PL207859B1 - Sposób wytwarzania (1S, 4R)- lub (1R, 4S)- 1 -amino-4-hydroksymetylo- 2 -cyklopentenu, bądź ich soli i/lub pochodnych - Google Patents

Sposób wytwarzania (1S, 4R)- lub (1R, 4S)- 1 -amino-4-hydroksymetylo- 2 -cyklopentenu, bądź ich soli i/lub pochodnych

Info

Publication number
PL207859B1
PL207859B1 PL380973A PL38097398A PL207859B1 PL 207859 B1 PL207859 B1 PL 207859B1 PL 380973 A PL380973 A PL 380973A PL 38097398 A PL38097398 A PL 38097398A PL 207859 B1 PL207859 B1 PL 207859B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
cyclopentene
hydroxymethyl
formula
preparation
Prior art date
Application number
PL380973A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Brieden
Josef Schröer
Christine Bernegger-Egli
Eva Maria Urban
Michael Petersen
Jean-Paul Roduit
Katja Berchtold
Holger Breitbach
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of PL207859B1 publication Critical patent/PL207859B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania optycznie czynnych aminoalkoholi: (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu o wzorze 1 albo 2, bądź ich optycznie czynnych soli lub pochodnych, w szczególności D- lub L-wodorowinianów, pochodnych (1S,4R)lub (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 3 lub 4, w których X i Y są takie same lub różne i oznaczają grupę acylową lub wodór, za wyjątkiem przypadku kiedy X = Y = H oraz (1S,4R)- lub (1R,4S)-4-[(2-amino-6-chloro-9-H-purynylo-9]-2-cyklopenten o wzorze 6 lub 7.
(1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten o wzorze 1 jest ważnym związkiem pośrednim do wytwarzania karbocyklicznych nukleozydów takich jak, na przykład, Carbovir® (Campbell i wsp., J. Org. Chem., 1995, 60, 4602-4616).
Sposób wytwarzania (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu jest opisany, przykładowo w Campbell i wsp. (patrz wyżej) oraz w Park K.H. & Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994, 59,
394-399). W tym sposobie, w którym wyjściowym materiałem jest D-glukonoA-lakton lub D-seryna, potrzeba około 15 etapów syntezy do wytworzenia (1R,4S)-N-tert-butoksykarbonylo-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu i po usunięciu grupy ochronnej otrzymuje się (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten.
Oba powyższe sposoby są kosztowne, skomplikowane i niepraktyczne dla celów przemysłowych. W dokumencie WO 93/17020 opisano sposób wytwarzania (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu, w którym kwas (1R,4S)-4-amino-2-cyklopentenokarboksylowy-1 poddaje się redukcji do żądanego produktu stosując wodorek litowo-glinowego.
Wadą tego sposobu jest po pierwsze to, że podwójne wiązanie w pierścieniu cyklopentenu również ulega redukcji, a właściwości stosowanego wodorku litowo-glinowego powodują niedogodności w posługiwaniu się nim, a po drugie - że jest to sposób zbyt kosztowny.
Taylor S. J. i wsp. (Tetrahedron: Asymetry Vol. 4, No. 6, 1993, 1117-1128) opisali sposób wytwarzania (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu wychodząc z (±)-2-azabicyklo-[2.2.1]hept-5-en-3-onu. W tym sposobie wyjściowa substancja ulega przekształceniu przy użyciu mikroorganizmów gatunku Pseudomonas solanacearum lub Pseudomonas fluorescens w (1R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, który następnie poddaje się reakcji z di-tert-butylodwuwęglanem uzyskując (1R,4S)-N-tert-butoksykarbonylo-2-aza-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-on, a ten końcowy związek poddaje się redukcji przy użyciu borowodorku sodu i kwasu trójfluorooctowego z wytworzeniem żądanego produktu.
Sposób ten jest również dalece zbyt kosztowny.
Ponadto, Martinez i wsp. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963-7966) opisują 10-etapową syntezę (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu wychodząc z dwualkilomalonianu dwuetylu. Sposób ten także ma tę wadę, że jest skomplikowany i jest niepraktyczny dla celów przemysłowych.
Jest również wiadome, że N-podstawione (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ony, które mają elektrossący podstawnik, mogą być redukowane do odpowiednich N-podstawionych aminoalkoholi przy użyciu wodorku metalu (Katagiri i wsp., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645-1648; Taylor i wsp., jak wyżej).
Znane jest również rozdzielanie mieszaniny racemicznej 1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu o wzorze 5 przy użyciu kwasu (-)-dwubenzoilowinowego (publikacja US-A 5 034 394). Z jednej strony wadą tej reakcji jest to, że kwas (-)-dwubenzoilowinowy jest drogi, a z drugiej strony to - że rozdział musi przebiegać w obecności ściśle określonej mieszaniny acetonitrylu i etanolu. Ta mieszanina rozpuszczalników nie może być odzyskana i musi być kierowana do spalania.
Celem wynalazku było opracowanie prostego, ekonomicznego i efektywnego pod względem kosztów sposobu wytwarzania (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu o wzorze 1 albo 2 bądź ich optycznie czynnych soli i/lub pochodnych.
Sposób wytwarzania (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu o wzorze 1 lub 2, bądź ich soli i/lub pochodnych (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopen-tenu o wzorze ogólnym 3 lub 4, w których X i Y są takie same lub różne i oznaczają grupę acylową lub wodór, za wyjątkiem przypadku kiedy X = Y = H lub ich soli, według wynalazku polega na tym, że racemiczny aminoalkohol o wzorze 5 poddaje się rozdziałowi metodą chemiczną stosując optycznie czynny kwas winowy lub metodą biotechnologiczną stosując hydrolazę, w obecności środka acylującego.
PL 207 859 B1
Zgodnie z wynalazkiem rozdzielanie mieszaniny racemicznej metodą biotechnologiczną prowadzi się stosując lipazę, a rozdzielanie mieszaniny racemicznej metodą chemiczną prowadzi się stosując kwas D-(-)- lub L-(+)-winowy.
Zgodnie z wynalazkiem, korzystnie, pochodną (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 3 lub 4, w których X i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się hydrolizie chemicznej z wytworzeniem (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu o wzorze 1 lub 2, bądź ich soli.
Zgodnie z wynalazkiem, korzystnie, D- lub L-wodorowinian (1R,4S)-lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu poddaje się reakcji z N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidynylo-5)formamidem o wzorze 8 otrzymując (1S,4R)- lub (1R,4S)-4-[(2-amino-6-chloro-5-formamido-4-pirymidynylo)-amino]-2-cyklopentenylo-1-metanol o wzorze 9 lub 10, po czym wytworzony związek poddaje się w znany sposób cyklizacji, z wytworzeniem (1S,4R)- lub (1R,4S)-4-(2-amino-6-chloro-9-H-purynylo-9)-2-cyklopentenylo-1-metanolu o wzorze 6 lub 7, bądź ich soli.
D- lub L-wodorowinian (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu jest związkiem nowym, dotychczas nieopisanym, jest zatem również przedmiotem obecnego wynalazku.
Także L- lub D-wodorowinian (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu jest związkiem nowym, dotychczas nieopisanym, jest zatem również przedmiotem obecnego wynalazku.
Mieszaninę racemiczną aminoalkoholu o wzorze 5, korzystnie cis-racemiczną mieszaninę aminoalkoholu o worze 5 poddaje się rozdziałowi zgodnie z wynalazkiem metodą chemiczną przy użyciu optycznie czynnego kwasu winowego albo metodą biotechnologiczną przy użyciu hydrolazy w obecności środka acylującego otrzymując (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopenten o wzorze 1 lub 2 lub jego sole i/lub otrzymują c pochodną (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 3 lub 4 - bądź jej sole, w których X oraz Y są takie same lub różne i oznaczają grupę acylową lub wodór, z wykluczeniem przypadku kiedy X=Y=H.
Stosowanymi hydrolazami mogą być lipazy, proteazy, amidazy lub esterazy, przy czym dogodnie stosuje się lipazy.
W poniższym tekś cie pod pojęciem sole rozumie się przede wszystkim winiany.
Jak wiadomo biegłym w sztuce, katalizowane hydrolazą reakcje acylowania, w których powstają optycznie czynne związki, prowadzi się w obecności odpowiedniego środka acylującego (Balkenhoh i wsp., 1997, J. Prakt. Chem. 339, 381-384; K. Faber, Biotransformation in Organic Chemistry, wydanie 2., Berlin 1995, 270-305). Odpowiednimi środkami acylującymi są ogólnie pochodne kwasów karboksylowych takie jak karboksyamidy, bezwodniki kwasów karboksylowych lub estry kwasów karboksylowych. Estrami kwasów karboksylowych mogą być, przykładowo, estry kwasów alkoksykarboksylowych takie jak metoksyoctan etylu oraz metoksyoctan izopropylu, estry kwasów C1-6-karboksylowych takie jak octan butylu, maślan etylu oraz heksanonian etylu, estry gliceryny takie jak tributyrin (trójmaślan gliceryny), estry glikolowe takie jak dwumaślan glikolu oraz dwuglikolanian dwuetylu, estry kwasów dwukarboksylowych takie jak fumaronian i malonian dwuetylu, estry kwasów cyjanokarboksylowych takie jak cyjanooctan etylu, bądź estry cykliczne takie jak przykładowo 6-kaprolakton. Zgodnie z powyższym grupa acylowa we wzorach ogólnych 3 i 4 odpowiada kwasowemu komponentowi zastosowanej pochodnej kwasu karboksylowego.
Zastosowane lipazy mogą być standardowymi komercyjnymi lipazami, takimi jak przykładowo: lipaza Novo SP523 z Aspergillus oryzae (Novozym 398), lipaza Novo SP524 z Aspergillus oryzae (lipaza = Palatase 20000 L z firmy Novo), lipaza Novo SP525 z Candida antarctica (lipaza B = Novozym 435, unieruchomiona), lipaza Novo SP526 z Candida antarctica (lipaza A = Novozym 735, unieruchomiona), zestawy z lipazą firmy Fluka (1 & 2), lipaza Amano P, lipaza z Pseudomonas sp., lipaza z Candida cylindracea, lipaza z Candida lypolytica, lipaza z Mucor miehei, lipaza z Aspergillus niger, lipaza z Bacillus thermocatenulatus, lipaza z Candida antarctica, lipaza AH (Amano; unieruchomiona), lipaza P (Nagase), lipaza AY z Candida rugosa, lipaza G (Amano 50), lipaza F (Amano F-AP15), lipaza PS (Amano), lipaza AH (Amano), lipaza D (Amano), lipaza AK z Pseudomonas fluorescens, lipaza PS z Pseudomonas cepacia, newlase I z Rhizopus niveus, lipaza PS-CI (unieruchomiona lipaza z Pseudomonas cepacia). Powyż sze lipazy - jak wiadomo biegł ym w sztuce - mogą być używane w postaci wolnych od komórek ekstraktów enzymów lub w odpowiednich komórkach mikroorganizmów.
Również proteazami mogą być proteazy dostępne w handlu takie jak przykładowo proteazy serynowe takie jak substylizyny. Substylizyną może być sawinaza z Bacillus sp., alkalaza, substylizyną z Bacillus licheniflyrmis oraz także proteazy z Aspergillus, Rhizopus, Streptomyces lub też z Bacillus sp.
PL 207 859 B1
Biotechnologiczne rozdzielenie mieszaniny racemicznej prowadzi się dogodnie w temperaturze od 10 do 80°C i przy pH od 4 do 9.
Biotechnologiczne rozdzielenie mieszaniny racemicznej prowadzi się dogodnie w protycznym lub aprotycznym rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednimi aprotycznymi rozpuszczalnikami organicznymi są etery takie jak eter tert-butylometylowy, eter dwuizopropylowy, eter dwubutylowy, dioksan oraz czterowodorofuran, alifatyczne węglowodory takie jak heksan, zasady organiczne takie jak pirydyna, oraz estry kwasów karboksylowych takie jak octan etylu, a odpowiednimi protycznymi rozpuszczalnikami organicznymi są C1-6-alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, tert-butanol, pentanol, alkohol tert-amylowy lub heksanol, ewentualnie w mieszaninie z wodą, przykładowo pentanol.
Pochodne (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 3 lub 4, wytwarzane zgodnie z niniejszym wynalazkiem podczas biotechnologicznego rozdział u mieszaniny racemicznej związku o wzorze 5 korzystnie poddawane są zgodnie z wynalazkiem hydrolizie pod wpływem środka chemicznego do aminoalkoholu o wzorze 1 lub 2. Chemiczną hydrolizę dogodnie prowadzi się w wodnych roztworach zasad lub przy użyciu zasadowego wymieniacza jonowego.
Wodnym roztworem zasady jest korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego. Zasadowym wymieniaczem jonowym może być, przykładowo Dowex 1x8 (OH) i Duolite A147.
Rozdzielanie mieszaniny racemicznej metodą chemiczną prowadzi się stosując optycznie czynny kwas winowy taki jak kwas D-(-)-winowy lub L-(+)-winowy.
Rozdzielanie mieszaniny racemicznej przy użyciu kwasu D-(-)-winowego dogodnie prowadzi się, najpierw poddając mieszaninę racemiczną 1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu reakcji z kwasem D-(-)-winowym w obecności alkoholu o 1 do 6 atomach węgla.
Użytecznymi alkoholami o 1 do 6 atomach węgla są alkohole takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, tert-butanol, pentanol, alkohol tert-amylowy lub heksanol jak również ich mieszaniny z wodą. Korzystnie stosuje się metanol. Reakcję, która wiedzie do powstania soli, zwykle prowadzi się w temperaturze między 20°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Jeżeli jest to konieczne, to D-winian 1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu powstały w wyniku powyższej reakcji może być następnie dalej oczyszczany przez rekrystalizację z alkoholu o 1 do 6 atomach węgla, takiego jak metanol.
Rozdzielanie mieszaniny racemicznej przy użyciu kwasu L-(+)-winowego prowadzi się dogodnie w taki sam sposób jak w przypadki użycia kwasu D-(-)-winowego. Przykładowo, rozdzielanie mieszaniny racemicznej przy użyciu kwasu L-(+)-winowego prowadzi się podobnie w obecności niskiego alkoholu alifatycznego i w temperaturze pomiędzy 20°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu wykrystalizowuje L-wodorowinian (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu.
L-wodorowinian (1R,4S)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu jest w szczególności obecny w roztworze macierzystym, w postaci rozpuszczonej.
Wyodrębnienie, dalsze oczyszczanie (uwalnianie) i przekształcenie w odpowiednią sól (1R,4S)lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu zachodzi pod wpływem zasady i następującej potem reakcji z kwasem. Odpowiednimi zasadami są alkoholany metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych lub wodorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Alkoholanami metali alkalicznych mogą być alkoholany sodu lub potasu. Węglanem metalu alkalicznego może być węglan potasu lub sodu, kwaśny węglan potasu lub sodu, a węglanem metalu ziem alkalicznych może być węglan magnezu lub wapnia. Wodorotlenkiem metalu alkalicznego może być wodorotlenek sodu lub potasu, a wodorotlenkiem metalu ziem alkalicznych może być wodorotlenek wapnia. Przekształcenie w odpowiednią sól prowadzi się zwykle przy użyciu kwasu mineralnego takiego jak kwas siarkowy, kwas solny lub kwas fosforowy, korzystnie przy użyciu kwasu solnego.
D-wodorowinian (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu i L-wodorowinian (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu są związkami dotychczas nieopisanymi w literaturze i wynalazek obejmuje również te związki.
Korzystnie, chemiczne rozdzielenie mieszaniny racemicznej prowadzi się przy użyciu kwasu D-(+)-winowego, gdyż proces ma wyższą wydajność, jest łatwiejszy technicznie i przy jego użyciu skuteczniej rozdziela się mieszaninę racemiczną.
Podobnie jak ma to miejsce w przypadku mieszaniny racemicznej aminoalkoholu o wzorze 5, jest oczywiście również możliwe poddanie optycznie czynnego (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hyPL 207 859 B1 droksymetylo)-2-cyklopentenu reakcji z kwasem D-(-)-winowym lub L-(+)-winowym, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednie winiany.
Dalsze przekształcenie zgodnie z wynalazkiem D- lub L-wodorowinianu (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu w (1S,4R) lub (1R,4S)-4-(2-amino-6-chloro-9-H-purynylo-9)-2-cyklopentenylo-1-metanol o wzorze 6 lub 7, lub ich sole - prowadzi się poddając D- lub Lwodoro-winianu (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu reakcji z N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidynylo-5)formamidem o wzorze 8, z wytworzeniem (1S,4R)- lub (1R,4S)-4-[(2-amino-6-chloro-5-formamido-4-pirymidynylo)amino]-2-cyklopentenylo-1-metanolu o wzorze 9 lub 10, po czym uzyskany produkt poddaje się cyklizacji - w znany sposób, otrzymując żądane związki o wzorach 6 i 7.
N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidynylo-5)formamid można otrzymać zgodnie z WO 95/21161.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności zasady. Odpowiednimi zasadami są takie same zasady jak uprzednio opisane przy omawianiu uwalniania (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenów z odpowiednich winianów.
Reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku protycznym. Protycznymi rozpuszczalnikami mogą być alkohole o 1 do 6 atomach węgla w cząsteczce takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub izobutanol.
(1S,4R)- lub (1R,4S)-4-[(2-amino-6-chloro-5-formamido-4-pirymidynylo)amino]-2-cyklopentenylo-1-metanol o wzorze 9 lub 10 poddaje się cyklizacji w znany sposób - zgodnie z WO 95/21161, otrzymując żądany końcowy produkt o wzorze 6 lub 7.
Cyklizację prowadzi się zwykle po rozpuszczeniu w ortomrówczanie trójalkilu w obecności stężonego wodnego roztworu kwasu. Stosowanym ortomrówczanem trójalkilu może być, przykładowo ortomrówczan trójmetylu lub trójetylu.
Wodnym roztworem kwasu może być, przykładowo roztwór fluorowodoru, kwasu siarkowego lub kwasu metanosulfonowego.
Wynalazek bliżej objaśniają poniższe przykłady realizacji
P r z y k ł a d I. Wytwarzanie (1R,4S)- lub (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu
I.1.1 Rozdzielanie mieszaniny racemicznej przy użyciu hydrolaz
I.1.1 Wytwarzanie (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu przy użyciu lipaz
I.1.1.1 25 mmoli mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu rozproszono z 1000 jednostek preparatu Novozym 435 w 5 ml dioksanu w temperaturze pokojowej. Jako środek acetylujący użyto 25 mmoli metoksyoctanu etylu. Powstawanie N-metoksyacetylo-aminoalkoholu wykryto jednoznacznie metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Konwersja wyniosła 50% (zgodnie ze wskazaniami TLC). W reakcji tej powstaje (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten.
I.1.1.2 50 mmoli mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu rozproszono z 1000 jednostek preparatu Novozym 435 w 5 ml czterowodorofuranu. Dodano 50 mmoli NaOH oraz 50 mmoli metoksyoctanu etylu i mieszaninę inkubowano w temperaturze 30°C. N-metoksyacetyloaminoalkohol wykryto metodą TLC. Oszacowano, że konwersja wynosiła 50%. W reakcji tej powstaje (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten.
I.1.1.3 11 mg mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru metylowo-tert-butylowego, 0,06 ml tributyryny (tributyrynian gliceryny) oraz z 20 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upływie trzech dni otrzymano - z wydajnością 43%, enancjomerycznie czysty, zgodnie z wynikami analizy HPLC, (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten.
I.1.1.4 11 mg mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru metylowo-tert-butylowego, 0,02 ml 6-kaprolaktonu oraz z 20 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upływie czterech dni otrzymano - z wydajnością 49%, (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten (na podstawie analizy HPLC) z nadmiarem enancjomeru (ee) 87%.
I.1.1.5 100 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml heksanu, 0,3 ml tributyryny oraz z 20 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upływie jednego tygodnia otrzymano - z wydajnością 28%), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten (na podstawie analizy HPLC) z nadmiarem enancjomeru (ee) 77%.
PL 207 859 B1
I.1.1.6. 100 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze 30°C z 1 ml tert-butanolu, 0,3 ml tributyryny oraz z 20 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upływie jednego tygodnia otrzymano - z wydajnością 15%, (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 78% (HPLC).
I.1.1.7. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru metylo-tert-butylowego, 0,2 ml kapronianu metylu i z 20 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upływie 4 dni otrzymano - z wydajnością 52%), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 68%) (HPLC).
I.1.1.8. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru metylo-tert-butylowego, 0,2 ml dwubutyrynianu glikolowego i z 40 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upł ywie 4 dni otrzymano - z wydajnoś cią 31%), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 89%) (HPLC).
I.1.1.9. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru metylo-tert-buty-lowego, 0,2 ml fumaranianu dwuetylowego i z 40 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upł ywie 4 dni otrzymano (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 86% (HPLC).
I. 1.1.10. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru metylo-tert-butylowego, 0,2 ml malonianu dwuetylowego i z 40 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upł ywie 4 dni otrzymano - z wydajnością 21%, (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 86%) (HPLC).
l.1.11. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru dwuizopropylowego, 0,2 milimola tributyryny i z 40 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upływie 4 dni otrzymano - z wydajnoś cią 15% (HPLC), enancjomerycznie czysty (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten.
I.1.1.12. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru dwuizopropylowego, 0,2 milimola fumaranianu dwuetylowego i z 40 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upł ywie 4 dni otrzymano - z wydajnoś cią 24%) (HPLC), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 88%o.
I.1.1.13. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru dwuizopropylowego, 0,2 milimola malonianu dwuetylowego i z 40 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upł ywie 4 dni otrzymano - z wydajnoś cią 14% (HPLC), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 82%.
I.1.1.14. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru dwuizopropylowego, 0,2 milimola dwuglikolonianu dwuetylowego i z 40 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upływie 4 dni otrzymano - z wydajnością 1% (HPLC), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 88%.
I.1.1.15. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru dwuizopropylowego, 0,2 mmola tributyryny i z 40 jednostkami preparatu Novozym 435 (unieruchomiona lipaza z Candida antarctica). Po upływie 4 dni otrzymano - z wydajnością 13% (HPLC), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 95%o.
I.1.1.16. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml pirydyny, 0,02 ml 2-metoksyoctanu etylowego i z 20 mg lipazy AK (lipaza z Pseudomonas fluorescens). Po upływie 4 dni otrzymano - z wydajnością 18% (HPLC), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 84%.
I.1.1.17. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru metylo-tertbutylowego, 0,2 milimola cyjanooctanu etylowego
PL 207 859 B1 i z 10 mg lipazy PS (lipaza z Pseudomonas cepacia). Po upł ywie 4 dni otrzymano - z wydajnoś cią
40% (HPLC), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 67%.
I.1.1.18. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru metylo-tertbutylowego, 0,2 milimola fumaranianu dwuetylowego i z 10 mg lipazy PS (lipaza z Pseudomonas cepacia). Po upływie 4 dni otrzymano - z wydajnością 18% (HPLC), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 86%).
I.1.2. Wytwarzanie (1 R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopen-tenu przy użyciu proteaz
I.1.2.1. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml 2-metylo-2-butanolu, 0,2 milimola maleinianu dwuetylowego i z 40 mg preparatu Alcalase (proteaza z Bacillus licheniformis). Po upływie 4 dni otrzymano - z wydajnością 39% (HPLC), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 28%.
I.1.2.2. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml 2-metylo-2-butanolu, 0,2 milimola fumaranianu dwuetylowego i z 40 mg preparatu Savinase (proteaza z Bacillus sp.). Po upływie 4 dni otrzymano - z wydajnością 42%) (HPLC), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 32%.
l.1.2.3. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml 2-metylo-2-butanolu, 0,06 ml tributyryny i z 20 mg preparatu Savinase (proteaza z Bacillus sp.). Po upływie 4 dni otrzymano - z wydajnością 39%) (HPLC), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 22%.
l.1.2.4. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml 2-metylo-2-butanolu, 0,06 ml tributyryny i z 20 mg subtylizyny (proteaza z Bacillus licheniformis). Po upływie 4 dni otrzymano - z wydajnością 36% (HPLC), (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 23%.
I.1.3 Wytwarzanie (1 S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu przy użyciu proteaz
I.1.3.1. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml heksanu, 0,06 ml tributyryny i ze 120 jednostkami preparatu Savinase (proteaza z Bacillus sp.). Po upływie 3-6 dni otrzymano - z wydajnością 46% (HPLC), (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 44%.
I.1.3.2. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml heksanu, 0,06 ml tributyryny i z 20 mg preparatu Alcalase (proteaza z Bacillus licheniformis). Po upł ywie 3-6 dni otrzymano - z wydajnoś cią 35%) (HPLC), (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 44%).
I.1.4 Wytwarzanie (1 S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu przy użyciu lipaz
I.1.4.1. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml 2-metylo-2-butanolu, 0,03 ml butyrynianu etylowego i z 20 mg preparatu Newlase F (lipaza z Rhizopus niveus). Po upływie 1 tygodnia otrzymano - z wydajnością 37% (HPLC), (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 39%.
I.1.4.2. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml pirydyny, 0,06 ml tributyryny i z 20 mg preparatu lipazy AK (lipaza z Pseudomonas florescens). Po upł ywie 1 tygodnia otrzymano - z wydajnoś cią 10%) (HPLC), (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 30%).
I.1.4.3. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml 2-metylo-2-butanolu, 0,06 ml tributyryny i z 20 mg lipazy AY (lipaza z Candida rugosa). Po upływie 1 tygodnia otrzymano - z wydajnością 13%) (HPLC), (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 32%.
I.1.4.4. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru metylowo-t-butylowego, 0,06 ml tributyryny i z 20 mg lipazy PS-CI (unieruchomiona lipaza z Pseudomonas cepacia). Po upływie 1 tygodnia otrzymano - z wydajnością 16%) (HPLC), (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 29%).
I.1.4.5. 11 g mieszaniny racemicznej cis-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu mieszano w temperaturze pokojowej z 1 ml eteru metylowo-t-butylowego, 0,06 ml tributyryny i z 20 mg lipazy PSI (lipaza z Pseudomonas cepacia). Po upływie 1 tygodnia otrzymano - z wydajnością 22% (HPLC), (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopenten z nadmiarem enancjomeru (ee) 24%.
I.2. Rozdzielanie mieszaniny racemicznej przy użyciu kwasu D-(-)-winowego
PL 207 859 B1
I.2.1. Mieszaninę racemiczną 8 g (70,6 mmoli) 1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu i 10,6 g (70,6 mmoli) kwasu D-(-)-winowego w 186 ml metanolu rozpuszczono w temperaturze wrzenia pod chodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C w czasie 2 godzin. W temperaturze 43°C dodano zarodki kryształów czystego D-wodorowinianu 1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu. Wykrystalizowany produkt odsączono i wysuszono. Wydajność: 8,49 g (45,6% w stosunku do wyjściowego materiału racemicznego) D-wodorowinianu (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu, nadmiar enancjomeru (ee): 91,1%. W celu oczyszczenia 8,49 g (32,25 mmoli) wodorowinianu rozproszono w 30 ml metanolu i dodano 2 równoważniki 30% metatlenku sodu. Winian sodu odsączono i oddestylowano metanol. Pozostałość przeniesiono do w 35 ml pentanolu. Następnie w temperaturze 55°C dodano 1,5 g HCl i roztwór powoli ochł odzono. W temperaturze 40°C roztwór zaszczepiono chlorowodorkiem (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu. Następnie dodano 45 ml acetonu i zawiesinę powoli ochłodzono do temperatury 0°C i przesączono, a pozostałość wysuszono. Otrzymano 3,91 g chlorowodorku (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu z nadmiarem enancjomeru (ee) >98%, co odpowiada wydajności 37% w odniesieniu do użytej mieszaniny racemicznej (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu.
I.2.2. 64 g (0,5 mola) mieszaniny racemicznej 1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu i 75,2 g kwasu D-(-)-winowego w 1330 ml metanolu rozpuszczono w temperaturze wrzenia, po czym ochłodzono do temperatury 20°C w ciągu 2 godzin. W temperaturze 43°C dodano zarodki kryształów czystego enancjomeru-1R,4S. Wykrystalizowany produkt odsączono i wysuszono. Wydajność: 63,2 g (48,0% w stosunku do mieszaniny racemicznej 1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu) wodorowinianu 1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu; wydajność enancjomeryczna: 91,1%). Wydajność enancjomeryczna w macierzystym roztworze wynosiła 76%).
I.2.3. Rekrystalizacja D-wodorowinianu 1 R,4S-(4-amino-2-cyklopentenylo-1)metanolu: 61,84 g (0,235 mola, wydajność enancjomeryczna 91,1%)) D-wodorowinianu 1R,4S-(4-amino-2-cyklopentenylo-1)metanolu rozpuszczono w 752 g metanolu w temperaturze wrzenia. Roztwór ochłodzono do temperatury 20°C w ciągu 90 minut, po czym produkt przesączono i przemyto 64 g zimnego metanolu. Po wysuszeniu otrzymano 54,56 g D-wodorowinianu 1R,4S-(4-amino-2-cyklopentenylo-1)metanolu, nadmiar enancjomeru (ee) 94,4% (wydajność 88,2%, 42,3% w odniesieniu do mieszaniny racemicznej 1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu. Produkt ten stosowano w postaci otrzymanej w syntezie chloropuryny.
I.2.4. Postępując jak w przykładzie 1.2.2 z tym, że użyto 223 g metanolu i roztwór zaszczepiono w temperaturze 50°C, rozdzielono mieszaninę racemiczną . Wydajność wynosił a 7,98 g (42,9% w odniesieniu do użytej mieszaniny racemicznej 1R,4S-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu).
I.3. Rozdzielanie mieszaniny racemicznej przy użyciu kwasu L-(+)-winowego
I.3.1. Mieszaninę 8 g (70,6 mmoli) mieszaniny racemicznej 1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu i 10,6 g (70,6 mmoli) kwasu L-(+)-winowego w 186 g metanolu rozpuszczono w temperaturze wrzenia. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury 20°C w ciągu 2 godzin. W temperaturze 43°C roztwór zaszczepiono kryształkami czystego L-wodorowinianu (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu. Wykrystalizowany L-wodorowinian (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu odsączono i wysuszono (nadmiar enancjomeru (ee): 91,1%). Do macierzystego roztworu dodano 14 g 30% metanolowego roztworu metatlenku sodu, po czym metanol odparowano. Pozostałość przeniesiono do 35 ml izobutanolu i odsączono nierozpuszczalny winian sodu. Do przesączu, w temperaturze 55°C, wprowadzono 2 g gazowego HCl. Dodano 38 ml acetonu i mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury 10°C w ciągu 1 godziny. Po upływie 1 godziny przesączono z odsysaniem chlorowodorek (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu i przemyto 8 ml acetonu. Po wysuszeniu pod obniżonym ciśnieniem otrzymano chlorowodorek (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu z wydajnością 34 g, 31,6% względem mieszaniny racemicznej 1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu z nadmiarem enancjomeru (ee) >98%.
P r z y k ł a d II. Wytwarzanie [4(R)-(2-amino-6-chloropurynylo-9)cyklopent-2-en-1(S)-ylo]metanolu z D-wodorowinianu 1R,4S-(4-amino-2-cyklopentenylo-1)metanolu
Przygotowano na wstępie 47,4 g (0,18 mola, nadmiar enancjomeru (ee) >98%) D-wodorowinianu 1R,4S-(4-amino-2-cyklopentenylo-1)metanolu w 200 ml etanolu. W temperaturze pokojowej dodano 54,6 g (0,65 mola) NaHCO3 i 37,3 g (0,18 mola) N-(2-amino-4,6-dwuchloro-4-pirymidylo)-formamidu, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 9 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Sole odsączono i przemyto 50 ml etanolu. Przesącz zatężono do 280 g na wyparce obrotowej. Do otrzymanego roztworu w temperaturze poniżej 25°C wprowadzono 18,5 g
PL 207 859 B1 gazowego HCl, po czym dodano 95,5 g (0,9 mola) ortomrówczanu trójmetylowego i całość ogrzewano do temperatury 40°C (10 minut). W tej temperaturze mieszaninę zaszczepiono chlorowodorkiem chloropuryny. Po upływie 2 godzin w temperaturze 42°C produkt wykrystalizował. Zawiesinę ochłodzono do temperatury 15°C. Produkt przesączono a następnie przemyto 3 x 50 ml etanolu, po czym suszono w temperaturze 50°C pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność wynosiła 41,9 g (75,8%). Otrzymano beżowy proszek o zawartości (HPLC): 95,0%.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu o wzorze 1 lub 2, bądź ich soli i/lub pochodnych (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 3 lub 4, w których X i Y są takie same lub różne i oznaczają grupę acylową lub wodór, za wyjątkiem przypadku kiedy X = Y = H, bądź ich soli, znamienny tym, że racemiczny aminoalkohol o wzorze 5 poddaje się rozdziałowi metodą chemiczną stosując optycznie czynny kwas winowy lub metodą biotechnologiczną stosując hydrolazę, w obecności środka acylującego.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozdzielanie mieszaniny racemicznej metodą biotechnologiczną prowadzi się stosując lipazę, a rozdzielanie mieszaniny racemicznej metodą chemiczną prowadzi się stosując kwas D-(-)-lub L-(+)-winowy.
  3. 3. Sposób wytwarzaniem (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu o wzorze 1 lub 2, bądź ich soli, znamienny tym, że pochodną (1S,4R)- lub (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu o wzorze ogólnym 3 lub 4, w których w których X i Y są takie same lub różne i oznaczają grupę acylową lub wodór, za wyjątkiem przypadku kiedy X = Y = H, poddaje się hydrolizie chemicznej.
  4. 4. Sposób wytwarzania (1S,4R)- lub (1R,4S)-4-(2-amino-6-chloro-9-H-purynylo-9)-2-cyklopentenylo-1-metanolu o wzorze 6 lub 7, bądź ich soli, znamienny tym, że D- lub L-wodorowinian (1R,4S)lub (1S,4R)-1-amino-4-(hydroksymetylo)-2-cyklopentenu poddaje się reakcji z N-(2-amino-4,6-dwuchloropirymidynylo-5)formamidem o wzorze 8 otrzymując (1S,4R)- lub (1R,4S)-4-[(2-amino-6-chloro-5-formamido-4-pirymidynylo)amino]-2-cyklopentenylo-1-metanol o wzorze 9 lub 10, po czym wytworzony związek poddaje się cyklizacji.
  5. 5. D- lub L-wodorowinian (1R,4S)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu.
  6. 6. L- lub D-wodorowinian (1S,4R)-1-amino-4-hydroksymetylo-2-cyklopentenu.
PL380973A 1997-11-27 1998-11-27 Sposób wytwarzania (1S, 4R)- lub (1R, 4S)- 1 -amino-4-hydroksymetylo- 2 -cyklopentenu, bądź ich soli i/lub pochodnych PL207859B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH273997 1997-11-27
CH278197 1997-12-03
CH13398 1998-01-21
CH72398 1998-03-27
EP98118895 1998-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL207859B1 true PL207859B1 (pl) 2011-02-28

Family

ID=27508776

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL329989A PL200436B1 (pl) 1997-11-27 1998-11-27 Sposób wytwarzania aminoalkoholi oraz ich pochodnych lub soli
PL380973A PL207859B1 (pl) 1997-11-27 1998-11-27 Sposób wytwarzania (1S, 4R)- lub (1R, 4S)- 1 -amino-4-hydroksymetylo- 2 -cyklopentenu, bądź ich soli i/lub pochodnych

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL329989A PL200436B1 (pl) 1997-11-27 1998-11-27 Sposób wytwarzania aminoalkoholi oraz ich pochodnych lub soli

Country Status (18)

Country Link
US (5) US6723868B1 (pl)
EP (5) EP1418170B1 (pl)
JP (4) JP4372873B2 (pl)
KR (4) KR100615370B1 (pl)
CN (4) CN1550500A (pl)
AT (4) ATE478073T1 (pl)
CA (4) CA2591571A1 (pl)
CZ (4) CZ298144B6 (pl)
DE (4) DE59814466D1 (pl)
DK (3) DK1657243T3 (pl)
ES (3) ES2270192T3 (pl)
HK (2) HK1070050A1 (pl)
HU (3) HU225895B1 (pl)
IL (5) IL127277A (pl)
NO (4) NO318697B1 (pl)
PL (2) PL200436B1 (pl)
PT (4) PT1508565E (pl)
SK (4) SK284595B6 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0104547A3 (en) 1998-12-23 2003-12-29 Lonza Ag Method for producing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyclopent-2-ene derivatives
US8042740B2 (en) * 2000-11-24 2011-10-25 Metrologic Instruments, Inc. Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume
ES2278061T3 (es) * 2001-09-25 2007-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso enzimatico para preparacion del acido 2-amino-3-(2-amino-fenilsulfanil)-propionico sustituido.
KR100684772B1 (ko) 2004-12-08 2007-02-22 주식회사농심 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법.
US8805134B1 (en) 2012-02-17 2014-08-12 Soraa Laser Diode, Inc. Methods and apparatus for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices
US9250044B1 (en) 2009-05-29 2016-02-02 Soraa Laser Diode, Inc. Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use
US9039655B2 (en) 2009-11-06 2015-05-26 Crisi Medical Systems, Inc. Medication injection site and data collection system
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
CN102719512B (zh) * 2012-06-21 2014-06-11 浙江工业大学 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法
CN104098478B (zh) * 2013-04-08 2017-05-17 安徽贝克联合制药有限公司 一种氨基醇的拆分方法
US10385006B2 (en) * 2014-10-27 2019-08-20 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
EP3523280A1 (en) * 2016-10-06 2019-08-14 Janssen Pharmaceutica NV Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US11239637B2 (en) 2018-12-21 2022-02-01 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber delivered laser induced white light system
US11421843B2 (en) 2018-12-21 2022-08-23 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber-delivered laser-induced dynamic light system
CN109735582B (zh) * 2018-12-24 2022-06-21 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法
US12000552B2 (en) 2019-01-18 2024-06-04 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system for a vehicle
US11884202B2 (en) 2019-01-18 2024-01-30 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system
CN116730856B (zh) * 2023-06-19 2024-06-07 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534533A (en) 1945-11-05 1950-12-19 Hermann I Schlesinger Methods of preparing alkali metal borohydrides
DE947702C (de) 1954-07-16 1956-08-23 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride
US4138562A (en) 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU626314B2 (en) * 1988-09-09 1992-07-30 Ferag Ag Method and means for tabloid further processing
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
JPH0484896A (ja) * 1990-07-26 1992-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法
US5200527A (en) 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
FR2676042B1 (fr) 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un borohydrure de metal alcalin tel que le borohydrure de lithium.
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
ES2146036T3 (es) * 1995-11-16 2000-07-16 Searle & Co Beta-amino-hidroxi-sulfonatos protegidos en n/sustituidos en n.
CN1224697C (zh) * 1996-05-30 2005-10-26 隆萨股份公司 氨基醇及其衍生物的制备方法
SK284810B6 (sk) * 1997-05-13 2005-12-01 Lonza Ag Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
IL160787A0 (en) 2004-08-31
HK1070103A1 (en) 2005-06-10
EP0926131A2 (de) 1999-06-30
HU9802758D0 (en) 1999-01-28
KR20060013698A (ko) 2006-02-13
ATE404689T1 (de) 2008-08-15
PL329989A1 (en) 1999-06-07
DE59814466D1 (de) 2010-09-30
JP2009227684A (ja) 2009-10-08
CA2254693C (en) 2009-06-30
KR20060013697A (ko) 2006-02-13
KR19990045530A (ko) 1999-06-25
US20040142436A1 (en) 2004-07-22
EP1657243A1 (de) 2006-05-17
US6448402B2 (en) 2002-09-10
HU0700623D0 (en) 2007-11-28
ES2215264T3 (es) 2004-10-01
NO20044368L (no) 1999-05-28
CN1550553A (zh) 2004-12-01
US20060211862A1 (en) 2006-09-21
PL200436B1 (pl) 2009-01-30
HUP9802758A3 (en) 2000-09-28
PT1657243E (pt) 2010-11-08
SK284594B6 (sk) 2005-07-01
SK161598A3 (en) 2000-03-13
IL127277A0 (en) 1999-09-22
DE59814270D1 (de) 2008-09-25
EP1508565A1 (de) 2005-02-23
CZ298144B6 (cs) 2007-07-04
EP1982985A3 (de) 2008-11-05
SK284596B6 (sk) 2005-07-01
DE59813589D1 (de) 2006-07-20
IL142623A (en) 2004-08-31
DK0926131T3 (da) 2004-05-24
CA2254693A1 (en) 1999-05-27
NO20044369L (no) 1999-05-28
KR20060015690A (ko) 2006-02-17
CA2591571A1 (en) 1999-05-27
HU226473B1 (en) 2008-12-29
NO318697B1 (no) 2005-04-25
NO327575B1 (no) 2009-08-17
KR100648030B1 (ko) 2006-11-23
JP4372873B2 (ja) 2009-11-25
KR100584638B1 (ko) 2006-05-30
IL160787A (en) 2011-02-28
HU226475B1 (en) 2009-01-28
EP1418170A2 (de) 2004-05-12
ATE259345T1 (de) 2004-02-15
PT926131E (pt) 2004-06-30
JP2009227685A (ja) 2009-10-08
CZ298913B6 (cs) 2008-03-12
US20070123545A1 (en) 2007-05-31
ATE478073T1 (de) 2010-09-15
SK284595B6 (sk) 2005-07-01
EP1418170B1 (de) 2006-06-07
CZ299083B6 (cs) 2008-04-16
US7229981B2 (en) 2007-06-12
NO985511L (no) 1999-05-28
CZ381798A3 (cs) 1999-06-16
CN1277807C (zh) 2006-10-04
US7358073B2 (en) 2008-04-15
NO326251B1 (no) 2008-10-27
PT1508565E (pt) 2008-11-24
CA2591566A1 (en) 1999-05-27
EP1418170A3 (de) 2004-05-19
US20020010360A1 (en) 2002-01-24
ES2312906T3 (es) 2009-03-01
IL142622A (en) 2004-08-31
EP1657243B1 (de) 2010-08-18
CN1550490A (zh) 2004-12-01
ATE328863T1 (de) 2006-06-15
KR100615370B1 (ko) 2007-04-26
PT1418170E (pt) 2006-10-31
CA2591818A1 (en) 1999-05-27
DK1418170T3 (da) 2006-10-09
EP0926131B1 (de) 2004-02-11
DE59810751D1 (de) 2004-03-18
IL127277A (en) 2004-08-31
CN1218795A (zh) 1999-06-09
ES2270192T3 (es) 2007-04-01
CA2591566C (en) 2010-12-14
CA2591818C (en) 2010-08-03
US6723868B1 (en) 2004-04-20
HU0700624D0 (en) 2007-11-28
KR100672268B1 (ko) 2007-01-24
CZ298102B6 (cs) 2007-06-20
US7338945B2 (en) 2008-03-04
CN1323057C (zh) 2007-06-27
DK1657243T3 (da) 2010-11-22
NO985511D0 (no) 1998-11-26
HK1070050A1 (en) 2005-06-10
JP2009221215A (ja) 2009-10-01
CN1550500A (zh) 2004-12-01
SK284416B6 (sk) 2005-03-04
CN1259306C (zh) 2006-06-14
HU225895B1 (en) 2007-12-28
HUP9802758A2 (hu) 2000-03-28
NO20044370L (no) 1999-05-28
EP1508565B1 (de) 2008-08-13
JPH11228510A (ja) 1999-08-24
EP0926131A3 (de) 2000-03-22
EP1982985A2 (de) 2008-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207859B1 (pl) Sposób wytwarzania (1S, 4R)- lub (1R, 4S)- 1 -amino-4-hydroksymetylo- 2 -cyklopentenu, bądź ich soli i/lub pochodnych
TWI467019B (zh) （７ｓ）－３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－羧酸或其酯類之酵素合成方法及於依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其鹽類合成之應用
KR20220111209A (ko) (2s)-2-[(4r)-2-옥소-4-프로필-피롤리딘-1-일]부틸산 및 이를 브리바라세탐으로 변환하기 위한 효소적 방법
MXPA98009879A (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de aminoalcohol y su conversion adicional a (1r,4s)-4-((2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)-amino)-2-ciclopenten-1-metanol

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101127