CN101657438A - 制备度洛西汀和相关化合物的方法 - Google Patents

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CN101657438A CN200780050077A CN200780050077A CN101657438A CN 101657438 A CN101657438 A CN 101657438A CN 200780050077 A CN200780050077 A CN 200780050077A CN 200780050077 A CN200780050077 A CN 200780050077A CN 101657438 A CN101657438 A CN 101657438A
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K·伯斯皮斯里克
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Abstract

式(10)化合物可用于制备度洛西汀。

Description

制备度洛西汀和相关化合物的方法
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2006年12月22日提交的U.S.临时申请序号60/871,626的优先权，通过引用将其全部内容引入本文。
发明背景
本发明涉及制备度洛西汀及其相关化合物的方法，还涉及其中有用的中间体。
度洛西汀药学活性化合物，用作抗抑郁药。化学上度洛西汀是式(1a)的S(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-2-噻吩丙胺，
Figure G2007800500778D00011
并且通常作为它的盐酸盐用于药物组合物。以如的商品名销售的上市度洛西汀药物剂型是包含多个含有度洛西汀盐酸盐的肠衣包衣丸剂的胶囊。据信实际上市丸剂的药物剂型描述于Eli Lilly&Co的EP 693282(US 5,508,276)。
EP 273,658描述了各种3-芳氧基-3-取代的丙胺，包括度洛西汀及其外消旋体。一般反应流程可描述如下：
Figure G2007800500778D00021
通过2-乙酰基噻吩2与仲甲醛和二甲胺盐酸盐的曼尼希(Mannich)反应，获得起始的二甲氨基酮3。所述酮3被还原为羟基化合物4。还原可以是立体选择性的，也可以是外消旋的，或者所述外消旋体或混合物可以被拆分。因此，光学异构体的混合物以及纯或相对纯的光学异构体属于上述式4和5。在与氟萘基团偶联后，所得化合物经过脱甲基化形成1；或1a，如果使用立体选择性中间体。可替代地，可通过如拆分试剂、色谱法等来拆分外消旋体1，从而形成1a，也即度洛西汀。Deeter等人在Tetrahedron Letters，31(49)，7101-04(1990)中更详细地讨论了该合成，并且在US 5,362,886(EP 650965)、EP457559、WO 00-061540、WO 03-97632(EP 1506965)、WO2004-056795和WO 2006-045225中教导或提出了细化方法、变型、变体和/或改进。
但是，上述一般流程需要脱甲基化步骤。上述方法不太具备吸引力，原因是其脱甲基化步骤通常使用有毒性且有刺激性的卤代甲酸酯。另外，化合物4与1-氟萘的缩合通常伴随手性的失去，尽管根据US5,362,886通过使用/存在含钾化合物可使手性的失去减至最小。
WO 2004/005307描述了通过甲胺的下述应用来形成度洛西汀：
Figure G2007800500778D00031
特别地描述了将外消旋体7拆分为异构体7a。可以通过与制备化合物3的情况中类似的曼尼希反应来制备化合物6。几篇其它专利描述了制备或使用这种化合物(参见WO 2004-031168、WO 2004-005307、WO 2004-005239、WO 2004-065376)。但是通过曼尼希反应来制备6有可能存在问题，原因是可以形成高水平的杂质比如二聚产物(氧代叔胺)。这可能是由于氨基氮上带有易于副反应的氢。此外，所述化合物6是相对不稳定的化合物，尤其是游离碱形式。所以，使用碱性条件形成7的还原方法具有低产率，并且当进行对映选择性还原时具有低选择性。
WO 03-070720描述了另一个变型，其中化合物3.1首先转化为氧代氨基甲酸酯8并随后还原为相应的醇9。此还原可以是立体选择性和/或其对映体可以拆分。所述氨基甲酸酯接着水解形成7，然后转化为度洛西汀。该制备度洛西汀的反应可描述如下：
Figure G2007800500778D00041
优选的基团R是苄基基团。所述化合物9明显是上述4到7的脱甲基化中的中间体。因此该方法也与其他使用脱甲基化步骤的方法一样有类似缺点。
其它制备度洛西汀的方法公开于WO 2004-013123、US2003-0225153、WO 2004-024708、Chirality 2000，12，26-29、Drugsof the Future 2000，25(9)，907-916、Adv.Synth.Catal.2003，354，261-274、WO 03-97632、WO 2004-005307、WO 03-062219、WO 03-070720和JP 2004/123596。
尽管已进行了许多合成尝试，还是需要方便又简单的制备度洛西汀的方法。
发明概要
本发明提供制备度洛西汀和相关化合物的方法，它使用方便的原料和新颖的中间体。
在第一方面，本发明提供式10化合物，
Figure G2007800500778D00051
及其酸加成盐，特别是盐酸盐。
本发明的另一方面涉及制备式10化合物和/或其酸加成盐的方法，包含根据下述流程将式2化合物与N-甲基羟胺和甲醛反应。
Figure G2007800500778D00052
本发明的另一方面涉及这样的方法，其中化合物10被转化为式1化合物或其药学上可接受的盐。例如，可通过下述任意路线完成所述转化：
Figure G2007800500778D00061
在括号中表示化合物12因为它可在典型缩合反应条件下原位转化为化合物1，例如经由化合物12从化合物11一步转化为1。化合物1、7、11和12包括外消旋体和单独的R-或S-对映体，以及对映体的混合物。在任一化合物7、11和12中S-对映体有优势从而直接形成度洛西汀1a。因此，任一合成步骤，无论什么时候只要它提供外消旋体或对映体的混合物，就可附带包含拆分外消旋体(或对映体的混合物)为单独对映体的进一步的步骤。这包括形成化合物1的最终步骤；即如需要，化合物1可拆分为1a。
中间体11和12，尤其是其单独对映体和最尤其是其(S)-对映体及其酸加成盐，形成本发明的另一特定方面。
发明详述
如本文所用，除非特别指明，全部结构式包括全部可能的空间构型。特别地，有两种对映体的结构式包括外消旋混合物以及R和S形式的其他混合物和单独的R-和S-对映体。为明确起见，以文字或结构式指明具体对映体表示所述化合物是相对地对映体纯，具有不超过10％的另一种对映体，通常5％或更少，更通常3％或更少，常常1％或少。在某些实施方式中，所述单独对映体如式1a希望是高纯度的，具有0.5％或更少、更优选0.2％或更少和甚至0.1％或更少的另一种对映体。
本发明基于所述发现可以按使用式10新型原料的方法制备式1化合物和特别地其(S)-对映体，即式1a的度洛西汀。
可通过从已知的式2化合物起始的简单反应制备式10化合物，其中所获产物的产率和纯度通常高于制备原料6的类似方法。存在与氮原子相连的羟基从而使后续步骤中在所述氮原子上的副反应减至最少，与出于同样目的使用第二个甲基相比(例如在已知中间体3中)，可以用更方便的方法在需要时将其除去。
在曼尼希反应条件，即在甲醛存在下和酸性催化下，可通过式2化合物与N-甲基羟胺缩合制备式10化合物。尽管羟胺的化学性质和反应性不同于该相应胺，发现N-甲基羟胺可以在基本上与使用甲胺和二甲胺相同的条件下进行曼尼希反应。通常，优选较低的温度以使反应成功进行。在典型方法中，乙酰基噻吩2、甲醛(优选多聚甲醛)和N-甲基羟胺(优选是盐酸盐和/或分开加入酸如盐酸)在50-100℃下(适宜地在回流条件下)于适宜溶剂如低级醇比如乙醇中反应。
式10化合物可以从反应混合物中作为酸加成盐形式分离出来。选择酸来形成这种盐是不受特别限制的。优选将化合物作为盐酸盐分离出来，其可以形成稳定结晶化合物。
所述酸加成盐，一旦制备出来，就可以用碱在适宜溶剂如水中通过常规中和反应转化为化合物10的游离碱。所述化合物10不溶于水并因此可以从含水环境中作为固体沉淀分离出来。无需任何特别的纯化步骤，即可如此获得式10化合物，具有高纯度，通常纯度高于98％，以及很高的产率。游离碱10据信在固态比如已知的化合物3更稳定。
所述化合物10，包括其酸加成盐(比如盐酸盐)是用于制备通式1特别是1a化合物及其盐的适宜又有利的原料。应注意，在本发明范围内，结构式1包括外消旋化合物和其任意单独对映体，特别是式1a的度洛西汀。
所述化合物10可通过各种路线转化为式1化合物或其盐。下文描述几种变型。
在变型A中，通过除去与氮原子连接的羟基将化合物10转化为化合物(6)。
这可以通过水解，即通过将化合物10与锌或铝和酸，优选乙酸，在含水介质中反应来完成。所述化合物6可从反应混合物中以游离碱或酸加成盐分离出来。
在后续步骤中，通过已知方法如在与1-卤萘缩合后还原为7将化合物6进一步转化或“转变”为式1化合物，特别是式1a的度洛西汀。
在更优选的变型B中，首先将化合物10转化为通式11的化合物。
所述式11包含外消旋体化合物及其任意对映体，特别是S-对映体(S-11)
Figure G2007800500778D00083
通式11的化合物可以通过还原C＝O双键由化合物10制得。可使用任意有用的还原剂，例如氢化催化剂存在下的氢气，或化学还原剂如乙硼烷、氢化物，例如硼氢化物如硼氢化钠或氢化铝，或锌等。通常，所述还原方法可以产生外消旋化合物或所述还原可以是对映选择性的，即可特别地或某种程度上产生所述化合物11的单独对映体。如果产生了外消旋体化合物，或如果所述还原的对映体选择性不够，可以在还原后将所述外消旋体拆分为对映体，优选目标是获得所述S-对映体(S-11)。适宜的拆分方法包含形成并拆分一对由手性酸制得的非对映体盐。适宜手性酸的实例包括酒石酸、0，0-二苯甲酰基酒石酸、0，0-二甲苯酰基酒石酸、杏仁酸、樟脑磺酸和二亚异丙基-2-酮古洛糖酸，其中可以使用所述手性酸的任意对映体。例如，可以通过用2，3：4，6-二亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸拆分化合物(11)获得化合物(S-11)。
关于整个方法的优选最终产物，即式1a度洛西汀，通过对映选择性还原化合物10优选地还原产生单独的对映体，优选所形成醇11的S-对映体。使用结构上类似的原料3或6的各种还原方法以及或多或少具有对映选择性的还原方法已知于现有技术(例如WO 2004-031168；Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，1687-1689)中。这些方法可以类似地用于化合物10的情况中。然而，更优选地，使用新的对映选择性还原方法，其包含在(R)-甲基-CBS-氧杂硼啶(oxazaborolidine)(＝(R)-3，3-二苯基-1-甲基吡咯烷并[1，2-c]-1，3，2-唑硼烷(oxazaborole))催化下用硼烷进行还原
Figure G2007800500778D00091
一般还进一步存在路易斯酸。(R)-甲基-CBS-氧杂硼啶是已知且可商购的化合物。为了获得足够的对映选择性，有利地加入至少一摩尔当量的路易斯酸，这阻断羟胺的自由电子对。适宜的路易斯酸是例如硼酸三甲酯。适宜的反应溶剂是四氢呋喃。
可通过对反应混合物的常规处理分离出化合物(S-11)。如果所分离出的产物的对映体纯度不足以用于后续合成步骤，可以通过用光学活性酸形成式11对映体混合物的盐的溶液并随后从所述溶液中沉淀出希望的S-对映体来提高纯度。
如果在(S)-甲基-CBS-氧杂硼啶催化下还原，上述硼烷还原也可以用来制备11的镜像对映体，即(R-11)。
式11化合物，包括外消旋体、对映体混合物和单独的对映体，可以从反应混合物中作为游离碱或酸加成盐分离出来，优选为固态。通式11化合物可以通过几种路线转化为式1化合物。
例如，与化合物11中的氮相连的羟基可以通过氢解除去从而产生化合物7。
Figure G2007800500778D00101
通过内部形成的氢，例如通过锌与酸的反应形成的氢来进行适宜地上述氢解。乙酸是适宜的酸并且还可以充当反应溶剂。在优选方面，化合物11的单独对映体，特别是式(S-11)的S-对映体，有利地用作原料，提供基本不外消旋化的通式7化合物的单独对映体(化合物(S-7)或(R-7))。可替代地，化合物7的单独对映体可以通过拆分外消旋化合物7来获得，其如果使用化合物11的外消旋原料可通过上述氢解产生。此拆分方法优选基于拆分与手性酸的非对映体盐对，其实例已知于现有技术中。
式7化合物，包括外消旋体、对映体混合物或单独对映体，可以分离为游离碱或酸加成盐，比如盐酸盐或草酸盐。通过已知方法，例如与1-卤萘缩合，将化合物7转化为化合物1，特别是度洛西汀1a。
可替代地，式11化合物可以经由通式12化合物转化为化合物1。
Figure G2007800500778D00102
根据11的构象，上述化合物12可以作为外消旋体化合物或单独对映体如式(S-12)的S-对映体存在。
Figure G2007800500778D00111
通式12化合物可以通过通式11化合物与1-卤萘，特别是1-氟萘的缩合来获得。在式5或7原料结构类似的情况下，反应条件可以类似于现有技术中所公开的条件。通式12化合物随后通过氢解反应转化为式1化合物。
发现上述两步缩合和随后的氢解可以在一步方法中进行。在制备度洛西汀分子现有技术中使用的常规条件下，也即在通式11化合物在氢化钠存在下与1-氟萘缩合的条件下，所述OH-基团被容易地氢解从而产生化合物1，而不需要分离化合物12或随后添加任何其它试剂。这样一来，与萘部分的缩合和保护OH-基的除去都在一个方法步骤中实现。这样的过程是化合物12例如作为不分离中间体的优选应用。不过化合物12也可根据需要分离。
当将单独对映体11(或7)与1-卤萘进行缩合时，优选在钾盐存在下进行缩合以将外消旋化降到最低。在U.S.5,362,886中使用化合物7的二甲基类似物提出了此观点。适宜的钾盐包括苯甲酸钾、乙酸钾和己酸钾。
在第三种变型C中，化合物10可直接转化为化合物7，即与C＝O键还原的同一步骤中进行N-OH-基团的氢解。随后，通过已知方法例如与1-卤萘缩合将化合物7转化为式1化合物，特别是式1a度洛西汀。
式1a度洛西汀可以从反应混合物中作为游离碱或酸加成盐分离出来，例如度洛西汀草酸盐，可选地纯化并根据需要转化成药学上可接受的酸加成盐，如现有技术中描述的盐。通常度洛西汀转化为度洛西汀盐酸盐。当10到1的转化产生外消旋体或其它对映体混合物时，可经由已知拆分方法进一步进行拆分从而获得S-对映体，即度洛西汀。
本发明由下述非限制性实施例进一步描述。
实施例1
制备化合物10
向配有回流冷凝器、搅拌器和氮气入口管的50ml瓶中加料8.0g的2-乙酰基噻吩、10ml乙醇、7.5g的N-甲基羟胺盐酸盐、2.5g多聚甲醛和0.05ml的36％盐酸。在回流下搅拌该混合物。全部固体溶解，在3小时之后用10ml乙醇稀释反应混合物，在冰箱中冷却并与70ml丙酮混合。搅拌混合物30分钟，滤去固体，用丙酮洗涤滤饼，空气干燥给出10.35g的10盐酸盐。
将5.1g的10盐酸盐溶于10ml水，加入3.15g碳酸钾的10ml水溶液。沉淀出白色晶体，用水洗涤滤饼，空气干燥给出3.7g的10，HPLC相对纯度是99.1％。
NMR确认了该结构。
实施例2
制备外消旋化合物11
将3.8g化合物10溶于200ml乙醇，加入溶于4mL碱性水的0.74g硼氢化钠，在环境温度下搅拌该混合物16小时。然后加入8mL丙酮，搅拌混合物1小时，加入20mL水。混合物用20mL乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，真空浓缩。冷却沉淀出晶体，过滤，空气干燥给出2.5g产物式11，是黄色固体。
实施例3
制备化合物7
将0.47g化合物11溶于6ml冰乙酸与水(1∶1 v/v)的混合物，形成浅黄色溶液。然后加入0.39g锌，在50℃下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至环境温度，用15％的NaOH水溶液碱化，蒸发至干。固体用20ml甲苯萃取。真空浓缩合并的甲苯萃取物，将残余物溶于3ml异丙醇，加入0.22g草酸的1ml异丙醇溶液。过滤形成的沉淀，用异丙醇洗涤滤饼，空气干燥给出0.39g式7化合物，是草酸盐。
实施例4
制备化合物1
在氮气氛下，将2.5g化合物11溶于50ml的DMSO与20ml四氢呋喃的混合物。加入1.40g的60％氢化钠，随后加入0.27g己酸钾。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，加入2.48g的1-氟萘。在60℃加热反应混合物44小时。然后冷却混合物，用50ml水稀释，用30ml甲苯萃取四次。合并的甲苯萃取物用20ml盐水洗涤。真空下除去甲苯，将残余物溶于20ml异丙醇，加入1.3g草酸的10ml异丙醇溶液。加入50ml二异丙基醚，过滤形成的沉淀，用二异丙基醚洗涤，干燥后给出2.35g化合物1，是草酸盐。
实施例5
制备化合物(S-11)
将0.80mL的1M(R)-甲基-CBS-氧杂硼啶溶于12mL无水四氢呋喃并加入2.0mL的1.1M硼烷-四氢呋喃络合物。搅拌溶液1小时，然后用冰浴冷却。在2小时期间，将3.3g化合物10和3.2g硼酸三甲酯溶于24mL无水四氢呋喃的溶液与24mL硼烷-四氢呋喃络合物同时添加。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂，残余物用20mL甲醇萃取三次，给出5.5g油状残余物。部分残余物(0.70g)在硅胶填充柱上进行色谱法处理，用4％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，获得0.38g黄色油状残余物，αD＝-9.26°(c＝0.82，甲醇中)。
实施例6
制备化合物(R-11)
按照实施例5的条件，条件是使用(S)-甲基-CBS-氧杂硼啶，从8.1g化合物10得到5g化合物(R-11)，ee＝88％。
实施例7
制备化合物(S-7)
将1.36g化合物(S-11)溶于40ml的50％乙酸水溶液。加入2.5g锌，在50℃搅拌1.5小时。过滤反应混合物，用400mL的15％氢氧化钠溶液碱化滤液，所获混合物用50mL乙酸乙酯萃取五次。合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤。真空浓缩乙酸乙酯层，提供3.5g残余物，将其与50mL甲醇搅拌，滤去不溶部分，将滤液蒸发至干，给出1.25g油状残余物。产率是定量的。
αD＝-12.8°(c＝0.60，甲醇中)。
实施例8
制备化合物(R-7)
在实施例7的条件下，从1.6g化合物(R-11)获得1.5g化合物(R-7)，αD＝13.1°(c＝0.85，甲醇中)。
实施例9
从(S-11)制备(S)-度洛西汀草酸盐
在氮气氛下，将2.3g化合物(S-11)溶于30mL DMSO和12mL THF。将0.84g己酸钾溶于上述混合物，随后加入1.50g的60％氢化钠。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，加入2.5g的1-氟萘。在60℃下搅拌反应混合物6小时。然后冷却反应混合物，用60mL水稀释，用20mL甲苯萃取四次。合并甲苯萃取物，用30mL盐水洗涤。真空下除去甲苯，将残余物溶于30mL异丙醇，加入1.5g草酸的溶液。滤去沉淀固体，用异丙醇洗涤，空气干燥，给出3.3g粗产物。将产物溶于热的50mL甲醇与1.6mL水的混合物。冷却沉淀出晶体，过滤，用甲醇洗涤，空气干燥给出3.3g度洛西汀草酸盐，ee＝85％(通过HPLC测得)。通过NMR证实产物的结构。
实施例10
从(R-11)制备(R)-度洛西汀草酸盐
在实施例9的条件下，从2.5g R-11获得1.6g的(R)-度洛西汀草酸盐，ee＝87％。
实施例11
从(S-7)制备(S)-度洛西汀草酸盐
在氮气氛下，将2.24g化合物(S-7)溶于28mL DMSO和4mL THF。将1.0g己酸钾溶于上述混合物，随后加入1.8g的60％氢化钠。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，加入2.9g的1-氟萘。在60℃下加热反应混合物6小时。然后冷却反应混合物，用100mL水稀释，用50mL甲苯萃取五次。合并甲苯萃取物，用30mL盐水洗涤。真空下除去甲苯，将残余物溶于40mL异丙醇，加入2.52g草酸。过滤沉淀出的固体，用异丙醇洗涤，空气干燥给出3.5g粗产物。将此产物溶于热的50mL甲醇与1.7mL水的混合物。冷却沉淀出晶体，过滤，用甲醇洗涤，空气干燥给出3.1g度洛西汀草酸盐，ee＝91％(通过HPLC测量)。通过NMR证实产物结构。
实施例12
从(R-7)制备(R)-度洛西汀草酸盐
在实施例11的条件下，从1.4g(R-7)获得1.1g(R)-度洛西汀草酸盐，ee＝96％。
实施例13
拆分化合物11
将11.4g化合物11溶于66ml丙酮，加入15.9g 2，3：4，6-二亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸。搅拌上述反应混合物，然后放入冰箱中72小时。过滤白色沉淀，真空蒸发滤液。将残余物溶于水，加入10ml氨水，混合物用20ml二氯甲烷萃取三次。合并的二氯甲烷萃取物用盐水洗涤，蒸发给出4g产物。
上述提及的各专利、专利申请和期刊文章都通过引用全部并入本文。已经描述了本发明，显然可以用许多方式将其变化，所有这些变型都被认为属于本发明范围，如下述权利要求所定义。

Claims (21)

1.式10化合物
Figure A2007800500770002C1
或其酸加成盐。
2.选自式11和12的化合物
及其酸加成盐。
3.根据权利要求2的化合物，其是式11化合物的S-对映体和/或其酸加成盐。
4.一种方法，其包含将式10化合物或其酸加成盐
Figure A2007800500770002C3
转化为式1化合物
Figure A2007800500770003C1
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的方法，其中所述转化步骤包含还原所述式10化合物或其盐从而形成式11化合物
Figure A2007800500770003C2
或其酸加成盐。
6.权利要求5的方法，进一步包含拆分对映体混合物以获得式(S-11)化合物的步骤
Figure A2007800500770003C3
7.根据权利要求5的方法，其中所述还原是对映选择性还原方法，其提供式11化合物或其盐的S-对映体。
8.根据权利要求7的方法，其中所述对映选择性还原方法在(R)-甲基-CBS-氧杂硼啶催化和路易斯酸存在下用硼烷进行。
9.根据权利要求8的方法，其中所述路易斯酸是硼酸三甲酯。
10.根据权利要求8或9的方法，其中所述对映选择性还原方法在包含四氢呋喃或者由四氢呋喃组成的溶剂中进行。
11.根据权利要求7-10的方法，其中所述转化步骤进一步包含在氢化钠和任选的含钾化合物存在下使所述式11化合物的S-对映体与1-氟萘化合物缩合，从而形成所述式1化合物，为式1a化合物
Figure A2007800500770004C1
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求5的方法，其中所述转化步骤进一步包含在氢化钠存在下使所述式11化合物与1-氟萘化合物缩合，从而形成所述式1化合物或其盐。
13.根据权利要求12的方法，其中所述转化步骤产生所述式1化合物，为对映体混合物。
14.根据权利要求12或13的方法，其进一步包含拆分所述对映体混合物从而获得式1a化合物
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求5的方法，其中所述转化步骤进一步包含使所述式11化合物氢解从而形成式7化合物
Figure A2007800500770004C3
或其盐；以及
使所述式7化合物与1-氟萘化合物缩合从而形成所述式1化合物。
16.根据权利要求4的方法，其中所述转化步骤包含还原所述式10化合物从而形成式6化合物
Figure A2007800500770005C1
或其盐以及将所述式6化合物转化为所述1化合物。
17.根据权利要求4-6的方法，其进一步包含使式2乙酰基噻吩
Figure A2007800500770005C2
与甲醛和N-羟基甲胺反应从而形成所述式10化合物。
18.一种方法，其包含使式2乙酰基噻吩
Figure A2007800500770005C3
与甲醛和N-羟基甲胺反应从而形成式10化合物
Figure A2007800500770005C4
或其酸加成盐。
19.根据权利要求18的方法，其中所述化合物10以固态从反应混合物中分离出来。
20.根据权利要求19的方法，其中所述化合物10作为盐酸盐分离出来。
21.化合物10、化合物11、化合物(S-11)、化合物12和/或化合物(S-12)或其酸加成盐在制备化合物1或1a中的用途。
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