturze poniżej 25°C, po czym dodano 191,0 g (1,80 mola) ortomrówczanu trójmetylowego i mieszaninę ogrzewano do temperatury 40°C (10 minut). W temperaturze tej mieszaninę zaszczepiono chlorowodorkiem chloropuryny i pozostawiono do wykrystalizowania na 2 godziny w temperaturze 42°C. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 15°C. Produkt odsączono po czym przemyto 3 x 50 ml etanolu, a następnie suszono w temperaturze 50°C pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność wynosiła 66,0 g (59,7%). Otrzymano beżowy proszek o zawartości (HPLC): 89,3%. Odpowiada to wydajności 42,4% odnośnie użytego laktamu Vince.

Claims (9)

1. Sposób wytwarzania aminoalkoholu o wzorze 1 lub jego pochodnych, bądź solL w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z optycznie czynnych izomerów, znamienny tym, że 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on o wzorze 2 lub jego acylową pochodną - acylo-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, o wzorze 3, w którym R oznacza grupę C1-4-alkilową, C^-alkoksylową, arylową lub aryloksylową, w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z jego optycznie czynnych izomerów poddaje się redukcji za pomocą wodorku metalu i produkt redukcji wyodrębnia się lub poddaje się go ewentualnie co najmniej jednemu dalszemu przekształceniu z grupy obejmującej: hydrolizę, derywatyzację, przekształcenie w sól kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego oraz rozdział na izomery optyczne metodą biotechnologiczną lub chemiczną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że j ako wodorek metalu stosuje się borowodorek metalu.
3. Sposób według zas^z. 1, tym, że redukcję pr^c^\^£^c^^i się w jemperatuuze od -20 do 200°C.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on o wzorze 2 prowadzi się w aprotycznym lub protycznym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie odpowiednich rozpuszczalników.
5. Sposób według 4, znamienny tym. że redukqę prowadzi się w obecności dodatku takiego, jak woda bądź jedno- lub wielowodorotlenowy alkohol o 1 do 6 atomach węgla w cząsteczce.
6. Sposób według zas^z. j, znamienny tym, że jedukecę acylo-2-azabicyklo[2.2.1 ]heptt5-en-3-onu o wzorze 3 wodorkiem metalu prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku.
7. Sposób według zas^z. 6, znamienny tym, że pochodną cyklopen-enu o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupę C1-4-alkilową, C1-4-alkoksylową, arylową lub aryloksylową, otrzymaną w wyniku redukcji związku o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyżej określone znaczenie - w postaci mieszaniny racemicznej lub jednego z jej optycznie czynnych izomerów, poddaje się hydrolizie z użyciem wodorotlenku metalu alkalicznego.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten o wzorze 5 lub 6, korzystnie otrzymany w wyniku rozdziału racemicznego aminoalkoholu o wzorze 1 metodą biotechnologiczną przy użyciu hydrolazy w obecności środka acylującego, bądź metodą chemiczną przy użyciu optycznie czynnego kwas winowego, poddaje się acylowaniu z wytworzeniem pochodnych (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 7 lub 8, w których R oznacza grupę C1-4-alkilową, C1-4-alkoksylową, arylową lub aryloksylową.
9. Sposób według zas^z. 1, znamienny tym, że aminoalkohol o 1 I ub pochodną cc^I^Iopentenu o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie, przekształca się w odpowiednią sól chlorowcowodorkową, którą następnie poddaje się reakcji z N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidynylo-5)formamidem o wzorze 9 otrzymując (1S,4R)-4-[(2-amino-6-chloro-5-formamido-4-pirymidynylo)amino]-2-cyklopentenylo-1-metanol o wzorze 10, który na koniec poddaje się cyklizacji znanym sposobem z wytworzeniem (1S,4R)-4-(2-amino-6-chloro-9-H-purynylo-9)-2-cyklopentenylo-1-metanolu o wzorze 11 lub jego soli.
PL329989A 1997-11-27 1998-11-27 Sposób wytwarzania aminoalkoholi oraz ich pochodnych lub soli PL200436B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH273997 1997-11-27
CH278197 1997-12-03
CH13398 1998-01-21
CH72398 1998-03-27
EP98118895 1998-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329989A1 PL329989A1 (en) 1999-06-07
PL200436B1 true PL200436B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=27508776

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380973A PL207859B1 (pl) 1997-11-27 1998-11-27 Sposób wytwarzania (1S, 4R)- lub (1R, 4S)- 1 -amino-4-hydroksymetylo- 2 -cyklopentenu, bądź ich soli i/lub pochodnych
PL329989A PL200436B1 (pl) 1997-11-27 1998-11-27 Sposób wytwarzania aminoalkoholi oraz ich pochodnych lub soli

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380973A PL207859B1 (pl) 1997-11-27 1998-11-27 Sposób wytwarzania (1S, 4R)- lub (1R, 4S)- 1 -amino-4-hydroksymetylo- 2 -cyklopentenu, bądź ich soli i/lub pochodnych

Country Status (17)

Country Link
US (5) US6723868B1 (pl)
EP (5) EP1982985A3 (pl)
JP (4) JP4372873B2 (pl)
KR (4) KR100615370B1 (pl)
CN (4) CN1259306C (pl)
AT (4) ATE478073T1 (pl)
CA (4) CA2591571A1 (pl)
CZ (4) CZ298102B6 (pl)
DE (4) DE59810751D1 (pl)
DK (3) DK0926131T3 (pl)
ES (3) ES2312906T3 (pl)
HU (3) HU226473B1 (pl)
IL (5) IL142622A (pl)
NO (4) NO318697B1 (pl)
PL (2) PL207859B1 (pl)
PT (4) PT1418170E (pl)
SK (4) SK284594B6 (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2102600A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Lonza A.G. Method for producing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyclopent-2-ene derivatives
US8042740B2 (en) * 2000-11-24 2011-10-25 Metrologic Instruments, Inc. Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume
DE60217145T2 (de) * 2001-09-25 2007-10-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Enzymatisches verfahren zur herstellung von substituierter 2-amino-3-(2-amino-phenylsulfanyl)-propionsäure
KR100684772B1 (ko) 2004-12-08 2007-02-22 주식회사농심 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법.
US8805134B1 (en) 2012-02-17 2014-08-12 Soraa Laser Diode, Inc. Methods and apparatus for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices
US9250044B1 (en) 2009-05-29 2016-02-02 Soraa Laser Diode, Inc. Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use
US8945066B2 (en) 2009-11-06 2015-02-03 Crisi Medical Systems, Inc. Medication injection site and data collection system
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
CN102719512B (zh) * 2012-06-21 2014-06-11 浙江工业大学 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法
CN104098478B (zh) * 2013-04-08 2017-05-17 安徽贝克联合制药有限公司 一种氨基醇的拆分方法
US10385006B2 (en) * 2014-10-27 2019-08-20 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
WO2018065504A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US11421843B2 (en) 2018-12-21 2022-08-23 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber-delivered laser-induced dynamic light system
US11239637B2 (en) 2018-12-21 2022-02-01 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber delivered laser induced white light system
CN109735582B (zh) * 2018-12-24 2022-06-21 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法
US11884202B2 (en) 2019-01-18 2024-01-30 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system
US12152742B2 (en) 2019-01-18 2024-11-26 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based light guide-coupled wide-spectrum light system
US12000552B2 (en) 2019-01-18 2024-06-04 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system for a vehicle
CN116730856B (zh) * 2023-06-19 2024-06-07 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534533A (en) 1945-11-05 1950-12-19 Hermann I Schlesinger Methods of preparing alkali metal borohydrides
DE947702C (de) 1954-07-16 1956-08-23 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride
US4138562A (en) 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU626314B2 (en) * 1988-09-09 1992-07-30 Ferag Ag Method and means for tabloid further processing
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
JPH0484896A (ja) * 1990-07-26 1992-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法
US5200527A (en) 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
FR2676042B1 (fr) 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un borohydrure de metal alcalin tel que le borohydrure de lithium.
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
EP0861233B1 (en) * 1995-11-16 2000-05-03 G.D. Searle & Co. N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates
PT904348E (pt) * 1996-05-30 2005-04-29 Lonza Ag Processo para a producao de aminoalcoois e seus derivados
SK285229B6 (sk) * 1997-05-13 2006-09-07 Lonza Ag Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
NO327575B1 (no) 2009-08-17
EP1418170A2 (de) 2004-05-12
HK1070103A1 (en) 2005-06-10
CA2254693C (en) 2009-06-30
US6723868B1 (en) 2004-04-20
CA2254693A1 (en) 1999-05-27
HU225895B1 (en) 2007-12-28
SK284416B6 (sk) 2005-03-04
NO20044368L (no) 1999-05-28
KR20060013698A (ko) 2006-02-13
CA2591818C (en) 2010-08-03
CN1323057C (zh) 2007-06-27
EP1657243B1 (de) 2010-08-18
US20040142436A1 (en) 2004-07-22
EP1508565B1 (de) 2008-08-13
JP4372873B2 (ja) 2009-11-25
ES2215264T3 (es) 2004-10-01
NO20044370L (no) 1999-05-28
HU0700624D0 (en) 2007-11-28
KR100584638B1 (ko) 2006-05-30
DK1418170T3 (da) 2006-10-09
EP1418170A3 (de) 2004-05-19
CA2591571A1 (en) 1999-05-27
SK161598A3 (en) 2000-03-13
NO985511D0 (no) 1998-11-26
EP0926131A3 (de) 2000-03-22
CN1277807C (zh) 2006-10-04
ATE404689T1 (de) 2008-08-15
KR100648030B1 (ko) 2006-11-23
CN1550500A (zh) 2004-12-01
CZ298913B6 (cs) 2008-03-12
KR20060013697A (ko) 2006-02-13
CN1550553A (zh) 2004-12-01
CN1550490A (zh) 2004-12-01
JP2009227685A (ja) 2009-10-08
CA2591818A1 (en) 1999-05-27
CA2591566A1 (en) 1999-05-27
PL207859B1 (pl) 2011-02-28
IL142623A (en) 2004-08-31
DE59810751D1 (de) 2004-03-18
KR19990045530A (ko) 1999-06-25
ATE259345T1 (de) 2004-02-15
HU226473B1 (en) 2008-12-29
HUP9802758A3 (en) 2000-09-28
CZ299083B6 (cs) 2008-04-16
IL127277A0 (en) 1999-09-22
ES2270192T3 (es) 2007-04-01
NO318697B1 (no) 2005-04-25
CZ298102B6 (cs) 2007-06-20
NO20044369L (no) 1999-05-28
CZ298144B6 (cs) 2007-07-04
HUP9802758A2 (hu) 2000-03-28
DK1657243T3 (da) 2010-11-22
EP0926131B1 (de) 2004-02-11
PL329989A1 (en) 1999-06-07
PT1657243E (pt) 2010-11-08
SK284595B6 (sk) 2005-07-01
PT1418170E (pt) 2006-10-31
EP1982985A2 (de) 2008-10-22
EP1508565A1 (de) 2005-02-23
IL160787A0 (en) 2004-08-31
IL127277A (en) 2004-08-31
HU226475B1 (en) 2009-01-28
HK1070050A1 (en) 2005-06-10
ES2312906T3 (es) 2009-03-01
JP2009221215A (ja) 2009-10-01
US20070123545A1 (en) 2007-05-31
DE59814270D1 (de) 2008-09-25
US20020010360A1 (en) 2002-01-24
CN1218795A (zh) 1999-06-09
IL142622A (en) 2004-08-31
US20060211862A1 (en) 2006-09-21
KR100672268B1 (ko) 2007-01-24
DE59814466D1 (de) 2010-09-30
US6448402B2 (en) 2002-09-10
ATE478073T1 (de) 2010-09-15
SK284596B6 (sk) 2005-07-01
JP2009227684A (ja) 2009-10-08
HU9802758D0 (en) 1999-01-28
EP1982985A3 (de) 2008-11-05
DK0926131T3 (da) 2004-05-24
IL160787A (en) 2011-02-28
KR100615370B1 (ko) 2007-04-26
EP1657243A1 (de) 2006-05-17
EP1418170B1 (de) 2006-06-07
DE59813589D1 (de) 2006-07-20
PT1508565E (pt) 2008-11-24
HU0700623D0 (en) 2007-11-28
NO985511L (no) 1999-05-28
JPH11228510A (ja) 1999-08-24
SK284594B6 (sk) 2005-07-01
US7358073B2 (en) 2008-04-15
KR20060015690A (ko) 2006-02-17
CA2591566C (en) 2010-12-14
US7229981B2 (en) 2007-06-12
CN1259306C (zh) 2006-06-14
ATE328863T1 (de) 2006-06-15
US7338945B2 (en) 2008-03-04
PT926131E (pt) 2004-06-30
EP0926131A2 (de) 1999-06-30
CZ381798A3 (cs) 1999-06-16
NO326251B1 (no) 2008-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200436B1 (pl) Sposób wytwarzania aminoalkoholi oraz ich pochodnych lub soli
US12441737B2 (en) Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
AU637099B2 (en) 2,5-Diazabicyclo-(2.2.1) heptane derivatives
CN112939849B (zh) 一种(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用
AU693685B2 (en) Method for the preparation of esters of anhydroecgonine
US7906676B2 (en) Process for preparing 3-amino-5-fluoro-4-dialkoxypentanoic acid ester
KR100574343B1 (ko) 입체선택적 4-하이드록시-2-피페리디논의 제조방법
FI94532C (fi) 2,5-diatsabisyklo/2,2,1/heptaanijohdannaisia
CZ283021B6 (cs) Způsob přípravy 5-chloroxindolu
JPH0363272A (ja) １―アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン―３―カルボキシレートの分割方法
MXPA98009879A (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de aminoalcohol y su conversion adicional a (1r,4s)-4-((2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)-amino)-2-ciclopenten-1-metanol
JP2005023034A (ja) ジベンズアゼピン誘導体
HK1070103B (en) Process for the preparation of (1s,4r)- or (1r,4s)-1-amino-4-(hydroxymethyl)-2-cyclopentene, its derivatives or salts thereof