JPH0363272A - １―アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン―３―カルボキシレートの分割方法 - Google Patents

１―アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン―３―カルボキシレートの分割方法

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JPH0363272A
JPH0363272A JP12323990A JP12323990A JPH0363272A JP H0363272 A JPH0363272 A JP H0363272A JP 12323990 A JP12323990 A JP 12323990A JP 12323990 A JP12323990 A JP 12323990A JP H0363272 A JPH0363272 A JP H0363272A
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JP12323990A
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Graham Andrew Showell
グラハム　アンドリユー　シヨーウエル
Roger John Snow
ロジヤー　ジヨン　スノウ
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Organon Pharma UK Ltd
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Merck Sharp and Dohme Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ムスカリン性アゴニスト活性を有するオキサ
ジアゾール類の合成に於て中間体として有用な化合物の
鏡像異性体の分割方法に関する。
欧州特許第２３９３０９号、同第２５７７４１号及び同
第２６１７６３号には、例えばムスカリン性アゴニスト
活性を有する特定のアザ二環式化合物あるいはそのオキ
サジアゾール誘導体及びその製造方法が開示されている
。開示された方法は多工程であり、たとえば式（Ａ） の中間体あるいはその類似体及び誘導体を経て進行する
方法を包含している。最終のアザ二環式化合物及び式（
Ａ）の中間体は共に少なくとも１個の不斉中心を有し、
従って鏡像異性体およびジアステレオマーの両方が存在
する可能性がある。式（Ａ）の中間体などはエキソ及び
エンド異性体として存在することができる。しかしなが
ら最終のアザ二環式化合物（又は式（Ａ）の中間体又は
その類似体及び誘導体）の光学異性体を別々に製造した
リラセミ混合物を分割したりする方法は開示されていな
い。
かくして、上述したオキサジアゾール類および他の置換
アザ二環式化合物の個々の鏡像異性体を製造するために
、その製造に於て用いられる光学的に活性な中間体を分
割する試みが行なわれた０種々の方法が試みられたが。
従来の方法は完全な成功ではなかった。例えば、酒石酸
及びカンファー１０−スルホン酸のような不均斉酸を用
いると、例えば１−アザビシクロ［２，２，１］へブタ
ンや１−アザビシクロ［３，２，１］オクタンの実質的
に純粋な鏡像異性体の製造には不成功であることがわか
った。同様に、メントール、Ｎ−ベンゾイル−２−アミ
ノ−１−ブタノール及びＮ−ベンゾイルノルエフェドリ
ンのような不均斉エステルの使用は、それらを製造する
ことができないか、またはアザニ環式化合物の不均斉誘
導体を分離せず、成功しなかった。
そして驚くことに、中間体の不均斉アミドを製造するこ
とができ、所望により鏡像異性体を分離することができ
ることを見い出した。
従って本発明は、 （、）カルボキシのヒドロキシ基を不均斉アミン又はα
−アミノ酸の残基に置き換えたジアステレオマー誘導体
を合威し。
（ｂ）該ジアステレオマー誘導体を分離して該誘導体の
実質的に純粋なジアステレオマーを得。
（Ｑ）こうして生成した該誘導体の実質的に純粋なジア
ステレオマーを加水分解して対応する実質的に純粋な鏡
像異性体を得ることを特徴とする環窒素に対してβ位に
ある炭素原子のところがカルボキシ基で置換された１−
アザビシクロ［２，２，１］へブタン、１−アザビシク
ロ［３，２，１］オクタン又はキヌクリジンの実質的に
純粋な鏡像異性体を製造する方法を提供する。
本方法は結晶化又はクロマトグラフィーによって成分の
鏡像異性体に分離することができる安定な不均斉中間体
を生成する利点を有する。
従って、 （ａ）式（ＩＩ） ３ （ＩＩ） （式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々Ｈ、アルキル、ア
リール及びアラルキルから選択され。
Ｒ１は更にカルボン酸誘導体から選択されるが、但しＲ
”、　Ｒ”及びＲ３は各々互いに異なっており、Ｙは孤
立電子対又は環窒素と安定な複合体を形成するｐ空軌道
を有するルイス酸である） で表わされるジアステレオマーを合威し、（ｂ）式（Ｉ
Ｉ）のジアステレオマーを分離して該誘導体の実質的に
純粋なジアステレオマーを得、 （Ｑ）こうして生成した該誘導体の実質的に純粋なジア
ステレオマーを加水分解して対応する式（Ｉ）の実質的
に純粋な鏡像異性体を得、必要に応じて式（Ｉ）の鏡像
異性体を反応性誘導体に変換させる ことを特徴とする式（Ｉ） （式中、ＸはＯ又は１であり、ｙは１又は２であり、ｘ
＋ｙは３より小さく、エキソ形、エンド形又はエキソ形
とエンド形の混合物である） で表わされる実質的に純粋な鏡像異性体又はその反応性
誘導体を製造するする方法が提供される。
好適には１式（ＩＩ）のジアステレオマーがエキソ形又
はエンド形のいずれかである方法が行なわれる。
Ｒ，Ｒ’、Ｒ２及びＲ３に適当なアルキル基は、具体的
には０４〜６アルキル例えばメチル、エチル、プロピル
及びブチルである。適当なアリール基はフェニル及びナ
フチルを含む。
適当なアラルキル基はベンジルを含む。
好適にはＲ基はＨを表わす。
好適には１式（ＩＩ）に於けるＲ１、Ｒ２及びＲ３基は
簡単な分離を可能にするために互いに異なった物理的サ
イズを有する。Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３がフェニル又はナフチルである場合が特に好適であ
る。
ルイス酸が存在する（式（ＩＩ）のＹ）とき、そのルイ
ス酸はアザニ環式化合物と安定な複合体を形成すること
ができるｐ全軌道を有するもの、例えばボラン又はアル
キル又はハロ（例えばＦ）基で置換されたような置換ボ
ラン又はそれらの二量体であることができる。好適には
ＹはＢＨ３（ボラン）である。
式■のジアステレオマーは新規な化合物であり、更に本
発明の別の局面を形成する。
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒ及びＲ１がＨであり
　ａＮがメチルであり　Ｒ３がフェニル又はナフチル、
好ましくはフェニルであるものである。ＸがＯであり、
ｙが１である（即ち置換１−アザビシクロ−［２，２，
１］ヘプタン）場合が特に好ましい。
実質的に純粋な鏡像異性体（工程Ｂ）を得るために、式
（ＩＩ）のジアステレオマーの分離はクロマトグラフィ
といった標準的な方法で行なうことができる。Ｙが孤立
電子対であるとき、分離はアルミナにより行なうことが
できるが、Ｙがルイス酸であるときの分離は、カラムク
ロマトグラフィーで行なわれるのが好ましい。
式（ＩＩ）の実質的に純粋なジアステレオマーを所望の
式（Ｉ）の鏡像異性体（工程（Ｃ））に変換させるため
には、アミドを酸に転換し、ルイス酸複合体を脱複合す
るあらゆる標準的な方法、例えば酸又はアルカリ条件下
の加水分解といった方法を使用することができる。好適
には濃塩酸を用いて還流するといった酸条件において還
流下で加水分解が行なわれる。
式（Ｉ）の実質的に純粋な鏡像異性体が得られれば、こ
れを必要に応じて特に上述のムスカリン性アゴニストの
合成に於て中間体としての使用に適当なその誘導体に標
準条件によって変換させることができる。好適には、式
（Ｉ）の鏡像異性体は標準法によってエステル化され、
具体的にはそのアルキル又はアリールエステル例えばメ
チル又はベンジルエステルを形成する。好適なエステル
化剤は式（Ｉ）の鏡像異性体が可溶性のもの、例えばメ
タノール（メチルエステルを生成する）である、エステ
ル化は、鉱酸例えば塩酸又はスルホン酸（より好適には
ＨＣＱ）の存在下、必要に応じて例えばメチルオルトホ
ルメートを存在させて行うか、又はジアゾメタンを用い
て行なうのが最良である。
他方、式（Ｉ）の鏡像異性体のカルボキシ基（−ＣＯＯ
Ｈ）は、具体的にはシアノ（−〇Ｎ）、アミド（−〇〇
ＮＨ，）又は−〇：ＮＯＨ（ＮＨ，）に変換させること
ができる。
従って本発明はまた式（Ｉ）のアザニ環式鏡像異性体の
環窒素に対してβ位にある炭素原子のところでの誘導体
である。特に上述したムスカリン性アゴニストの製造に
於ける別の中間体の鏡像異性体を分割する方法を提供す
る。
式（Ｉ）の鏡像異性体の未分割混合物又はその反応性誘
導体（ラセミ化合物）から出発して式（ＩＩ）のジアス
テレオマーを製造するためには、その不均斉アミド誘導
体を製造し１次いで必要に応じてこれをルイス酸（Ｙ）
と複合することが可能であり［図式Ａ］、あるいはその
逆もまた可能である（即ち、ラセミ化合物のルイス酸複
合体を製造し。
次に複合体の不均斉アミドを生成する）［図式Ｂ］。
図式Ａ及びＢは単に例示するものであ り、式（Ｉ）に於てｘ＝ｏ、ｙ：１、Ｙ＝ＢＨ，であり
、その反応性誘導体がメチルエステルである場合、およ
び式（ＩＩ）に於てＲ及びＲ１＝Ｈ１Ｒ”エステル、Ｒ
３＝フェニルの場合を示す。
図式Ｂに於て、ルイス酸複合体はラセミ化合物のエステ
ル誘導体例えばメチルエステル（Ｖ）から製造される［
工程ＢＡＩ・また図式Ａ及びＢに於て、複合は非プロト
ン性溶媒中でルイス酸を低温で加えるような方法で行な
うことができる０代表的な溶媒はテトラヒドロフランで
ある。温度はＯ〜−８０℃例えば約−７０℃が好適であ
る。
図式Ａ及びＢに於て、不均斉アミンの付加はカルボキシ
基で起こり、従って前の反応工程で生成されたエステル
はいずれも加水分解されねばならない０図式Ａの場合に
は、出発ラセミ化エステル（Ｖ）は標準条件下水性揮発
性鉱酸例えば塩酸を用いて加水分解することができる（
これらの条件下で塩酸塩が生成される）［工程ＡＡ］　
、図式Ｂでは、ラセミ化合物のルイス酸複合体（■）が
生成され、アルコール性溶媒（例えばメタノール）中室
部でアルカリ又、はアルカリ土類金属水酸化物又は炭酸
塩（例えばＮ　ａ　ＯＨ、ＬｉＯＨｌＢ　ａ　（ＯＨ）
　ｚ、Ｎ　ａ　ｚ　ｃ　ｏ　ｘ　）のような標準の塩基
性条件が用いられる［工程ＢＢ］　。
最終的に不均斉アミド（ＩＩＩ）と（■）を製造するた
めに、これまでに製造された中間体（ＩＶ）と（ＶＩ）
は１式（■）の不均斉アミンＲ”　　　　　　　（■） のＳあるいはＲ形と反応させる。好適には（Ｒ）−（＋
）−あるいは（Ｓ）−（−）−ベンジルアミンが用いら
れる。
図式Ａの中間体（ＩＶ）は塩化チオニル又は塩化オキサ
リルと還流され、次いで不均斉アミン（■）が不活性溶
媒中低温で加えられる［工程ＡＢ］、適温は０℃から室
温までの範囲である。適当な溶媒は、中間体（１”／）
がＨＣＱ塩の形にある場合には、塩素化されたもの例え
ばジクロロメタンである。
図式Ｂの中間体（Ｖｉ）は混合炭酸無水物と低温例えば
−３０〜−１０℃（好ましくは約−２０℃）で約１０分
間又はそれ以下の時間反応させる［工程ＢＣ］、この無
水物は標準法により、例えば弱塩基の存在下非プロトン
性溶媒中でハロホルメートから、その場で製造される。
適当なハロホルメートはクロロホーメート例えば低級ア
ルキルクロロホーメート、具体例としてはイソブチルク
ロロホルメート又はエチルクロロホルメートである。塩
基は、第三アミン例えばトリエチルアミン又はＮ−メチ
ルモルホリン又はジイソプロピルエチルアミンから選択
することができる。溶媒は、ジメチルホルムアミド又は
好適にはテトラヒドロフランであることができる。好適
な方法は、トリエチルアミンの存在下、テトラヒドロフ
ラン中でイソブチルクロロホルメートを使用するもので
ある０次いで不均斉アミン（■）を同じ（即ち−３０〜
−１０℃）か又はより低い温度で加え、次にこの温度な
０℃乃至室温に上昇させる。
次いで式（ｍ）のジアステレオマーは上記工程（ｂ）の
通り分離され、次いで得られたジアステレオマーを上記
工程（Ｑ）（Ｙは孤立電子対である）の通り加水分解す
るか、又は好適には図式に示される通すルイス酸を加え
て式（ＩＩ）のジアステレオマーの分離を行なうことが
できる。
好適には、式（ＩＩ）のジアステレオマーは図式Ｂによ
り製造される。
ここで本発明を次の実施例によって具体的に説明するが
有効である他の方法は前述の説明から当業者に明白であ
ろう。
窒素雰囲気下、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１
Ｍテトラヒドロフラン溶液２４２．５ｍＱ、０．２４モ
ル）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＲ）中（±）
エキソメチル−１−アザビシクロ［２，２，工］へブタ
ン−３−カルボキシレート（１５，０ｇ、０．０９７モ
ル、Ｊ、　Ｃｈｅｌｌ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｅｌｌ。
Ｃｏｍ＋ｍｕｎ、、　１９８８年、１６１８頁）の撹拌
溶液に一７８℃で滴下した１、更に一７８℃で０．５時
間経過後、水（２０ｍＱ）を滴下し、この混合液を室温
に温めながら激しく攪拌した。蒸留で大部分のテトラヒ
ドロフランを除去し、更に水を加えた。水相をジクロロ
メタンを用いて抽出（２回）し、合わせた有機相を乾燥
（硫酸ナトリウム）した後、蒸発させて薄黄色油状物質
（１６，５ｇ）を得た。この油状物質を、酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン（工：２）を用いたシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を無色の
固形物質として得た（１２．０ｇ、７３％）、ｍ　ｐ　
３５〜３６℃１シリカプレート上酢酸エチル／ｎ　／’
ｂキサン（１：１）中Ｒｆ０．３５：（Ｍ−Ｈ）＋とし
てｍ／　ｚ　　１６８　；　Ｊ＋１ａｘ（膜）２４５０
−２２５０ｃｍ−”（Ｂ−Ｈ）、１７３５ｃｍ−１（Ｃ
＝Ｏ）；’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ。
ＣＤＣｆ１．）６１　、６０−１　、６８　（Ｉ　Ｈ、
ｍ　。
５−ＣＨ）；　　１．９８−２．０８　（ＬＨ，ｍ。
５−０Ｈ）　　１．２０−２．１０（３Ｈ，幅広い共鳴
、Ｂ　Ｈ３）と重複；　２．６６−２．７３（２Ｈ，ｍ
Ｌ　２．８４−２．９２　（ＬＨ，ｍ）。
（ＬＨ９ｒｎ、２　　　ＣＨ２−３−ＣＨ，４ＣＨ２６
−ＣＨ，及び７−ＣＨ，）、３．７３（３Ｈ。
ｓ　ｙ　ＣＯ２ＣＨａ　）。（実測値：Ｃ，５６，８６
；Ｈ，９，４４；　　Ｎ、８．２２．Ｃ，Ｈ工、Ｎｏ□
Ｂの計算値Ｃ，５６，８４；Ｈ，９，５４；　　Ｎ。
８．２９％）。
水（４０＋ｍＱ）中水酸化ナトリウム（３，０８ｇ、７
７ミリモル）の溶液をメタノール（８０ｍ　Ｑ　）中前
述のエステル（１０ｇ、５９ミリモル）の撹拌冷却（０
℃）溶液に滴下した。
この混合液を室温に温めた後４時間撹拌した。メタノー
ルを蒸発させ、更に水（８０旧口を加えた。水相をクエ
ン酸（７，７７ｇ、４０ミリモル）で処理した後ジクロ
ロメタンで抽出した（３回）６合わせた有機相を乾燥（
硫酸ナトリウム）した後、真空中で蒸発させてこの酸を
無色の固形物質として得た（７．０５ｇ、７７％）、ｍ
ｐ８２〜８３℃（ジエチルエーテル／石油エーテル（４
０−６０）。
シリカプレート上ジクロロメタン／メタノール（１９：
１）中Ｒｆ　　Ｏ，２５；　（Ｍ−Ｈ）十としてｍ／ｚ
１５４；υ、□（ヌジョール）３３００−２５００ａｍ
−″（ＯＨ）、２４００−２２５０　ｃ　ｍ−１（Ｂ−
Ｈ）、　１７００ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）；　ｉＨＮＭ　Ｒ
（３６０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃｎ　５）６１．６２−１．７
１　（ＩＨ，ｍ、　５−ＣＨ，）。
２−０２−２−１２　（Ｉ　Ｈ、ｒｎ　−５−ＣＨｔ　
）　１−２０−２．２０）（３Ｈ，幅広い共鳴、Ｂ　Ｈ
ｓ　）と重複、２．７２−２．７７　（２Ｈ，ｍＬ　２
．８６−３．２１　（５Ｈ，ｍ）及び３．４３　（ＩＨ
。
ｄｄｄ、Ｊ＝３．６及び１３　Ｈｚ　ｅ　２　　ＣＨｘ
　ｔ３−ＣＨ，４−ＣＨ，６−ＣＨ，及び７ＣＨ２）−
（実測値：Ｃ，５４，２５；　　Ｈ。
９．０３　；　Ｎ、　９．０８．　Ｃ，Ｈ，、Ｎｏ□Ｂ
の計算値Ｃ，５４，２４；　　Ｈ，９，１０；　　Ｎ。
９．０４％）。
ｃ）ＩＲ−フェニルエチル１−アザビシクロ［２，２，
１］へブタン−３−カルボキシアミドボラン　Ａ 窒素雰囲気下、トリエチルアミン（８，９ｍＱ、６４ミ
リモル）を無水ジクロロメタン（１００ｍｊ２）中前述
の１（８，０ｇ、５２ミリモル）の撹拌冷却（−２０℃
）溶液に加えた。温度を一２０℃以下に維持しながらイ
ソブチルクロロホルメート（７，５＠Ｑ、５７ミリモル
）を滴下した。１５分後、再び温度を一２０℃に維持し
なから（Ｒ）＋　（＋）−α−メチルベンジルアミン（
６，９ｇ、５７ミリモル）を加えた。更に一２０℃で１
時間後、水（６０ｍＱ）を加え、この混合液を室温に温
めながら撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメ
タンで再抽出した０合わせた有機相を乾燥（硫酸ナトリ
ウム）した後、蒸発させて固形物質を得た。酢酸エチル
／石油エーテル（４０〜６０）（１：　１）を用いてシ
リカによりエギゾースティブ（ｅｘｈａｕｓｔｉｖｅ）
クロマトグラフィー処理するとジアステレオマー１を無
色の結晶性固形物質（３，５ｇ、２６％）として、ジア
ステレオマー２を無色の結晶性固形物質（２，２ｇ、１
７％）として得た。
ジアステレオマー１　ｅ　　ｍ　ｐ　１５１℃、ＨＰＬ
Ｃニアセチル化β−シクロデキストリンカラム、水中５
０％メタノールにより　９９．４％；（Ｍ−Ｈ）＋とし
てｍ／ｚ２５７　：　ＨＲＭ　Ｓ　。
実測値：（Ｍ　　Ｈ）”２５７−１８３６　、Ｃｘｓ　
ＨｘｘＢＮ、Ｏの計算値（Ｍ−Ｈ）２５７．１８２５　
；υ□８（ヌジョール）３３４０　ｃ　ｍ””（Ｎ−Ｈ
）。
２２６０．２３１０及び２３５０ｃｍ””（Ｂ−Ｈ）　
　　１６４５ｃｍ−″（Ｃ＝０）；［α］ｂ！″°Ｃ◆
６４．０”　（Ｃ＝０．５．ＣＨ，ＣＱ、）：’ＨＮＭ
Ｒ（３６０ＭＨｚ　＝　ＣＤＣＱｇ）　６１．４８（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＣ旦、）。
１．５２−１．７０　　（ＬＨ，ｍ、　５−ｃＨ）。
１．９１−２．０２　　（ＩＨ，ｍ、５−ＣＭ）１．２
０−２．２４（３Ｈ，＠広い共鳴、ＢＨ，）と重複、２
．４０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．９及び７Ｈｚ、３−Ｃ
Ｈ）、２．６４　（、ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．７６　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　　＝４
Ｈｚ、４−ＣＨ）、２．７９−２．９０　（ＬＨ，ｍ）
、２．９８−３．０８　（ＬＨ，ｍ）。
３．０８−３．２０　　（ＩＨ，ｍ）、３．２４（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．４２−３．４８（ＬＨ，ｍ）
、５．０９　（ＬＨ，５重線、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＣＨ３
）、５．５８−５．６７（ＬＨ，ｍ、ＮＨ）、７．１９
−７．４２　（５Ｈ。
ｍ、ｃ＠Ｈ５）＋＋　（実測値：Ｃ，６９，３９；Ｈ。
８．８７　；　　Ｎ、１０．８０．Ｃ１，Ｈ，、ＢＮ２
０の計算値Ｃ，６９，７８；　Ｈ，８，９８；　Ｎ。
１０．８５％）。
ジアステレオマー２．ｍｐ１７６−１７８’Ｃ，ＨＰＬ
Ｃニアセチル化β−シクロデキストリンカラム、水中５
０％メタノールにより９８％Ｈｍ／ｚ２５７　（Ｍ−Ｈ
）”；　ＨＲＭＳ。
実測値：（Ｍ−Ｈ）”２５７．１８３３、Ｃ１，Ｈ，。
ＢＮ２０　の計算値（Ｍ−Ｈ）２５７．１８２５　；υ
ｗａｘ（ヌジョール）３２００−３．３８０　ｃ　ｍ−
１（ＮＨ）、２２６０，２３１０及び２３４０ｃｍ−１
（Ｂ　Ｈａ）＝　１６４０ｃｒｎ−１（Ｃ＝Ｏ）；　［
ａｌ♂２゛０＋９１，１５°　（Ｃ：＝０．５．　　Ｃ
Ｈ，ＣＩ２．）；’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ　、　ＣＤ
ＣＱ３）　　δ１．５０　　（３Ｈ＝ｄ−Ｊ　＝　７　
Ｈｚ　−ＣＨＣＨ３）。
１．５４　−　１．６２　　（ＩＨ，ｍ、５−ＣＨ）。
１．９４　−　２．０８　　（ＬＨ，ｍ、５−ＣＨ）。
１．３６−２．１８（３Ｈ，＠広い共鳴、ＢＨ，）と重
複、２．３８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．６及び７．３Ｈ
ｚ、　３−ＣＨ）　、　２．６４　（ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　　２．７８−　２．８９（ＬＨ
，ｍ）２．８４　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ。
４−ＣＨ）と重複、２．９３−３．００　（ＩＨ。
ｍ）、３．０７−３．１８　　（ＬＨ，ｍ）、３．２６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．３８−３．４４（
ＬＨ，ｍＬ　５．０９　（ＩＨ，５重線、Ｊ＝７　Ｈｚ
、ＣＨＣＨａ）＝　　５．６０−５．７４　（ＩＨ−ｍ
、ＮＨ）、７．２４−７．４！５　　（５Ｈ，ｍ。
Ｃ５Ｈｓ）　−（実測値：　　Ｃ，６９，７７；　　Ｈ
。
８．９１；　　Ｎ、１０．７９．　　Ｃ，、Ｈ，、ＢＮ
、０の計算値Ｃ，６９，７８；　　Ｈ，８，９８；Ｎ、
１０．８５％）。
前述のアミドジアステレオマー１　（３，３ｇ。
１２．８ミリモル、［α１．２２°Ｃ＋６４．０”　）
を濃塩酸（３０ｍＡ）中で２０時間加熱還流した。この
溶液を蒸発乾固し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液（
３，５モル当量）に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し
、次に濃塩酸で再び酸性にした。この混合液を蒸発乾固
し、残留物を真空下五酸化リンにより乾燥して固形物質
を得た（７．３ｇ）。
塩化チオニル（２，７９ｍＱ、３８．４ミリモル）をメ
タノール（３０ｍａ）に攪拌しながら一２０℃で加えた
。未精製の酸（７，３ｇ、上で製造した）を加え、この
溶液を室温に温めた後、２０時間攪拌した。メタノール
を真空中で蒸発させ、無色の残留物を水に溶かした。ジ
クロロメタンを加え、水相を炭酸カリウムでｐＨ１０に
塩基性にした。有機相を分離し、水相をジクロロメタン
で再抽出した（４回）６合わせた有機相を乾燥（硫酸ナ
トリウム）した後、真空中で蒸発乾固し、残留物をジク
ロロメタン中６％メタノールを用いてシリカによるカラ
ムクロマトグラフィーで精製して遊離塩基を油状物質と
して得た（１．０２ｇ、５１％）、シュウ酸水素塩はｍ
　ｐ　１１４−１１５℃（メタノール）であった、シリ
カによるジクロロメタン／メタノール（９：　１）中Ｒ
（０，２８；Ｍ＋遊離塩基としてｍ／　ｚ　　１５５　
、　ＨＲＭＳ　、実測値＝Ｍ”　１５５．０９８４．Ｃ
，Ｈｌ、Ｎｏ、計算値Ｍ　１５５．０９４６；　ｃα］
、２２”ｌ：　−３、２°（Ｃ＝０．５．ＭｅＯＨ）：
　　１ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｄ、０）６１．８０−
１．８９　（ＩＨ。
ｍ、５−ＣＨ）、　　２．１１−２．２２　（１Ｈ。
ｍ、５−ＣＨ）、３．０７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．４
及び８．６Ｈｚ、３−ＣＨ）、３．１５−３．３４　（
４Ｈ，ｍ）、　　３．３８−３．５２（２Ｈ，ｍ）及び
３．７０　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝３．５．５及び１２Ｈ
ｚ、２−ＣＨｚｔ　４−ＣＨ，６−ＣＨ，及び７−ＣＨ
，）、３．７６（３Ｈ，ｓ、ｃｏ２ｃＨ，）、（実測値
：　ｃ。
４８．７９；　　Ｈ，６，１５；　　Ｎ、５．７２゜Ｃ
，Ｈ工、ＮＯ８゜Ｃ，Ｈ２Ｏ４計算値Ｃ。
４８．９８；Ｈ，６，１７；Ｎ、５．７１％）。
これをＩＲ−フェニルエチル１−アザビシクロ［２，２
，１］へブタン−３−カルボキシアミドボラン複合体、
ジアステレオマー２（１，８５ｇ、７．２ミリモル、［
αｌｏ”°０＋９１．１５°、実施例１（ｃ））から実
施例１（ｄ）で詳細に記載した通り製造した。ｍｐ１１
５℃（メタノール）、シリカによるジクロロメタン／メ
タノール（９：　１）のＲ。
０．２６；遊離塩基Ｍ＋としてｍ／ｚ１５５；ＨＲＭＳ
、　　実測値：　　Ｍ”　１５５．０９６９゜Ｃ，Ｈ□
、ＮＯ２計算値Ｍ　　１５５．０９４６；［α］、１１
″Ｃ＋３．Ｑ″″　（Ｃ＝０．５．ＭｅＯＨ）（実測値
：Ｃ，４８，８５；Ｈ，６，１６；Ｎ。
５．７２．　　Ｃ１Ｈ，、ＮＯ，、Ｃ，Ｈ，０４計算値
Ｃ，４８，９８；　Ｈ，６，１７；　Ｎ、　　５．７１
％）。
（方法Ｂ） ジアミド 濃塩酸（２０ｍＭ）中（＋）エキソメチルｌ−アザビシ
クロ［２，２，１］へブタン−３−カルボキシレート（
３，０ｇ、１９．４ミリモル）の溶液を１８時間加熱還
流し、冷却し蒸発乾固してエキソｌ−アザビシクロ［２
，２，１］へブタン−３−カルボン酸塩酸塩（３，４４
ｇ、　１００％）を得た。この物質の一部（１，０ｇ、
５．６３ミリモル）を塩化チオニル（２０ｍｇ）に懸濁
し２時間加熱還流した。冷却したこの溶液を蒸発させ残
留物からトルエン（２０ｍｇずつ２回）を蒸発させた。
この物質をジクロロメタン（３０ｆｆｉ１２）に溶解し
水中で冷却し１Ｒ−フェニルエチルアミン（１、５ｍ　
Ｑ、工１．３ミリモル）を撹拌しながら加え次にトリエ
チルアミン（１，５ｍＱ、１１．３ミリモル）を加えた
。冷却浴を取り除きこの混合液を一晩撹拌した。炭酸カ
リウム溶液（２Ｍ、２０ｍＭ）を加え生成物をジクロロ
メタン（２０ｍ１２ずつ４回）で抽出し硫酸マグネシウ
ムで乾燥し蒸発させた。ジアステレオマーアミドをジク
ロロメタン／メタノール（９９：１）中アルミナによる
カラムクロマトグラフィーで分離してジアステレオマー
１　（２０８ｍｇ、１５％）、混合画分（９５ｍｇ）及
びジアステレオフ−２（２０９ｍｇ、１５％）を得た。
ジアステレオマーはジアステレオマー２を含まないが、
未反応フェニルエチルアミンが混入していたａ　ｍ／　
ｚ　　２４４　（Ｍ”）　　；　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３
６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　ＣＱ　３　）δ１．１２−１．
２０　（ＬＨ，ｍ、５−ＣＨ）、１．４９（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨＣＨ，）、１．５８−１．６８　（Ｌ
Ｈ，ｍ、５−ＣＨ）、２．０３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．
８　Ｈｚ　及び７　Ｈｚ　。
３−０Ｈ）、　　２．３６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ
、７−ＣＨ）、２．４３−２．３４　（ＬＨ。
ｍ）、３．７２−３．７８　（２Ｈ，ｍ）、　　３．８
２−３　、９４　（２Ｈ、ｍ　）及び３．０４−３．１
２（ＬＨ，ｍ、２−ＣＨ，，４−ＣＨ，６−ＣＨ。
及び７−ＣＨ）、５．０９　（ＩＨ，５重線、ＣＨＣＨ
３＞、５．８１　（ＩＨ，幅広い、ＮＨ）。
７、工８−７．３８　（５Ｈ，ｍ、Ｃ，Ｈ，）。
ジアステレオマー２はＮＭＲにより純 粋であった。ｍ／ｚ　　２４４　（Ｍ”）；　　’ＨＮ
ＭＲ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｆｆｉ、）δ１．０８−
１．１９　　（ＬＨ，ｍ、５−ＣＨ）、１．４７（３Ｈ
，ｄ　＝　　Ｊ　＝　７Ｈ２，ＣＨＣＨ３）−１，４６
−１，６６（ＬＨ，ｍ、５−ＣＨ）、２．０３（ＩＨ，
ｔ、Ｊ　＝７Ｈｚ、３−ＣＨ）、２．３２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ、７−ＣＨ）。
２．４３−２．５５　　（ＬＨ，ｍ、６−ＣＨ）＝２．
６８　　（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、４−ＣＨ）。
２．７０−２．８４　　（ＩＨ，ｍ）、　　２．８４−
２．９６　（２Ｈ，ｍ）、及び３．０８−３．１６（Ｉ
　Ｈ、ｍ　、　２−　ＣＨ、、６−ＣＨ及び７−ＣＨ）
、５．０９　（ＬＨ，５重線、Ｊ＝７Ｈｚ。
ＣＨＣＨ，）、５．８３　（ＬＨ，幅広い、ＮＨ）。
７．１６−７．４０　　（５Ｈ，ｍ、Ｃ６Ｈ５＞。
アミドジアステレオマーは上述の通り分離することがで
きたが、未反応アミンは都合良く除去することができな
かった。テトラヒドロフラン（ｌ　Ｏｍ　Ａ　）中間様
の製造で得た未精製アミド（１２９ｍｇ、０．５３ミリ
モル）をボラン−テトラヒドロフラン複合体（１Ｍ溶液
２．０ｍｆｌ）と−７８℃で処理し、実施例１ａで記載
した通り正確に処理してボラン複合体に変換させる方が
好適であった。ジクロロメタン／酢酸エチル（９５：　
５）中シリカ栓により濾過し溶出液を蒸発させてジアス
テレオマーアミドボラン複合体（５３＠ｇ。
３９％）を得、ここではフェニルエチルアミンを含まな
かった。これらの異性体は２実施例工Ｃで記載した通り
分離され、全ての点で一致した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）カルボキシのヒドロキシ基を不均斉アミン又
    はα−アミノ酸の残基に置き換えたジアステレオマー誘
    導体を合成し、 （ｂ）該ジアステレオマー誘導体を分離して該誘導体の
    実質的に純粋なジアステレオマーを得、 （ｃ）こうして生成した該誘導体の実質的に純粋なジア
    ステレオマーを加水分解して対応する実質的に純粋な鏡
    像異性体を得る ことを特徴とする環窒素に対してβ位にある炭素原子の
    ところがカルボキシ基で置換された１−アザビシクロ［
    ２，２，１］ヘプタン１−アザビシクロ［３，２，１］
    オクタン又はキヌクリジンの実質的に純粋な鏡像異性体
    の製造方法。 ２、（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （式中Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は各々Ｈ、アルキ
    ル、アリール及びアラルキルから選択され、Ｒ＾１は更
    にカルボン酸誘導体から選択されるが、但しＲ＾１、Ｒ
    ＾２及びＲ＾３各々互いに異なっており、Ｙは孤立電子
    対又は環窒素と安定な複合体を形成する空のｐ軌道を有
    するルイス酸である） で表わされるジアステレオマーを合成し、 （ｂ）式（II）のジアステレオマーを分離して該誘導体
    の実質的に純粋なジアステレオマーを得、 （ｃ）こうして生成した該誘導体の実質的に純粋なジア
    ステレオマーを加水分解して対応する式（ I ）の実質
    的に純粋な鏡像異性体を得、必要に応じて式（ I ）の
    鏡像異性体を反応性誘導体に変換させることを特徴とす
    る式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｘは０又は１であり、ｙは１又は２であり、ｘ
    ＋ｙは３より小さく、エキソ形、エンド形又はエキソ形
    とエンド形の混合物である） で表わされる実質的に純粋な鏡像異性体又はその反応性
    誘導体の製造方法。 ３、Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾２がメチルであり、Ｒ＾
    ３がフェニル又はナフチルである請求項２記載の方法。 ４、ＹがＢＨ＿３を表わす請求項１又は２記載の方法。 ５、Ｒが水素を表わす請求項２〜４記載のいずれかの方
    法。 ６、ｘが０であり、ｙが１である請求項２〜５記載のい
    ずれかの方法。 ７、請求項２で定義した通りの式（II）の化合物。 ８、Ｒ及びＲ＾１がＨであり、Ｒ＾２がメチルであり、
    Ｒ＾３がフェニルである請求項７記載の化合物。 ９、ＹがＢＨ＿３である請求項７又は８記載の化合物。 １０、ｘが０であり、ｙが１である請求項７〜９記載の
    いずれかの化合物。
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