CN106220515A - 一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法 - Google Patents

一种(1r,4s)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法 Download PDF

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周超
文倩
陈华亚
郭新炯
郭燕军
赵建平
郭彦超
陶瑞
刘德斌
陶思立
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Abstract

本发明涉及一种(1R,4S)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐的合成方法。该方法反应条件温和，直接使用(1S,4R)‑(‑)‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮，经过水解和还原两步反应得到(1R,4S)‑1‑氨基‑4‑羟甲基‑2‑环戊烯盐酸盐，收率高，光学纯度高。

Description

一种(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐的合成方法，属于化学制药技术领域。
背景技术
核苷酸类逆转录酶抑制剂是四大类抗艾滋病药物中使用最广泛的一类。从1987年第一个抗艾滋病化学药物齐多夫定问世以来，核苷酸类逆转录酶抑制剂类药物经过了近30年的发展，已有100多种新药加盟，阿巴卡韦(ABC)就是其中重要的品种之一。阿巴卡韦与拉米夫定、替诺福韦酯的联合应用是鸡尾酒疗法治疗艾滋病，因其具有方便性、灵活性、依从性好且不良反应少的特点而被推崇。
阿巴卡韦主要由两个关键中间体合成，一是(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯，二是2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯本身稳定性较差，常以盐酸盐，酒石酸盐或者氨基加基团保护的产品形式存在。
制备(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐的方法主要有以下两种方法：
专利CN104072381A介绍了使用(±)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮经过开环酯化，光学纯酒石酸拆分后再与(Boc)2O反应保护氨基，此后再经还原、脱保、成盐得到(1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐。该方法拆分需要使用价格较高的光学纯试剂，且一次拆分收率和光学纯度较低，脱保护成盐步骤需要蒸干溶剂再重结晶，操作繁琐， 而且浓缩至干得固体的操作不利于生产放大，此工艺需要使用多种有机溶剂，且过程中产生混合溶剂回收利用成本很高。
CN1218795A由2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮开始制备，将其进一步转化为相应的氨基醇，但是起反应条件容易消旋，仅适合得到消旋的4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐，仍需要进一步拆分。
发明内容
本发明的目的在于解决上述的技术问题，提供一种(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐的合成方法。该方法反应条件温和，直接使用(1S,4R)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮，经过两步反应得到(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐，收率高，光学纯度高。
本发明的化学反应式如下：
本发明的技术方案如下：
(1)(1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸的合成
在反应器中加入二氯甲烷、(1S,4R)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮、2，2-二甲基-3-乙酰氧基丙酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，在0℃～50℃保温反应1-5小时，然后室温下加入氢氧化锂溶液，继续反应2-5小时，反应结束后调节PH值为6-7，使用有机溶剂萃取水相，有机相水洗，干燥剂干燥有机层得到化合物即为(1S,4R)-4-氨基-2-环戊 烯-1-羧酸；
(2)(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐的合成在反应器中加入四氢呋喃、(1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸、甲酸锂，冰浴下加入四氢化铝锂，冰浴下反应1-2小时，撤去冰浴，室温下继续反应1-2小时,反应结束后加水猝灭，并用稀盐酸调节PH值为6-7，使用有机溶剂萃取水相，有机相水洗，干燥剂干燥有机层得到化合物即为(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐。
技术效果
本发明与现有技术相比，具有如下特点：
第一步创新地使用了2，2-二甲基-3-乙酰氧基丙酰氯和氢氧化锂使内酰胺在温和的条件下水解，避免了消旋化；第二步创新地使用了四氢化铝锂和甲酸锂避免双键被还原的同时也使羧基的还原速度进一步降低，所得终产物光学纯度高；总收率达85％，产品纯度达98％，光学纯度达99.9％。
具体实施方式
实施例1
在四口瓶中投入(1S,4R)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮80g、二氯甲烷800ml、4-二甲氨基吡啶1.4g、三乙胺148g、2，2-二甲基-3-乙酰氧基丙酰氯105g，搅拌，保温25℃左右反应3小时。然后室温下加入4mol/L氢氧化锂溶液367ml，继续反应3小时，反应结束后调节PH值为6，使用3×1000ml二氯甲烷萃取水相，合并有机相，使用3×1000ml水洗有机相，无水硫酸镁干燥有机层得到化合物(1S,4R) 。

Claims (3)

1.一种(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)(1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸的合成
在反应器中加入二氯甲烷、(1S,4R)-(-)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮、2，2-二甲基-3-乙酰氧基丙酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，在0℃～50℃保温反应1-5小时，然后室温下加入氢氧化锂溶液，继续反应2-5小时，反应结束后调节PH值为6-7，使用有机溶剂萃取水相，有机相水洗，干燥剂干燥有机层得到化合物即为(1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸；
(2)(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐的合成
在反应器中加入四氢呋喃、(1S,4R)-4-氨基-2-环戊烯-1-羧酸、甲酸锂，冰浴下加入四氢化铝锂，冰浴下反应1-2小时，撤去冰浴，室温下继续反应1-2小时,反应结束后加水猝灭，并用1mol/L稀盐酸调节PH值为6-7，使用有机溶剂萃取水相，有机相水洗，干燥剂干燥有机层得到化合物即为(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(1)中有机溶剂优选为二氯甲烷，干燥剂优选无水硫酸镁。
3.根据权利要求1所述的一种(1R,4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤(2)中有机溶剂优选为二氯甲烷，干燥剂优选无水硫酸镁。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1218795A (zh) * 1997-11-27 1999-06-09 隆萨股份公司 制备氨基醇衍生物及其进一步转化为(1r,4s)－4－((2－氨基－6－氯－5－甲酰氨基－4－嘧啶基)氨基)－2－环戊烯基－1－甲醇的方法
CN1282316A (zh) * 1997-12-17 2001-01-31 生物晶体药品股份有限公司 用作神经氨酸酶抑制剂的取代环戊烷和环戊烯化合物
US20010008946A1 (en) * 1992-02-25 2001-07-19 Susan Mary Daluge Therapeutic nucleosides
CN104072381A (zh) * 2013-03-26 2014-10-01 安徽贝克联合制药有限公司 光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法
WO2016067182A2 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010008946A1 (en) * 1992-02-25 2001-07-19 Susan Mary Daluge Therapeutic nucleosides
CN1218795A (zh) * 1997-11-27 1999-06-09 隆萨股份公司 制备氨基醇衍生物及其进一步转化为(1r,4s)－4－((2－氨基－6－氯－5－甲酰氨基－4－嘧啶基)氨基)－2－环戊烯基－1－甲醇的方法
CN1282316A (zh) * 1997-12-17 2001-01-31 生物晶体药品股份有限公司 用作神经氨酸酶抑制剂的取代环戊烷和环戊烯化合物
CN104072381A (zh) * 2013-03-26 2014-10-01 安徽贝克联合制药有限公司 光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法
WO2016067182A2 (en) * 2014-10-27 2016-05-06 Granules India Limited Process for the preparation of amino alcohol derivatives or salts thereof
CN104974051A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 苏州开元民生科技股份有限公司 (1S,4R)-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇盐酸盐的合成方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DALUGE,SUSAN M. 等: "An efficient, scalable synthesis of the HIV reverse transcriptase inhibitor ziagen", 《NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS》 *
FORRO,ENIKO 等: "Enzymatic method for the synthesis of blockbuster drug intermediates - synthesis of five-membered cyclic γ-amino acid and γ-lactam enantiomers", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
MCGUIGAN, CHRISTOPHER 等: "Application of phosphoramidate ProTide technology significantly improves antiviral potency of carbocyclic adenosine derivatives", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
姚永波 等: "抗艾滋病药物阿巴卡韦的合成", 《河北工业科技》 *
王峥 等: "阿巴卡韦合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *

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