MXPA98009879A - Procedimiento para la preparacion de derivados de aminoalcohol y su conversion adicional a (1r,4s)-4-((2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil)-amino)-2-ciclopenten-1-metanol - Google Patents

Abstract

Se describe un nuevo procedimiento para la preparación de un aminoalcohol de la fórmula I activo racémica uópticamente, a partir de 2-azabiciclo [2.2.1]hept-5-en-ona, su posterior reacción al correspondiente derivado acilo asícomo su posterior reacción al correspondiente derivado acilo asícomo su posterior reacción al correspondiente derivado acilo asícomo su posterior reacción a (1S,4R)ó(1R,4S)-4-(2-amino-6-cloro-9-H-purin-9-il)-2-ciclo penten-1-metanol de las fórmulas XI y XII. En laúltima síntesis se tranforma el aminoalcohol en el D- o en el L-tartrato correspondiente, el cual se hace reacccionar con N-(2-amino-4,6-dicloropirimidin)5-il)formamida de la fórmula XIII para dar (11S,4R)- o (1R,4S)-4-[(2-amino-6cloro-5formamido-4-pirimidil) -amino]-2-ciclopenten -1-metanol de las fórmulas XIV y XV.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE AMINQALCOHOL Y SU CONVERSIONA DICIONAL A (IR, 4S) -4- ( (2-AMINO-6-CLORO-5-TORMAMIDO-4-PIRIMIDINIL)-AMINO-2-CII_OP____p?N-l-METANOL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de {1R,4S}- o (1S,4R) -1-amino-4 (hidroximetil) -2-ciclopenteno de las fórmulas: sus sales, o sus hidrotartratos D o L así como su posterior transformación a (1S,4R)- o (IR, 4S) -4- (2-amino-6-cloro-9-H-purin-9-il) -2-ciclopenteno. El (1R,4S) -l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno de la fórmula IV es un producto intermedio importante para la preparación de nuclessidos carbocíclicos como por ejemplo Carbovir® (Campbell et al., J . Org. Chem. 1995, 60, 4602-4616). Un procedimiento para la preparación de (1R,4S)-1-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno son descritos por ejemplo por Campbell et al (ibid) y por Park K . H . &Rapoport H. (J.Org. Chem. 1994, 59,394-399). En este procedimiento sirve como educto ya sea D-glucon-<5-lactona o D-serina, requiriéndose aproximadamente 15 etapas de síntesis hasta la formación de (IR, 4S) -N-tert-butoxicarbonil -4 -hidroximetil -2 -ciclopenteno, el cual luego se REF: 28963 desprotege para dar (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno . Estos dos procedimientos no son accesibles por detallados, técnicos y poco económicos. El escrito de patente WO 93/17020 describe un procedimiento para la preparación de (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno, en el cual se reduce el ácido (1R,4S) -4-amino-2-ciclopenten-l-carboxílico con hidruro de litio aluminio hasta dar el producto deseado. En este procedimiento es desventajoso que también se reduce el doble enlace del anillo de ciclopenteno, la mala manejabilidad del hidruro de litioalumio y además' que es demasiado costoso. Taylor S.J. et al. (Tetrahedron:Asytpmetry vol . 4, no. 6, 1993, 1117-1128) describen un procedimiento para la preparación de (IR, 4S) -l-amino-4 (hidroximetil) -2-cilopenteno a partir de (±) -2-azabiciclo [2.2.1] hept-5-en-3-ona como educto.

Aquí se transforma el educto por medio de microorganismos de las especies Pseudomonas solanaceru o Pseudomonas fluorescens en (IR, 4S) -2-azabiciclo [2.2. l] ept-5-en-3-ona, que se hace reaccionar entonces con D-tert-butildicarbonato para dar (1R,4S) -N-tert-butoxicabronil-2-azabicilo[2.2.1] hept-5 -3 -ona.

Finalmente se reduce con borohidruro de sodio y ácido trif.luoroacético para dar el producto deseado. También este procedimiento es demasiado caro. Asimismo describen Martínez et al. (J.Org.Chem. 1996,61,7963-7966) una síntesis de 10 etapas de (1R,4S) -1-amino-•4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno a partir de éster de dietilo de ácido dialquilmalónico. También este procedimiento tiene la desventaja que no es accesible por detallado y técnico. También se conoce las (+) -2-azabiciclo[2. l.l] hept-5-en-3-onas N-substituidas que portan sustituyentes que atraen electrones, se pueden reducir con un hidruro metálico para dar los monoalcoholes N-substituidos (Katragiru et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645-1648; Taylor et al., ibid). Contrariamente a esto es conocido el que (+) .2. azabiciclo[2.2.1] hept-5-en-3-ona no substituida de la fórmula se reduce con hidruro de litioaluminio para dar (±) -2-azabiciclo [2.2.ljocteno (Malpass & Tweedle, J.Chem. Soc. , Perkin Trans i, 1977, 874-884) y porque la reducción directa de (+)-2-azabiciclo [2.2.2] hept-5-en-3-ona al correspondiente alcohol amino se consideraba hasta entonces imposible (Katagari et al., ibid. Taylor et al., ibid). Se conoce también el disociar l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico por medio de ácido (-)-dibenzoiltartárico (US-A- 5 034 394) . Esta reacción tiene por un lado la desventaja de que el ácido (-) -dibenzoiltartárico es caro y por otro lado el que la separación debe realizarse en la presencia de una mezcla exactamente definida de acetonitrilo y etanol . Esta mezcla de solventes no puede separarse y deben someterse a combustión. La tarea de la presente invención era el presentar un procedimiento sencillo, económico y accesible para la preparación de (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno. Sorprendentemente se encontró ahora que cuando se reduce (±) -2-azabicilo[2.2. l.tept -5-en-3-ona de la fórmula en forma del racemato o uno de sus isómeros ópticamente activos, con un hidruro metálico, puede obtenerse de forma sencilla, el aminoalcohol de la fórmula en forma de racemato o uno de sus isómeros ópticamente activos. Preferentemente se obtiene el cis-aminoalcohol racémico de la fórmula I. Como es habitual en la técnica el aminoalcohol de la fórmula I puede transformarse con un ácido en la sal correspondiente, como por ejemplo en las sales de hidrogenohalogenuro . Como sales de hidrohalogenuro son adecuados hidrobromuros e hidrocloruros .

El educto, la ( +) -2-azabiciclo [2.2. l] hep -5-en-3-ona, puede prepararse de acuerdo con EP-A 0 508 352. Como hidruros metálicos pueden utilizarse hidruros de metales alcalinos o alcalinotérreos, así como hidruros metálicos binarios o complejos del grupo del boro o aluminio, por ejemplo borohidrurss o aluminohidruros de metal alcalino y alcalinotérreo. Como hidruros de metales alcalino o alcalinotérreos son adecuados LiH, NaH, KH, BeH, , MgH2 o CaH2. Como borohidrurss de metales alcalinos o alcalinotérreos pueden utilizarse NaBH4, LÍBH4 / KBH4 NaAlH. , iAlH4 , KAlH4 , Mg (BH4 ) 2 , Ca (BH4 ) 3 , Mg (AlH4 ) 2 / Ca(AlH4)2. Los hidruros metálicos complejos del grupo de boro o aluminio pueden tener la fórmula general MWHa ., en donde n es un numero entero de 1 a 4 y m es un numero entero de 4 a 4 menos el valor correspondiente de n, Ml significa un átomo de metal alcalino, M2 significa boro o aluminio y L es alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con de 1 a 4 átomos d carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, CN o una amina o los hidruros metálicos complejos pueden tener la fórmula general M'HoLp, en donde M3 tiene el significado dado y 0 tiene el significado de un numero entero de 0 a 3 y p un numero entero de 3 a 3 menos el correspondiente valor de p. Como M^'H^L, iBHÍCjH,)!, LiBH, (OCH3)4.x en donde x significa un numero entero de 1 3, LiAlHÍOCÍCH,),^, NaAlH, (OC2H4OCH,)2 , NaAlH2 (C2HS) 2 O NaBHjCN. Preferentemente se realiza la reducción con un borohidruro metálico. Como es técnicamente conocido, pueden producirse los hidruros metálicos mencionados como por ejemplo LiBH4 "in situ". Los métodos de preparación posibles para LiBH, son por ejemplo la reacción de un borohidruro de metal alcalino con un halogenuro de litio (H:C: Brown et al., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456-4457) , la reacción de LiH con B203 en la presencia de hidrógeno y un catalizador de hidratación (EP-A 9 512 895) , la reacción de LiH con (H5C2)OBF3 (DE-OS 94 77 02) y la de LiH con B(0CH3)3 (US-A 2,534,533) . Ventajosamente se utilizan los hidruros metálicos en una proporción molar de 1 a 5 por mol de (+) -2-azabiciclo [2.2.1] hept-5-en-3-ona . Preferentemente se utilizan hidruros metálicos, en especial NaBH, , con adiciones de sal de litio. Como sales de litio pueden utilizarse LiCl, LBr, LiF, LiJ, LigSO^ LiHS04, I?^OO^, Ventajosamente se realiza la reducción bajo una atmósfera de gas inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. La reducción puede realizarse a una temperatura de -20 a 200°C, preferentemente a una temperatura de 60 a 150°C. Como solventes son adecuados los solventes orgánicos apróticos o próticos. Como solventes orgánicos apróticos pueden utilizarse éter o glicoléter como por ejemplo éter de dietilo, éter de dibutilo, éter de etilmetilo, éter diisopropilo, éter de tert-butilmetilo, anisol, dioxano, tetrahidrofurano, mono-glimo, diglimo y dimetilacetalo de formaldehido. Como solventes orgánicos próticos son adecuados los alcoholes con de 1 a 6 átomos de carbono cono metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, pentanol, alcohol tert-amilico o hexanol así como mezclas de estos con agua. Como solventes orgánicos próticos son igualmente adecuadas las mezclas de uno de los éter, o glicoléter mencionados con agua o con uno de los alcoholes mencionados como una mezcla de alcohol con de 1 a 6 átomos de carbono con un éter o glicoléter, en especial una mezcla de metanol, etanol o agua con éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano, limo o diglimo. Preferentemente se utiliza como solvente un solvente orgánico prótico, como una mezcla con un alcohol con de 1 a 6 a tomos de carbono o agua con un éter o glicoléter. En una forma de realización preferida se realiza la reducción en presencia de un aditivo, por ejemplo en presencia de agua o un alcohol mono o polivalente con de 1 a 6 átomos de carbono. Como alcohol monovalente con de 1 a 6 átomos de carbono pueden utilizarse metanol, etanol, metoxietanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, tert-butanol, n-butanol. Como alcoholes polivalentes pueden por ejemplo utilizarse dioles como butandiol o trioles como glicerina. En especial se utiliza como alcohol con de 1 a 6 átomos de carbono metanol o etanol. Ventajosamente se utiliza el alcohol con de 1 a 6 átomos de carbono con una proporción molar de 2 a 15 por mol de (±) -2-azabiciclo[2.2.1] -hept-5-en-3-ona . Si se realiza la reacción en la presencia de los alcoholes mencionados, puede formarse in situ (intermedio) el éster de aminoácidos correspondiente, esto es, si se utiliza el educto (+) -2-azabiciclo [2.2.i]hept-5-en-3-ona, de acuerdo con la invención puede producirse el correspondiente éster de (+) -aminoácido. Si se utiliza como educto (-) -2-azabiciclo [2.2.1] hept-5-en-3-ona, de acuerdo con la invención puede formarse el éster de (-) -aminoácido intermedio. Sorprendentemente se encontró también que cuando se hidroliza un derivado de ciclopenteno de la fórmula general en forma del racemato o uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R significa alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o ariloxi, con un hidróxido de metal alcalino, se obtiene de forma sencilla el aminoalcohol de la fórmula HO en forma del racemato o una de sus isómeros ópticamente activos. El alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono puede estar substituido s insubstituido. Bajo alquilo con de l a 4 átomos de carbono substituido se entiende a continuación alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono substituido con uno o varios átomos de halógeno. Como átomo de halógeno puede utilizarse F, Cl, Br o J. Ejemplos de alquilo con de l a 4 átomos de carbono son metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, tert. utilo, isopropilo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, dibromometilo, preferentemente se utiliza con alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo o clorometilo. Como alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono puede utilizarse por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o butoxi. Como arilo puede utilizarse por ejemplo fenilo o bencilo, substituido o insubstituido. Como fenilo o bencilo substituido se entiende a continuación fenilo o bencilo substituido con uno o varios átomos de halógeno, como por ejemplo clorobencilo, diclorobencilo, bromofenilo o dibromofenilo. Como ariloxi pude utilizarse por ejemplo benciloxi o fenoxi, no substituido o substituido con uno de los substituyentes antes descritos. Como hidróxido de metal alcalino puede utilizase hidróxido de sodio o potasio. Para esta variante de procedimiento preferentemente el derivado de ciclopenteno se la fórmula general III por medio de la reducción de la correspondiente acil-2-azabiciclo [2.2.1] hept-5-en-3 -ona de la fórmula general en forma del racemato o uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R tiene el significado dado, con uno de los hidruros metálicos ya mencionados en un solvente libre de agua. Como solvente libre de agua pueden usarse solventes orgánicos prdticos o apróticos, en especial un solvente orgánico prótico libre de agua como un alcohol terciario. Como alcohol terciario puede utilizarse por ejemplo alcohol tert-butílico o alcohol tert-amilico. Como se describe anteriormente, se realiza la reduccidn preferentemente en la presencia de un aditivo, como por ejemplo en la presencia d un alcohol con de 1 a 6 átomos de carbono como metano, en especial en la presencia de 2 moles de metanol por mol de acil-2-azabiciclo [2.2.1] -hept-5-en-3-ona (fórmula IV) . Ventajosamente se realiza la reacción a una temperatura de 0 a 50°C, preferentemente de 15 a 30°C. El aminoalcohol racémico, preferentemente cis-racémico de la fórmula I de acuerdo con la invención puede transformarse, ya sea químicamente con un ácido tartárico ópticamente activo o biotecnológicamente por medio de una hidrolasa en la presencia de un agente acilante , en el (1R, 4S) - o (1S, 4R) -?-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno de las fórmulas o sus sales y/o el derivado de (1S,4R)- o (1R,4S) -l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno de las fórmulas generales o sus sales, e donde X y Y son iguales o diferentes y significan un grupo acilo o H, con la excepción X=Y=H. Como hidrolasas pueden utilizarse lipasas, proteasas, amidasas o ésterasas, ventajosamente se utilizan lipasas. Bajo el termino sales se entienden a continuación sales de hidrohalogenuro como hidrocloruros, hidrobromuros o tartratos . Como es técnicamente conocido, las acilaciones pueden ser catalizadas por hidrolasa, en las cuales se forman los compuestos ópticamente activos, en la presencia de un agente de acilación adecuado (Balhenhol et al., 1997, J. Prakt. Chem. 339, 381-384, K.Faber, "Biotransformation in Organic Chemistry", 2a. edición, Berlín 1995, 270-305) . Como agentes acilantes son adecuados en general los derivados de ácido carboxílico como amidas de ácido carboxílico, anhídridos de ácido carboxílico o éster de ácido carboxílico. Como éster de ácido carboxílico pueden utilizarse por ejemplo éster de ácido alcoxicarboxílico como éster de etilo de ácido metoxiacético y éster isopropilo de ácido metoxiacético, éster de ácido carboxílico con de 1 a 6 átomos de carbono como éster de butilo de ácido acético, éster de etilo de ácido butírico y éster de etilo de ácido hexaníco, éster de glicerina como tributirina (tributirato de glicerina) , éster de glicol como dibutirato de glicol y éster de dietilo de ácido diglicólico, éster de ácido dicarboxílico como éster dietílico de ácido fumárico y ma- ónico, éster de ácido, cianocarboxílico como éster de etilo de ácido cianoacético o éster cíclico como por ejemplo 6-caprolactona. Consecuentemente corresponde el grupo acilo en las fórmulas VII y VIII a los componentes ácidos del derivado de ácido carbox lico utilizado. Como lipasa pueden utilizarse lipasas comerciales como por ejemplo Novo-Lipase SP523 de Aspergillus oryzae (Novozy 398) , Novo-Lipase SP524 de Aspergills oryzar (Lipasa=Palatase 20000L de Novo) , Novo-Lipase SP525 de Candida antartica (Lipasa B Novozym 435, inmovilizada) , Novo-Lipase SP 526 de Candida antartica (Lipase A = Novozym 735, inmovilizada), equipos de lipasa de Fluka (1 & 2) , lipasa de Amano P, Lipasa de Pseudomonas sp. , lipasa de Candida cylindracea, lipasa de , m e e , lipasa de Aspergillus ni^r, lipasa de Bacillus thermocatenulatus, lipasa de Candida antárctica, lipasa AH (Amano, inmovilizada) , lipasa P (Nagasa) , lipasa AY de Candida rugosa, lipasa G (Amono 500) , Lipasa F (Amano F-AP15) , lipasa PS (Amano), lipasa AH (Amano), lipasa D (Amano), Lipasa AK de pseudomonas fluorescens, lipasa PS de Pseudomonas cepacia, Newlasa i de Rhizopus niveus, Lipasa PS-CI (lipasa inmovilizada de Psedomonas cepacia) .

Las liposas como es conocido en la técnica pueden utilizarse como extractos enzimáticos libres de células o también en las células de microorganismos correspondientes.

Como proteasas pueden utilizarse igualmente las comerciales como por ejemplo proteasas de serina como subtilisina. Como subtilisina puede utilizarse savinasa de Bacillus sp., alcalasa, subtilisina de Bacillus licheniformis así como prsteasas de Asperfillus, Rhizopus, Streptomicetos o Bacillus sp. Ventajosamente se realiza la disociación de racematos biotecnoldgica a una temperatura de 10 a 80°C y a un pH de 4 a 9. La disociación de racematos biotecnológica se realiza ventajosamente en un solvente prótico o aprótico. Como solvente orgánico aprd ico son adecuados éter como éter tert-butil etílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, dioxano y tetrahidrofurano, hidrocarburos alifáticos como hexano, bases orgánicas como piridina y éster de ácido carboxílico como acetato de etilo y como solvente orgánico prótico los alcoholes con de l a 6 átomos de carbono ya descritos, como por ejemplo pentanol . Los derivados de (1S,4R)- o (1R,4S) -l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno de las fórmulas generales Vil y VIII formado de acuerdo con la invención durante la disociación de racematos biotecnoldgica formados de acuerdo con la invención, dependiendo del compuesto objetivo deseado (aminoalcohol de la fórmula V o VI) , se hidrolizan químicamente al aminoalcohol de la fórmula V o VI. La hidrólisis química se realiza ventajosamente en una solución acuosa básica o por medio de intercambiadores de iones básico. Como solución básica acuosa se utiliza preferentemente como para la hidrólisis de los derivados de ciclopenteno de la fdrmula general III descrita antes, un hidróxido de metal alcalino. Como intercambiador de iones básico pueden utilizarse por ejemplo Dowex 1x8 (OH') y Duolite A147. La disociación química de racematos se realiza con un ácid- tartárico ópticamente activo como con ácido D-(-)-tartárico o ácido L- (+) -tartárico. La disociación de racematos con ácido D- (-) -tartárico se realiza ventajosa de tal forma que el l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico primero se hace reaccionar con el ácido D- (-) -tartárico en presencia de un alcohol con de 1 a 6 átomos de carbono. Los alcoholes con de 1 a 6 átomos de carbono sonlos mismos que se divirtieron antes. Preferentemente se utiliza metanol . La reacción que conduce a la formación de sales se realiza habitualmente a una temperatura entre 20°C y la temperatura del reflujo del solvente, preferentemente a la temperatura del reflujo. Cuando se desee, puede el D-tartrato de l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno formado aquí, puede purificarse posteriormente por medio de recristalizacidn a partir de un alcohol con de 1 a 6 átomos de carbono como metanol . La disociación de racematos con ácido L- (+) -tartárico se realiza ventajosamente de forma análoga a la realizada con ácido D- (-) -tartárico, esto es puede realizarse la disociación de racemato con ácido L- (+) -tartárico igualmente en la presencia de un alcohol con de 11 a 6 átomos de carbono y a una temperatura entre 20°C y la temperatura del reflujo del solvente, preferentemente a la temperatura del reflujo. Después de enfriarse, el hidro-L-tartrato de (1S,4R) -l-amino-4- (hidroxime il) -2-ciclopenteno se cristaliza. El hidro-L-tartrato de (IR, S) -?-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno se encuentra preferentemente disuelto en la lejía madre. El aislado, la purificación posterior (liberación) así como la reacción a la sal correspondiente del (1R,4S)- o (1S,4R) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno se realiza con una base y subsecuente tratamiento con ácidos. Las bases adecuadas son los alcoholatos de metales alcalinos. Carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos e hidrdxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos. Como alcoholatos de metales alcalinos pueden utilizarse alcoholatos de sodio o potasio. Como carbonato de metal alcalino puede utilizarse carbonato de potasio o de sodio, hidrocarbonato de sodio o potasio y carbonato de metales alcalinos puede utilizarse carbonato de magnesio o de calcio. Como hidrdxido de metal alcalino puede utilizarse hidróxido de sodio o potasio y como hidróxido de metal alcalinotérreo puede utilizarse hidróxido de calcio. La reacción a las sales correspondientes se realiza habitualmente con un ácido mineral como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido fosfórico, preferentemente con ácido clorhídrico. El hidro-D-tartrato de (1R,4S)- o (1S,4R) -l-amino-4-(hidroximetil) -2-ciclopenteno o el hidro-L-tartrato de (1R.4S)-o (ÍS, 4R) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno como compuestos no conocidos en la literatura, son igualmente objeto de la invención. Preferentemente se realiza la disociación de racematos química con ácido D- (+) -tartárico debido a su alto rendimiento, facilidad técnica y disociación de racematos mas eficiente. Análogamente al aminoalcohol racémico, obviamente pueden obtenerse (1R,4S) - o (1S,4R) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno ópticamente activos con ácido D-(-)- o L-(+)-tartárico a los tartratos correspondientes.

Otra parte importante de la presente invención es la reacción posterior transformación, la acilacidn de (1R,4S)- o (1S,4R) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno para dar los derivados (1R,4S)- o (ÍS, 4R) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno de las fórmulas generales En ellas tiene el substituyente R el mismo significado que en el derivado de ciclopenteno de la fórmula general III. La acilación puede realizarse con un halogenuro de ácido carboxílico de la fórmula general O 11 x\t R—C-X en la cual X significa un átomo de halógeno y R tiene el significado dado, o con un anhídrido de ácido carboxílico de la fórmula general en donde R tiene el significado dado. Como átomo de halógeno X pueden utilizarse F, Cl, Br o I. Preferentemente se utiliza Cl o F.

Ejemplos de los halogenuros de ácido carboxílics son Cloruro de acetilo, cloruro de cloroacetilo, cloruro de ácido butírico, cloruro de ácido isobutírico, cloruro de ácido fenilacético, éster bencílico de ácido clorofórmico (Cbz-Cl) , cloruro de ácido propiónico, cloruro de ácido benzóilico, éster de alquilo de ácido clorofórmico o fluoruro de tert-butiloxicarbonilo. Ejemplos de anhídridos de ácido carboxílico son el anhídrido de tert-butoxicarbonilo, anhídrido de ácido butírico, anhídrido de ácido acético o anhídrido ácido propidnico. Preferentemente se realiza la acilación con un anhídrido de ácido carboxílico, en especial con anhídrido de tert-butoxicarbonilo . La acilación puede realizarse sin solvente o con un solvente orgánico aprótico. Ventajosamente la acilacidn se realiza en un solvente orgánico aprótico. Como solvente orgánico aprótico son adecuados por ejemplo piridina, acetonitrilo, dimetilformamida, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, tolueno, cloruro de metileno, N-metilpirrolidona, trietilamina, cloroformo, éster de etilo de ácido acético y anhídrido de ácido acético o mezclas de estos. Ventajosamente la acilación se realiza a una temperatura de -20 a 100°C, preferente de 0 a 80°C. La posterior transformación de hidro-D- o L-tartrato de (1R,4S)- o (1S,4R) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno en (1S,4R)- o (1R,4S) -4(2-amino-6-cloro-9-H-purin-9-il) -2 ciclopenten-1 -metanol, o sus sales de las fórmulas se realiza de tal forma que hidro-D- o L-tartrato de (1R,4S)- o (1S, 4R) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2 -ciclopenteno con N- { 2-amino-4, 6-dicloropirimidin) -5-il) formamida de la fórmula se transforma en (1S,4R)- o (IR, 4S) -4- [ (2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil) -amino] -2 -ciclopenten-1-metanol de las fórmulas y estos se ciclizan de una forma conocida a los compuestos de acuerdo con las fórmulas xi y xii. La N- (2-amino-4, 6-diclorpirimidin) -5-il) formamida puede prepararse de acuerdo con WO 95/21 161. Ventajosamente se realiza la reacción en la presencia de una base. Como bases son adecuadas las mismas que se utilizaron para la liberación antes descrita del (1R,4S)- o (1S,4R) -l -amino-4- (hidroximetil) ) -2 -ciclopenteno del correspondiente tartrato. ventajosamente se realiza la reacción en un solvente prótico. Como solventes prdticos pueden utilizarse alcoholes con de l a 6 átomos de carbono como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o isobutanol. Entonces (1S,4R)- o (1R,4S) -4- [ (2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil) -amino] -2-ciclopenten-l-metanol de las fórmulas XIV o XV se cicliza de manera conocida de acuerdo con WO 95/21 161 al producto final de acuerdo con las fórmula XI o XII. Habitualmente se realiza la ciclización disueltos en ortoformiatos de trialquilo en la presencia de un ácido acuoso concentrado. Como ortoformiatos de trialquilo pueden utilizarse por ejemplo ortoformiato de trimetilo o trietilo. Como ácido acuoso puede utilizarse por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido metansulfónico. Otra parte importante de la invención es el procedimiento total para la preparación de (1S,4R) -4- (2-amino-6-cloro-9-H-purin-9-il) -2-ciclopenten-l-metanol o sus sales, de la fórmula XII a partir de (-) -2-azabiciclo [2.2.l]hept-5-en-3-ona o (-) -acil-2-azabiciclo[2.2.1] -hept-5-en-3-ona de las fórmulas en donde R tiene el significado dado por medio de la reduccidn con un hidruro metálico para dar un aminoalcohol de la fórmula o un derivado de ciclopenteno de la fórmula general en donde R tiene el significado dado, que entonces se transforman a las sales de hidrohalogenuro correspondientes y entonces se hacen reaccionar con N- (2-amino-4, 6-dicloropirimidin) -5-il) formamida de la fórmula para dar (1S,4R) -4- [ (2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil) amino] -2-ciclopenten-1-metanol de la fórmula este ultimo se cicliza de una manera conocida para dar los compuestos de la fórmula Esta variante de procedimiento tiene la ventaja de que las sales de hidrohalogenuro formadas pueden utilizarse como materia prima para la preparación del producto de la fórmula XII. Ejemplos: Ejemplo 1 Reducción acil-azabiciclo [2.2.1] -hept-5-en-3-ona o 2-azabiciclo [2.2.1] -hept-5-en-3-ona insubstituida 1.1 Preparación de cis- (+) -acetil-l-amino-4- (hidraxitnetil)-2- ciclopenteno en un solvente orgánico prr ics libre agua por medio de borohidruro de sodio 280 g de 2-metil-2-butanol (alcohol amílico) y 15.2 g de borohidruro de sodio (0.4 mol) se colocan en una matraz de sulfonación a 20°C. A esta suspensión se le agregó una mezcla de 907 g de (+) .acetil .2 ,azabicilo[2.2.l]hept-5-en- 3-ona (0.6 mol) y 37.5g de metanol (2 equivalentes en relación a (±) -acetil-2-azabiciclo[2.2.l]hept-5-en-3-ona) en 2 horas a 20°C. A continuación se agitó la mezcla de reacción otras 3 horas a 20°C. El solvente se destilo lo mas posible (40°C) . Para separar el boro se agregaron 280 g metanol y 27.2 g de ácido fórmico, la mezcla se calentó a 25-30°C y el borato de metilo/metanol azeotrópico se separo por destilación a esa temperatura (130 a 80 mbar) . El formiato de sodio precipitado se filtró y el filtrado se extracto. Se obtuvieron 93.4 g de producto crudo en forma de aceite viscoso trasparente, rendimiento bruto con contenido: aprox. 84-85%. 1.2 Preparación de cis- (±) -l-amino-4- (hidroximetil) -2- ciclopenteno Una suspensión de (±) -2-azabiciclo [2.2.1] ept-5-en-3-ona {10.00g, 91.6 mmol) y borohidruro de litio (4.00 g, 183.7 mmol) en dioxano seco (100 ml» se calentó bajo una atmósfera de gas inerte (argón) 4 horas a 110°C bajo la temperatura del reflujo. Después de este tiempo se transformó aproximadamente 20-25% del educto al producto (Análisis GC con estándar interno de benzofenona después de la preparación de la mezcla de reacción; preparación: 0.05 ml de la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 0.1 ml de HCl ÍM y directamente se ajusto aun pH básico con 0.2 ml de NaOH ÍM) . La determinación estructural del producto se realizó por medio de H-NMR, G y G-MS . Preparación de cis- (+) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno En un matraz redondo de 25 ml se agregaron l.Og (9.2 mmol) (+) -2-azabiciclo[2.2.1] hept-5-en-3-ona y 0.4g (18.4 mmol) de borohiruro de litio, bajo una atmósfera de gas inerte, en 10 ml de dioxano y se sometieron al reflujo durante 3 horas a 110°C. El agente reductivo excesivo se destruye por medio de la adición de aprox. 5 ml de HCl semi-concen rado (ajustado a un pH de 3) . Inmediatamente después se amortiguo por medio de la adición de aprox. i ml de solución saturada de NaHC03 a un pH de 8. El análisis GC mostró una formación del producto. La mezcla de reacción total se evapora hasta secarse y se purifica por medio de cromatografía de columna (gradiente: hexano/éster acético/MeOH= 1 : 1 :l->MeOH) . De esta manera se volvió a aislar cis- (+) -2-azabiciclo[2.2.1] ept-5-en-3-ona y se obtuvo el correspondiente (+) -aminoalcohol . Preparación de cis- (-) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno En un matraz redondo de 25 ml se agregaron l.Og (9.2 mmol) (-) -2-azabiciclo[2.2.1] ept-5-en-3-ona y 0.4g (18.4 mmol) de borohiruro de litio, bajo una atmósfera de gas inerte, en 10 ml de dioxano y se sometieron al reflujo durante 3 horas a 110°C. El agente reductivo excesivo se destruye por medio de la adición de aprox. 5 ml de HCl semi-concentrado (ajustado a un pH de 3) . Inmediatamente después se amortiguo por medio de la adición de aprox. 1 ml de solución saturada de NaHC03 a un pH de 8. El análisis GC mostró una formación del producto con un rendimiento del 18%. (El estándar de G es benzofenona) . La mezcla de reacción total se evapora hasta secarse y se purifica por medio de cromatografía de columna (gradiente: hexano/éster acético/MeOH= 1 :l : l->Me0H) . De esta manera se volvió a aislar cis- (-) -2-azabiciclo [2.2.1] hept-5-en-3-ona y se obtuv^ eron 0.04g (4%) del correspondiente (+) -aminoalcohol. Por medio de HPLC pudo detectarse el (-) -enantiomero del aminoalcohol. El rendimiento del producto es así >98%. Preparación de cis- (±) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno en un alcohol En un matraz redondo de 100 ml con agitación magnética se introducen 3.0 g (27.5 mmol) (+) -2-azabiciclo [2.2.1] hept-5-en-3-ona y l.2g (28.3 mmol) borohidruro de litio, bajo una atmósfera de gas inerte, en 35 g de 2-butanol, y se agitan 3 horas a 60°C. El análisis GC de una muestra (preparación: 01. g de muestra se acidifica con 0.2 ml HCl ÍM, entonces se basificó rápidamente con 0.1 ml de NaHC03 saturado) mostró después de ese tiempo la formación del producto con un rendimiento del 12% (Estándar de G es benzofenona) . Preparación de cis- (+) -l-atnino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno en una mezcla alcohol/éter En un matraz redondeo de 10 ml se introdujeron bajo una atmósfera de gas inerte, 0.5g (4.6 mmol)(±)-2-azabiciclo [2.2.1] hept-5-en-ona y 0.59 g (18.4 mmol) metanol en 7.5 ml de dioxano (absoluto). A esto se le agregaron 0.21 g (9.2 mmol) de borohidruro de litio y se calentó durante 4 horas a 60°C. Entonces se enfrió con un baño de hielo/agua a 5°C y se agregaron cuidadosamente a la mezcla de reacción aproximadamente 10 ml de HCL semiconcentrado (reacción violenta, formación de gases) , con lo cual se formó una solución transparente amarillenta. Esa solución se analizo directamente por medio de una cromatografía de iones cuantitativa. Contenía 0.60 mmol (13.1%) cis-(+)-2-azabiciclo[2.2.l]hept-5-en-ona (determinado con la sal de HCl del aminoácido correspondiente, que es el producto de hidrólisis de (±) -2-azabiciclo [2.2.1] hept-5-en-ona) y 3.06 mmol del producto, correspondiendo a un rendimiento de 66.8% de aminoalcohol. 1.7 Preparación de cis- (±) -l-amino-4- (hidroximetil) -2- ciclopenteno en presencia de aditivos como agua o diferentes alcoholes En un matraz redondo de 10 ml se introdujeron 0.50 g (4.6 mmol) de (±) -2-azabiciclo[2.2.l]hept-5-en-ona) y 0.30 g (13.7 mmol) de borohidruro de litio en 7.5 ml de dioxano absoluto y se calentó a 60°C. A esta temperatura se agregaron durante 30 minutos con una aguja X mmol del ' aditivo Y (alcohol o agua) . Después se agitó durante 2 horas a 60°C, se enfrió a aprox. 20°C y se agrega a aprox. 20 ml de HCl semiconcentrado. El contenido se determinó directamente por medio de un procedimiento de cromatografía de iones cuantitativo (ver tabla 1) . Tabla 1 1. Preparac n e c s- + - -amno-4- h droxme l) -2- ciclopenteno en presencia de diferentes cantidades de metanol La reacción se realizó bajo las mismas condiciones del ejemplo 1.7, sin embargo con la excepción de que en vez del aditivo Y se realizó la reacción con diferentee concentraciones de metanol . Los resultados se resumen en la tabla 2. Tabla 2 1.8.5 45.8 12.0 58.3 1.8.6 55.0 7.2 33.0 .9 reparación 3e cis- (±) -l-amino-4- (hídroximetil) -2 ciclopenteno con diferentes solventes La reacción se realizó bajo las mismas condiciones del ejemplo 1.7, sin embargo con la excepción de que en vez del aditiv- Y, se agregan pro goteo l.lg de metanol y en vez de dioxano como solvente se realiza la reacción con diferentes solventes (7.5 ml) y el contenido se determinó. os resultados se resumen en la tabla 3. . reparac n e cis- (+) -l-amino-4- h droximetil) -2- ciclopenteno con diferentes adiciones de LiBH« La reacción se realizó bajo las mismas condiciones del ejemplo 1.7, con la excepción de que en vez de aditivo Y, se utilizaron 2.5 mol de metanol y la reacción se realizó con diferentes concentraciones de LiBH4 y se determinó el contenido. Los resultados se resumen en la tabla 4. Tabla 4 l.il Preparación de cis-(+)- o (-) -l-amino-4- (hidroximetil) -2- ciclopenteno con diferentes alcoholes o en presencia de agua en diferentes solventes En un matraz redondo de 10 ml con agitación magnética se introdujeron 0.50 g (4.6 mmol) (+) - o ( - ) -2 - azabiciclo[2.2.1] hept-5-en-3-ona y 0.30 g (13.7 mmol) borohidruro de litio en 6 ml de diferentes solventes y se calentó a 60°C. A esta temperatura se agrega por goteo con una jeringa en el transcurso de 30 minutos, 34,3 mol del aditivo Y. Después se agitó durante 2 horas a 60°C, se enfría a aprox. 20°C y se vierte sobre aprox. 10 ml de HCl sem'' concentrado . El contenido se determina directamente por medio de un procedimiento cuantitativo de cromatografía de iones (ver tabla 5) . El valor ee del producto se determinó por medio de HPLC. Los resultados se resumen en la tabla 5. Tabla 5 Preparac n e c s- ± -l-am no-4- rox met - - ciclopenteno por medio de borohidruro de sodio en diferentes alcoholes. Se realizó la reacción con diferentes aditivos (alcoholes o agua) correspondientemente al ejemplo 17. Contrariamente la ejemplo 1.7 se utilizo sin embargo borohidruro de sodio (0.5lg; 13.7 mmol) como agente reductor. Los resultados se resumen en la tabla 6.

Tabla 6 34 1.13 Preparac n e ciclopenteno con NaBH3CN En un matraz de sulfonación de 100 ml con agitador ecár. co se sometieron al reflujo 60 ml de dioxano y 8.6 g (137 mmol) de borohidruro de sodio así como 11.9 g (137 mmol) de bromuro de litio durante la noche durante 15 horas a 110°C. Entonces se enfrió a 60°C y se agregó por goteo una solución de 5.0 g (45.8 mmol) (+) -2-azabi-ciclo [2.2.1]- hept-5-en-ona con 15 ml de metanol durante 30 minutos. La suspensión blanca se agitó durante 3 horas a 60°C, se enfrió a aprox. 5°C y se vertió sobre aproximadamente 100 ml de HCl semiconcentrado. El contenido se determinó directamence por medio de un procedimiento cuantitativo de cromatografía de iones. El rendimiento de aminoalcohol fue de aprox. 4%. Ejemplo 2 Hidrólisis alcalina de acetil- (±) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno 88.9 g de acetil- (+) -i-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico (contenido 77.2%) se suspendieron (parcialmente disueltos) en 70 g de agua. A esto se le agregaron 84 g de NaOH al 30% (l.l. equivalente) y la solución se sometió al reflujo durante 3 horas . De acuerdo con DC la hidrólisis había sido completa. El acetato formado se separo por medio de electrodiálisis . La solución acuosa encontrada se extracto y secó por medio de destilación azeotrópica con butanol . El residuo se tomo en metanol para la disociación del racemato. El rendimiento de la hidrólisis para dar (+.) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno fue del 90%. Ejemplo 3: Preparación de (1R,4S)- o (1S,4R) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno 3.1 Disociación del raceraato por medio de hidrolasas 3.1.1 Preparación de (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2- ciclopenteno por medio de lipasas 3.1.1.1 25 mM de cis-i-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico se suspendieron con 1000 unidades de Novozym 435 en 5 ml de dioxano a la temperatura ambiente se agregaron 25 mM de éster de etilo de ácido metoxiacético como agente de acetilación. La formación de N-metoxiacetilaminoalcohol pudo determinarse claramente por medio de DC. La transformación fue de 50% (según calculo de DC) . Así se formó el (1R,4S)-1-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno. 50 mM de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico se suspendieron con 1000 unidades (U) de Novozym 435 en 5 ml de tetrahidrofurano. Esto se mezcló con 50 mM NaOH y 50 mM de éster de etilo de ácido metoxiacético y se incubó a 30°C. El N-metoxiacetilaminoalcohol pudo determinarse con DC. La transformación calculada fue del 50%. Así se formó el (IR, S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno. 11 g de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de éter de metil-tert-butilo, 0.06 ml de tributirina (tributirato de glicerina) y 20 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a la temperatura ambiente. Después de 3 días se obtuvo de acuerdo con HPLC (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno libre de enantiomeros con un rendimiento del 43%. ll g de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ral de éter de metil-tert-butilo, 0.02 ml de 6-caprolactona y 20 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (1R,4S) -i-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 87% ee y con un rendimiento del 49% (HPLC) . 100 g de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2- ^íclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de hexano, 0.3 ml de tributirina y 20 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a la temperatura ambiente. Después de 1 semana se obtuvo (1R,4S)-1-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 77% ee y con un rendimiento del 28% (HPLC) . 100 g de cis-l-amino-4- (hidraximetil) -2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de tert-butanol, 0.3 ml de tributirina y 20 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a 30°C. Después de 1 semana se obtuvo (IR, S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) - 2-siclopenteno con 78% ee y con un rendimiento del 15% (HPLC) . ll mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de éter de metil-tert-butil, 0.2 ml de éster de metilo de ácido caprónico y 20 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 68% ee y con un rendimiento del 52% (HPLC) . 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de éter de metil-tert-butil, 0.2 ml de dibutirato de glicol y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) ala temperatura ambiente . Después de 4 días se obtuvo (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 89% ee y con un rendimiento del 31% (HPLC) . 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de éter de metil-tert-butil, 0.2 mmol de éster de dietilo de ácido fumárico y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 86% ee y con un rendimiento del 26% (HPLC) . 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de éter de metil-tert-butil, 0.2 mmol de éster de dietilo de ácido malónico y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 86% ee y con un rendimiento del 21% (HPLC) . 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de éter de disopropilo, 0.2 mmol de tributirina y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (1R,4S) -1-amino-4- (hidroximetil) ) -2 -ciclopenteno con un rendimiento del 15% (HPLC) . 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno racémico se agitaran con l ml de éter de disopropilo, 0.2 mmol de éster de dietilo de ácido fumárico y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 82% ee y un rendimiento del 24% (HPLC) . 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno racémico se agitaron con i ml de éter de disopropilo, 0.2 mmol de éster de dietilo de ácido malónico y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 82% ee y un rendimiento del 14% (HPLC) . 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de éter de disopropilo, 0.2 mmol de éster de dietilo de ácido diglicólico y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) } -2- ciclopenteno con 88% ee y un rendimiento del 7% (HPLC) . 3.1.1.15 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de éter de dibutilo, 0.2 mmol de tributirina y 40 U de Novozym 435 (lipasa inmovilizada de Candida antartica) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (IR, 4S) -1-amino- 4- (hidroximetil) ) -2 -ciclopenteno con 95% ee y un rendimiento del 13% (HPLC) . 3.1.1.16 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de piridina, 0.2 ml de éster de etilo de ácido 2 -metoxiacético y 20 mg de Lipasa AK (lipasa de Pseudomonas fluorescens) a la temperatura ambiente . Después de 4 días se obtuvo (1R,4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 48% ee y un rendimiento del 18% (HPLC) . 3.1.1.17 ll mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racéraico se agitaron con 1 ml de éter de metil-tert- butilo, 0.2 mmol de éster de etilo de ácido cianoacético y 20 mg de Lipasa PS (lipasa de Pseudomonas cepacia) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 67% ee y un rendimiento del 40% (HPLC) . 3.1.1.18 ll mg de cis -l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno racémico se agitaron con 1 ml de éter de metil -tert- butilo, 0.2 mmol de éster de etilo de ácido fumárico y 20 mg de Lipasa PS (lipasa de Pseudomonas cepacia) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (1R,4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2 -ciclopenteno con 86% ee y un rendimiento del 18% (HPLC) . 3.1.2 Preparación de (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2- ciclopenteno por medio de proteasas 3.1.2.1 ll mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno se agitaron con 1 ml de 2 -metil -2 -butanol , 0.2 mmol de éster de dietilo de ácido maléinco y 40 mg de alcalasa (proteasa de Bacillus licheniformis) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (1R,4S)-1- amino-4- (hidroximetil) ) -2 -ciclopenteno con 28% ee y un rendimiento del 39% (HPLC) . 3.1.2.2 ll mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno se agitaron con i ml de 2 -metil-2 -butanol, 0.2 mmol de éster de dietilo de ácido fumárico y 40 mg de savinasa (proteasa de Bacillus sp) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (1R,4S) -l-amins-4- (hidroximetil) ) -2 -ciclopenteno con 32% ee y un rendimiento del 42% (HPLC) . 3.1.2.3 11 mg de cis-l-amins-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno se agitaron con 1 ml de 2 -metil-2-butanol, 0.06 ml de tributirina y 20 mg de savinasa (proteasa de Bacillus sp) a la temperatura ambiente. Después de 4 días se obtuvo (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 22% ee y un rendimiento del 39% (HPLC) . 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno se agitaron con 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0.06 ml de tributirina y 20 mg de subtilisina (proteasa de Bacillus licheniformis) a la temperatura ambiente.

Después de 4 días se obtuvo (IR, 4S) -l-amino-4-(hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 23% ee y un rendimiento del 36% (HPLC) . Preparación de (1S,4R) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno por medio de proteasas 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno se agitaron con l ml de hexano, 0.06 mmol de tributirina y 120 mg de savinasa (proteasa de Bacillus sp) a la temperatura ambiente. Después de 3-6 días se obtuvo (ÍS, 4R) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 44% ee y un rendimiento del 46% (HPLC) . 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno se agitaron con 1 ml de hexano, 0.06 mmol de tributirina y 20 mg de alcanasa (proteasa de Bacillus lichenoformis) a la temperatura ambiente. Después de 3-6 días se obtuvo (1S,4R) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 44% ee y un rendimiento del 35% (HPLC) . Preparación de (1S,4R) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno por medio de lipasas 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno se agitaron con 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0.03 de butirato de etilo y 20 mg de newlasa F (lipasa de Rhizopus niveus) a la temperatura ambiente. Después de una semana se obtuvo (ÍS, 4R) -l-amino-4-(hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 39% ee y un rendimiento del 37% (HPLC) . ll mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno se agitaron con 1 ml de piridina, 0.06ml de tributirina y 20 mg de lipasa AK (lipasa de Pseudomonas fluorescens) a la temperatura ambiente. Después de una semana se obtuvo (ÍS, 4R) -l-amino-4-(hidroximetil) ) -2 -ciclopenteno con 30% ee y un rendimiento del 10% (HPLC) . 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno se agitaron con 1 ml de 2-metil-2-butanol, 0.06ml de tributirina y 20 mg de lipasa AY (lipasa de Candida rugosa) a la temperatura ambiente. Después de una semana se obtuvo (ÍS, 4R) -l-amino-4- (hidroximetil) ) - 2 -ciclopenteno con 32% ee y un rendimiento del 13% (HPLC) . 3.1.4.4. li mg de cis -l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno se agitaron con 1 ml de éter de metil -t-butil, 0.06 ml de tributirina y 20 mg de lipasa PS-CI (lipasa inmovilizda de Pseudomonas capacia) a la temperatura ambiente. Después de una semana se obtuvo (1S,4R)-1- amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con 29% ee y un rendimiento del 16% (HPLC) . 3.1.4.5. 11 mg de cis-l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno se agitaron con 1 ml de éter de metil-t-butilo, 0.06 ml de tributirina y 20 mg de lipasa PS (lipasa de Pseudomonas capacia) a la temperatura ambiente. Después de una semana se obtuvo (1S,4R) -l-amino-4- (hidrsximetil) ) -2 -ciclopenteno con 24% ee y un rendimiento del 22% (HPLC) . 3.2 Disociación de racematos con ácido D- (-) -tartárico 3.2.1 Una mezcla de 8 g (70.6 mmol) de l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno racémico 10.6 g (70.6 mmol) de ácido D- (-) -tartárico se disolvió a la temperatura del reflujo en 186 g de metanol. A continuación se enfrió en 2 horas 20°C. A 43°C se agregaron cristales de inoculación del hidro-D- tartrato de (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2- ciclopenteno puro. El producto cristalizado se filtró y el filtrado se secó. El rendimiento fue de: 8.49 G (45.6% En relación al educto racémico) (hidro-D- tartrato de (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2- ciclopenteno, valor ee: 91.1%. Para la purificación se suspenden 8.49 g (32.25 mmol) del hidrotartrato en 30 ml de metnaol y se agregan 2 equivalentes de metilato de sodio al 30%. El tartrato de sodio se separo por filtrado y el metanol por destilación. El residuo se tomo en 35 ml de pentanol. Agregándose a 55°C, 1.5 g de HCl, la solución se enfrió lentamente. A 40°C se inoculó con (IR, 4S) -l-amino-4- {hidroximetil) ) -2- ciclopenteno . Finalmente se agregaron 45 ml de acetona, la suspensión se enfrió lentamente a 0°C, se filtró y el residuo se secó. Se obtuvieron 3.91 g de hidrocloruro de (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2- ciclopenteno con un valor ee >98%, correspondiendo a un rendimiento en relación al (1R,4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno racémico utilizado, del 37%. 3.2.2 Una mezcla de 64 g de l-amino-4- (hidroximetil) -2- ciclopenteno racémico y 75.2 g de ácido D-(-)- tartárico se disolvió a la temperatura del reflujo en 1330 g de metanol y a continuación se enfrió en 2 horas 20°C. A 43°C se agregaron cristales de inoculación del enantiomero puro 1R,4S. El producto cristalizado se filtro y secó. Rendimiento: 63.2 g (48% en relación al l-amino-4- (hidroximetil) -2- ciclopenteno racémico) de hidrotartrato de 1R,4S-1- amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno, valor ee: 91.1%. El valor ee de la lejía madre fue de 76.0%. 3.2.3 Recristalización de D-hidrotar rato de lR,4S-(4- amino-2-ciclopenten-l-il) -raetanol 61.84 g de D-hidrotartrato de IR, 4S- (4-amino-2- ciclopenten-1-il) -metanol (0.235 mol, valor ee 91.1%) se disolvieron al reflujo en 752 g de metanol. La solución se enfrió a 20°C en el trascurso de 90 minutos, a continuación se filtró el producto y se lavó con 64 g de metanol frío. Después de secar se obtuvieron 54.56 g de D-hidrotartrato de lR,4S-(4- amino-2-ciclopenten-i-il) -metanol, valor ee 99.4% (rendimiento 88.2%, 42.3% en relación al l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno racémico). Este se uso tal cual en la síntesis de cloropurina. 3.2.4 Análogamente al ejemplo 3.2.2 pero con 223 g de metanol e inoculación a 50°C se realizó la separación de racematos. El rendimiento fue de 7.98 g (42.9% en relación al l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico) . 3.3 Disociación de racematos con ácido L- {+) -tartárico 3.3.1 Una mezcla de 8 g (70.6 mmol) de l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno racémico 10.6 g (70.6 mmol) de ácido L- (+) -tartárico se disolvió a la temperatura del reflujo en 186 g de metanol. A continuación se enfrió en 2 horas 20OÍ7. A 43°C se agregaron cristales de inoculación del hidro-L- tartrato de (íS, 4R) -l-amino-4- (hidroximetil) -2- ciclopenteno puro. El hidro-L-tartrato de (1S,4R)-1- amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno cristalizado se filtró y el filtrado se secó, (valor ee: 91.1%) . A la lejía madre se le agregaron 14 g de metilato de sodio metanólico al 30%, para extractar el metanol. El residuo se tomo en 35 ml de isobutanol y el tartrato de sodio insoluble se filtró. En el filtrado se condujeron a 55°C 2 g de HCl gaseoso. Se agregan 38 ml de acetona y se dejo enfriar en el transcurso de 1 hora a 10°C. Después de 1 hora se succionó el hidrocloruro de (1R,4S) -l-amino-4- (hidroximetil) ) -2- ciclopenteno y se lavó con 8 ml de acetona. Después de secar al vacío se obtuvo el hidrocloruro de (1R,4S)- l-amino-4- (hidroximetil) ) -2-ciclopenteno con un rendimiento de 34g 31.6% en relación al l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno racémico con un valor ee >98%. Ejemplo 4: Preparación de hidrocloruro de (1R,4S) -amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno Reducción de (-) -2-azabiciclo[2.2.?]hept-5-en-3-ona En un autoclave de 21 inertizado con N2 (V$A) se introdujeron 61.4 g de borohidruro de sodio 97.5% (1.623 mol) de 70.2 g de cloruro de litio 98.5% (1.656 mol), 13.2 g de Celite así como 1410 g de tetrahidrofurano. El autoclave se cerró, se calentó a una temperatura interior de 130°C y se agitó durante 4.5 horas a esa temperatura (max. 8.0 bar) . Después de enfriar a aproximadamente 60°C se filtraron en el tetrahidrofurano las sales de sodio insolubles (NaCl, NaBH4) . Estas se lavaron con 353 g de tetrahidrofurano y todo el filtrado se extracto a la mitad en un aparato de agitación de vidrio de 1 1 por medio de destilación a la presión normal (destilado 1: aprox. 710 g de tetrahidrofurano) . A continuación por medio de destilación posterior, con la adición en porciones de en total 936 g de dioxano se termino el intercambio de solventes (destilado 2: aproximadamente 1289 g tetrahidrofurano/dioxano) . A una suspensión de LiBH4 enfriada a aproximadamente 60°C se agregaron (-) -2-azabiciclo [2.2.1] hetp-5-en-3-ona (97.5%) . Empezando a aproximadamente a 60°C se agregó en exactamente una hora 132.5 g de metanol, manteniéndose un margen de temperatura de 58-62°C. Se dejo reaccionar otra hora a 60°C. A continuación se agregaron otroe 397.0 g de metanol (la muestra contenía un rendimiento analítico de 70.5%) y el contenido del aparato de agitación se enfrió a 0°C. A esa temperatura se condujeron 90.0 g de HCl en la mezcla de reacción (ligera exotérmia) y se agitó durante una hora a aproximadamente 0°C. Por medio de la destilación a la presión normal (hasta una temperatura superior de 75°C) se retiraron aquellos con bajo punto de ebullición (metanol, éster de boro) y aproximadamente el 70% del dioxano (destilado 3:, aprox. 1093 g) . A continuación por medio de destilación al vació (aprox. 30 mbar) , combinada con la adición en porciones de en total 282g de 1-pentanol se termina completamente el intercambio de solventes (destilado 4: aprox. 240 g dioxano/pentanol) . Después de la adición de otros 302 g de 1-pentanol se agitó durante 1 hora a 50°C y las sales precipitadas, aprox. 39 g de peso húmedo, se filtraron y se lavaron con 200 g de l-pentanol. El filtrado conjunto se extracto por medio de otra destilación al vació (aprox. 20 mbar) (destilado 5: aprox. 235 g l-pentanol) . Entonces a aproximadamente 50°C se agregan 236g de acetona y la mezcla de reacción se inocularon algunos cristales de (IR, 4S) -amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno. En el transcurso de una hora se enfrió a 5°C y hasta finalizar la cristalización se agitó durante otras 6 horas a 5°C. El cristalizado se filtró se lavó con 63g de acetona y se secó a max. 50°C en un horno de secado al vacío (10 mbar). Se obtuvieron 83.5 g de producto crudo* (contenido 56.5%) . Esto correspondió a un rendimiento de 61.4% en relación a la (-) -2-azabiciclo [2.2.1] hept-5-en-3-ona. 4.2. Reducción de (+) -2-azabiciclo[2.2.l]hept-5-en-3-ona En un autoclave de 2 1 inertizdo con N2 (V4A) se introdujeron 41.56 g de borohidruro de sodio 97.5% (10.1 mol), 51.48 g de cloruro de litio 98.5% (1.196 mol) 9.30 g de Celite así como 955.0 g de tetrahidro. El autoclave e cerró se calentó a una temperatura interior de 130°C y se agitó durante 6 horas a esa temperatura (max. 6.3 bar) . Después de enfriar a aproximadamente 60°C se filtraron las sales de sodio insolubles en tetrahidrofurano (NaCl, NaBH4) . Estas se levaron con tetrahidrofurano y el filtrado unido se extracto en un aparato agitador de vidrio de l 1 por medio de destilación a la presión normal a aproximadamente la mitad (destilado 1: aprox. 590 g THF). A continuación por medio de destilación posterior, con la adición en porciones de en total 661.0 g de dioxano se termino el intercambio de solvente (destilado 2: aprox. 685 g tetrahidrofurano/dioxano) . A una suspensión de LiBH4 enfriada a aproximadamente 60°C se agregaron 36.0 g de 2- azabiciclo[2.2. l] hept-5-en-3-ona (97.5%). Empezando a aproximadamente 60°C se agregaron en exactamente una hora 77.6 g de metanol, manteniéndose un rango de temperatura de 58-62°C. Se dejo reaccionar posteriormente otra hora a 60°C. A continuación se agregaron otros 233.0 g de metanol y el contenido del aparato enfriador se enfrió a 0°C. A la temperatura se introdujeron 52.9 g de HCl en la mezcla de reacción (exotermia ligera) y se agitó otra hora a aprox. 0°C. Por medio de la destilación a la presión normal (hasta una temperatura euperior de 75°C) se retiraron aquellos con bajo pun_o de ebullición metanol, éster de boro) y aproximadamente el 70% del dioxano (destilado 3:, aprox. 700 g) . A continuación por medio de destilación al vació (aprox. 30 mbar) , combinada con la adición en porciones de en total 169.4g de l-pentanol se termina completamente el intercambio de solventes (destilado 4: aprox. 183 g dioxano/pentanol) . Después de la adicción de otros 127.1 g de l-pentanol se agitó durante 1 hora a 50°C y las sales precipitadas, aprox. 41 g de peso húmedo, se filtraron y se lavaron con 63.5 g de l-pentanol. El filtrado conjunto se extracto por medio de otra destilación al vació (aprox. 20 mbar) (destilado 5: aprox. 235 g l-pentanol). Entonces a aproximadamente 50°C se agregan 238g de acetona y la mezcla de reacción se inocularon algunos cristales de sal de hidrocloruro de aminoalcohol . En el transcurso de una hora se enfrió a 5°C y hasta finalizar la cristalización se agitó durante otras 6 horas a 5°C.

El cristalizado se filtró se lavó con 61. Og de acetona y se secó a max. 50°C en un horno de secado al vacío (10 mbnar) . Se obtuvieron 50.0 g de producto crudo (contenido aprox. 50.% de sal de hidrocloruro de sal de aminoalcohol) . Esto correspondió a un rendimiento de 52.0% del 2- azabiciclo[2.2.l]hept-5-en-3-ona utilizado. Ejemplo 5: Preparación de aminoalcoholes acilados 5.1 Preparación de (IR, 4S) -N-BOC-l-amino-4- (hidroximetil) -2- ciclopenteno (B?C=tert-butoxicarbonilo) 75 g de una solución de (1R,4S) -l-amino-4-hidroximetil-2- ciclopenteno se ajusto a un pH de 8 con NaOH al 30% y se mezcló con 6 g de NaHCo., . La mezcla se calentó a 52°C. Con buena agitación se agregaron 60 ml de éter de diisopropilo y luego se agregaron durante 2 horas una solución de 11.12 g de anhídrido BOC en 18.2 ml de éter de diisopropilo. La mezcla se filtró a través de Celite y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 65 ml de éter de diisopropilo. Las fases orgánicas unidas se lavaron con 45 ml de agua, entonces se evaporo a 37.5 g y se calentó a 50°C. A la solución se le agregaron 31 ml de hexano. Después del enfriamiento lento a 0°C (2 horas) , se filtró el compuesto titular, se lavó con n-hexano/éter de diisopropilo l/l y se secó. Se obtuvieron 6.75 g del producto . El rendimiento fue del 71% . 5.2 Preparación de (1R,4S) -N-acetil-l-amino-4- (hidraximetil) -2-ciclopenteno 25 g de hidrocloruro de (1R,4S) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno se disolvieron en 182 ml de anhídrido de ácido acético y a 0°C se mezclaron con 18.25 g de trietilamina en 60 ml de anhídrido de ácido acético. La mezcla se agitó a 80°C durante 3 horae, entonces se enfrió a la temperatura ambiente. El hidrocloruro de trietilamina se separo por filtrado y se lavó con 120 ml de n-hexano. El filtrado se evaporo. El residuo se mezclo con 300 ml de tolueno y se agitó a la temperatura ambiente en la preeencia de 5.2 g de carbón activado y 13 g de Celite durante 20 minutos. Después del filtrado y lavado de la pasta del filtró (3 veces con 40 ml de tolueno) , el solvente ee extracto completamente. El reeiduo se mezcló con 180 ml de metanol y 15.5 g K2C03 y se agitó a la temperatura ambiente durante 10 h. La suspensión se separo por filtrado y el filtrado se evaporo. El residuo se suspendió en 750 ml de acetato de isopropilo y se hirvió al reflujo durante 1.5 horas en la presencia de 0o.5 g de carbón activado. Después del filtrado del carbón activado (70-80°C) se enfrió el filtrado durante la noche a 0°C El compuesto titular se filtró, se lavó con 80 ml de acetato de isopropilo frío y se secó al vacío. Se obtuvieron 17.2 g de producto. El rendimiento fue de 66% . Preparación (IR, 4S) -N-butiril-l-amino-4- (hidroximetil) -2- ciclopenteno 34.7 g de hidrocloruro de (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno y 2 g de N,N-4- dimetilaminopiridina se disolvieron en 600 ml de cloruro de metileno. La solución se enfrió a 0°C. Entonces se agregaron por goteo 52 g de trietilamina (5 minutos) . La mezcla se agitó otros 30 minutos. A la mezcla se le agregó a 0o una solución de 35.2 g de cloruro de butirilo en 60 ml de cloruro de metileno durante 1 hora. La mezcla se siguió agitando otras 1.5 horas a 0-20°C, entonces se mezclo con 600 ml de agua . Después de la separación de fases se extrajo la fase acuosa con 600 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas unidas se lavaron tres veces con sendos 500 ml de NaOH al 10%, entonces se evaporo completamente, el solido seco se disolvió en 120 ml de metanol. La solución ee mezcló con 5 g de K3C03 y se siguió agitando durante 2 horas a la temperatura ambiente. Las sales inorgánicas se filtraron y se enjuagaron con 20 ml de metnaol. El filtrado se neutralizo con HCl 2N. La suspeneión se filtró y la pasta de filtrado se lavó durante 20 ml con metanol. El filtrado se evaporo completamente. El residuo solido se secó y se cristalizo en 150 ml de tolueno. Se obtuvieron 28.5 g del compuesto titular. El rendimiento fue del 67%. Ejemplo 6: Preparación de [4 (R) - (2-amino-6-cloropurin-9-il)ciclopent-2-en-l (S) -il]metanol Preparación de [4 (R) - (2-amino-6-cloropurin-9-il) ciclopent-2-en-l(S) -il]metanol a partir de hidro-D-tartrato de 1R,4S- (4-amino-2-ciclopenten-l-il)raetanol 47.4 g hidro-D-tartrato de IR, 4S- (4-amino-2-ciclopenten-l-il)metanol (0.18 mol, ee >98%) se agregaron a 200 ml de etanol . A la temperatura ambiente se agregaron 54.6 g de NaHC03 (0.65 mol) y 37.3 g (0.18 mol) N- (2-amino-4, 6-dicloro-4-pirimidil) formamida, se hirvió durante 9 h al reflujo y luego se enfrió a la temperatura ambiente. Las sales se filtraron y se lavaron con 50 ml de etanol. El filtrado se concentro en el Rotavapor a 280 g. En la solución obtenida se introdujeron 18.4 g de gas de HCl a t<25°C, entonces se agregaron 95.5 g (0.9 mol) de ortoformiato de trimetilo y todo se calentó a 40°C (10 min) . A esa temperatura se inoculó con hidrocloruro de cloropurina. Después de 2 horas a 42°C cristalizó el producto, la suspensión se enfrió a 15°C. el producto se filtró y se lavó 3 veces con 50 ml etanol, a continuación se secó a 50°C al vacío. El rendimiento fue de 41.9 g (75.8%= de polvo color beige, contenido (HPLC): 95.0%. Preparación de [4 (R) - (2-ap_ino-6-cloropurina-9-il) ciclcpent-2-en-l (S) -il] -metanol a partir de (-)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona En un autoclave de 21 inertizado con N3 (V4A) ee introdujeron 61.4g de borohidruro de sodio 97.5% (1.623 mol), 70.2 g de cloruro de litio 98.5% (1.656 mol), 13.2 g de Celite así como 1410 g de tetrahidrofurano. El autoclave se cerró, se calentó a una temperatura interna de 130°C y se agitó durante 4.5 horas a esa temperatura (max. 8.0 bar). Después de enfriar a aprox. 60°C se filtraron las salee de sodio insolubles en tetrahidrofurano (NaCl, NaBH . Estoe ee lavaron con 353 g de tetrahidrofurano y el filtrado unido se extracto a aproximadamente la mitad en un aparato agitador de viduo de ll por medio de destilación a la presión normal (destilado 1: aprox. 710 g tetrahidrofurano). A continuación por medio de posterior destilación se completo el intercambio de eolvente por la adición en porciones de un total de 936 g de dioxano (destilado 2 : aprsx. 1289 g de tetrahidrofurano/dioxano) A una suspeneión de LiBH4 enfriada a aprox. 60°C se agregaron 56.7 g de (-) -2-azabiciclo[2.2.1] hept-5-en-3-ona (97.5%/0.507 mol) . Empezando a aproximadamente a 60°C se agregó en exactamente una hora 132.5 g de metanol, manteniéndose un margen de temperatura de 58-62°C. Se dejo reaccionar otra hora a 60°C. A continuación se agregaron otros 397. Og g de metanol (la muestra contenía un rendimiento analítico de 70.5%) y el contenido del aparato de agitación se enfrió a 0°C. A esa temperatura se condujeron 90.0 g de HCl en la mezcla de reacción (ligera exotermia) y ee agitó durante una hora a aproximadamente 0°C. LA eolucidn ee extracto en un Rotavapor a 50°C al vacío, se agregaron 200 mi de metanol y ^1 metanol se volvió a separar (extracción con borato de metilo) . Este proceso se repitió con otros 200 ml de metanol. El aceite obtenido (253.4g contenían 3.16% de aminoalcohol correspondiendo a 0.360 mol) se mezcló con 250 ml de etanol y se agregó a un agitador de doble recubrimiento de 11. A la temperatura ambiente se agregaron 72.6 g de NaHC03 (0.86 mol) y 74.6 g (0360 mol) N- (2-amino-4, 6-dicloro-4-pirimidil) formamida, se reflujo durante 9 horas, se enfrió a la temperatura ambiente. Las sales se filtraron y se lavaron con 100 ml de etanol . El filtrado se concentró en el Rotavapor a 560 g. En la solución obtenida se introdujeron 63.4 g de gas de HCl a T<25°C, entonces se agregaron 191.0 g (1.8 mol) de ortoformiato de trimetilo y todo se calentó a 40°C (10 min) . A esa temperatura se inoculó con hidocloruro de cloropurina, se dejo crietalizar 2 horae a 42°C. La euepensión se enfrió a 15°C. El producto se filtró y se lavó 3 veces con 50 ml etanol, a continuación se eecó a 50°C al vacío. El rendimiento fue de 66.0 g (59.7%) de polvo color beige, contenido (HPLC): 89.3%.

Eeto correepondió a un rendimiento del 42.9% en relación al ince-lactamo utilizado. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1 • - Procedimiento para la preparación de un aminoalcohol de la fdrmula en forma del racemato o uno de sus isómeros ópticamente activos, caracterizado porque incluye la reduccidn de 2-azabiciclo[2.2.1] -hept-5-en-3-ona de la fórmula en forma del racemato o uno de sus isómeros ópticamente activos con un hidruro metálico.
2. 2.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como hidruro metálico se utiliza borohidruro metálico. *-
3. 3.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la reducción se realiza a una temperatura de -20 a 200°C.
4. 4. - Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se realiza la reducción en un solvente orgánico aprótico o prótico o en una mezcla correspondiente de solventes.
5. 5. - Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reducción se realiza en la presencia de un aditivo como agua o un alcohol con de 1 a 6 átomos de carbono mono- o polivalente.
6. 6. - Procedimiento para la preparación de un aminoalcohol de la fórmula en forma del racemato o uno de sus isómeros ópticamente activos, caracterizado porque incluye la hidrólisis de un derivado de ciclopenteno de la fórmula general en forma del racemato o uno de sus isómeros ópticamente activos en la cual R eignifica alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o ariloxi, con un hidróxido de metal alcalino.
7. 7.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el derivado de ciclopenteno de la fórmula general en forma del racemato o uno de sue isómeros ópticamente activos, en donde R tiene el significado dado, se prepara de tal forma que un acil-2- az__biciclo[2.2.1] -hept-5-en-3-ona de la fórmula en forma del racemato o uno de sue isómeros ópticamente activos, en donde R tiene el significado dado, se reduce con un hidruro metálico en un solvente libre de agua.
8. 8.- Procedimiento para la preparación de (1S,4R)- o (1R,4S) -l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno de las fórmulas o sus sales y/o de derivados de (1S,4R)- o (1R,4S) -l-amino-4-hidroximetil) -2-ciclopenteno de las fórmulas o sus sales en donde X y Y son iguales o diferentes y significan un grupo acilo o H, exceptuando X=Y=H, abarcando la disociación de racematos de un aminoalcohol racémico de la fórmula ya sea químicamente por medio de un ácido tartárico ópticamente activo o biotecnológicamente por medio de una hidrolasa en presencia de un agente de acilacion.
9. 9.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la disociación de racematos biotecnológica se realiza por medio de una lipasa y la disociación de racematos química se realiza con ácido D(-)- o L- {+) -tartárica.
10. 10.- Procedimiento para la preparación de (1S,4R)- o (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno de las fórmulas o sus sales caracterizado porque incluye la hidrólisis química de derivados de ( 1S , 4R) - o ( IR, 4S) - l -amino-4 -hidroximetil ) - 2 -ciclopenteno de las fórmulas en donde X y Y tienen el significado dado en la reivindicación 8. ll • - Procedimiento para la preparación de derivados de (1R,4S)- o (1S,4R) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno de las fórmulas en la cual R significa alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o ariloxi, caracterizado porque en una primera etapa se reduce (±)-2-azabiciclo [2.2. l] hept-5-en-3-ona de la fórmula en forma del racemato uno de sus isómeros ópticamente activos con un hidruro metálico para dar un aminoalcohol racémico de la fórmula este en una segunda etapa se transforma biotecnológicamente por medio una hidrolasa en presencia de un agente acilante o químicamente con un ácido tartárico ópticamente activo a (ÍS, R) - o (IR, 4S) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno de la fórmula V o VI y estos se acilan para dar los productos de las fórmulas IX o X. 12.- Procedimiento para la preparación de (1S,4R)- o (IR, 4S) -4- (2-amino-6-cloro-9-H-purin-9-il) -2-ciclspenten-l-metanol de las fórmulas caracterizado porque el hidro-D- o -L-tartrato de (1R,4S)- o (1S, 4R) -l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno transforma con N- (2-amino-4, 6-dicloropirimidin) -5-il) formamida de la fórmula en (1S,4R)- o (1R,4S) -4- [ (2 -amino-6-cloro-5-f ormamido-4-pirimidinil) -amino] -2-ciclopenten-l-metanol de las fórmulas y estos se ciclizan de una forraa conocida a los compuestos de acuerdo con las fórmulas XI y X
11. II. 13.- Procedimiento para la preparación de (1S,4R) -4- (2-amino-6-cloro-9-H-purin-9-il) -2-ciclopenten-l-metanol o sus sales de la fórmula caracterizado porque (-) -2-azabiciclo[2.2.1] ept-5-en-3-ona o (- ) -acil-2-azabiciclo [2.2.1] hept -5 -en- 3 -ona de las fórmulas en las cuales R tiene el significado dado, se reduce con un hidruro metálico a un aminoalcohol de la fórmula NH, o a un derivado de ciclopenteno de la fórmula general en donde R tiene el significado dado, este entonces se transforma en la correspondiente sal de hidrohalogenuro, luego se hace reacción con N- (2-amino-4, 6-dicloropirimidin) -5-il) formamida de la fdrmula para dar (ÍS, 4R) -4- [ (2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil) amino] -2-ciclopenten-i-metanol de la fórmula y eete último se cicliza de manera conocida para dar loe compuestos de la fórmula XII. 14.- Hidro-L- o -D-tartrato de (1R,4S) -l-amino-4- (hidroximetil) -2-ciclopenteno. 15.- Hidro-L- o -D-tartrato de (ÍS, 4R) -l-amino-4- (hidroximetil) -2 -ciclopenteno. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe un nuevo procedimiento para la preparación de un aminoalcohol de la fórmula activo racémica u ópticamente, a partir de 2-azabiciclo[2.2.1] hept-5-en-3-ona, su posterior reacción al correspondiente derivado acilo así como su posterior reacción a (1S,4R) ó (IR, 4S)-4-(2-amino-6-cloro-9-H-purin-9-il)-2-ciclopent«?-l-metanol de las fórmulas En la ultima síntesis se transforma el aminoalcohol en el D- o L-tartrato correspondiente, el cual luego se hace reaccionar con N- (2-amino-4, 6-dicloropirimidin) 5-il) forroamida de la fórmula para dar (1S,4R)- o (IR, 4S) -4- [ (2-amino-6-cloro-5-formamido-4-pirimidinil) -amino] -2-ciclopenten-l-metanol de las fórmulas se ciclizan a los compuestos finales.