SK284416B6 - Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov - Google Patents

Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov Download PDF

Info

Publication number
SK284416B6
SK284416B6 SK1615-98A SK161598A SK284416B6 SK 284416 B6 SK284416 B6 SK 284416B6 SK 161598 A SK161598 A SK 161598A SK 284416 B6 SK284416 B6 SK 284416B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hept
azabicyclo
methanol
amino
dioxane
Prior art date
Application number
SK1615-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK161598A3 (en
Inventor
Walter Brieden
Josef Schr�Er
Christine Bernegger-Egli
Eva Maria Urban
Michael Petersen
Jean-Paul Roduit
Katja Berchtold
Holger Breitbach
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of SK161598A3 publication Critical patent/SK161598A3/sk
Publication of SK284416B6 publication Critical patent/SK284416B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob výroby aminoalkoholu vzorca (I), racemického alebo opticky aktívneho, vychádzajúci z redukcie 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-én-3-ónu pomocou hydridu kovu. Redukcia prebieha pri teplote -20 až 200 °C.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nového spôsobu výroby aminoalkoholu vzorca (I)
racemického alebo opticky aktívneho, vychádzajúci z 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu.
Doterajší stav techniky (1 R,4S)-1 - Amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén je dôležitým medziproduktom pri výrobe karbocyklických nukleozidov ako napr. CarbovirR (Campbell et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616).
Spôsob výroby (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu sa opisuje napríklad v Campbell et. al (ibid) a Park K. H. a Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994, 59, 394399).
Tento postup využíva buď D-glukón-ô-laktón, alebo D-serín ako východiskovú látku, pričom je potrebné cca 15 syntetických krokov vedúcich k (lR,4S)-N-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxymetyl-2-cyklopcntcnu, ktorý jc v ďalšom odchránením premenený na (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopentén.
Obidva tieto postupy sú nákladné, zdĺhavé a v prevádzkovom meradle nevhodné. Patent WO 93/17020 opisuje spôsob výroby (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu tak, že (lR,4S)-4-amino-2-cyklopentén-l-karboxylová kyselina sa redukuje lítiumalumíniumhydridom na požadovaný produkt.
Nevýhodou tohto spôsobu výroby je po prvé skutočnosť, že dochádza zároveň k redukcii dvojitej väzby cyklopenténového kruhu. Zložitá je i samotná manipulácia s lítiumalumíniumhydridom a navyše je tento spôsob veľmi nákladný.
Taylor S. J. et al. (Tetrahedron: Asymmetry Vol. 4, No. 6, 1993, 117-1128) opisujú spôsob výroby (1R,4S)-1-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu vychádzajúci z (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu. Táto východisková látka sa najprv pomocou mikroorganizmov druhu Pseudomonas solanacearum alebo Pseudomonas fluorescences premení na (1 R,4S)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón, ktorý sa ďalej premení pomocou di-terc-butyldikarbonátu na (lR,4S)-N-terc-butoxykarbonyl-2-aza-bicyklo-[2.2. l]hept-5-en-3-ón a následne redukuje nátriumborohydridom s kyselinou tritluór-octovou na požadovaný produkt.
I tento postup je však veľmi nákladný.
Ďalej opisujú Martinéz et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963-7966) desaťstupnovú syntézu (lR,4S)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu vychádzajúc z dietyl-esteru dialkylmalónovej kyseliny. Tento spôsob výroby je ale taktiež zdĺhavý a v prevádzkovom meradle nevhodný.
Ďalej je známe, že N-substituované (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-óny, ktoré nesú elektronegatívne substituenty, sa môžu redukovať hydridom kovu na zodpovedajúce N-substituované aminoalkoholy (Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645-1648; Taylor et al., ibid).
Naproti tomu je známe, že nesubstituovaný (±)-2
-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón vzorca (II) (II) sa redukuje lítiumalumíniumhydridom na (±)-2-azabicyklo[2.2.1]oktén (Malpass and Tweedle, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1977, 874-884) a že priama redukcia (±)-2-azabicyklo[2.2.2]hept-5-en-3-ónu na zodpovedajúci aminoalkohol sa do tohto času považovala za neuskutočniteľnú (Katagiri et al., ibid+ Taylor et al., ibid).
Taktiež sa opisuje štiepenie racemického l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu pomocou kyseliny (-)-dibenzoylvínnej (US-A 5 034 394). Nevýhodou tejto reakcie je, že kyselina (-)-dibenzoylvínna je drahá a delenie sa musí uskutočňovať za prítomnosti presne definovanej zmesi acetonitrilu a etanolu. Túto zmes rozpúšťadiel nie je možné deliť a musí sa preto spaľovať.
Úlohou predkladaného vynálezu bolo poskytnúť jednoduchý, ekonomický a nenákladný spôsob výroby (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu.
Podstata vynálezu
Prekvapivo sa zistilo, že keď sa (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón vzorca (11) (II) vo forme racemátu alebo jedného zo svojich optických izomérov redukuje hydridom kovu, získa sa jednoduchým spôsobom aminoalkohol vzorca (I)
(I) vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov. Výhodne sa získava racemický cisaminoalkohol vzorca (I).
Ako je v odbore bežné, aminoalkohol vzorca (I) sa môže premeniť pomocou kyseliny na zodpovedajúce soli, ako sú napríklad hydrohalogenidy. Vhodné hydrohalogenidy sú hydrobromidy a hydrochloridy.
Východiskovú látku (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón je možné vyrábať podľa EP-A 0508 352.
Ako hydridy kovov sa môžu použiť hydridy alkalických kovov, hydridy kovov alkalických zemín, ako i binárne alebo komplexné hydridy kovov skupiny boru alebo hliníka, ako borohydridy alkalických kovov a kovov alkalických zemín a aluminiumhydridy alkalických kovov a kovov alkalických zemín.
Vhodnými hydridmi alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín sú LÍH, NaH, KH, BeH2, MgH2 alebo CaH2. Ako binárne borohydridy alkalických kovov a kovov alkalických zemín sa môžu použiť NaBH4, LiBH4) KBH4, NaAlH4, LíA1H4, KA1H4, Mg(BH4)2, Ca(BH4)2,
Mg(AlH4)2, Ca(AlH4)2. Komplexné hydridy kovov skupiny boru a hliníka môžu mať všeobecný vzorec M'M2HnLm, kde n je celé číslo od 1 do 4 a m je celé číslo od 4 do mínus zodpovedajúce číslo n, M1 je atóm alkalického kovu, M2 je bór alebo hliník a L je C].4-alkyl, Cw-alkenyl, C|.4-alkoxy, CN alebo amín. Tieto komplexné hydridy kovov môžu mať tiež všeobecný vzorec M2HoLp, kde M2 má už zmienený význam a O je celé číslo od 0 do 3 a p je celé číslo od 3 do mínus 3 zodpovedajúce číslo p. Ako M’M2HnLm sa môžu použiť LiBH(C2H5)3, LiBHx(OCH3)4.x, kde x je celé číslo od 1 do 3, LiAlH(OC(CH3)3)3, NaAlH2(OC2H4OCH3)2, NaAlH2(C2H5)2, alebo NaBHjCN. Výhodne sa redukcia uskutočňuje borohydridom kovu.
Ako je v odbore známe, môžu sa zmienené hydridy kovov ako napr. LiBH4 pripraviť tiež „in situ“. Zvyčajnou metódou prípravy LiBH4 sú napríklad reakcia borohydridu alkalického kovu s halogenidom lítnym (H. C. Brown et al., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456-4457), reakcia LiH s B2O3 v prítomnosti vodíka a hydrogenačného katalyzátora (EP-A 0 512 895), reakcia LiH s (H5C2)OBF3 (DE-OS 94 77 02) a reakcia LiH s B(OCH3)3 (USA 2,534,533).
Účelne sa používajú hydridy kovov v molámom pomere 1 až 5 molov na 1 mól (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu.
Výhodne sa používajú hydridy kovov, zvlášť NaBH4, s prídavkami lítnych solí. Ako lítne soli je možné použiť LÍCI, LiBr, LiF, Lil, Li2SO4, LiHSO4, Li2CO3, Li(OCHj) a LiCO3.
Účelne sa redukcia uskutočňuje pod inertnou atmosférou ako napríklad pod atmosférou argónu alebo dusíka.
Redukcia sa môže uskutočniť pri teplote od -20 do 200 °C, výhodne pri teplote od 60 do 150 °C.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné aprotické alebo protické rozpúšťadlá. Ako aprotické organické rozpúšťadlá sa môžu použiť éter alebo glykoléter ako napríklad dietyléter, dibutyléter, etylmetyléter, diizopropyléter, terc-butylmetyléter, anizol, dioxan, tetrahydrofurán, mono-glym, diglym a formaldehyddimetylacetál. Ako protické organické rozpúšťadlá sú vhodné C|.6-alkoholy, ako sú metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, terc-butanol, pentanol, terc-amylalkohol alebo hexanol ako i ich zmesi s vodou. Ako protické organické rozpúšťadlá sú taktiež vhodné zmesi jedného z uvedených éterov, glykoléterov s vodou alebo s jedným z uvedených alkoholov ako zmes C|.ó-alkoholu s éterom alebo glykoléterom, zvlášť potom zmes metanolu, etanolu alebo vody s dietyléterom, tetrahydrofuránom, dioxanom, glymom alebo diglymom. Výhodne sa používa protické organické rozpúšťadlo ako zmes C].6-alkoholu alebo vody s éterom alebo glykoléterom.
V jednom z výhodných uskutočnení sa redukcia uskutočňuje v prítomnosti prídavku ako v prítomnosti vody alebo jedno- či viacvalenčných C^-alkoholov. Ako jednovalenčné C^-alkoholy je možné použiť metanol, etanol, metoxyetanol, n-propanol, izopropanol, izobutanol, terc-butanol a n-butanol. Ako viacvalenčné alkoholy je možné použiť dioly ako butandiol a trioly ako glycerín. Zvlášť sa ako C|.6-alkohol používa metanol a etanol. Účelne sa pritom používa C].6-alkohol v molámom pomere od 2 do 15 mól na 1 mól (±)-2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-3-ónu.
Keď sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti uvedených alkoholov, môže „in situ“ dôjsť k tvorbe (medziprodukt) zodpovedajúceho esteru aminokyseliny. To znamená, že pokiaľ sa použije (+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón ako východisková látka, môže podľa tohto vynálezu dôjsť k tvorbe zodpovedajúceho esteru (+)-aminokyseliny.
Keď sa použije (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón ako východisková látka, môže podľa tohto vynálezu dôjsť k tvorbe zodpovedajúceho esteru (-)-aminokyseliny ako medziprouktu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Redukcia acyl- alebo nesubstituovaného 2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-en-3-ónu
1.1 Výroba cis-(±)-acetyl-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu v bezvodom protickom organickom rozpúšťadle pomocou nátriumborohydridu
280 g 2-Metyl-2-butanolu (amylalkoholu) a 15,2 g nátriumborohydridu (0,4 moly) sa zmiešalo v sulfonačnej banke pri 20 °C. K tejto suspenzii sa postupne v priebehu 2 h pri 20 °C pridala zmes 907 g (±)-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu (0,6 molov) v 37,5 g metanolu (2 ekvivalenty, vzťažené na (±)-acetyl-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-ón). Potom sa reakčná zmes miešala ešte 3 h pri 20 °C. Rozpúšťadlo sa čo najviac odparilo (40 °C). S cieľom odstrániť bór sa pridalo 280 g metanolu a
27.2 g kyseliny mravčej. Táto zmes sa zahriala na 25 - 30 °C a pri tejto teplote sa oddestiloval azeotrop metylborát/metanol (13 až 8 kPa). Vylúčený mravčan sodný sa odfiltroval a filtrát sa odparil. Získalo sa 93,4 g surového produktu ako číry viskózny olej, výťažok surového produktu s obsahom: cca 84-85 %.
1.2 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu
Suspenzia (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu (10,00 g, 91,6 mmólu) a lítiumborohydridu (4,00 g, 183,7 mmólu) v suchom dioxáne (100 ml) sa zahrievala pod inertnou atmosféru (argón) 4 h pri 110 °C pri refluxnej teplote. Po tomto čase zreagovalo zhruba 20 - 25 % východiskovej látky na produkt (GC-analýza s benzofenónom ako interným štandardom po spracovaní reakčnej zmesi; spracovanie: 0,05 ml reakčnej zmesi sa zmiešalo s 0,1 ml IM HC1 a potom prídavkom 0,2 ml IM NaOH sa upravilo pH na zásadité prostredie). Štruktúra produktu sa overila pomocou H-NMR, GC a GC-MS.
1.3 Výroba cis-(+)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu (+)-2-Azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón (1,0 g, 9,2 mmólu) a lítiumborohydrid (0,4 g, 18,4 mmólu) v 10 ml dioxánu sa pod inertnou atmosférou zmiešali v 25 ml guľatej banke a zmes sa 3 h refluxovala pri 110 °C. Prebytočné redukčné činidlo sa rozložilo prídavkom cca 5 ml polokoncentrovanej HC1 (nastavené na pH 3). Okamžite potom sa roztok upravil pridaním cca 1 ml tlmivého roztoku nasýteného roztoku NaHCO3 na pH 8. GC analýza ukázala tvorbu produktu. Celá reakčná zmes sa odparila do sucha a čistila sa pomocou stĺpcovej chromatografie (gradient: hexán/etylacetát/MeOH = 1 : 1 : 1 až MeOH). Týmto spôsobom sa získal cis-(+)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón a zodpovedajúci (+)-aminolakohol.
1.4 Výroba cis-(-)-l -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu (-)-2-Azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón (1,0 g, 9,2 mmólu) a lítiumborohydrid (0,4 g, 18,4 mmólu) v 10 ml dioxánu sa pod inertnou atmosférou zmiešali v 25 ml guľatej banke a zmes sa 3 h refluxovala pri 110 °C. Prebytočné redukčné činidlo sa rozložilo prídavkom cca 5 ml polokoncentrovanej HC1 (nastavené na pH 3). Okamžite potom sa roztok upravil pridaním cca 1 ml tlmivého roztoku nasýteného roztoku NaHCO3 na pH 8. GC analýza ukázala tvorbu produktu v 18 % výťažku (GC štandard je benzofenón). Celá reakčná zmes sa odparila do sucha a čistila sa pomocou stĺpcovej chromatografie (gradient: hexán/etylacetát/MeOH = 1 : 1 : 1 až MeOH). Týmto spôsobom sa opäť získalo 0,43 g (43 %) cis-(-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu a výťažok zodpovedajúceho (-)-aminolakoholu bol 0,04 g (4 %). Pomocou HPLC bolo možné detegovať iba (-)-enantiomér aminoalkoholu. Hodnota ee produktu bola takto > 98 %.
1.5 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu v alkohole
V guľatej 100 ml banke vybavenej magnetickým miešadlom sa pod inertnou atmosférou zmiešalo 3,0 g (27,5 mmólu) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu a 1,2 g (28,3 mmólu) lítiumborohydridu v 35 g 2-butanolu. Zmes sa 3 h miešala pri 60 °C. GC analýza vzorky (spracovanie: 0,1 g vzorky sa okyslilo pomocou 0,2 ml IM HC1, potom sa rýchlo zalkalizovalo pomocou 0,1 ml nasýteného NaHCOj) ukázala po tomto čase tvorbu produktu vo výťažku 12 %. (GC-štandard je benzofenón).
1.6 Výroba cis(±)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu v zmesi alkohol/éter
V guľatej 10 ml banke sa pod inertnou atmosférou zmiešalo 0,5 g (4,6 mmólu) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu a 0,59 g (18,4 mmólu) metanolu v 7,5 ml dioxánu (absolútny). Pridalo sa 0,21 g (9,2 mmólu) lítiumborohydridu a zmes sa zahrievala počas 4 h pri 60 °C. Potom sa zmes ochladila na 5 °C pomocou ľadového kúpeľa a k reakčnej zmesi sa pridalo 10 ml polokoncentrovanej HC1 (búrlivá reakcia, tvorba plynov), čím došlo k vzniku číreho nažltlého roztoku. Táto zmes sa priamo analyzovala kvantitatívnou iónovou chromatografiou. Zmes obsahovala 0,60 mmólov (13,1 %) cis-(±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu (určil sa ako HCl-soľ zodpovedajúcej aminokyseliny, ktorá je výsledkom kyslej hydrolýzy (±)-2-azabicyklo[2.2. l]hept-5-en-3-ónu) a 3,06 mmólu produktu, zodpovedajúceho výťažku 66,8 % aminoalkoholu.
1.7 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu v prítomnosti vody alebo rôznych alkoholov
V guľatej 10 ml banke sa zmiešalo 0,5 g (4,6 mmólu) (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu a 0,30 g (13,7 mmólu) lítiumborohydridu v 7,5 ml absolútneho dioxánu a zmes sa zahnala na 60 °C.
Pri tejto teplote sa v priebehu 30 minút pomocou striekačky prikvapkalo X mmólov prídavku Y (alkohol alebo voda). Zmes sa stále miešala 2 h pri 60 °C, ochladila na cca 20 °C a naliala do cca 10 ml polokoncentrovanej HCI. Zloženie sa stanovilo potom priamo pomocou kvantitatívnej iónovej chromatografie (pozri tabuľka 1).
1.8 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu s rôznym množstvom metanolu
Reakcia sa uskutočnila za rovnakých podmienok ako v príklade 1.7, s výnimkou faktu, že namiesto prídavku Y sa reakcia uskutočnila v rôznych koncentráciách metanolu. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabutka 2
Príklad Metanol Metanol (±)-2-azabicyklo[2.2.1)hept-5-én-3-ón Aminoalkohol
mmôl ekvivalenty výťažok %
1.8.1 9,2 27,5 44,8
1.8.2 18,3 2 13.1 66,8
1.8.3 27,5 3 24,7 54,8
1.8.4 36,6 4 5.7 56,8
1.8.5 45,8 5 12,0 58,3
1.8.6 55,0 6 7.2 33,0
1.9 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu s rôznymi rozpúšťadlami
Reakcia sa uskutočnila za rovnakých podmienok ako v príklade 1.7 s výnimkou faktu, že namiesto prídavku Y sa prikvapkalo 1,1 g metanolu a namiesto dioxánu sa reakcia uskutočnila v rôznych iných rozpúšťadlách (7,5 ml) a stanovil sa obsah zložiek. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Príklad Rozpúšťadlo (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept· Aminoalkohol 5-én-3-ón
výťažok %
í.9.1 dioxán 13,5 79,8
1.9.2 dietyléter 10,8 68.6
1.9.3 tetrahydrofurán 22.4 67,6
1.Θ.4 dlizepropyl-éter 12,5 51,3
1.9.5 terc-buty i metyléter 10.0 71,3
1.9.6 meno-glym 15,5 75,3
1.9.7 fomadenyodimetylacetál 12,0 74,2
1.10 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu s rôznymi prídavkami LÍBH4
Reakcia sa uskutočnila za rovnakých podmienok ako v príklade 1.7 s výnimkou faktu, že namiesto prídavku Y sa pridalo 2,5 mólu metanolu a reakcia sa uskutočnila s rôznymi LiBH4 koncentráciami a stanovil sa obsah zložiek. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Príklad LÍBH4 LÍBH4 (t)-2-azabícyk|o[2.2.1Jhept-5-én-3-ón Aminoalkohol
mmál ekvivalenty výťažok %
1.10.1 4,6 1 11,9 47,9
1.10.2 6.9 1.5 9,6 45,6
1.10.3 9.2 2 12.7 71,3
1.10.4 11.5 2.5 13,3 74 5
1.10.5 13,8 3 12.8 77.1
1.10.6 16,1 3.5 12.7 62,4
Tabuľka 1
Príklad Prídavok Y X X (±)-2-azabícyklo- Aminoalkohol [2.2.1]-hept-5-én-3-ón
mmál ekv. výťažok %
1.7.1 15 52
1.7.2 voda 17,1 1,25 23,3 67,5
1.7.3 voda 34,3 2,5 32,3 58,3
1.7.4 metanol 34,3 2,5 4,5 83,1
1.7,5 etanol 34,3 2,5 6,5 74.7
1.7.6 izopropanol 34,3 2,5 28,1 52,3
1.11 Výroba cis-(+)- alebo (-)-l-amino-4-(hydroxymetyl)2-cyklopenténu za prítomnosti rôznych alkoholov eventuálne za prítomnosti vody v rôznych rozpúšťadlách
V guľatej 10 ml banke vybavenej magnetickým miešadlom sa zmiešalo 0,5 g (4,6 mmólu) (+)- alebo (-)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu a 0,30 g (13,7 mmólu) lítiumborohydridu v 6 ml rôznych rozpúšťadiel a táto zmes sa zahriala na 60 °C. Pri tejto teplote v priebehu 30 minút sa striekačkou prikvapkalo 34,3 mmólu prídavku Y. Zmes sa miešala 2 h pri 60 °C, ochladila na cca 20 °C a naliala sa do cca 10 ml polokoncentrovanej HCI. Zmes sa priamo analyzovala kvantitatívnou iónovou chromatografiou (tabuľ ka 5). Hodnota ee sa stanovila pomocou HPLC. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5 (-)-2- (+)-2- Aminoalkohoi azab icyklo{2.2.1]- azabicyklo(2.2.1 ]hept-5-én-3-ón hep1-5rén-3-ón
Príklad ce Rozpúšťadlo Prídavok Výťažok (IC) ee HPLC
1 11.1 98,0 dioxán voda 64,3 >99,C
1.11.2 98.0 glym voda 68,0 >99,0
1.11.3 75,9 dioxán voda 65,1 76,0
1.11.4 75,9 glym voda 63,5 75,6
1.11.5 50,2 dioxán voda 74,8 51,4
1 11.6 51,6 glym voda 64,1 53,0
1.11.7 25.3 dioxán voda 61,1 30,4
1.11.8 25.6 glym voda 61.0 29,6
1.11.9 98,0 dioxán metanol 83,1 98.2
1.11.10 98.0 glym metanol 81,5 99,2
1.11.11 75,9 dioxán metanol 81,4 78,0
1.11.12 76,2 glym metanol 79,9 78,6
1.11.13 50,4 dioxán metanol 81,3 54,4
1.11.14 51.5 glym metanol 82.0 55,2
1.11.15 24.8 dioxán metanol 65.2 27,4
1.11.16 27,8 glym metanol 81,7 32.2
1.11.17 98,0 dioxán etanol 80.8 80,8
1.11.18 98.0 glym etanol 85,1 85,1
1.11.19 75.5 dioxán etanol 85,3 78,2
1.11 20 75.6 glym etanol 83.6 78,4
1.11.21 50,7 dioxán etanol 76,3 54,4
1.11 22 51.1 glym etanol 71,3 55,2
1.11 23 25.4 dioxán etanol 73,0 28.6
1.11 24 25.5 glym etanol 75,0 28,6
1.11 25 dioxán voda 82.0 >99.0
1.1126 glym voda 59,5 >99.0
1 11 27 dioxán voda 79.0 52,2
1 1128 glym voda 61,3 52.0
1 11 29 dioxán metanol 77,2 >99,0
1 11 30 glym metanol 80.0 >99,0
1.11 31 dioxán metanol 80,8 46.8
1.11 32 glym metanol 80,g 48,8
1.12 Výroba cis-(±)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu pomocou nátriumbo-rohydridu v rôznych alkoholoch
Analogicky ako v príklade 1.7 sa táto reakcia uskutočnila s rôznymi prídavkami (alkoholy alebo voda). Na rozdiel od príkladu 1.7 sa však použil nátriumborohydrid (0,51 g, 13,7 mmólov) ako redukčné činidlo. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Príklad Prídavok Ϊ x x (±)-2-azabicyklo[2.2.1}- Aminoalkohol hept-5-én-3-ôn
mmol ekv. výťažok %
1.12.1 voda 17,1 1,25 75,4 20,1
1.122 voda 34,3 2,5 71.9 26,7
1 12 3 metanol 34.3 2.5 39.2 22.2
1,12.4 etanol 34,3 2,5 67,8 8.6
1.12.5 - - 62,2 3.5
1.13 Výroba cis-(+)-l-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu pomocou NaBH3CN
V sulfonačnej 100 ml banke vybavenej mechanickým micšadlom sa cez noc počas 15 h pri 110 °C refluxovala zmes 60 ml dioxánu a 8,6 g (137 mmólov) nátriumkyánborohydridu spolu s 11,9 g (137 mmólov) lítiumbromidu. Potom sa zmes ochladila na 60 °C a v priebehu 30 minút sa prikvapkal roztok 5,0 g (45,8 mmólov) (±)-2-aza bicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu s 15 ml metanolu. Biela suspenzia sa miešala 3 h pri 60 °C, ochladila na cca 5 °C a naliala do cca 100 ml polokoncentrovanej HCI. Zloženie sa potom priamo určilo pomocou kvantitatívnej iónovej chromatografie. Výťažok aminoalkoholu bol cca 4 %.
Príklad 2
Výroba (1 R,4S)-1 -amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténhydrochloridu
2.1 Redukcia (-)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3 -ónu
Do 2 1 autoklávu (V4A) sa pod N2 nadávkovalo 61,4 g nátriumborohydridu 97,5% (1,623 molov), 70,2 g lítiumchloridu 98,5% (1,656 molov), 13,2 g Celitu a 1410 g tetrahydrofuránu. Autokláv sa uzavrel, zohrial na vnútornú teplotu 130 °C a jeho obsah sa miešal pri tejto teplote počas 4,5 h (max. 800 kPa). Po ochladení na cca 60 °C sa soli nerozpustné v tetrahydrofuráne (NaCl, NaBH4) odfiltrovali. Tieto soli sa premyli 353 g tetrahydrofuránu a spojené filtráty sa zahustili destiláciou zhruba na jednu polovicu v 1 1 sklenenej miešačke (destilát 1: cca 710 g tetrahydrofuránu). Potom ďalšou destiláciou a proporčným pridávaním spolu 936 g dioxánu sa výmena rozpúšťadla skončila (destilát 2: cca 1289 g tetrahydrofurán/dioxán).
K suspenzii LiBH4 ochladenej na cca 60 °C sa pridalo 56,7 g (-)-2-aza-bicyklo[2.2.1]-hept-5-en-3-ónu (96,7 %). Pri počiatočnej teplote cca 60 °C sa presne v priebehu jednej hodiny pridalo 132,5 g metanolu tak, aby sa teplota pohybovala v rozsahu 58 - 62 °C. Reakcia prebiehala ďalšiu hodinu pri 60 °C. Potom sa pridalo ďalších 397,0 g metanolu (vzorka obsahuje analytický výťažok 70,5 %) a obsah sklenenej miešačky sa ochladil na 0 °C. Pri tejto teplote sa do reakčnej zmesi zaviedlo 90,0 g HCI (ľahko exotermná) a zmes sa ďalej miešala 1 h pri cca 0 °C. Destiláciou za normálneho tlaku (až po teplotu 75 °C na hlave kolóny) sa oddestilovali nižšie vriace podiely (metanol, boráty) a cca 70 % dioxánu (destilát 3: cca 1093 g). Potom sa pomocou vákuovej destilácie (cca 3 kPa) a proporčného prídavku celkom 282 g 1-pentanolu uskutočnila výmena rozpúšťadiel (destilát 4: cca 240 g dioxán/pentanol). Po pridaní ďalších 302 g 1-pentanolu sa zmes miešala 1 h pri 50 °C a vylúčené soli, cca 39 g váha vlhkej hmoty, sa odfiltrovali a premyli 200 g 1-pentanolu. Spojené filtráty sa pomocou ďalšej vákuovej destilácie (cca 2 kPa) odparili (destilát 5: cca 235 g 1-pentanolu). Potom sa pri cca 50 °C pridalo 236 g acetónu a reakčná zmes sa naočkovala niekoľkými kryštálmi (lR,4S)-amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu. V priebehu 1 hodiny sa zmes ochladila na 5 °C a s cieľom skončiť kryštalizáciu sa zmes ďalej miešala 6 hodín pri teplote 5 °C. Kryštály sa odfiltrovali, premyli 63 g acetónu a pri teplote maximálne 50 °C sušili vo vákuovej sušiarni (1 kPa). Získalo sa 83,5 g surového produktu* (obsah 56,5 %). To zodpovedá výťažku 61,4 % vzťažené na nasadený (-)-2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-5-en-3-ón.
2.2 Redukcia (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ónu
Do 2 1 autoklávu (V4A) sa pod N2 nadávkovalo 41,56 g nátriumborohydridu 97,5% (1,071 molov), 51,48 g lítiumchloridu 98,5 % (1,196 molov), 9,30 g Celitu a 955,0 g tetrahydrofuránu. Autokláv sa uzavrel, zohrial na vnútornú teplotu 130 °C a jeho obsah sa miešal pri tejto teplote počas 6 hodín (max. 630 kPa). Po ochladení na cca 60 °C sa soli nerozpustné v tetrahydrofuráne (NaCl, NaBH4) odfiltrovali. Tieto soli sa premyli 239,0 g tetrahydrofuránu a spojené filtráty sa zahustili destiláciou zhruba na jednu polovicu v 1 1 sklenenej miešačke (destilát 1: cca 590 g tetrahydrofuránu). Potom ďalšou destiláciou a proporčným pridávaním spolu 661,0 g dioxánu sa uskutočnila výmena rozpúšťadla (destilát 2: cca 685 g tetrahydrofurán/dioxán).
K suspenzii LiBH4 ochladenej na cca 60 °C sa pridalo 36,0 g 2-aza-bicyklo[2.2.1]-hept-5-en-3-ónu (97,5 %). Pri počiatočnej teplote cca 60 °C sa presne v priebehu jednej hodiny pridalo 77,6 g metanolu tak, aby sa teplota pohybovala v rozsahu 58 - 62 °C. Reakcia prebiehala ďalšiu hodinu pri 60 °C. Potom sa pridalo ďalších 233,0 g metanolu (vzorka obsahuje analytický výťažok 70,5 %) a obsah sklenenej miešačky sa ochladil na 0 °C. Pri tejto teplote sa do reakčnej zmesi zaviedlo 52,9 g HC1 (ľahko exotermná) a zmes sa ďalej miešala 1 h pri cca 0 °C. Destiláciou za normálneho tlaku (až po teplotu 75 °C na hlave kolóny) sa oddestilovali nižšie vriace podiely (metanol, bóester) a cca 70 % dioxánu (destilát 3: cca 700 g). Potom sa pomocou vákuovej destilácie (cca 3 kPa) a proporčného prídavku celkom 169,4 g 1-pentanolu uskutočnila výmena rozpúšťadiel (destilát 4: cca 183 g dioxán/pentanol). Po pridaní ďalších 127,1 g 1-pentanolu sa zmes miešala 1 h pri teplote 50 °C a vylúčené soli, cca 41 g váha vlhkej hmoty, sa odfiltrovali a premyli 63,5 g 1-pentanolu. Spojené filtráty sa pomocou ďalšej vákuovej destilácie (cca 2 kPa) odparili (destilát 5: cca 235 g 1-pentanolu). Potom sa pri cca 50 °C pridalo 238,0 g acetónu a reakčná zmes sa naočkovala niekoľkými kryštálmi aminoalkoholhydrochloridu. V priebehu 1 hodiny sa zmes ochladila na 5 °C a s cieľom skončiť kryštalizáciu sa zmes ďalej miešala 6 hodín pri teplote 5 °C. Kryštály sa odfiltrovali, premyli 61,0 g acetónu a pri teplote maximálne 50 °C sušili vo vákuovej sušiarni (1 kPa). Získalo sa 50,0 g surového produktu* (obsah 50 % aminoalkohol-hydrochloridu). To zodpovedalo výťažku 52,0 % vzťažené na nasadený 2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-ón.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby aminoalkoholu vzorca (I)
    5. Spôsob podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že sa redukcia uskutočňuje v prítomnosti prídavku vody alebo jedno- či viacsýtneho Ci.6-alkoholu.
    Koniec dokumentu vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov, vyznačujúci sa tým, že sa redukuje 2-azabicyklo[2.2.1]-hept-5-en-3-ón vzorca (II)
    Cť vo forme racemátu alebo jedného zo svojich opticky aktívnych izomérov pomocou hydridu kovu.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa ako hydrid kovu použije borohydrid kovu.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa redukcia uskutočňuje pri teplote -20 až 200 °C.
  4. 4. Spôsob podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že sa redukcia uskutočňuje v aprotickom alebo protickom organickom rozpúšťadle prípadne v zodpovedajúcej zmesi rozpúšťadiel.
SK1615-98A 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov SK284416B6 (sk)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH273997 1997-11-27
CH278197 1997-12-03
CH13398 1998-01-21
CH72398 1998-03-27
EP98118895 1998-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK161598A3 SK161598A3 (en) 2000-03-13
SK284416B6 true SK284416B6 (sk) 2005-03-04

Family

ID=27508776

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK402-2004A SK284595B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby (1S,4R)-4-(2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl)-2- cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí
SK401-2004A SK284594B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli
SK1615-98A SK284416B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov
SK403-2004A SK284596B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purin-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK402-2004A SK284595B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby (1S,4R)-4-(2-amino-6-chlór-9H-purín-9-yl)-2- cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí
SK401-2004A SK284594B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov a ich soli

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK403-2004A SK284596B6 (sk) 1997-11-27 1998-11-23 Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purin-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu alebo jeho solí

Country Status (18)

Country Link
US (5) US6723868B1 (sk)
EP (5) EP0926131B1 (sk)
JP (4) JP4372873B2 (sk)
KR (4) KR100615370B1 (sk)
CN (4) CN1277807C (sk)
AT (4) ATE259345T1 (sk)
CA (4) CA2591566C (sk)
CZ (4) CZ298913B6 (sk)
DE (4) DE59813589D1 (sk)
DK (3) DK0926131T3 (sk)
ES (3) ES2312906T3 (sk)
HK (2) HK1070050A1 (sk)
HU (3) HU226473B1 (sk)
IL (5) IL142622A (sk)
NO (4) NO318697B1 (sk)
PL (2) PL200436B1 (sk)
PT (4) PT926131E (sk)
SK (4) SK284595B6 (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL143229A0 (en) * 1998-12-23 2002-04-21 Lonza Ag Method for producing optically active 1-amino-4-(hydroxymethyl)-cyclopent-2-ene derivatives
US8042740B2 (en) * 2000-11-24 2011-10-25 Metrologic Instruments, Inc. Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume
CN100413972C (zh) * 2001-09-25 2008-08-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备取代的2-氨基-3-(2-氨基-苯硫基)-丙酸的酶催化方法
KR100684772B1 (ko) 2004-12-08 2007-02-22 주식회사농심 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법.
US8805134B1 (en) 2012-02-17 2014-08-12 Soraa Laser Diode, Inc. Methods and apparatus for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices
US9250044B1 (en) 2009-05-29 2016-02-02 Soraa Laser Diode, Inc. Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use
US9039655B2 (en) 2009-11-06 2015-05-26 Crisi Medical Systems, Inc. Medication injection site and data collection system
CN102603652A (zh) * 2011-12-27 2012-07-25 河南师范大学 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法
CN102719512B (zh) * 2012-06-21 2014-06-11 浙江工业大学 一种r-2-（4-羟基苯氧基）丙酸酯的制备方法
CN104098478B (zh) * 2013-04-08 2017-05-17 安徽贝克联合制药有限公司 一种氨基醇的拆分方法
US10385006B2 (en) * 2014-10-27 2019-08-20 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
CN106220515A (zh) * 2016-08-12 2016-12-14 郸城巨鑫生物科技有限公司 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法
WO2018065504A1 (en) * 2016-10-06 2018-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US11239637B2 (en) 2018-12-21 2022-02-01 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber delivered laser induced white light system
US11421843B2 (en) 2018-12-21 2022-08-23 Kyocera Sld Laser, Inc. Fiber-delivered laser-induced dynamic light system
CN109735582B (zh) * 2018-12-24 2022-06-21 浙江工业大学 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法
US11884202B2 (en) 2019-01-18 2024-01-30 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system
US12000552B2 (en) 2019-01-18 2024-06-04 Kyocera Sld Laser, Inc. Laser-based fiber-coupled white light system for a vehicle
CN116730856B (zh) * 2023-06-19 2024-06-07 浙江竹子制药有限公司 一种氨甲环酸的合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2534533A (en) 1945-11-05 1950-12-19 Hermann I Schlesinger Methods of preparing alkali metal borohydrides
DE947702C (de) 1954-07-16 1956-08-23 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride
US4268672A (en) * 1977-02-09 1981-05-19 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4138562A (en) 1977-02-09 1979-02-06 The Regents Of The University Of Minnesota Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
GB8815265D0 (en) * 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
AU626314B2 (en) * 1988-09-09 1992-07-30 Ferag Ag Method and means for tabloid further processing
MY104575A (en) * 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
JPH0484896A (ja) * 1990-07-26 1992-03-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 光学活性なイソインドリン―１―オン誘導体の製造法
US5200527A (en) 1991-04-08 1993-04-06 Lonza Ltd. Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one
FR2676042B1 (fr) 1991-05-02 1993-07-23 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation d'un borohydrure de metal alcalin tel que le borohydrure de lithium.
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
GB9417249D0 (en) * 1994-08-26 1994-10-19 Wellcome Found A novel salt
JPH09124564A (ja) * 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
CA2237936A1 (en) * 1995-11-16 1997-05-22 G.D. Searle & Co. N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates
CZ296447B6 (cs) * 1996-05-30 2006-03-15 Lonza Ag Mikroorganismy, enzym nebo enzymový extrakt a zpusob výroby derivátu cyklopentenu
SK284810B6 (sk) * 1997-05-13 2005-12-01 Lonza Ag Spôsob výroby (1S,4R)- alebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlór-9-H- purín-9-yl)-2-cyklopentén-1-metanolu
GB9721780D0 (en) * 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
US20070123545A1 (en) 2007-05-31
EP1508565B1 (de) 2008-08-13
NO20044370L (no) 1999-05-28
US7229981B2 (en) 2007-06-12
EP1657243B1 (de) 2010-08-18
IL127277A0 (en) 1999-09-22
IL142622A (en) 2004-08-31
DE59814270D1 (de) 2008-09-25
HU226473B1 (en) 2008-12-29
NO327575B1 (no) 2009-08-17
JP2009221215A (ja) 2009-10-01
ES2215264T3 (es) 2004-10-01
PT1657243E (pt) 2010-11-08
CN1218795A (zh) 1999-06-09
ES2270192T3 (es) 2007-04-01
IL142623A (en) 2004-08-31
PL200436B1 (pl) 2009-01-30
KR100615370B1 (ko) 2007-04-26
US6723868B1 (en) 2004-04-20
NO326251B1 (no) 2008-10-27
IL127277A (en) 2004-08-31
CA2591566A1 (en) 1999-05-27
HU225895B1 (en) 2007-12-28
JPH11228510A (ja) 1999-08-24
KR100584638B1 (ko) 2006-05-30
CN1550500A (zh) 2004-12-01
US7358073B2 (en) 2008-04-15
JP2009227685A (ja) 2009-10-08
HK1070050A1 (en) 2005-06-10
CZ381798A3 (cs) 1999-06-16
US20020010360A1 (en) 2002-01-24
CZ298102B6 (cs) 2007-06-20
ATE404689T1 (de) 2008-08-15
IL160787A0 (en) 2004-08-31
SK284596B6 (sk) 2005-07-01
HU9802758D0 (en) 1999-01-28
DK1418170T3 (da) 2006-10-09
CA2591818A1 (en) 1999-05-27
CA2254693C (en) 2009-06-30
SK284595B6 (sk) 2005-07-01
HUP9802758A3 (en) 2000-09-28
EP0926131B1 (de) 2004-02-11
HUP9802758A2 (hu) 2000-03-28
US20040142436A1 (en) 2004-07-22
NO318697B1 (no) 2005-04-25
ATE328863T1 (de) 2006-06-15
NO985511L (no) 1999-05-28
ATE259345T1 (de) 2004-02-15
SK161598A3 (en) 2000-03-13
EP0926131A3 (de) 2000-03-22
US7338945B2 (en) 2008-03-04
CA2591818C (en) 2010-08-03
KR100672268B1 (ko) 2007-01-24
CN1550553A (zh) 2004-12-01
HK1070103A1 (en) 2005-06-10
PT926131E (pt) 2004-06-30
PT1418170E (pt) 2006-10-31
KR19990045530A (ko) 1999-06-25
DE59810751D1 (de) 2004-03-18
NO985511D0 (no) 1998-11-26
CZ298144B6 (cs) 2007-07-04
KR20060013698A (ko) 2006-02-13
KR100648030B1 (ko) 2006-11-23
CZ299083B6 (cs) 2008-04-16
CN1277807C (zh) 2006-10-04
SK284594B6 (sk) 2005-07-01
HU0700624D0 (en) 2007-11-28
KR20060013697A (ko) 2006-02-13
CA2591571A1 (en) 1999-05-27
PL207859B1 (pl) 2011-02-28
EP1982985A2 (de) 2008-10-22
DE59814466D1 (de) 2010-09-30
US6448402B2 (en) 2002-09-10
US20060211862A1 (en) 2006-09-21
IL160787A (en) 2011-02-28
EP1418170B1 (de) 2006-06-07
NO20044369L (no) 1999-05-28
KR20060015690A (ko) 2006-02-17
CN1323057C (zh) 2007-06-27
ES2312906T3 (es) 2009-03-01
CN1259306C (zh) 2006-06-14
EP1508565A1 (de) 2005-02-23
EP1418170A3 (de) 2004-05-19
DE59813589D1 (de) 2006-07-20
EP1657243A1 (de) 2006-05-17
CN1550490A (zh) 2004-12-01
NO20044368L (no) 1999-05-28
HU226475B1 (en) 2009-01-28
EP0926131A2 (de) 1999-06-30
CA2591566C (en) 2010-12-14
DK0926131T3 (da) 2004-05-24
PT1508565E (pt) 2008-11-24
CA2254693A1 (en) 1999-05-27
HU0700623D0 (en) 2007-11-28
EP1418170A2 (de) 2004-05-12
DK1657243T3 (da) 2010-11-22
PL329989A1 (en) 1999-06-07
JP4372873B2 (ja) 2009-11-25
CZ298913B6 (cs) 2008-03-12
ATE478073T1 (de) 2010-09-15
EP1982985A3 (de) 2008-11-05
JP2009227684A (ja) 2009-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284416B6 (sk) Spôsob výroby derivátov aminoalkoholov
EP0162444B1 (en) Process for preparing rimantadine
US20100094055A1 (en) Process for the preparation of phenethylamine derivatives
CN101003486B (zh) 手性脂肪环氨基醇的制法
US20100168385A1 (en) Process for preparing enantiomerically enriched amino-alcohols
CN116354835A (zh) 一种盐酸文拉法辛ep杂质h的制备方法
MXPA98009879A (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de aminoalcohol y su conversion adicional a (1r,4s)-4-((2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)-amino)-2-ciclopenten-1-metanol
JPS60260544A (ja) １，４−ジアミノブタンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20111123