JP2007525532A - N−アルキル−n−メチル−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)−プロピルアミンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
先行技術から公知のデュロキセチンの製造方法としては、2-アセチルチオフェンとジメチルアミン及びホルムアルデヒドとのマンニッヒ反応において、3-ジメチルアミノ-1-(2-チエニル)-プロパノンを得る反応、その後の還元、1-フルオロナフタレンとの反応及び光学活性酸でのラセミ化合物切断(racemate cleaving)又はEP 0 273 658によるキラル固定相でのクロマトグラフィー;又はキラルリガンド[(2R,2S)-(-)4-ジメチルアミノ-1,2-ジフェニル-3-メチル-2-ブタノール]の存在下、水素化リチウムアルミニウムでの不斉還元による光学活性アルコールの形成、EP 0 457 559による1-フルオロナフタレンとのその後の反応が挙げられる。
さらに、国際特許出願WO 03/070720は、3-N-ベンジル-N-メチルアミノ-1-(2-チエニル)-プロパノンの、対応するN-アルコキシカルボニル-N-メチルアミノ-1-(2-チエニル)-プロパノンへの転換、及びその次の、例えば、キラル・オキサザボリジン触媒を使用するそれらのエナンチオ選択的還元を提案している。
国際特許出願 WO 2004/011452は、ジアミンの存在下、キラル・ルテニウム触媒を使用する、置換3-アミノ-1-(2-チエニル)-プロパノンのエナンチオ選択的水素化を提案している。
しかし、得られる光学純度が不満足であるか、或いは、得ることが困難でありかつ多くの場合不安定である多量のキラル還元系をエナンチオ選択的還元に使用しなければならないため、先行技術に記載の方法は、工業規模での(S)-N-置換N-メチル-3-ヒドロキシ-(2-チエニル)-プロピルアミンの製造にあまり適していない。
本発明の更なる目的は、一般式Iの実質的にエナンチオマー的に純粋の(S)-N-アルキル-N-メチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミンを、容易に得られる出発材料から出発して、単純な手法で製造できる方法を提供することである。
本発明は、一般式Iの、キラルN-アルキル-N-メチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミン又はそれらの酸付加塩:
を、一般式IIのプロキラル1-(N-アルキル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オン又はそれらの酸付加塩:
から出発して製造する方法であって、一般式IIの化合物を、ロジウム、(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニル-ピロリジン、所望により不活性希釈剤及び弱塩基からなる触媒系の存在下で、不斉水素化に供する前記方法に関する。弱塩基が、三級アミン、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩又は遊離塩基1-(N-アルキル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オンであるのが好ましい。
R1が、メチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、ジフェニルメチル又はトリチル、具体的にはメチル又はベンジルを示す前記方法が好ましい。
前記方法は、プロキラル1-(N-N-ジメチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オンから出発するキラルN-N-ジメチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミン又はそれらの酸付加塩、又はプロキラル1-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オン又はそれらの酸付加塩、具体的には塩酸塩から出発するキラルN-ベンジル-N-メチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミノ又はそれらの酸付加塩の製造に特に好ましい。
また、好ましくは、不斉水素化が、1バール超200バール以下、好ましくは10バール〜150バール、特に40〜120バールの圧力で行われる方法である。
使用される不活性希釈剤は、共にプロトン性溶媒、例えばアルコール及び/又は水又は非プロトン性極性溶媒、例えばエーテル及び/又はアミド又はラクタム及び/又はそれらの混合物であってもよい。水を、所望により、すべての溶媒に加えてもよい。使用されるプロトン性溶媒は、好ましくは、分岐又は非分岐のC1−C8アルカノールである。
エナンチオ選択的水素化は、ジアミンの非存在下において行われる。
好適な有機塩基は、三級アミン、具体的には三級アルキルアミン、三級アルキルアリールアミン又はピリジン又は多量に存在する遊離塩基1-(N-アルキル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オンである。好ましくは分岐又は非分岐のC1-C6-アルキル基を有するトリアルキルアミンが使用される。トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンは例として特に好ましいことが立証された。所望により、反応は、例えば三級アミノ官能基を有する塩基性ポリマーの存在下で行われてもよい。
触媒対基質のモル比、約1:2000において、(S)-N-アルキル-N-メチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミンは、1-(N-アルキル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オン塩酸塩から出発して、本発明による方法により、光学純度≧94%eeで得られる。
触媒の量を低減し、商業的に好ましい1-(N-アルキル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オン塩酸塩を遊離体(educt)として使用することにより、(S)-N-アルキル-N-メチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミン及びそれ故にデュロキセチンの製造コストを、新規方法により明らかに低減することができる。
さらに、新規方法を使用して、時空収率を、先行技術のものよりも向上させることが可能である。費用及び安全性の観点から、工業規模で(S)-N-アルキル-N-メチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミンを製造することが特に好都合である。
本発明により、使用される触媒は、[Rh(COD)Cl]2(式中、CODはシクロオクタジエニル基を示す)及びキラルとしての(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ)-メチル)-N-メチル-アミノカルボニルピロリジン(RR-MCCPM)、ニ座ホスフィンリガンド(PP*)である。
触媒は、[Rh(COD)Cl]2及びリガンドの前もって作られた酸素非含有溶液として使用されるか、又は保護気体雰囲気又は水素雰囲気中、酸素なしに、1-(N-アルキル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オンの存在において、[Rh(COD)Cl]2及びリガンドからその場で製造されるかのいずれかである。
反応は、通常の方法、例えば、所望により、触媒を所望により非活性化及び分離すること、残渣から溶媒を除去すること(及び)純粋な最終生成物を結晶化、蒸留、抽出又はクロマトグラフィにより単離することにより行ってもよい。
好ましくは、以下の工程は、生成物を作成し、単離するために行われる:
(i) 不斉水素化において得られた反応混合物を水と有機溶媒に分配する工程、
(ii) 水層のpHを0.51〜2に調整する工程、
(iii)水層を分離する工程、
(iv) 工程(i)〜(iii)を所望により繰り返す工程、
(v) 水層のpHを5.5〜10に調整する工程、
(vi) 水と有機溶媒に反応混合物を分配する工程、
(vii)工程(v)〜(vi)を所望により繰り返す工程、
(vii)形成された有機層を分離し、濃縮する工程。
生成物のエナンチマー性を、非極性溶媒、例えばn-ペンタン、n-ヘプタン又はシクロヘキサンン、特にn-ヘプタンからの再結晶により99%を超えるまで増加させることは可能である。対応する酸付加塩、例えばオキザレート又はマンデレートも同様である。しかし、この場合、生成物を、極性溶媒、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール又はイソプロパノールとトルエンの混合物から再結晶化する。
得られる生成物を、(a)1-フルオロナフタレンとの反応及びその後のアルキル基R1の切断又は(b)アルキル基R1の切断及びその後の1-フルオロナフタレンとの反応のいずれかにより、それ自体公知の方法においてデュロキセチンに変換する。
本発明による方法を、以下の実施例により説明する。当業者は、実施例が単に説明を意図しており、制限するものではないことを知っているであろう。
N-ベンジル-N-メチルアミン-ヒドロクロライドの製造
N-ベンジル-メチルアミン545g(4.5mol)をトルエン1600mlにとり、32%塩酸536g(4.7mol)を攪拌しながら注意深く加え、混合物を約80℃に加熱した。その後、水分離器を使用して還流した。約4時間後、水約300mlを分離し、結晶を沈殿させた。さらにトルエン200mlを加え、還流しながら水を再び分離した。水を除去した後、得られた懸濁液を周囲温度に冷ました。アセトン500mlを加え、混合物を約10℃に冷まし、結晶を分離し、アセトンで洗った。このようにして得られた湿った結晶を乾燥し、695.6g(理論値の98.0%)を生成した。
1-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オン-ヒドロクロライドの製造
2-アセチルチオフェン464.2g(3.7mol)をエタノール283mlにとり、パラホルムアルデヒド110.3g(3.7mol)を攪拌しながら加え、混合物をエタノール116mlですすいだ。N-ベンジル-N-メチルアミン-ヒドロクロライド579.9g(3.7mol)を加え、形成したサスペンジョンを還流した。約45分後、結晶を沈殿させた。さらに15分後、サスペンジョンをエタノール200mlで希釈し、約10℃に冷ました。結晶を分離し、バッチにおいて、冷エタノールで洗った。湿った純粋な白色結晶を乾燥した。収率:814.4g(理論値の74.8%)、純度95%(HPLC)。
(S)-N-ベンジル-N-メチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミン
296g(0.95mol)の1-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オン-ヒドロクロライド(95%)をメタノール6.1リットル中、窒素下で懸濁させ、ビス-(1,5-シクロオクタジエン)-ジロジウム(I)-ジクロライド72mg、(2R,4R)-4-ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニル)ピロリジン153mg(トルエン溶液として)及び炭酸水素ナトリウム610mgを加えた。得られたサスペンジョンを40℃で、水素圧50バールで約20時間水素化した。HPLCによるプロセスのモニタリングにより、>99%反応、0.2%遊離体が示された。
1-(N,N-ジメチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オンヒドロクロライドの製造
2-アセチルチオフェン252.4g(2.0mol)をイソプロパノール160ml中に溶解し、攪拌しながら、パラホルムアルデヒド60.1g(2.0mol)に加え、その後、ジメチルアミンヒドロクロライド163.1g(2.0mol)を加え、混合物をさらにイソプロパノール100mlですすいだ。得られた粘稠なサスペンジョンを約3時間還流した。サスペンジョンをさらにイソプロパノール400mlで希釈し、約15℃に冷まし、吸引ろ過し、バッチにおいてイソプロパノール400mlで洗い、その後、真空乾燥棚で60℃で一晩乾燥させた。収率265.6g(理論値の60.4%)、NMRによる純度>98%。
N,N-ジメチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミン
1-(N,N-ジメチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オン-ヒドロクロライド70g(0.32mol)をメタノール630ml及び水70mlに、窒素下で懸濁し、ビス-(1.5-シクロオクタジエン)-ジロジウム(I)-ジクロライド16.5mg、(2R,4R)-4-ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニル)ピロリジン34.9mg及び炭酸水素ナトリウム140mgを加え、サスペンジョンを30℃、水素圧100バールで約20時間水素化した。
粗生成物をn-ヘプタン150mlから再結晶し、さらにn-ヘプタン50mlで洗い、40℃、5mbarで一晩乾燥させた。S-N,N-ジメチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミン46.8g(理論値の79%)を白色固形物として得た。純度>98%(NMR)、エナンチマー純度94%(HPLC)、融点76〜78℃。
S-N,N-ジメチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミンの一回目の再結晶
S-N,N-ジメチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミン2.5g、ee=97%(HPLC)をn-ヘプタン7.5mlから再結晶し、さらにn-ヘプタン10mlで洗い、40℃、5mbarで乾燥させた。生成物2.3g(92%)を得た。エナンチマー純度99.6%(HPLC)。
S-N,N-ジメチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミンのニ回目の再結晶
S-N,N-ジメチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミン2.1g、ee=99.6%(HPLC)をn-ヘプタン6.3mlから再結晶し、さらにn-ヘプタン10mlで洗い、40℃、5mbarで乾燥させた。生成物1.9g(理論値の91%)を得た。エナンチオマー純度100%(HPLC)。
Claims (16)
- 一般式Iで表されるキラルN-アルキル-N-メチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミン又はそれらの酸付加塩:
を、一般式IIのプロキラル1-(N-アルキル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オン又はそれらの酸付加塩:
から出発して製造する方法であって、一般式IIの化合物を、ロジウム、(2R,4R)-4-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2-(ジフェニルホスフィノ-メチル)-N-メチル-アミノカルボニル-ピロリジン、所望により不活性希釈剤及び弱塩基からなる触媒系の存在下で、不斉水素化に供する前記方法。 - 一般式IIの1-(N-アルキル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オンのヒドロクロライドを遊離体として使用する、請求項1に記載の方法。
- 水素化が、三級アミン、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩及び一般式IIの遊離塩基1-(N-アルキル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オンからなる群から選ばれる弱塩基の1当量未満の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 不斉水素化が、温度範囲0℃〜100℃で行われる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 不斉水素化が、温度範囲0℃〜50℃、好ましくは20℃〜40℃で行われる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 不斉水素化が、1バール超200バール以下、好ましくは圧力10バール〜150バール、特に40〜120バールの圧力で行われる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 不斉水素化が、プロトン性希釈剤中で行われる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 不斉水素化が、希釈剤として分岐又は非分岐のC1-8-アルコール、具体的にはメタノール、エタノール、n-プロパノール及び/又はイソプロパノール中で行われる、請求項7に記載の方法。
- 不斉水素化用の希釈剤が水を含む、前記請求項7又は8のいずれか1項に記載の方法。
- 一般式IIの1-(N-アルキル-N-メチルアミノ)-3-(2-チエニル)-プロパン-3-オン又はそれの酸付加塩を、不斉水素化におけるロジウム触媒に対して、500:1〜100000:1、好ましくは750:1〜20000:1、特に2000:1のモル比で使用する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- ロジウム触媒を、不斉水素化用の予備調整溶液として使用する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 不斉水素化用のロジウム触媒をその場で製造する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 不斉水素化を、2〜48時間、好ましくは4〜36時間、特に約20時間の反応時間内で行う、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の工程を、生成物を単離するために行う、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法:
(i) 不斉水素化において得られた反応混合物を水と有機溶媒に分配する工程、
(ii) 水層のpHを0.1〜2に調整する工程、
(iii)水層を分離する工程、
(iv) 工程(i)〜(iii)を所望により繰り返す工程、
(v) 水層のpHを5.5〜10に調整する工程、
(vi) 水と有機溶媒に反応混合物を分配する工程、
(vii)工程(v)〜(vi)を所望により繰り返す工程、
(vii)形成された有機層を分離し、濃縮する工程。 - 単離した生成物又はそれらの酸付加塩を、エナンチオ純度を増加させるために、好適な溶媒から再結晶する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜15のいずれか1項記載の方法により製造されるキラルN-アルキル-N-メチル-3-ヒドロキシ-3-(2-チエニル)-プロピルアミンIを、
(a) 1-フルオロナフタレンと反応させ、アルキル基R1を切断するか、又は
(b) アルキル基R1を切断し、得られた生成物を1-フルオロナフタレンと反応させる、
デュロキセチンの製造方法。
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