JP2009227685A - アミノアルコール誘導体の製造方法およびその(1r,4s)−4−[(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルムアミド−4−ピリミジニル)アミノ−2−シクロペンテニル−1−メタノ−ル - Google Patents
アミノアルコール誘導体の製造方法およびその(1r,4s)−4−[(2−アミノ−6−クロロ−5−ホルムアミド−4−ピリミジニル)アミノ−2−シクロペンテニル−1−メタノ−ル Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンから出発して式Iのラセミ体アミノアルコールを合成し、続いて光学活性な酒石酸で光学分割し、得られた2種の光学活性なアミノアルコールに対し、それぞれN−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ホルムアミドと反応させ、さらに分子内環化することにより(1S,4R)−または(1R,4S)−4−(2−アミノ−6−クロロ−9−H−プリン−9−イル)−2−シクロペンテニル−1−メタノールとする。
【選択図】なし
Description
さらに、ラセミ体の1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンを、(−)−ジベンジル酒石酸を使用して光学分割することも知られている(US−A5034394)。この反応は、一方で(−)−ジベンジル酒石酸が高価であること、および他方で、正確に配合されたアセトニトリルとエタノ−ルとの混合物の存在下に分割を行なわなければならない、という欠点がある。この溶媒混合物は分離できず、従って焼却処理するほかない。
ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるものを、アルカリ金属水酸化物を用いて加水分解することにより、下記の式のアミノアルコールの、
対応するアシル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンの、ラセミ体または光学活性体のひとつの形であるものから、すでに記述した金属水素化物を使用して、無水の溶媒中で製造する。
1.1
cis−(±)−アセチル−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの、無水プロティック有機溶媒中におけるナトリウムボロハイドライドを用いた還元
2−メチル−2−ブタノール(アミルアルコール)280gおよびナトリウムボロハイドライド15.2g(0.4mol)を、スルホン化フラスコに、20℃で装入した。その結果生じた懸濁液に、(±)−アセチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン907g(0.6mol)とメタノール37.5g((±)−アセチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン基準で2当量)との混合物を、2時間にわたって、20℃で計り入れた。反応混合物をさらに3時間、20℃で攪拌した。溶剤をできるだけ蒸発させ除去した(40℃)。メタノール280gおよび蟻酸27.2gを入れ、混合物を25〜30℃に温め、この温度(130〜80mbar)においてホウ酸メチル/メタノールの共沸混合物を蒸留除去することによって、ホウ素を除去した。沈殿した蟻酸ナトリウムを濾過により分離し、濾液を蒸発により減容して、93.4gの粗生成物を、透明でねばい油状物として得た。粗生成物の収率:約84〜85%。
cis−(±)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの製造(±)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3 −オン(10.00g,91.6mmol)とリチウムボロハイドライド(4.00g,183.7mmol)との乾燥ジオキサン(100ml)中の懸濁液を、不活性ガス(アルゴン)雰囲気下に4時間、還流温度より低い110℃に加熱した。この反応時間をへて、約20〜25%の出発物質が反応し、生成物となった。(反応混合物の処理後、ベンゾフェノンを内部標準とするGC分析による。処理は、0.05mlの反応混合物を1M−HClの0.1mlでクエンチし、ただちに1M−NaOHを用いてアルカリ性にすることにより行なった。)生成物の構造の確認は、H−NMR、GCおよびGC−MSにより行なった。
cis−(+)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの製造容量25mlの丸底フラスコ内で、(+)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン1.0g(9.2mmol)およびリチウムボロハイドライド0.4g(18.4mmol)を、不活性ガス雰囲気下にジオキサン10ml中に入れ、混合物を3時間、110℃において還流させた。約5mlの半濃塩酸を加えて(pHを3に調整)、過剰の還元剤を破壊した。この混合物に直ちに約1mlのNaHCO3溶液を加えて、緩衝した(pH8)。GC分析の結果は、目的物が生成したことを示していた。全体の反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した。(勾配:ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=1:1:1→MeOH) このようにして cis−(+)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンおよび対応する(+)−アミノアルコールが得られた。
cis−(−)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの製造容量25mlの丸底フラスコ内で、(−)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン1.0g(9.2mmol)およびリチウムボロハイドライド0.4g(18.4mmol)を、不活性ガス雰囲気下にジオキサン10ml中に入れ、混合物を3時間、110℃において還流させた。約5mlの半濃塩酸を加えて(pHを3に調整)、過剰の還元剤を破壊した。この混合物に直ちに約1mlのNaHCO3溶液を加えて、緩衝した(pH8)。GC分析の結果は、目的物が18%の収率で(GC標準はベンゾフェノン)生成したことを示していた。全体の反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した。(勾配:ヘキサン/酢酸エチル/MeOH=1:1:1→MeOH) このようにして0.43g(43%)の cis−(−)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンが単離され、0.04g(4%)の対応する(−)−アミノアルコールが得られた。
−(±)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのアルコール中における製造電磁攪拌機をそなえた容量100mlの丸底フラスコ内で、(±)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン3.0g(27.5mmol)およびリチウムボロハイドライド1.2g(28.3mmol)を、不活性ガス雰囲気下に2−ブタノール35g中に入れ、混合物を3時間、60℃において攪拌した。サンプルのGC分析(処理:0.1gのサンプルをとり、0.2mlの1M−HClを用いて酸性にし、ついで速やかに0.1mlの飽和NaHCO3を加えてアルカリ性にする)の結果は、この時点で目的物が12%の収率をもって生成していたことを示していた(GC標準はベンゾフェノン)。
cis−(±)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのアルコール/エーテル混合物中における製造容量10mlの丸底フラスコに、(±)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン0.5g(4.6mmol)およびメタノール0.59g(18.4mmol)のジオキサン(無水)7.5ml中の溶液を、不活性ガス雰囲気下に入れた。リチウムボロハイドライド0.21g(9.2mmol)を添加し、混合物を4時間、60℃に加熱した。ついで混合物を、氷浴を用いて5℃に冷却し、約10mlの半濃塩酸を反応混合物に注意深く加えた(激しい反応が起こって、ガスが発生)ところ、黄色味がかった透明な溶液が形成された。この溶液を直接、定量的イオンクロマトグラフィー法により分析した。反応溶液は、(±)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン0.60mmol(13.1%、対応するアミノ酸、すなわち cis−(±)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンの酸加水分解生成物の塩酸塩として定量)および、目的生成物であるアミノアルコール3.06mmolが、66.8%の収率で得られた。
cis−(±)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの、添加物、たとえば水または種々のアルコールの存在下における製造容量10mlの丸底フラスコに、(±)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン0.50g(4.66mmol)およびリチウムボロハイドライド0.30g(13.7mmol)の無水ジオキサン7.5ml中の溶液を入れ、混合物を60℃に加熱した。
−(±)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの種々のメタノール量の下における製造実施例1.7で述べた条件と同じ条件の下に、ただし添加剤Yの変更に代えて、メタノール濃度を変化させ、反応を実施した。結果を、表2に示す。
cis−(±)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの種々の溶媒中における製造実施例1.7で述べた条件と同じ条件の下に、ただし添加剤Yとして11gのメタノールを用い、ジオキサンそのほかの種々の溶媒(7.5ml)中において反応を実施し、生成物の含有量を測定した。結果を、表3に示す。
cis−(±)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの種々のLiBH4添加量における製造実施例1.7で述べた条件と同じ条件の下に、ただし添加剤Yとして2.5モルのメタノールを使用し、種々のLiBH4濃度において反応を実施し、生成物の含有量を測定した。結果を、表4に示す。
cis−(+)−または(−)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの、種々の溶媒中における、各種アルコールの存在下および水の存在下での製造電磁攪拌機を備えた容量10mlの丸底フラスコに、(+)−または(−)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン0.50g(4.6mmol)と、リチウムボロハイドライド0.30g(13.7mmol)の種々の溶媒6ml中の溶液とを入れ、混合物を60℃に加熱した。この温度において、30分間にわたって、34.3 mmolの添加剤Yを、注入器を用いて滴下して加えた。ついで混合物を2時間、60℃に加熱した後、約20℃に冷却し、約10mlの半濃塩酸上に注いだ。
cis−(±)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの、ナトリウムボロハイドライドを使用しての、種々のアルコール中での製造実施例1.7の方法に従って、反応を、種々の添加剤(アルコールまたは水)の中で実施した。ただし、実施例1.7と違って、ナトリウムボロハイドライド(0.51g、13.7mmol)を還元剤として使用した。結果を、表6に示す。
cis−(±)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの、NaBH3CNを使用しての製造ジオキサン60ml、ナトリウムシアノボロハイドライド8.6g(137mmol)およびリチウムブロマイド11.9g(137mmol)を、15時間にわたって、110℃で、容量100mlのスルフォネーションフラスコ中で還流させた。ついで混合物を60℃に冷却し、(±)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オン5.0g(45.8mmol)のメタノール15ml溶液を、30分間にわたって、滴下して加えた。白色の懸濁液を3時間、60℃で攪拌した後、約5℃に冷却し、約100mlの半濃塩酸上に注いだ。生成物の含有量を、直接、定量イオンクロマトグラフィー法により測定した。アミノアルコールの収率は約4%であった。
アセチル−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン(含有量77.2%)の88.9gを、70gの水の中に分散させた(一部は溶解した)。30%NaOHの84g(1.1当量)をこれに加え、溶液を3時間還流させた。TLCによれば、加水分解は完全であった。生成した酢酸塩を、電気透析により除去した。その結果得られた水性溶液を蒸発により減容し、ブタノールとの共沸により乾燥した。残さを、ラセミ体の光学分割のため、メタノールにとった。加水分解による(±)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの収率は90%であった。
3.1
加水分解酵素を使用したラセミ体の光学分割
3.1.1リパーゼ類を使用した(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの製造
3.1.1.1
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体25mMを、ノボチムNovozym435の1000単位のジオキサン5ml溶液中に、室温で分散させた。メトキシ酢酸エチル25mMを、アセチル化剤として添加した。N−メトキシアセチルアミノアルコールの生成が、不明瞭でなくTLCにより検出された。転化率は50%(TLCによる推定)であった。この反応で、(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが製造された。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体50mMを、ノボチム435の1000単位のテトラヒドロフラン5ml溶液中に分散させた。NaOHの50mMおよびメトキシ酢酸エチル50mMを添加し、混合物を、30℃で培養した。N−メトキシアセチルアミノアルコールが、TLCを用いて検出された。推定された転化率は、50%であった。この反応により、(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが製造された。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、メチル−tert−ブチルエーテル1ml、トリブチリン(グリセリルトリブチレート)0.06ml、およびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカCandida antarcticaからのリパーゼを固定化したもの)の20単位とともに、室温で攪拌した。3日後、HPLCによればエナンチオマー的に純粋な(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、43%の収率をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、メチル−tert−ブチルエーテル1ml、6−カプロラクトン0.02mlおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の20単位とともに、室温で攪拌した。4日後、87%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、49%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体100mgを、ヘキサン1ml、トリブチリン0.3mlおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の20単位とともに、室温で攪拌した。1週間後、77%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、28%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体100mgを、tert−ブタノール1ml、トリブチリン0.3mlおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の20単位とともに、30℃で攪拌した。1週間後、78%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、15%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、メチル−tert−ブチルエーテル1ml、カプロン酸メチル0.2molおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の20単位とともに、室温で攪拌した。4日後、68%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、52%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、メチル−tert−ブチルエーテル1ml、グリコールジブチレート0.2mmolおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の40単位とともに、室温で攪拌した。4日後、89%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、31%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、メチル−tert−ブチルエーテル1ml、ジエチルフマレート0.2mmolおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の40単位とともに、室温で攪拌した。4日後、86%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、36%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、メチル−tert−ブチルエーテル1ml、ジエチルマロネート0.2mmolおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の40単位とともに、室温で攪拌した。4日後、86%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、21%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、ジイソプロピルエーテル1ml、トリブチリン0.2mmolおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の40単位とともに、室温で攪拌した。4日後、エナンチオマー的に純粋な(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、15%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、ジイソプロピルエーテル1ml、ジエチルフマレート0.2mmolおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の40単位とともに、室温で攪拌した。4日後、88%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、24%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、ジイソプロピルエーテル1ml、ジエチルマロネート0.2mmolおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の40単位とともに、室温で攪拌した。4日後、82%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、14%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、ジイソプロピルエーテル1ml、ジエチルジグリコレート0.2mmolおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の40単位とともに、室温で攪拌した。4日後、88%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、7%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、ジブチルエーテル1ml、トリブチリン0.2mmolおよびノボチム435(カンジダ・アンタルクチカからのリパーゼを固定化したもの)の40単位とともに、室温で攪拌した。4日後、95%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、13%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、ピリジン1ml、2−メトキシ酢酸エチル0.02mmolおよびリパーゼAK(シュードモナス・フルオレッセンスPseudomonas fluorescensからのリパーゼ)の20mgとともに、室温で攪拌した。4日後、84%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、18%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、メチル−tert−ブチルエーテル1ml、シアノ酢酸エチル0.2mmolおよびリパーゼPS(シュードモナス・ケパキアP. cepaciaからのリパーゼ)の10mgとともに、室温で攪拌した。4日後、67%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、40%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、メチル−tert−ブチルエーテル1ml、ジエチルフマレート0.2mmolおよびリパーゼPS(シュードモナス・ケパキアからのリパーゼ)の10mgとともに、室温で攪拌した。4日後、86%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、18%の収率(HPLC)をもって得られた。
プロテアーゼ類を使用した(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの製造
3.1.2.1
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、2−メチル−2−ブタノール1ml、ジエチルマレエート0.2mmolおよびアルカラーゼAlcalase(バチルス・リチェニフォルミスBacillus licheniformisからのプロテアーゼ)の40mgとともに、室温で攪拌した。4日後、28%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、39%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、2−メチル−2−ブタノール1ml、ジエチルフマレート0.2mmolおよびサビナーゼSavinase(バチルスsp. Bacillus sp.からのプロテアーゼ)の40mgとともに、室温で攪拌した。4日後、32%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、42%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、2−メチル−2−ブタノール1ml、トリブチリン0.06mlおよびサビナーゼ(バチルスsp.からのプロテアーゼ)の20mgとともに、室温で攪拌した。4日後、22%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、39%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、2−メチル−2−ブタノール1ml、トリブチリン0.06mlおよびスブチリシンsubtilisin(バチルス・リチェニフォルミスからのプロテアーゼ)の20mgとともに、室温で攪拌した。4日後、23%のee値をもつ(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、36%の収率(HPLC)をもって得られた。
プロテアーゼ類を使用した(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの製造
3.1.3.1
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、ヘキサン1ml、トリブチリン0.06mlおよびサビナーゼ(バチルスsp.からのプロテアーゼ)の120単位とともに、室温で攪拌した。3〜6日後、44%のee値をもつ(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、46%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、ヘキサン1ml、トリブチリン0.06mlおよびアルカラーゼAlcalase(バチルス・リチェニフォルミスからのプロテアーゼ)の20mgとともに、室温で攪拌した。3〜6日後、44%のee値をもつ(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、35%の収率(HPLC)をもって得られた。
リパーゼ類を使用した(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの製造
3.1.4.1
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、2−メチル−2−ブタノール1ml、酪酸エチル0.03mlおよびニューラーゼNewlase F(リゾープス・ニベウスRhizopus niveusからのリパーゼ)の20mgとともに、室温で攪拌した。1週間後、39%のee値をもつ(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、37%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、ピリジン1ml、トリブチリン0.06mlおよびリパーゼAK(シュードモナス・フルオレッセンスからのリパーゼ)の20mgとともに、室温で攪拌した。1週間後、30%のee値をもつ(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、10%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、2−メチル−2−ブタノール1ml、トリブチリン0.06mlおよびリパーゼAY(カンジダ・ルゴサCandida rugosaからのリパーゼ)20mgとともに、室温で攪拌した。1週間後、32%のee値をもつ(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、13%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、メチル−tert−ブチルエーテル1ml、トリブチリン0.06mlおよびリパーゼPS−CI(シュードモナス・ケパキアからのリパーゼを固定化したもの)20mgとともに、室温で攪拌した。1週間後、29%のee値をもつ(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、16%の収率(HPLC)をもって得られた。
cis−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体11mgを、メチル−tert−ブチルエーテル1ml、トリブチリン0.06mlおよびリパーゼPS(シュードモナス・ケパキアからのリパーゼ)20mgとともに、室温で攪拌した。1週間後、24%のee値をもつ(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンが、22%の収率(HPLC)をもって得られた。
D−(−)−酒石酸を使用したラセミ体の光学分割
3.2.1
1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体8g(70.6mmol)と、メタノール186g中のD−(−)−酒石酸10.6g(70.6mmol)との混合物を、還流温度で溶解した。ついで混合物を、2時間かけて20℃に冷却した。43℃において、純粋な(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン・D−酒石酸水素塩の種結晶を加えた。結晶化した生成物を濾過分離し、乾燥した。収量:(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン・D−酒石酸水素塩8.49g(出発物質のラセミ体を基準とする収率45.6%) ee値:91.1%。
1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体64g(0.5mol)と、メタノール1330g中のD−(−)−酒石酸75.2gとの混合物を、還流温度で溶解し、ついで混合物を、2時間かけて20℃に冷却した。43℃において、純粋な(1R,4S)−エナンチオマーの種結晶を加えた。結晶化した生成物を濾過分離し、乾燥した。収量:(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン酒石酸水素塩63.2g(出発物質の1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体基準で収率48.0%) ee値:91.1% 母液中の化合物のee値は76.0%であった。
(1R,4S)−(4−アミノ−2−シクロペンテン−1−イル)メタノール・D−酒石酸水素の再結晶(1R,4S)−(4−アミノ−2−シクロペンテン−1−イル)メタノール・D−酒石酸水素61.84g(0.235mol、ee値91.1%)を、メタノール752g中に、還流下に溶解した。その溶液を90分以内に20℃に冷却し、生成物を濾過分離して、64gの冷メタノールで洗浄した。乾燥して、(1R,4S)−(4−アミノ−2−シクロペンテン−1−イル)メタノール・D−酒石酸水素54.56gを得た。ee値:99.4% 収率:88.2%(1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体基準では42.3%)。これは、そのまま、クロロプリン合成に使用した。
実施例3.3.2の手順に従い、ただしメタノール223gを使用し、かつ50℃で接種を行ない、ラセミ体を分離した。収量は7.98g(使用した(1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体基準の収率は42.9%)。
L−(+)−酒石酸を用いたラセミ体の光学分割
3.3.1
1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンのラセミ体8g(70.6mmol)とL−(+)−酒石酸10.6g(70.6mmol)との、メタノール186g中の混合物を、還流温度で溶解した。ついで混合物を、2時間かけて20℃に冷却した。43℃において、純粋な(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン・L−酒石酸水素塩の種結晶を加えた。結晶化した(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン・L−酒石酸水素塩を濾過分離し、乾燥した。(ee値:91.1%)。
4.1(−)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンの還元N2ガスで不活性にした2リットルのオートクレーブ(ステンレス製、タイプV4A)に、純度97.5%のナトリウムボロハイドライド61.4g(1.623mol)、純度98.5%の塩化リチウム70.2g(1.656mol)、セライトCelite13.2gおよびテトラヒドロフラン1410gを入れた.オートクレーブを閉じて内部温度130℃まで加熱し、内容物を4.5時間この温度で攪拌した(最大8気圧)。
(±)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンの還元
N2ガスで不活性にした2リットルのオートクレーブ(ステンレス製、タイプV4A)に、純度97.5%のナトリウムボロハイドライド41.56g(1.071mol)、純度98.5%の塩化リチウム51.48g(1.196mol)、セライトCelite9.30gおよびテトラヒドロフラン955gを入れた.オートクレーブを閉じて内部温度130℃まで加熱し、内容物を6時間この温度で攪拌した(最大6.3気圧)。
5.1
(1R,4S)−N−BOC−1―アミノ―4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの製造(BOC=tert−ブトキシカルボニル)
(1R,4S)−1―アミノ―4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの溶液75gを、濃度30%のNaOH溶液を用いてpH8に調節し、この混合物にNaHCO3を6g添加した。混合物を52℃に加熱した。混合物を十分に攪拌しながら、ジイソプロピルエーテル60mlを添加し、ついで2時間かけて、BOCアンハイドライド11.12gのジイソプロピルエーテル18.2ml中の溶液を計り入れた。混合物をセライトで濾過し、二層を分けた。水性層を65mlのジイソプルピルエーテルで抽出した。一体にした有機層を45mlの水で洗浄し、ついで蒸発させて37.5gに減量し、50℃に加熱した。この溶液に、n−ヘキサン31mlを滴下して加えた。混合物をゆっくりと(2時間)0℃に冷却し、表題の化合物を濾別して、n−ヘキサン/ジイソプロピルエーテルの1/1混合液12mlで洗浄し、乾燥した。6.75gの生成物を得た.収率は71%であった。
(1R,4S)−1―アミノ―4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン塩酸塩25gを、無水酢酸182mlに溶解し、0℃において、トリエチルアミン18.25gの無水酢酸60ml中の溶液をこれに添加した。混合物を3時間、80℃において攪拌した後、室温まで冷却した。トリエチルアミン塩酸塩を濾過分離し、n−ヘキサン120mlで洗浄した。濾液は蒸発させて濃縮した。トルエン300mlを残さに加え、混合物を、活性炭5.2gおよびセライト13gの存在下に、室温で20分間攪拌した。混合物を濾過し、フィルターケークを洗浄し(トルエン3×40ml)、溶媒を完全に蒸発させた。メタノール180mlおよびK2CO315.5gを残さに加え、混合物を室温で10時間攪拌した。懸濁液を蒸発させ、濾液を蒸発させ濃縮した。残さを酢酸イソプロピル750mlに懸濁させ、活性炭0.5gの存在下に沸騰させ、1.5時間還流させた。活性炭の濾過(70〜80℃)による除去に続いて、濾液を0℃に一夜冷却した。表題の化合物を濾別し、冷酢酸イソプロピル80mlで洗浄してから、減圧下に乾燥することにより、製品17.2gを得た。収率は66%であった。
(1R,4S)−N−ブチリル−1―アミノ―4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテンの製造
(1R,4S)−1―アミノ―4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン塩酸塩34.7gおよびN,N−4−ジメチル−アミノピリジン2gを、メチレンクロライド600mlに溶解した。溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン52gを、これに滴下して(5分間)加えた。混合物を、さらに30分間攪拌した。0℃において、ブチリルクロライド35.2gのメチレンクロライド60ml中の溶液を、この混合物に1時間かけて計り入れた。混合物をさらに1.5時間、0℃から20℃の間の温度で攪拌し、ついで水600mlをこれに加えた。相分離に続いて、水性層をメチレンクロライド600mlで抽出した。一体にした有機層を、濃度10%NaOHの3×500mlで洗浄した後、溶媒を完全に蒸発させた。乾燥した固体を、メタノール120mlに溶解した。この溶液にK2CO35gを加え、混合物をさらに2時間、室温で攪拌した。無機塩を濾過分離し、メタノール20mlで洗浄した。濾液を2N−HClで中和した。懸濁液を濾過し、フィルターケークをメタノール20mlで洗浄した。濾液は完全に蒸発させた。固体の残さを乾燥し、トルエン150mlから再結晶させて、表題化合物28.5gを得た。収率は67%であった。
6.1
(1R,4S)−(4−アミノ−2−シクロペンテン−1−イル)メタノールD−酒石酸水素から出発する[4(R)−(2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル)シクロペント−2−エン−1(S)−イル]メタノールの製造
(1R,4S)−(4−アミノ−2−シクロペンテン−1−イル)メタノール・D−酒石酸水素47.4g(0.18mol、ee値>98%)のエタノール200ml中の溶液を、まず反応器に導入した。室温において、NaHCO354.6g(0.65mol)およびN−(2−アミノ−4,6−ジクロロ−4−ピリミジル)−ホルムアミド37.3g(0.18mol)を添加し、還流下に9時間沸騰させたのち、室温に冷却した。塩を濾過分離し、エタノール50mlで洗浄した。濾液を、ロータリーエバポレーターで蒸発させて280gにした。その結果得られた濃縮溶液に、HClガスを18.4g、T<25℃で導入し、ついでオルト蟻酸トリメチル95.5g(0.9mol)を添加し、全体を40℃に加熱した(10分間)。この温度において、混合物にクロロプリンハイドロクロライドを接種した。2時間後、42℃において、生成物が結晶化した。懸濁液を15℃に冷却した。製品を濾過し、エタノール3×50mlで洗浄したのち、50℃において減圧下に乾燥した。収量は41.9g(75.8%)であった。ベージュ色の粉末。純度:95%(HPLC)。
(−)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンから出発する[4(R)−(2−アミノ−6−クロロプリン−9−イル)シクロペント−2−エン−1(S)−イル]メタノールの製造
N2ガスで不活性にした2リットルのオートクレーブ(ステンレス製、タイプV4A)に、純度97.5%のナトリウムボロハイドライド61.4g(1.623mol)、純度98.5%の塩化リチウム70.2g(1.656mol)、セライト13.2gおよびテトラヒドロフラン1410gを入れた。オートクレーブを閉じて内部温度が130℃に至るまで加熱し、内容物を4.5時間この温度で攪拌した(最大8.0気圧)。オートクレーブを約60℃に冷却したのち、テトラヒドロフランに不溶なナトリウム塩(NaCl,NaBH4)を濾過により分離した。これらはテトラヒドロフラン353gで洗浄し、一体にした濾液を、攪拌されている1リットルのガラス容器内で大気圧下に蒸留して、約半分に減容した(留出物1:約710gのテトラヒドロフラン)。さらに蒸留を続け、全体で936gのジオキサンを分割して加えることにより、溶媒の交換を完了した(留出物2:約1289gのテトラヒドロフラン/ジオキサン)。
Claims (15)
- 使用する金属水素化物が金属ボロハイドライドであることを特徴とする請求項1の製造方法。
- 還元を、−20ないし200℃の温度において行なうことを特徴とする請求項1または2の製造方法。
- 還元を、アプロティックな、またはプロティックな有機溶媒の中で、または対応する溶媒混合物の中で行なうことを特徴とする請求項1ないし3のいずれかの製造方法。
- 還元を、水またはモノ−もしくはポリ−C1-6アルコールのような添加剤の存在下に行なうことを特徴とする請求項1ないし4のいずれかの製造方法。
- 請求項8のシクロペンテン誘導体の製造方法において、バイオテクノロジー的な光学分割をリパーゼを使用して行なうか、または化学的な光学分割をD−(−)−またはL−(+)−酒石酸を使用して行なう製造方法。
- 下記の式の、(1R,4S)−または(1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン誘導体を製造する方法であって、
第一工程において、下式の(±)−2−アザビシクロ−[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−オンの、
- 下記の式の、(1S,4R)−または(1R,4S)−4−(2−アミノ−6−クロロ−9−H−プリン−9−イル)−2−シクロペンテニル−1−メタノールまたはその塩を製造する方法であって
、
- 下記の式の、(1S,4R)−4−(2−アミノ−6−クロロ−9−H−プリン−9−イル)−2−シクロペンテニル−1−メタノールまたはその塩を製造する方法であって、
金属ハイドライドを用いて、下記の式のアミノアルコールとするか、
これを対応するハロゲン化水素酸塩に転化し、ついで、下記の式のN−(2−アミノー4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ホルムアミドと反応させて
- (1R,4S)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−D−またはL−酒石酸水素塩。
- (1S,4R)−1−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)−2−シクロペンテン−L−またはD−酒石酸水素塩。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10205300B1 (en) | 2009-05-29 | 2019-02-12 | Soraa Laser Diode, Inc. | Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use |
US11239637B2 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-01 | Kyocera Sld Laser, Inc. | Fiber delivered laser induced white light system |
US11421843B2 (en) | 2018-12-21 | 2022-08-23 | Kyocera Sld Laser, Inc. | Fiber-delivered laser-induced dynamic light system |
US11677213B1 (en) | 2012-02-17 | 2023-06-13 | Kyocera Sld Laser, Inc. | Systems for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices |
US11884202B2 (en) | 2019-01-18 | 2024-01-30 | Kyocera Sld Laser, Inc. | Laser-based fiber-coupled white light system |
US12000552B2 (en) | 2019-01-18 | 2024-06-04 | Kyocera Sld Laser, Inc. | Laser-based fiber-coupled white light system for a vehicle |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1141374E (pt) * | 1998-12-23 | 2004-03-31 | Lonza Ag | Processo para a producao de derivados de 1-amino-4-(hidroximetil)ciclopent-2-eno opticamente activos |
US8042740B2 (en) * | 2000-11-24 | 2011-10-25 | Metrologic Instruments, Inc. | Method of reading bar code symbols on objects at a point-of-sale station by passing said objects through a complex of stationary coplanar illumination and imaging planes projected into a 3D imaging volume |
IL160527A0 (en) * | 2001-09-25 | 2004-07-25 | Hoffmann La Roche | Enzymatic process for the preparation of substituted 2-amino-3 (2-aminophenylsulfanyl)-propionic acid |
KR100684772B1 (ko) | 2004-12-08 | 2007-02-22 | 주식회사농심 | 찹쌀을 이용한 푸딩 촉감의 식품 및 그의 제조 방법. |
US9039655B2 (en) | 2009-11-06 | 2015-05-26 | Crisi Medical Systems, Inc. | Medication injection site and data collection system |
CN102603652A (zh) * | 2011-12-27 | 2012-07-25 | 河南师范大学 | 5-甲酰基嘧啶碳环核苷及制备方法 |
CN102719512B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-06-11 | 浙江工业大学 | 一种r-2-(4-羟基苯氧基)丙酸酯的制备方法 |
CN104098478B (zh) * | 2013-04-08 | 2017-05-17 | 安徽贝克联合制药有限公司 | 一种氨基醇的拆分方法 |
US10385006B2 (en) * | 2014-10-27 | 2019-08-20 | Granules India Limited | Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof |
CN104974051A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-10-14 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法 |
CN106220515A (zh) * | 2016-08-12 | 2016-12-14 | 郸城巨鑫生物科技有限公司 | 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法 |
EP3523280A1 (en) * | 2016-10-06 | 2019-08-14 | Janssen Pharmaceutica NV | Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor |
CN109735582B (zh) * | 2018-12-24 | 2022-06-21 | 浙江工业大学 | 一种脂肪酶催化在线合成环己醇类β-氨基醇衍生物的方法 |
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Family Cites Families (19)
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---|---|---|---|---|
US2534533A (en) | 1945-11-05 | 1950-12-19 | Hermann I Schlesinger | Methods of preparing alkali metal borohydrides |
DE947702C (de) | 1954-07-16 | 1956-08-23 | Metallgesellschaft Ag | Verfahren zur Herstellung borhaltiger Metallhydride |
US4138562A (en) | 1977-02-09 | 1979-02-06 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
US4268672A (en) * | 1977-02-09 | 1981-05-19 | The Regents Of The University Of Minnesota | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation |
US4916224A (en) * | 1988-01-20 | 1990-04-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Dideoxycarbocyclic nucleosides |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
AU626314B2 (en) * | 1988-09-09 | 1992-07-30 | Ferag Ag | Method and means for tabloid further processing |
MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
JPH0484896A (ja) * | 1990-07-26 | 1992-03-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 光学活性なイソインドリン―1―オン誘導体の製造法 |
US5200527A (en) | 1991-04-08 | 1993-04-06 | Lonza Ltd. | Process for the production of 2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-en-3-one |
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GB9204015D0 (en) | 1992-02-25 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
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AU1271897A (en) * | 1995-11-16 | 1997-06-05 | G.D. Searle & Co. | N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates |
IL127235A (en) * | 1996-05-30 | 2003-04-10 | Lonza Ag | Process for the preparation of amino alcohols and derivatives thereof |
SK285229B6 (sk) * | 1997-05-13 | 2006-09-07 | Lonza Ag | Spôsob výroby derivátov (1R,4S)- alebo (1S,4R)-1-amino-4- (hydroxymetyl)-2-cyklopenténu a enantioméru (1R,4S)-N-butyryl-1- amino-4-(hydroxymetyl)-2-cyklopenténu |
GB9721780D0 (en) * | 1997-10-14 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Process for the synthesis of chloropurine intermediates |
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10205300B1 (en) | 2009-05-29 | 2019-02-12 | Soraa Laser Diode, Inc. | Gallium and nitrogen containing laser diode dazzling devices and methods of use |
US11677213B1 (en) | 2012-02-17 | 2023-06-13 | Kyocera Sld Laser, Inc. | Systems for photonic integration in non-polar and semi-polar oriented wave-guided optical devices |
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Also Published As
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Publication | Publication Date | Title |
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