EA009394B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МОНОЗАМЕЩЕННЫХ β-АМИНОСПИРТОВ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МОНОЗАМЕЩЕННЫХ β-АМИНОСПИРТОВ Download PDF

Info

Publication number
EA009394B1
EA009394B1 EA200500137A EA200500137A EA009394B1 EA 009394 B1 EA009394 B1 EA 009394B1 EA 200500137 A EA200500137 A EA 200500137A EA 200500137 A EA200500137 A EA 200500137A EA 009394 B1 EA009394 B1 EA 009394B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
group
acid
thienyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA200500137A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500137A1 (ru
Inventor
Доминик Мишель
Original Assignee
Лонца Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=30011063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009394(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Лонца Аг filed Critical Лонца Аг
Publication of EA200500137A1 publication Critical patent/EA200500137A1/ru
Publication of EA009394B1 publication Critical patent/EA009394B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

В изобретении описан способ синтеза N-монозамещенных β-аминоспиртов формулы (I) и/или солей присоединения протонной кислоты, в которых Rи Rнезависимо выбирают из группы, включающей линейный или разветвленный Cалкил, Cциклоалкил, фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил, бензо[b]тиенил и арилалкил, где алкильная часть арилалкильного остатка представляет собой линейный Cалкил, а арильную часть выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил и бензо[b]тиенил; каждый арил или арилалкил может быть необязательно замещен галогеном, линейным или разветвленным Cалкилом, линейной или разветвленной Cалкоксигруппой, Cциклоалкилом, CF, CF, OCFили OCF, путем прямого получения N-монозамещенных β-аминокетонов той же формулы и их солей присоединения протонных кислот, в которой Rи Rимеют указанные выше значения.

Description

и/или соли присоединения протонной кислоты путем прямого получения Ν-монозамещенных βкетоаминов формулы
и/или соли присоединения протонной кислоты.
Ν-монозамещенные β-аминоспирты формулы (I), такие как (8)-(-)-3-Ы-метиламино-1-(2-тиенил)-1пропанол (ЬУ293628) представляют собой полезные ключевые промежуточные продукты и строительные блоки для приготовления фармацевтически активных соединений, таких как (8)-(+)-метил-[3-(1нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропил]амин((8)-дулоксетин) (Ьщ Н. и др., СЫта1йу 12, 2000, сс.26-29), потенциально нейроактивные соединения, которые эффективно ингибируют захват серотонина и норэфедрина (Эее1ег I. и др., Тейайебтоп Ьей., 31, 1990, сс.7101-7104)
В последующем описании термины «амин» или «амины» включают их соответствующие соли при соединения протонных кислот.
Прямое приготовление Ν-монозамещенных β-кетоаминов формулы II дает альтернативный и экономически предпочтительный источник промышленного производства Ν-монозамещенных βаминоспиртов формулы I.
Соединения формулы II были впервые синтезированы в 1922 году по реакции кетонов с формальдегидом и первичными или вторичными алкиламинами в присутствии хлороводородной кислоты (Мапшсй, С. и др., Сйет.Вет. 55, 1922, сс.356-365). В этих реакциях с первичными алкиламинами образование гидрохлоридов третичных β-кетоаминов формулы к1 К1
преобладает над образованием гидрохлоридов вторичных β-кетоаминов формулы II. Эти открытия были подтверждены Вйске и др., (ТАт.Сйет.Зос., 64, 1942, сс.451-454) и Вескег и др., (\νίδ5. Ζ. Теск. НосЖсй. Сйет. Ьеипа-МегкеЬигд, 11, 1969,38-41).
Согласно Мапшсй и др. перегонка с паром третичных β-кетоаминов формулы III приводит к образованию вторичных β-кетоаминов формулы II с весьма удовлетворительными выходами, которое сопровождается образованием виниловых соединений и других побочных продуктов.
Несмотря на потерю более чем 50% исходных соединений и в связи с недостатком альтернативных процессов, такой способ до сих пор используется для получения вторичных β-кетоаминов.
Другим недостатком известных в настоящее время способов получения β-кетоаминов является необходимость отделения желательных промежуточных соединений формулы II от нежелательных побочных продуктов формулы III.
В заявках ЕР-А-457 559 и ЕР-А 650 965 описано получение N,N-диметил-β-аминоспиртов с использованием реакций типа реакции Манниха взаимодействия метилкетонов с параформальдегидом и диметиламином, за которым следует восстановление карбонильной группы. После реакции гидроксильной группы, дающей производные алкиловых или ариловых простых эфиров, один метальный радикал удаляют с образованием Ν-монозамещенных соединений, что требует проведения искусных и дорогостоящих реакций.
У Вескег и др. описано незначительное количество примеров с выходами приблизительно 60% Νмонометил β-кетоаминов с использованием оксалатов Ν-метиламмония в качестве источника азота. Тем
- 1 009394 не менее, процесс, описанный Вескег и др., не является благоприятным, поскольку он сильно зависит от применения аминооксалатов. В отличие от свободных аминов или соответствующих гидрохлоридов оксалаты первичных аминов не выпускаются промышленностью, и их приготовление требует дополнительных стадий синтеза и очистки.
Использование оксалатов не является благоприятным еще и потому, что требует дополнительных восстановительных процессов на следующей стадии, в которых происходит восстановление кетоновых промежуточных продуктов в соединения, названные в заглавии.
Ни один из известных процессов получения Ν-монозамещенных β-аминоспиртов формулы I и их простых эфиров не включает, не предполагает или не рассматривает промежуточные продукты, подобные Ν-монозамещенным β-кетоаминам формулы II в данном изобретении. Хотя до сих пор много усилий предпринимается, чтобы найти новые способы получения, способ прямого синтеза Ν-монозамещенных β-кетоаминов и последующее восстановление в Ν-монозамещенные β-аминоспирты, предложенный в настоящем изобретении, до сих пор описан не был.
В основу изобретения была положена задача разработать альтернативный и эффективный способ для синтеза Ν-монозамещенных β-аминоспиртов и их производных с высокими выходами. Более того, предлагаемый способ должен обеспечивать высокие выходы независимо от стерических аспектов и использованных амино- или карбонильных соединений.
Указанные задачи решаются с помощью признаков, представленных в п.1 формулы изобретения.
Исходными веществами были имеющиеся в продаже метилкетоны и первичные амины и/или соли присоединения протонной кислоты, которые подвергали взаимодейтсвию с формальдегидом в присутствии растворителя и необязательно протонной кислоты при давлении выше 1,5 бар с образованием в результате с высокими выходами Ν-монозамещенных β-кетоаминов, которые можно напрямую восстановить в желательные Ν-монозамещенные β-аминоспирты.
Еще одним преимуществом описываемого процесса является то, что высокие выходы Νмонозамещенных β-кетоаминов могут быть достигнуты прямым использованием гидрохлорида метиламина, который является легкодоступным, дешевым и удобным в обращении, поскольку он представляет собой твердое вещество.
В настоящем изобретении предлагается способ получения соединения формулы
НО'
и/или соли присоединения протонной кислоты, в которой В1 и В2 независимо представляют собой алкил, циклоалкил, арил и или арилалкил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен алкильной, алкокси группой и/или галогеном, заключающийся в том, что
а) проводят взаимодействие в смеси, содержащей (1) метилкетон формулы
IV
О' в которой В1 имеет указанные выше значения, (2) соединение формулы
Η2Ν-Β2 и/или соли присоединения протонной кислоты, в которой В имеет указанные выше значения, и (3) формальдегид или источник формальдегида, выбранный из группы, включающей водный раствор формальдегида, 1,3,5-триоксан, параформальдегид и их смеси, в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей воду, алифатические спирты, циклоалифатические спирты и их смеси, и необязательно протонную кислоту с получением соединения формулы
II и/или соли присоединения протонной кислоты, и (б) восстановление карбонильной группы названного β-аминокетона с получением соединения формулы I и/или соли присоединения протонной кислоты, при этом первую стадию осуществляют при давлении выше 1,5 бар.
В одном из предпочтительных вариантов В1 и В2 независимо друг от друга могут обозначать линейный или разветвленный С1-8алкил, С3-8циклоалкил, фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил, бензо [Ь]тиенил или арилалкил, где алкильная часть арилалкильной группы представляет собой линейный С1-4алкил, а арильную часть выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил и бензо [Ь]тиенил,
Каждый арил или арилалкил необязательно замещен галогеном, линейным или разветвленным С1-4
- 2 009394 алкилом, Сз.бДиклоалкилом, СЕ3, С2Е5, ОСЕ3 или ОС2Е5.
Особенно предпочтительно, когда К1 представляет собой фуранил или тиенил.
Также особенно предпочтительно, когда К2 представляет собой линейный или разветвленный С1-8 алкил. Еще более предпочтительно, когда К2 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил.
Предпочтительно, соединение формулы V используют как свободный амин и/или соль присоединения протонной кислоты. Особенно предпочтительными являются свободные амины, формиаты, ацетаты, оксалаты, гидрохлориды, гидробромиды или их смеси. Еще более предпочтительными являются свободные амины и/или гидрохлориды.
В одном из предпочтительных вариантов соединение формулы V присутствует в количестве, по меньшей мере, эквимолярном по отношению к соединению формулы IV. Особенно предпочтительно, чтобы молярное отношение соединения формулы V к соединению формулы IV находилось между 1 и 2.
В одном из предпочтительных вариантов растворитель включает воду, алифатический или циклоалифатический спирт или их смесь.
Особенно предпочтительными спиртами являются линейные или разветвленные С1-12спирты, циклоалифатические С5-8спирты, ди- и/или триэтиленгликоли или их моно С1-4алкил- или ацетилпроизводные, каждый из указанных спиртов содержит от 1 до 3 гидроксильных групп.
В качестве примера указанных выше спиртов можно назвать метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, бутанол-2, пентанол-1, пентанол-2, пентанол-3, гексанол-1, гексанол-2, циклопентанол, циклогексанол, этандиол-1,2, пропандиол-1,2, бутандиол-1,2, бутандиол-2,3, бутандиол-1,4, пропантриол-1,2,3, гексантриол-1,2,6, диэтиленгликоль, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноацетат диэтиленгликоля, триэтиленгликоль, монометиловый эфир триэтиленгликоля, моноэтиловый эфир триэтиленгликоля, монобутиловый эфир триэтиленгликоля, и моноацетат триэтиленгликоля.
Предпочтительно указанные спирты представляют собой этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, диэтиленгликоль или триэтиленгликоль.
Протонная кислота может представлять собой любую органическую или неорганическую кислоту, кислоты предпочтительно выбирают из группы, включающей муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, НЕ, НС1, НВг, ΗΙ, Н28О4, и Н3РО4. В предпочтительном варианте протонной кислотой может служить кислая соль многоосновной органической или неорганической кислоты, например однощелочные малонаты, щелочные гидросульфаты, щелочные гидрофосфаты и щелочные гидрокарбонаты. Более предпочтительно, чтобы протонная кислота выбиралась из группы, включающей муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, НС1 и НВг, более предпочтительно она выбирается из группы, включающей муравьиную кислоту, уксусную кислоту, НС1 и НВг.
Предпочтительно реакционную стадию а) проводят или при добавлении солей присоединения к аминам или протонным кислотам, поскольку даже перегнанные свободные β-аминокетоны формулы II имеют тенденцию к разложению и образованию побочных продуктов при хранении, в то время как соответствующие соли присоединения можно хранить длительное время без разложения. В продуктах соотношение свободного амина и его соли соответствует соотношению добавленных солей присоединения аминов и протонных кислот к общему количеству амина в реакционной стадии а).
В одном из предпочтительных вариантов давление при осуществлении стадии а) составляет выше
1,5 бар, более предпочтительно находится в интервале от 1,5 до 10 бар и особенно предпочтительно в интервале от 1,5 до 5 бар.
В отличие от Вескег и др. описываемый способ в целом позволяет осуществить прямое получение Ν-монозамещенных β-кетоаминов и их солей присоединения протонных кислот. Продукты, полученные в соответствии с предложенным способом, могут быть восстановлены или могут быть впоследствии использованы в качестве реагентов без дальнейшего превращения в другие соли.
В изобретении предлагается также соединение формулы
и его соли присоединения протонных кислот, где К1 представляет собой фуранил, бензофуранил, изобензофуранил, тиенил или бензо [Ь]тиенил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, линейным или разветвленным С1-4алкилом, линейной или разветвленной С1-4алкоксигруппой, С3-бциклоалкилом, СЕ3, С2Е5, ОСЕ3 или ОС2Е5 и где К2 выбирают из группы, включающей линейный или разветвленный С1-8алкил, С3-8циклоалкил, фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил, бензо[Ь]тиенил и арилалкил, где алкильная часть арилалкильного остатка представляет собой линейный С1-4алкил, а арильную часть выбирают из группы, включающей фенил, фуранил, бензофуранил, тиенил и бензо[Ь]тиенил, каждый арил или арилалкил может быть необязательно замещен галогеном, линейным или разветвленным С1-4алкилом, линейной или разветвлен
- 3 009394 ной С1-4алкоксигруппой, Сз.бДиклоалкилом, СР3, С2Р5, ОСР3 или ОС2Е5. за исключением соединения, в котором Я1 представляет собой тиенил, а Я2 представляет собой бензил.
В настоящем изобретении предлагается также соединение формулы
и его соли присоединения протонных кислот, где Я4 представляет собой метил, этил, изобутил и трет-бутил.
В настоящем изобретении предлагается также соединение формулы
и его соли присоединения протонных кислот.
В настоящем изобретении предлагается также способ получения соединения формулы II к1
II
СГ N
Н и/или его соли присоединения протонных кислот, где Я1 и Я2 независимо представляют собой алкил, циклоалкил, арил или арилалкил, каждых из которых необязательно замещен алкил, алкоксигруппой и/или галогеном, причем способ включает взаимодействие смеси, включающей (1) метилкетон формулы
где Я1 принимает значения, определенные выше, и (2) соединение формулы
Н2Ы-Я2 (V) и/или соли присоединения протонной кислоты, где Я2 принимает значения, определенные выше, и (3) формальдегид или источник формальдегида, выбранный из группы, включающей формальдегид в водном растворе, 1,3,5-триоксан, параформальдегид, или их смеси, в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей воду, алифатические спирты, циклоалифатические спирты и их смеси, и необязательно протонную кислоту, с образованием соединения формулы
и/или солей присоединения протонной кислоты, где Я1 и Я2 принимают значения, определенные выше, причем взаимодействие проводят при давлении выше 1,5 бар.
В предпочтительном варианте Я1 и Я2 независимо обозначают линейный или разветвленный С1-8алкил, С3-8циклоалкил, фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил, бензо [Ь]тиенил и арилалкил, где алкильная часть арилалкильного остатка представляет собой линейный С1-4алкил, а арильную часть выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил и бензо[Ь]тиенил, каждый арил или арилалкил может быть необязательно замещен галогеном, линейным или разветвленным С1-4алкилом, линейной или разветвленной С1-4алкоксигруппой, С3-6циклоалкилом, СР3, С2Р5, ОСР3 или ОС2Р5.
Особенно предпочтительно, чтобы Я1 представлял собой фуранил или тиенил. Также особенно предпочтительно, чтобы Я2 представлял собой линейный или разветвленный С1-8алкил. Еще более предпочтительно, чтобы Я2 представлял собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или третбутил.
Предпочтительно, соединение формулы V может быть использовано в виде свободного амина и/или его соли присоединения протонной кислоты. Особенно предпочтительными являются свободные амины,
- 4 009394 формиаты, ацетаты, оксалаты, гидрохлориды, гидробромиды или их смеси. Еще более предпочтительными являются свободные амины или гидрохлориды.
В одном из предпочтительных вариантов соединение формулы V присутствует в количестве, по крайней мере, эквимолярном по отношению к соединению формулы IV. Особенно предпочтительно, чтобы молярное отношение соединения формулы V к соединению формулы IV составляло от 1 до 2.
В предпочтительном варианте растворитель включает воду, алифатический или циклоалифатический спирт или их смесь.
Особенно предпочтительно, чтобы спирты представляли собой линейные или разветвленные алифатические С1-12спирты, циклоалифатические С5-8спирты, ди- и/или триэтиленгликоли или их моно С1-4 алкил- или ацетилпроизводные, причем каждый из указанных спиртов содержал от 1 до 3 гидроксильных групп.
Примерами указанных спиртов являются метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, бутанол-2, пентанол-1, пентанол-2, пентанол-3, гексанол-1, гексанол-2, циклопентанол, циклогексанол, этандиол-1,2, пропандиол-1,2, бутандиол-1,2, бутандиол-2,3, бутандиол1,4, пропантриол-1,2,3, гексантриол-1,2,6, диэтиленгликоль, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноацетат диэтиленгликоля, триэтиленгликоль, монометиловый эфир триэтиленгликоля, моноэтиловый эфир триэтиленгликоля, монобутиловый эфир триэтиленгликоля, и моноацетат триэтиленгликоля.
Предпочтительно указанные спирты представляют собой этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, диэтиленгликоль или триэтиленгликоль.
Протонная кислота может представлять собой любую органическую или неорганическую кислоту, кислоты предпочтительно выбирают из группы, включающей муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, НЕ, НС1, НВг, ΗΙ, Н2§04 и Н3РО4. В предпочтительном варианте протонной кислотой может служить кислая соль многоосновной органической или неорганической кислоты, например однощелочные малонаты, щелочные гидросульфаты, щелочные гидрофосфаты и щелочные гидрокарбонаты. Более предпочтительно выбирают протонную кислоту из группы, включающей муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, НС1 и НВг, еще более предпочтительно выбирать ее из группы, включающей муравьиную кислоту, уксусную кислоту, НС1 и НВг.
В одном из предпочтительных вариантов давление при осуществлении реакции составляет выше
1,5 бар, более предпочтительно находится в интервале от 1,5 до 10 бар и особенно предпочтительно в интервале от 1,5 до 5 бар.
Подробное описание сущности изобретения.
В настоящем изобретении предлагается способ получения Ν-монозамещенного β-аминоспирта формулы
НО к1
X
N Н и/или соли присоединения протонной кислоты, в которой В1 и В2 независимо выбирают из группы, включающей линейный или разветвленный С1-8алкил, С3-8циклоалкил, фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил, бензо [Ь]тиенил и арилалкил, где алкильная часть арилалкильного остатка представляет собой линейный С1-4алкил, а арильную часть выбирают из группы включающей фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил и бензо [Ь]тиенил, каждый арил или арилалкил может быть необязательно замещен галогеном, линейным или разветвленным С1-4алкилом, линейной или разветвленной С1-4алкоксигруппой, С3-6циклоалкилом, СЕ3, С2Е5, 0СЕ3 или 0С2Е5, заключающийся в том, что
а) проводят взаимодействие в смеси, включающей (1) метилкетон формулы
в которой В1 имеет указанные выше значения, (2) соединение формулы
Н^-В2 (V) и/или соли присоединения протонной кислоты, в которой В2 имеет указанные выше значения, и (3) формальдегид или источник формальдегида, выбранный из группы, включающей водный раствор формальдегида, 1,3,5-триоксан, параформальдегид и их смеси, в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей воду, алифатические спирты, циклоалифатические спирты и их смеси, и необязательно протонную кислоту с получением β-аминокетона формулы
- 5 009394 и/или соли присоединения протонной кислоты, и (б) восстановление карбонильной группы полученного β-аминокетона с получением соединения формулы I, и/или соли присоединения протонной кислоты, при этом первую стадию осуществляют при давлении в интервале от 1,5 до 10 бар.
Соединение формулы V присутствует в количестве по крайней мере эквимолярном по отношению к соединению формулы IV.
Протонная кислота представляет собой карбоновую или неорганическую кислоту, кислоты предпочтительно выбирают из группы, включающей муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, НЕ, НС1, НВг, ΗΙ, Н28О4 и Н3РО4, однощелочной малонат, щелочные гидросульфаты, щелочные гидрофосфаты и щелочные гидрокарбона ты.
Алифатические или циклоалифатические спирты выбирают из группы, включающей линейные или разветвленные См2спирты, циклоалифатические С5-8спирты, ди- и/или триэтиленгликоли, или их моно С1-4алкил- или ацетилпроизводные, каждый из указанных спиртов содержит от 1 до 3 гидроксильных групп. Предпочтительно спирт выбирают из группы, включающей метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, бутанол-2, пентанол-1, пентанол-2, пентанол-3, гексанол-1, гексанол-2, циклопентанол, циклогексанол, этандиол-1,2, пропандиол-1,2, бутандиол-1,2, бутандиол-2,3, бутандиол-1,4, пропантриол-1,2,3, гексантриол-1,2,6, диэтиленгликоль, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноацетат диэтиленгликоля, триэтиленгликоль, монометиловый эфир триэтиленгликоля, моноэтиловый эфир триэтиленгликоля, монобутиловый эфир триэтиленгликоля и моноацетат триэтиленгликоля.
В изобретении предлагается также Ν-монозамещенный β-кетоамин формулы
и его соли присоединения протонных кислот, где Я1 представляет собой фуранил, бензофуранил, тиенил, бензо[Ь]тиенил и где Я2 выбирают из группы, включающей линейный или разветвленный С1-8 алкил, С3-8циклоалкил.
В настоящем изобретении предлагается также Ν-монозамещенный β-кетоамин формулы
и его соли присоединения протонных кислот, где Я4 представляет собой метил, этил, изобутил и трет-бутил.
В настоящем изобретении предлагается также 3-(метиламино)-1-(фуран-2-ил)пропан-1-он формулы
и его соли присоединения протонных кислот.
В настоящем изобретении предлагается также 3-(метиламино)-1-(2-нафтил)пропан-1-он формулы
и его соли присоединения протонных кислот.
В настоящем изобретении предлагается также способ получения Ν-монозамещенного β-кетоамина формулы II
К1
н и/или его соли присоединения протонных кислот, где Я1 и Я2 независимо выбирают из группы, включающей линейный или разветвленный С1-8алкил, С3-8циклоалкил, фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил, бензо[Ь]тиенил и арилалкил, где алкильная часть арилалкильного остатка представляет собой линейный Сщалкил, а арильную часть выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, фура
- 6 009394 нил, бензофуранил, тиенил и бензо [Ь]тиенил, каждый арил или арилалкил может быть необязательно замещен галогеном, линейным или разветвленным С1-4алкилом, линейной или разветвленной С!-4алкоксигруппой, С3-6циклоалкилом, СЕ3, С2Е5, ОСЕ3 или ОС2Е5, причем способ включает взаимодействие (1) метилкетона формулы
к.1 IV л
где Я1 принимает значения, определенные выше, (2) соединения формулы
Η2Ν-Κ2 (V) и/или соли присоединения протонной кислоты, где Я2 принимает значения, определенные выше, и (3) формальдегида или источника формальдегида, выбранного из группы, включающей формальдегид в водном растворе, 1,3,5-триоксан, параформальдегид или их смеси, в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей воду, алифатические спирты, циклоалифатические спирты и их смеси, и необязательно протонной кислоты, с получением соединения формулы
и/или солей присоединения протонной кислоты, где Я1 и Я2 принимают значения, определенные выше, причем реакция протекает при давлении в интервале от 1,5 до 10 бар.
Соединение формулы V присутствует в количестве не менее эквимолярного по отношению к соединению формулы IV.
Протонная кислота представляет собой карбоновую или неорганическую кислоту, кислоты предпочтительно выбирают из группы, включающей муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, НЕ, НС1, НВг, ΗΙ, Н2БО4 и Н3РО4, однощелочной малонат, щелочные гидросульфаты, щелочные гидрофосфаты и щелочные гидрокарбонаты.
Алифатические или циклоалифатические спирты выбирают из группы, включающей линейные или разветвленные С1-12спирты, циклоалифатические С5-8спирты, ди- и/или триэтиленгликоли или их моно С1-4алкил или ацетил производные, каждый из указанных спиртов содержит от 1 до 3 гидроксильных групп. Предпочтительно спирт выбирают из группы, включающей метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, бутанол-2, пентанол-1, пентанол-2, пентанол-3, гексанол-1, гексанол-2, циклопентанол, циклогексанол, этандиол-1,2, пропандиол-1,2, бутандиол-1,2, бутандиол-2,3, бутандиол-1,4, пропантриол-1,2,3, гексантриол-1,2,6, диэтиленгликоль, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноацетат диэтиленгликоля, триэтиленгликоль, монометиловый эфир триэтиленгликоля, моноэтиловый эфир триэтиленгликоля, монобутиловый эфир триэтиленгликоля и моноацетат триэтиленгликоля.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Общая методика для примеров 1-8
Смесь метилкетона (1 эквивалент, экв.), первичного алкиламина и/или его соли присоединения (от 1,1 до 1,5 экв.), формальдегида (от 1,4 до 1,5 экв.), растворителя, необязательно в присутствии протонной кислоты, нагревают в автоклаве при общем давлении выше 1,5 бар в течение 5-24 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до 20°С. Необязательно растворитель можно частично или полностью удалить, а растворитель, подобный этилацетату или изопропиловому спирту, может быть добавлен при интенсивном перемешивании, если необходимо ускорить осаждение продукта. Суспензию охлаждают (от 0 до 20°С) и после осаждения фильтруют (от 0,5 до 10 ч), необязательно отмывают и сушат, получают бледно-желтый до белого порошок с выходом от 50 до 75%. Продукт можно, если необходимо, перекристаллизовать из изопропилового спирта и/или этилацетата. Если устойчивость свободного основания достаточна при нормальных условиях, экстракция органическим растворителем и водной щелочью позволяет получить свободное основание.
Общая методика для сравнительных примеров 1-6.
Смесь метилкетона (1 экв.), первичного алкиламина и/или его соли присоединения (от 1,1 до 1,5 экв.), формальдегида (от 1,0 до 1,5 экв.), необязательно в присутствии протонной кислоты, нагревают с обратным холодильником в кипящем растворителе от 5 до 24 ч. После этого смесь охлаждают до 20°С. Необязательно растворитель можно частично или полностью удалить, а растворитель, подобный этилацетату или изопропиловому спирту, может быть добавлен при интенсивном перемешивании, если необходимо ускорить осаждение продукта. Суспензию охлаждают (от 0 до 20°С) и после осаждения фильтруют (от 0,5 до 10 ч), необязательно отмывают и сушат, получают бледно-желтый до белого порошок с выходом от 30 до 45%. Продукт можно, если необходимо, перекристаллизовать из изопропилового спирта и/или этилацетата.
Пример 1. Гидрохлорид 3-(метиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она (II, Я1 обозначает тиофен-2
- 7 009394 ил, В2 обозначает метил).
2-Ацетилтиофен (25,5 г, 200 миллимолей); гидрохлорид метиламина (14,9 г, 220 миллимолей, 1,1 экв.); параформальдегид (8,2 г, 280 миллимолей, 1,4 экв.); НС1 концентрированная (1,0 г); этанол (100 мл); 110°С в течение 9 ч; приблизительно от 2 до 2,5 бар; удаление этанола (50 мл) под вакуумом; добавление этилацетата (200 мл); выход приблизительно 71%.
'Н-ЯМР δ (ДМСО-(б6, 400 МГц): 9,16 (2Н, синглет, уширенный), 8,07 (2Н, двойной дублет, 1=5,0, 1,0), 8,01 (1Н, двойной дублет, 1=3,8, 1,0), 7,29 (1Н, двойной дублет, 1=5,0, 3,8), 3,49 (2Н, триплет), 2,56 (3Н, синглет).
13С-ЯМР δ (Д\1СО-с1... 100 МГц): 189,9, 142,7, 135,4, 133,8, 128,8, 43,1, 34,6, 32,4.
Пример 2. Гидрохлорид 3-(метиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она (II, В1 обозначает тиофен-2ил, В2 обозначает метил).
2-Ацетилтиофен (24,9 г, 197 миллимолей); гидрохлорид метиламина (14,8 г, 219 миллимолей, 1,1 экв.); параформальдегид (8,3 г, 276 миллимолей, 1,4 экв.); НС1 концентрированная (1,1 г); изопропиловый спирт (100 мл); 110°С в течение 8 ч; приблизительно от 2 до 2,5 бар; добавление изопропилового спирта (50 мл); выход приблизительно 65%.
Сравнительный пример 1. Гидрохлорид 3-(метиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она (II, В1 обозначает тиофен-2-ил, В2 обозначает метил).
2-Ацетилтиофен (7,9 г, 300 миллимолей); гидрохлорид метиламина (30,4 г, 450 миллимолей, 1,5 экв.); параформальдегид (12,6 г, 420 миллимолей, 1,4 экв.); НС1 концентрированная (1,5 г); изопропиловый спирт (200 мл); кипячение с обратным холодильником (82°С) в течение 8 ч; добавление этилацетата (200 мл); выход приблизительно 43%.
Пример 3. Гидрохлорид 3-(этиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она (II, В1 обозначает тиофен-2-ил, В2 обозначает этил).
2-Ацетилтиофен (6,3 г, 50 миллимолей); гидрохлорид этиламина (6,1 г, 75 миллимолей, 1,5 экв.); параформальдегид (2,1 г, 75 миллимолей, 1,5 экв.); НС1 концентрированная (0,3 г); этанол (35 мл); 110°С в течение 9 ч; приблизительно от 2 до 2,5 бар; удаление этанола (25 мл) под вакуумом; добавление этилацетата (50 мл); выход приблизительно 73%.
'Н-ЯМР δ (ДМСО-б6, 400 МГц): 9,3 (2Н, синглет, уширенный), 8,08 (1Н, двойной дублет), 8,00 (1Н, двойной дублет), 7,28 (1Н, двойной дублет), 3,51 (2Н, триплет), 3,20 (2Н, триплет), 2,96 (2Н, квадруплет), 1,23 (3 Н, триплет).
Сравнительный пример 2. Гидрохлорид 3-(этиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она (II, В1 обозначает тиофен-2-ил, В2 обозначает этил).
2-Ацетилтиофен (12,6 г, 100 миллимолей); гидрохлорид этиламина (12,2 г, 150 миллимолей, 1,5 экв.); параформальдегид (4,1 г, 140 миллимолей, 1,4 экв.); НС1 концентрированная (0,5 г); этанол (70 мл); кипячение с обратным холодильником (78°С) в течение 6 ч; удаление этанола (25 мл) под вакуумом; добавление этилацетата (70 мл); выход приблизительно 31%.
Пример 4. Гидрохлорид 3-(изобутиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она (II, В1 обозначает тиофен2-ил, В2 обозначает изобутил).
2-Ацетилтиофен (6,3 г, 50 миллимолей); гидрохлорид изобутиламина (8,3 г, 75 миллимолей, 1,5 экв.); параформальдегид (2,1 г, 75 миллимолей, 1,5 экв.); НС1 концентрированная (0,3 г); этанол (35 мл); 110°С в течение 9 ч; приблизительно от 2 до 2,5 бар; удаление этанола (35 мл) под вакуумом; добавление этилацетата (50 мл); выход приблизительно 56%.
'Н-ЯМР δ (ДМСО-б6, 400 МГц): 9,0 (2Н, синглет, уширенный), 8,08 (1Н, двойной дублет), 7,99 (1Н, двойной дублет), 7,29 (1Н, двойной дублет), 3,55 (2Н, триплет), 3,22 (2Н, триплет), 2,78 (2Н, дублет), 2,03 (1Н, мультиплет), 0,96 (6Н, дублет).
Сравнительный пример 3. Гидрохлорид 3-(изобутиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она (II, В1 обозначает тиофен-2-ил, В2 обозначает изобутил).
2-Ацетилтиофен (12,6 г, 100 миллимолей); гидрохлорид изобутиламина (16,5 г, 150 миллимолей, 1,5 экв.); параформальдегид (4,1 г, 140 миллимолей, 1,4 экв.); НС1 концентрированная (0,5 г); бутанол (70 мл); кипячение с обратным холодильником (108°С) в течение 7 ч; добавление этилацетата (100 мл); выход приблизительно 40%.
Пример 5. Гидрохлорид 3-(трет-бутиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она (II, В1 обозначает тиофен-2-ил, В2 обозначает трет-бутил).
2-Ацетилтиофен (6,3 г, 50 миллимолей); гидрохлорид трет-бутиламина (8,3 г, 75 миллимолей, 1,5 экв.); параформальдегид (2,1 г, 75 миллимолей, 1,5 экв.); НС1 концентрированная (0,3 г); бутанол (35 мл); 117°С в течение 9 ч; приблизительно от 2 до 2,5 бар; добавление этилацетата (50 мл); выход приблизительно 52%.
'Н-ЯМР δ (ДМСО-б6, 400 МГц): 9,2 (2Н, синглет, уширенный), 8,08 (1Н, двойной дублет), 7,98 (1Н, двойной дублет), 7,30 (1Н, двойной дублет), 3,54 (2Н, триплет), 3,19 (2Н, триплет), 1,34 (9Н, синглет).
Сравнительный пример 4. Гидрохлорид 3-(трет-бутиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она (II, В1 обозначает тиофен-2-ил, В обозначает трет-бутил).
- 8 009394
2-Ацетилтиофен (12,6 г, 100 миллимолей); гидрохлорид трет-бутиламина (16,5 г, 150 миллимолей,
1,5 экв.); параформальдегид (4,1 г, 140 миллимолей, 1,4 экв.); НС1 концентрированная (0,5 г); бутанол (70 мл); кипячение с обратным холодильником (108°С) в течение 18 ч; добавление этилацетата (100 мл); выход приблизительно 37%.
Пример 6. Гидрохлорид 3-(метиламино)-1-(фуран-2-ил)пропан-1-она (II, К1 обозначает фуран-2-ил, К2 обозначает метил).
2-Ацетилфуран (7,5 г, 68 миллимолей); гидрохлорид метиламина (6,9 г, 102 миллимоля, 1,5 экв.); параформальдегид (3,1 г, 102 миллимоля, 1,5 экв.); НС1 концентрированная (1,15 г); этанол (35 мл); 110°С в течение 8 ч; приблизительно от 2 до 2,5 бар; удаление этанола (30 мл) под вакуумом; добавление этилацетата (50 мл); выход приблизительно 64%.
Ή-ЯМР δ (ДМСО-(б6, 400 МГц): 9,0 (2Н, синглет, уширенный), 8,05 (1Н, мультиплет), 7,53 (1Н, м), 6,77 (1Н, м), 3,34 (2Н, триплет), 3,2 (2Н, мультиплет), 2,57 (3Н, синглет, уширенный).
Сравнительный пример 5. Гидрохлорид 3-(метиламино)-1-(фуран-2-ил)пропан-1-она (II, К1 обозначает фуран-2-ил, К обозначает метил).
2-Ацетилфуран (11,0 г, 100 миллимолей); гидрохлорид метиламина (10,1 г, 150 миллимолей, 1,5 экв.); параформальдегид (4,1 г, 140 миллимолей, 1,4 экв.); НС1 концентрированная (0,5 г); бутанол (70 мл); нагревание с обратным холодильником (108°С) в течение 7 ч; добавление этилацетата (100 мл); выход приблизительно 44%.
Пример 7. Гидрохлорид 3-(метиламино)-1-фенилпропан-1-она (II, К1 обозначает фенил, К2 обозначает метил).
2-Ацетофенон (21,0 г, 175 миллимолей); гидрохлорид метиламина (17,5 г, 263 миллимоля, 1,5 экв.); параформальдегид (7,9 г, 263 миллимоля, 1,5 экв.); НС1 концентрированная (1,1 г); этанол (130 мл); 115°С в течение 24 ч; приблизительно от 2 до 2,5 бар; добавление этилацетата (170 мл); выход приблизительно 52%.
Ή-ЯМР δ (ДМСО-б6, 400 МГц): 9,2 (2Н, синглет, уширенный), 8,0 (2Н, мультиплет), 7,7 (1Н, мультиплет), 7,6 (2Н, мультиплет), 3,55 (2Н, триплет), 3,21 (2Н, триплет), 2,59 (3Н, синглет).
Пример 8. Гидрохлорид 3-(метиламино)-1-(2-нафтил)пропан-1-она (II, К1 обозначает 2-нафтил, К2 обозначает метил).
2-Ацетонафтон (8,5 г, 50 миллимолей); гидрохлорид метиламина (5,1 г, 75 миллимолей, 1,5 экв.); параформальдегид (2,1 г, 75 миллимолей, 1,5 экв.); НС1 концентрированная (0,3 г); этанол (35 мл); 117°С в течение 14 ч; приблизительно от 2 до 2,5 бар; удаление этанола (35 мл) под вакуумом; добавление этилацетата (50 мл); выход приблизительно 60%.
Ή-ЯМР δ (ДМСО-б6, 400 МГц): 9,3 (2Н, синглет, уширенный), 8,74 (1Н, синглет), 8,17 (1Н, дублет), 8, 0 (3Н, мультиплет), 7,7 (2Н, мультиплет), 3,70 (2Н, триплет), 3,28 (2Н, мультиплет), 2,60 (3Н, синглет).
Сравнительный пример 6. Гидрохлорид 3-(метиламино)-1-(2-нафтил)пропан-1-она (II, К1 обозначает 2-нафтил, К2 обозначает метил).
2-Ацетонафтон (17,0 г, 100 миллимолей); гидрохлорид метиламина (10,1 г, 150 миллимолей, 1,5 экв.); параформальдегид (4,1 г, 140 миллимолей, 1,4 экв.); НС1 концентрированная (0,5 г); этанол (70 мл); кипячение с обратным холодильником (78°С) в течение 5 ч; удаление этанола (30 мл) под вакуумом; добавление этилацетата (100 мл); выход приблизительно 42%.
Пример 9. 3-(метиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-ол (I, К1 обозначает тиофен-2-ил, К2 обозначает трет-бутил).
К смеси гидрохлорида 3-(метиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она (10,3 г, 50 миллимолей) и этанола (35 мл) при 4°С добавляли гидроксид натрия (4,0 г 50%-ного водного раствора) в течение приблизительно 5 мин. После этого, чистый борогидрид натрия (0,95 г, 25 миллимолей, 1,0 экв.) добавляли несколькими порциями в течение приблизительно 30 мин. После окончания прибавления суспензию перемешивали в течение 4 ч при той же температуре, затем добавляли по каплям ацетон (10,0 мл) в течение 5 мин и смесь перемешивали еще 10 мин. Затем добавляли воду (20 мл). После этого смесь концентрировали приблизительно в пять раз путем перегонки под вакуумом, а остаток экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2 порции по 20 мл). Собранные органические фазы окончательно концентрировали путем вакуумной перегонки, получали оранжевое масло, которое самопроизвольно кристаллизовалось после нескольких часов. Окончательно было получено оранжевое твердое вещество (7,2 г, 84%-ный выход). Это вещество можно затем использовть без дальнейшей очистки.
Ή-ЯМР δ (ДМСО-б6, 400 МГц): 7,35 (1Н, двойной дублет, 1=4,8, 1,0), 6,94 (1Н, двойной дублет, 1=4,88, 3,6), 6,9 (1Н, двойной дублет, 1=3,6, 1,0), 4,90 (1Н, триплет), 3,7 (2Н, мультиплет), 2,56 (2Н, мультиплет), 2,25 (3Н, синглет), 1,79 (2Н, квадруплет).
13С-ЯМР δ (ДМСО-б6, 100 МГц): 150,9, 126,3, 123,7, 122,3, 67,8, 48,5, 38,7, 36,0.
Пример 10. 3-(изобутиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-ол (I, К1 обозначает тиофен-2-ил, К2 обозначает метил).
К смеси гидрохлорида 3-(изобутиламино)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она (4,2 г, 19,4 миллимолей) и этанола (10 мл) при 4°С добавляли гидроксид натрия (1,6 г 50%-ного водного раствора) в течение при
- 9 009394 близительно 20 мин. После этого чистый борогидрид натрия (0,37 г, 9,7 миллимолей, 1,0 экв.) добавляли несколькими порциями в течение приблизительно 30 мин. После окончания прибавления суспензию перемешивали в течение 4 ч при той же температуре, затем добавляли по каплям ацетон (10,0 мл) в течение 20 мин и смесь перемешивали еще 10 мин. Осадок затем удаляли путем фильтрации, а смесь концентрировали путем перегонки под вакуумом с образованием оранжевого масла. Полученный продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием смеси хлористого метилена/метанола/гидроксида аммония в соотношении 40:10:1 (по объему) в виде 25%-ного водного раствора. Получали 3,1 г (76%ный выход) продукта.
'Н-ЯМР δ (ДМСО-б6, 400 МГц): 7,20 (1Н, двойной дублет, 1=4,8, 1,0), 6,98 (1Н, двойной дублет), 6,94 (1Н, двойной дублет, 1=4,8, 3,6), 5,20 (1Н, двойной дублет), 4,98 (2Н, уширенный), 3,02 (1Н, мультиплет), 2,93 (1Н, мультиплет), 2,43 (2Н, симметр. мультиплет), 2,03 (1Н, мультиплет), 1,97 (1Н, мультиплет), 1,80 (1Н, септет), 0,85 (6Н, дублет).
13С-ЯМР δ (ДМСО-δ... 100 МГц): 150,9, 126,3, 123,8, 122,5, 72,1, 48,5, 37,4, 28,2, 20,8.

Claims (14)

1. Способ получения Ν-монозамещенного β-аминоспирта формулы и/или соли присоединения протонной кислоты, в которой В1 и В2 независимо выбирают из группы, включающей линейный или разветвленный С1-8алкил, С3-8циклоалкил, фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил, бензо [Ь]тиенил и арилалкил, где алкильная часть арилалкильного остатка представляет собой линейный С1-4алкил, а арильную часть выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил и бензо[Ь]тиенил, каждый арил или арилалкил может быть необязательно замещен галогеном, линейным или разветвленным С1-4алкилом, линейной или разветвленной С1-4алкоксигруппой, С3-6циклоалкилом, СР3, С2Р5, 0СР3 или 0С2Р5, заключающийся в том, что
а) проводят взаимодействие в смеси, включающей (1) метилкетон формулы (V) в которой В1 имеет указанные выше значения, (2) соединение формулы
Η2Ν-Κ2 . .
и/или соли присоединения протонной кислоты, в которой В2 имеет указанные выше значения, и (3) формальдегид или источник формальдегида, выбранный из группы, включающей водный раствор формальдегида, 1,3,5-триоксан, параформальдегид и их смеси, в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей воду, алифатические спирты, циклоалифатические спирты и их смеси, и необязательно протонную кислоту с получением β-аминокетона формулы и/или соли присоединения протонной кислоты, и (б) восстановление карбонильной группы полученного β-аминокетона с получением соединения формулы I и/или соли присоединения протонной кислоты, при этом первую стадию осуществляют при давлении в интервале от 1,5 до 10 бар.
2. Способ по п.1, где соединение формулы V присутствует в количестве, по крайней мере, эквимолярном по отношению к соединению формулы IV.
3. Способ по одному из пп.1, 2, где протонная кислота представляет собой карбоновую или неорганическую кислоту, кислоты предпочтительно выбирают из группы, включающей муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, НР, НС1, НВг, Н1, Н2§04 и Н3РО4, однощелочной малонат, щелочные гидросульфаты, щелочные гидрофосфаты и щелочные гидрокарбонаты.
4. Способ по одному из пп.1-3, где алифатические или циклоалифатические спирты выбирают из группы, включающей линейные или разветвленные См2спирты, циклоалифатические С5-8спирты, дии/или триэтиленгликоли или их моноС1-4алкил- или ацетилпроизводные, каждый из указанных спиртов содержит от 1 до 3 гидроксильных групп.
5. Способ по п.4, где спирт выбирают из группы, включающей метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, бутанол-2, пентанол-1, пентанол-2, пентанол-3, гексанол-1, гексанол-2, циклопентанол, циклогексанол, этандиол-1,2, пропандиол-1,2, бутандиол-1,2, бутандиол-2,3, бутандиол-1,4, пропантриол-1,2,3, гексантриол-1,2,6, диэтиленгликоль, монометиловый эфир
- 10 009394 диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноацетат диэтиленгликоля, триэтиленгликоль, монометиловый эфир триэтиленгликоля, моноэтиловый эфир триэтиленгликоля, монобутиловый эфир триэтиленгликоля и моноацетат триэтиленгликоля.
6. Ν-монозамещенный β-кетоамин формулы и его соли присоединения протонных кислот, где Я1 представляет собой фуранил, бензофуранил, тиенил, бензо[Ь]тиенил и где Я2 выбирают из группы, включающей линейный или разветвленный С1-8 алкил, С3-8циклоалкил.
7. Ν-монозамещенный β-кетоамин формулы и его соли присоединения протонных кислот, где Я4 представляет собой метил, этил, изобутил и трет-бутил.
8. 3-(Метиламино)-1-(фуран-2-ил)пропан-1-он формулы и его соли присоединения протонных кислот.
9. 3-(Метиламино)-1-(2-нафтил)пропан-1-он формулы и его соли присоединения протонных кислот.
10. Способ получения Ν-монозамещенного β-кетоамина формулы II к'
II о н и/или его соли присоединения протонных кислот, где Я1 и Я2 независимо выбирают из группы, включающей линейный или разветвленный С1-8алкил, С3-8циклоалкил, фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил, бензо[Ь]тиенил и арилалкил, где алкильная часть арилалкильного остатка представляет собой линейный С1-4алкил, а арильную часть выбирают из группы, включающей фенил, нафтил, фуранил, бензофуранил, тиенил и бензо [Ь]тиенил, каждый арил или арилалкил может быть необязательно замещен галогеном, линейным или разветвленным С1-4алкилом, линейной или разветвленной С1-4 алкоксигруппой, С3-6циклоалкилом, СЕ3, С2Е5, ОСЕ3 или ОС2Е5, причем способ включает взаимодействие (1) метилкетона формулы где Я1 принимает значения, определенные выше, (2) соединения формулы
Η2Ν-Κ2 (V) и/или соли присоединения протонной кислоты, где Я2 принимает значения, определенные выше, и (3) формальдегида или источника формальдегида, выбранного из группы, включающей формальдегид в водном растворе, 1,3,5-триоксан, параформальдегид, или их смеси, в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей воду, алифатические спирты, циклоалифатические спирты и их смеси, и необязательно протонной кислоты, с получением соединения формулы и/или солей присоединения протонной кислоты, где Я1 и Я2 принимают значения, определенные выше, причем реакция протекает при давлении в интервале от 1,5 до 10 бар.
11. Способ по п.10, где соединение формулы V присутствует в количестве не менее эквимолярного
- 11 009394 по отношению к соединению формулы IV.
12. Способ по одному из пп.10, 11, где протонная кислота представляет собой карбоновую или неорганическую кислоту, кислоты предпочтительно выбирают из группы, включающей муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, НЕ, НС1, НВг, ΗΙ, Н2§04 и Н3РО4, однощелочной малонат, щелочные гидросульфаты, щелочные гидрофосфаты и щелочные гидрокарбонаты.
13. Способ по одному из пп.11, 12, где алифатические или циклоалифатические спирты выбирают из группы, включающей линейные или разветвленные С'м^пирты. циклоалифатические С5-8спирты, дии/или триэтиленгликоли или их моноС1-4алкил или ацетилпроизводные, каждый из указанных спиртов содержит от 1 до 3 гидроксильных групп.
14. Способ по п.13, где спирт выбирают из группы, включающей метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, изобутанол, трет-бутанол, бутанол-2, пентанол-1, пентанол-2, пентанол-3, гексанол-1, гексанол-2, циклопентанол, циклогексанол, этандиол-1,2, пропандиол-1,2, бутандиол-1,2, бутандиол-2,3, бутандиол-1,4, пропантриол-1,2,3, гексантриол-1,2,6, диэтиленгликоль, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, моноацетат диэтиленгликоля, триэтиленгликоль, монометиловый эфир триэтиленгликоля, моноэтиловый эфир триэтиленгликоля, монобутиловый эфир триэтиленгликоля и моноацетат триэтиленгликоля.
EA200500137A 2002-07-09 2003-07-09 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МОНОЗАМЕЩЕННЫХ β-АМИНОСПИРТОВ EA009394B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02015229 2002-07-09
PCT/EP2003/007411 WO2004005239A1 (en) 2002-07-09 2003-07-09 PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-MONOSUBSTITUTED β-AMINO ALCOHOLS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500137A1 EA200500137A1 (ru) 2005-08-25
EA009394B1 true EA009394B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=30011063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500137A EA009394B1 (ru) 2002-07-09 2003-07-09 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МОНОЗАМЕЩЕННЫХ β-АМИНОСПИРТОВ

Country Status (20)

Country Link
US (7) US20080119661A1 (ru)
JP (1) JP4546242B2 (ru)
KR (2) KR101027358B1 (ru)
CN (4) CN103058986A (ru)
AT (2) ATE444949T1 (ru)
AU (1) AU2010201850B2 (ru)
BR (1) BR0312651B1 (ru)
CA (1) CA2491472C (ru)
CY (1) CY1109691T1 (ru)
DE (2) DE60329640D1 (ru)
DK (1) DK1539673T3 (ru)
EA (1) EA009394B1 (ru)
ES (2) ES2334397T3 (ru)
HK (2) HK1079765A1 (ru)
IL (1) IL166107A (ru)
NO (2) NO329267B1 (ru)
NZ (1) NZ537567A (ru)
PT (2) PT1539673E (ru)
SI (1) SI1852415T1 (ru)
WO (1) WO2004005239A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1517684B1 (en) 2002-06-27 2009-07-22 Health Research, Inc. Fluorinated chlorin and bacteriochlorin photosensitizers for photodynamic therapy
DE10240026A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
DE10302595A1 (de) * 2003-01-22 2004-07-29 Basf Ag 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung
EP1566383A1 (en) * 2004-02-19 2005-08-24 Lonza AG Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
DK1720852T3 (da) * 2004-02-19 2012-10-22 Lonza Ag Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomerrene 1-substituerede 3-aminoalkoholer
DE102004021434A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Basf Ag Schnelle schaumarme Netzer für hydrophobe Oberflächen
BRPI0606851A2 (pt) * 2005-02-21 2009-07-21 Lonza Ag processo para a preparação de 3-aminoálcoois 1-substituìdos enantiomericamente puros
CZ299270B6 (cs) 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
CN101484435A (zh) 2006-07-03 2009-07-15 兰贝克赛实验室有限公司 制备n-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺及其纯对应异构体盐的方法
CN101657438A (zh) 2006-12-22 2010-02-24 斯索恩有限公司 制备度洛西汀和相关化合物的方法
HUE026181T2 (en) 2008-08-27 2016-05-30 Codexis Inc Ketoreductase polypeptide for the preparation of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from 3-aryl-3-ketopropanamine
WO2010025287A2 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
CZ304602B6 (cs) 2009-09-02 2014-07-30 Zentiva, K. S. Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
CN108707096B (zh) * 2018-05-07 2021-03-19 上海科技大学 一种制备氨基醇衍生物的方法
CN112961045A (zh) * 2018-05-30 2021-06-15 上海科技大学 一种降解聚合物的方法
CN109134427B (zh) * 2018-10-24 2020-06-30 浙江乐普药业股份有限公司 一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法
CN115677512A (zh) * 2022-10-27 2023-02-03 大连万福制药有限公司 一种合成乐卡地平中间体n-甲基-3，3-二苯基丙胺盐酸盐的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0046288A1 (de) * 1980-08-19 1982-02-24 Ruhrchemie Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropanal
EP0457559A2 (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Eli Lilly And Company Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
EP0650965A1 (en) * 1993-10-12 1995-05-03 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis of (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine an intermediate in the preparation of duloxetine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362866A (en) * 1983-09-02 1994-11-08 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide polymeric support system with an oxidation cleavable link
DE10240026A1 (de) 2002-08-27 2004-03-11 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Monoalkylaminoketonen
EP1510517A1 (en) * 2003-09-01 2005-03-02 Lonza AG Process for the asymmetric hydrogenation of beta-amino ketones

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0046288A1 (de) * 1980-08-19 1982-02-24 Ruhrchemie Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropanal
EP0457559A2 (en) * 1990-05-17 1991-11-21 Eli Lilly And Company Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
EP0650965A1 (en) * 1993-10-12 1995-05-03 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis of (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine an intermediate in the preparation of duloxetine

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 101, no. 13, 1984, Columbus, Ohio, US; abstract no. 110812c, SAAKYAN, A.M. ET AL.: "Studies on the chlorination of organic compounds....", page 647; column 2; XP002218614, abstract & ARM. KHIM. ZH., vol. 37, no. 4, 1984, pages 261-265 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 102, no. 1, 1985 Columbus, Ohio, US; abstract no. 6087e, XU, XIUJUAN ET AL.: "Mannich reaction with....", page 552; column 1; XP002218617, abstract &.HUAXUE XUEBAO, vol. 42, no. 7, 1984, pages 688-692 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 52, no. 13, 1958, Columbus, Ohio, US; abstract no. 11067b, LEWIS W. NOBLES ET AL.: "Ketonic Mannich bases", page 11067; column 1; XP002218611, abstract & J. AM. PHARM. ASSOC, SCI. ED., vol. 67, 1958, pages 77-81 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 56, no. 1, 1962, Columbus, Ohio, US; abstract no. 363g, G. I. DENIS ET AL.: "Alkylation of aromatic amines by the Mannich bases", page 363; column 1; XP002218610, abstract & IZVEST. VYSSHIKH UCHEB. ZAVEDENII, KHIM. I KHIM. TEKHNOL., vol. 4, 1961, pages 426-428 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 59, no. 2, 963 Columbus, Ohio, US; abstract no. 1625b, N. SALDABOLS ET AL.: "New Mannich bases...", page 1625; column 1; XP002218618, abstract & LATVIJAS PSR ZINATNU AKAD. VESTIS, KIM. SER., vol. 2, 1962, pages 309-310 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 63, no. 8, 1965, Columbus, Ohio, US; abstract no. 9900g, R. LANDI-VITTORY ET AL.: "Derivatives of benzofuran and coumaran", page 9899; column 2; XP002218612, abstract & FARMACO (PAVIA), vol. 18, no. 2, 1965, pages 109-118 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 67, no. 11, 1967, Columbus, Ohio, US; abstract no. 53946c, B.I. ARDASHEV ET AL.: "Synthesis of Beta-arylamino ketones of the furan series", page 5066; column 1; XP002218613, abstract & KHIM. GETEROTSIKL. SOEDIN., vol. 1, 1967, pages 7-9 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 70, no. 9, 1969, Columbus, Ohio, US; abstract no. 37630b, TILAK, B.D. ET AL.: "Synthesis of nitrogen heterocyclics", page 331; column 1; XP002218616, abstract & INDIAN J. CHEM., vol. 6, no. 8, 1968, pages 422-427 *
F. F. BLICKE: "The Mannich reaction", ORGANIC REACTIONS, vol. I, 1942, pages 303-341, XP002218609, the whole document *
KIYOSHI MATSUMOTO: "Synthese unter hohem Druck: Mannich-Reaktion.....", ANGEWANDTE CHEMIE., vol. 94, no. 12, 1982, page 937, XP002218608, VCH VERLAGSGESELLSCHAFT, WEINHEIM., DE ISSN: 0044-8249, page 937 *
W. LEWIS ET AL.: "Ketonic Mannich bases.....", JOURNAL OF THE AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, vol. 47, no. 2, 1958, pages 77-81, XP001115095, page 80, column 2 -page 81, column 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE60329640D1 (de) 2009-11-19
CN101851168B (zh) 2013-07-03
NO20050079L (no) 2005-03-11
US20170369467A1 (en) 2017-12-28
BR0312651A (pt) 2005-04-26
CN1891683A (zh) 2007-01-10
SI1852415T1 (sl) 2010-01-29
ATE444949T1 (de) 2009-10-15
ATE374744T1 (de) 2007-10-15
CN1665773A (zh) 2005-09-07
CN103058986A (zh) 2013-04-24
AU2003250924A1 (en) 2004-01-23
JP2005532383A (ja) 2005-10-27
ES2334397T3 (es) 2010-03-09
US20080119661A1 (en) 2008-05-22
DE60316698T2 (de) 2008-07-17
CN100497295C (zh) 2009-06-10
HK1145317A1 (en) 2011-04-15
NZ537567A (en) 2006-11-30
NO20100728L (no) 2005-03-11
JP4546242B2 (ja) 2010-09-15
DE60316698D1 (de) 2007-11-15
CA2491472A1 (en) 2004-01-15
DK1539673T3 (da) 2008-01-21
AU2010201850A1 (en) 2010-05-27
IL166107A0 (en) 2006-01-15
US20150361064A1 (en) 2015-12-17
WO2004005239A1 (en) 2004-01-15
KR101021460B1 (ko) 2011-03-16
NO329267B1 (no) 2010-09-20
US20110004007A1 (en) 2011-01-06
BR0312651B1 (pt) 2017-10-31
KR101027358B1 (ko) 2011-04-11
KR20050017092A (ko) 2005-02-21
CN101851168A (zh) 2010-10-06
KR20100135331A (ko) 2010-12-24
CY1109691T1 (el) 2014-08-13
US20100240911A1 (en) 2010-09-23
US20130310574A1 (en) 2013-11-21
AU2010201850B2 (en) 2011-08-25
EA200500137A1 (ru) 2005-08-25
PT1539673E (pt) 2007-11-14
US8558014B2 (en) 2013-10-15
CA2491472C (en) 2011-09-27
HK1079765A1 (en) 2006-04-13
ES2293029T3 (es) 2008-03-16
IL166107A (en) 2012-06-28
PT1852415E (pt) 2009-12-18
US8962865B2 (en) 2015-02-24
US20150112086A1 (en) 2015-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8558014B2 (en) Process for the preparation of N-monosubstituted β-amino alcohols
US20050197503A1 (en) Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines
EP1539673B1 (en) Process for the preparation of n -monosubstituted beta-amino alcohols
EP2172464A2 (en) A method for the preparation of the hydrochloride salt from the duloxetine base
US6506941B1 (en) Venlafaxine production process
CA3015021A1 (fr) Procede de preparation de composes aminothiolester et leurs sels
US20040147753A1 (en) Method for the production of biperidin
KR101020486B1 (ko) 신규한 1,3-부타다이엔-2-일 메틸 아민 유도체 및 유기 인듐 시약을 이용한 이의 제조방법
AU2003250924B2 (en) Process for the preparation of N-monosubstituted beta-amino alcohols
EP2938595B1 (fr) Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
KR20050062944A (ko) 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법
KR19990000960A (ko) 2-아미노티아졸카르복시산 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU