CN101003486B - 手性脂肪环氨基醇的制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学领域，手性脂肪环氨基醇的制法，在适宜温度条件下，将混旋的脂肪环氨基醇衍生物加入到酒石酸衍生物溶液中，加入完毕搅拌5～6小时，其间脂肪环氨基醇衍生物酒石酸盐结晶析出，真空抽滤得白色固体，然后重结晶一次，将上述酒石酸盐，用氢氧化钠水溶液碱溶，溶解液加入有机溶剂萃取，有机层蒸干得到最终产品。本发明所述的手性脂肪环氨基醇的制法，即拆分其羟基上氢被苄基取代的脂肪环氨基醇衍生物，具有拆分收率高，拆分剂回收容易，重复利用率高的特点，适于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于化工技术领域，涉及一种制备旋光活性的脂肪环氨基醇衍生物的方法。
技术背景：
β-氨基醇结构普遍存在于众多生物活性化合物中，如：抗生素、酶抑制剂、生物碱、β受体阻滞剂等。这也是β-氨基醇结构成为众多药物的主要药效基团的一个重要原因。但是不同构型的氨基醇结构往往具有不同的药效，如β受体阻滞剂(S)-心得安是一种非常有效的抗血压药物，而其R型异构体则是一种避孕药物。因此获得单一构型的氨基醇就显得非常重要。
手性脂肪环氨基醇衍生物的合成，可以采用不对称合成法：如Nugent等人(J.Am.Chem.Soc.1992，114，2768.)利用三链烷醇胺的四价锆金属手性催化剂，Jacobsen等人则(J.Org.Chem.1997，62，4197-4199)利用三价铬的Salen催化剂对环氧环己烷进行叠氮化开环，再还原得到光学纯度93％的环己胺醇，这种方法所得产品的光学纯度最终没有得到较为满意的结果，并且还增加了还原的步骤。同时催化剂制备复杂，重复利用率低，不适合工业化生产。
另外就是通常采用的消旋体拆分法，这其中包括酶拆分法和化学拆分法。其中酶拆分法((a)Tetrahedron：Asymmetry 2004，15，1335.(b)Tetrahedron：Asymmet ry 2001，12，2103.(c)Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，4619.(d)Biosci.Biotechnol.Biochem.1999，63，2150.(e)Tetrahedron：Asymmetry 1996，7，1649.(f).J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11989，2341.(g)Tetrahedron Lett.1988，29，1903.)因其酶需要量较大，回收重复利用率极低，限制这种方法只停留在实验室制备水平上。同时产品中残留的痕量生物酶难以去除，使之作为药物中间体的应用受到限制。
脂肪环氨基醇化学拆分法是指利用手性酸与脂肪环氨基醇形成非对映体盐，然后再利用非对映体盐的溶解度的差别进行异构体的分离。这种方法因原料来源丰富，手性酸回收利用容易而在工业上得到广泛的应用。脂肪环氨基醇化学拆分最早的文献报道(Bull Soc Chim，193251，1277)利用酒石酸为拆分剂进行多次拆分，所得氨基环己醇光学纯度可达到99％以上，缺点就是拆分收率极低，只有不到10％。
最近有文献报道(J.Org.Chem.2006，71，2320-2331)，采用扁桃酸为拆分剂，对氨基上连有取代基的脂肪环氨基醇拆分取得了较好的效果。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足足问题，提供一种手性脂肪环氨基醇的制法，工艺合理，原料来源广，易操作，收率高。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：手性脂肪环氨基醇的制法，将酒石酸衍生物溶于溶剂中制成酒石酸衍生物溶液，在0～80℃温度条件下，将混旋的脂肪环氨基醇衍生物加入到酒石酸衍生物溶液中，加入完毕搅拌5～6小时，其间脂肪环氨基醇衍生物酒石酸盐结晶析出，真空抽滤得白色固体，然后重结晶一次，将上述酒石酸盐，用氢氧化钠水溶液碱溶，溶解液加入有机溶剂萃取，有机层蒸干得到最终产品。
所述脂肪环氨基醇衍生物其结构式如下：
其中或R＝H、F、Cl、Br或OCH3，n＝1、2。
所述拆分剂酒石酸衍生物为苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物，结构式如下：
其中R1或R2＝CH3或CH3O，n＝0、1。
所述苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物为D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸、D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)二对甲苯甲酰酒石酸、L-(-)二对甲苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D-(+)二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)二对甲氧基苯甲酰酒石酸或L-(-)二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物。
所述拆分温度为10～30℃。
所述溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或2-甲
基四氢呋喃。所述溶剂含水10％以下。
所述溶剂与脂肪环氨基醇衍生物的质量比10∶1～30∶1
所述脂肪环氨基醇衍生物与酒石酸衍生物的摩尔比为1∶0.5～1，其中以1∶0.5为最好。
所述中间体脂肪环氨基醇衍生物酒石酸盐中脂肪环氨基醇衍生物和酒石酸的摩尔比为1∶1。
所述NaOH溶液浓度10％，碱溶后溶液PH值12-14。
本发明所述的手性脂肪环氨基醇的制法，即拆分其羟基上氢被苄基取代的脂肪环氨基醇衍生物，具有拆分收率高，拆分剂回收容易，重复利用率高的特点，适于工业化生产。同时，本方法所得手性的脂肪环氨基醇的结构如下：
(1R，2R)-脂肪环氨基醇 (1S，2S)-脂肪环氨基醇
其中或R＝H、F、Cl、Br或OCH3，n＝1、2。氧原子上取代基可较容易的氢解还原或者酸解去掉，并且氧原子上带保护基的氨基醇衍生物作为药物中间体，可直接应用于下一步合成。
具体实施方式：
通过下述实施例将有利于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：
向磁力搅拌的1L锥形瓶中加入47.05g(0.122mol，0.5eq)D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸，600mL异丙醇，36mL水搅拌至固体全溶。称取2-苯甲氧基环己胺50g(0.224mol，1.0eq)，缓慢加入到上述溶液中保持搅拌。搅拌5～6小时，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤100ml×2，上述固体加热(50～55℃)溶于360ml异丙醇，降温至20～25℃，磁力搅拌约2～3h，过滤，滤饼用50ml异丙醇洗涤。10％氢氧化钠水溶液100mL碱溶上述固体，pH＝12～14，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，油层50ml水洗。上述乙酸乙酯层用蒸干，得(1R，2R)-2-苯甲氧基环己胺21g，收率：42％，ee＞98％，纯度：＞99％。
实施例2：
向磁力搅拌的1L锥形瓶中加入49.2g(0.122mol，0.5eq)L-二对甲氧基苯甲酰酒石酸一水合物，800mL乙酸乙酯，搅拌至固体全溶。称取2-苯甲氧基环戊胺43g(0.224mol，1.0eq)，缓慢加入到上述溶液中保持搅拌。搅拌5～6小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(100ml×2)，上述固体加热(50～55℃)溶于400ml乙酸乙酯，降温至20～25℃，磁力搅拌约2～3h，过滤，滤饼用50ml乙酸乙酯洗涤。10％氢氧化钠水溶液100mL碱溶上述固体，pH＝12～14，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，油层50ml水洗。上述乙酸乙酯层蒸干，得(1S，2S)-2-苯甲氧基环戊胺20g，收率40％，ee＞98％，纯度：＞99％。
实施例3：
向磁力搅拌的1L锥形瓶中加入45.1g(0.122mol，0.5eq)D-二对甲苯甲酰酒石酸，1000mL 2-甲基四氢呋喃，30mL水搅拌至固体全溶。称取2-对溴苯甲氧基环己胺65.8g(0.224mol，1.0eq)，缓慢加入到上述溶液中保持搅拌。搅拌5～6小时，抽滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃洗涤(100ml×2)上述固体加热(50～55℃)溶于360mL 2-甲基四氢呋喃，降温至20～25℃，磁力搅拌约2～3h，过滤，滤饼用50mL 2-甲基四氢呋喃洗涤。10％氢氧化钠水溶液100mL碱溶上述固体，pH＝12～14，2-甲基四氢呋喃萃取(100mL×2)，油层50ml水洗。上述油层蒸干，得(1R，2R)-2-对溴苯甲氧基环己胺19.6g，收率35％，ee＞98％，纯度：＞99％。
实施例4：
向磁力搅拌的1L锥形瓶中加入47.05g(0.122mol，0.5eq)D-二对甲氧基基苯甲酰酒石酸，1000mL 2-甲基四氢呋喃，搅拌至固体全溶。称取2-对氯苯甲氧基环戊胺51.6g(0.224mol，1.0eq)，缓慢加入到上述溶液中保持搅拌。搅拌5～6小时，抽滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃洗涤(100ml×2)上述固体加热(50～55℃)溶于360mL 2-甲基四氢呋喃，降温至20～25℃，磁力搅拌约2～3h，过滤，滤饼用50mL 2-甲基四氢呋喃洗涤。10％氢氧化钠水溶液100mL碱溶上述固体，pH＝12～14，2-甲基四氢呋喃萃取(100mL×2)，油层50ml水洗。上述油层蒸干，得(1R，2R)-2-对氯苯甲氧基环戊胺19.5g，收率39％，ee＞98％，纯度：＞99％。
实施例5：
向磁力搅拌的1L锥形瓶中加入47.05g(0.122mol，0.5eq)D-二对甲氧基基苯甲酰酒石酸，800mL丙酮，12mL水，搅拌至固体全溶。称取2-对氯苯甲氧基环戊胺51.6g(0.224mol，1.0eq)，缓慢加入到上述溶液中保持搅拌。搅拌5～6小时，抽滤，滤饼用丙酮洗涤(100ml×2，上述固体加热(50～55℃)溶于360mL丙酮，降温至20～25℃，磁力搅拌约3～4h，过滤，滤饼用50mL丙酮洗涤。10％氢氧化钠水溶液100mL碱溶上述固体，pH＝12～14，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，油层50ml水洗。上述油层蒸干，得(1R，2R)-2-对氯苯甲氧基环戊胺19.0g，收率38％，ee＞98％，纯度：＞99％。
实施例6：
向磁力搅拌的1L锥形瓶中加入94.1g(0.244mol，1.0eq)D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸，300mL乙醇，搅拌至固体全溶。称取2-苯甲氧基环己胺50g(0.224mol，1.0eq)，缓慢加入到上述溶液中保持搅拌。搅拌7～8小时，抽滤，滤饼用乙醇洗涤100ml×2上述固体加热(50～55℃)溶于360ml乙醇，降温至10～15℃，磁力搅拌约2～3h，过滤，滤饼用50ml乙醇洗涤。10％氢氧化钠水溶液100mL碱溶上述固体，pH＝12～14，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，油层50ml水洗。上述乙酸乙酯层用蒸干，得(1R，2R)-2-苯甲氧基环己胺15g，收率：30％，ee＞98％，纯度：＞99％。
实施例7：
向磁力搅拌的1L锥形瓶中加入98.4g(0.244mol，1.0eq)L-二对甲氧基苯甲酰酒石酸一水合物，300mL二氯甲烷，搅拌至固体全溶。称取2-苯甲氧基环戊胺43g(0.224mol，1.0eq)，缓慢加入到上述溶液中保持搅拌。搅拌1～2小时，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(100ml×2)上述固体加热(50～55℃)溶于400ml二氯甲烷，降温至10～15℃，磁力搅拌约2～3h，过滤，滤饼用50ml二氯甲烷洗涤。10％氢氧化钠水溶液100mL碱溶上述固体，pH＝12～14，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，油层50ml水洗。上述乙酸乙酯层蒸干，得(1S，2S)-2-苯甲氧基环戊胺15g，收率30％，ee＞98％，纯度：＞99％。
Claims (9)
1.手性脂肪环氨基醇的制法，其特征是：将酒石酸衍生物溶于溶剂中制成酒石酸衍生物溶液，在0～80℃温度条件下，将混旋的脂肪环氨基醇衍生物加入到酒石酸衍生物溶液中，加入完毕搅拌5～6小时，其间脂肪环氨基醇衍生物酒石酸盐结晶析出，真空抽滤得白色固体，重结晶，将上述酒石酸盐，用NaOH溶液碱溶，溶解液加入有机溶剂萃取，有机层蒸干得到最终产品；其中脂肪环氨基醇衍生物其结构式如下：
其中R＝H、F、Cl、Br或OCH3，n＝1、2；
拆分剂酒石酸衍生物为苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物，结构式如下：
其中R1或R2＝CH3或CH3O，n＝0、1。
2.根据权利要求1所述的手性脂肪环氨基醇的制法，其特征是：拆分温度为10～30℃。
3.根据权利要求1所述的手性脂肪环氨基醇的制法，其特征是：苯甲酰酒石酸衍生物及其水合物为D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸、D-(+)二对甲苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)二对甲苯甲酰酒石酸、L-(-)二对甲苯甲酰酒石酸水合物、D-(+)二对甲氧基苯甲酰酒石酸、D-(+)二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物、L-(-)二对甲氧基苯甲酰酒石酸或L-(-)二对甲氧基苯甲酰酒石酸水合物。
4.根据权利要求1所述的手性脂肪环氨基醇的制法，其特征是：溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或2-甲基四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的手性脂肪环氨基醇的制法，其特征是：溶剂与脂肪环氨基醇衍生物的质量比为10∶1～30∶1
6.根据权利要求1所述的手性脂肪环氨基醇的制法，其特征是：脂肪环氨基醇衍生物与酒石酸衍生物的摩尔比为1∶0.5～1。
7.根据权利要求1所述的手性脂肪环氨基醇的制法，其特征是：脂肪环氨基醇衍生物与酒石酸衍生物的摩尔比为1∶0.5。
8.根据权利要求1所述的手性脂肪环氨基醇的制法，其特征是：中间体脂肪环氨基醇衍生物酒石酸盐中脂肪环氨基醇衍生物和酒石酸的摩尔比为1∶1。
9.根据权利要求1所述的手性脂肪环氨基醇的制法，其特征是：NaOH溶液浓度为10％，碱溶后溶液PH值12-14。
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