JP4546242B2 - N−モノ置換β−アミノアルコールの製造方法 - Google Patents
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Description
a)(i)式
(iii)ホルムアルデヒドまたは水溶液状態のホルムアルデヒド、1,3,5−トリオキサン、パラホルムアルデヒドおよびその混合物からなる群より選択されるホルムアルデヒドの供給源
を含む混合物を、水、脂肪族アルコール、脂環式アルコールおよびその混合物からなる群より選択された溶媒並びに任意にプロトン酸の存在下で、反応させて式
b)前記β−アミノケトンのカルボニル基を還元して式Iの化合物および/またはプロトン酸の付加塩を得る工程を含み、
前記第1の工程を1.5バールを超える圧力で行う方法を開示する。
(i)式
(iii)ホルムアルデヒドまたは水溶液中のホルムアルデヒド、1,3,5−トリオキサン、パラホルムアルデヒドおよびその混合物からなる群より選択されるホルムアルデヒドの供給源
を含む混合物を、水、脂肪アルコール、脂環式アルコールおよびその混合物からなる群より選択される溶媒および任意にプロトン酸の存在下で、反応させて式
任意にプロトン酸の存在下で、メチルケトン(1等量(eq))、1級アルキルアミンおよび/またはその付加塩(1.1〜1.5eq)、ホルムアルデヒド(1.4〜1.5eq)、溶媒の混合物を5〜24時間1.5バールを超える全圧でオートクレーブ中で加熱する。その後、反応溶液を20℃に冷却する。次いで、任意に、反応溶媒を部分的にまたは全体的に除去することができ、酢酸エチルまたはイソプロピルアルコールのような溶媒を、生成物の沈殿を促進する必要があれば、強い攪拌の下で加えることができる。懸濁液を冷却し(0〜20℃)、沈殿(0.5〜10時間)後ろ過し、任意に洗浄し、乾燥して50〜75%の収率でわずかな黄色から白色の粉末を得る。必要であれば、生成物をイソプロピルアルコールおよび/または酢酸エチルから再結晶させることができる。もし遊離塩基の安定性が周囲条件で十分であれば、有機溶媒および水性塩基による抽出は遊離塩基を与える。
任意にプロトン酸の存在下で、メチルケトン(1eq)、1級アルキルアミンおよび/またはその付加塩(1〜1.5eq)、ホルムアルデヒド(1.0〜1.5eq)の混合物を5〜24時間還流溶媒中で加熱する。その後、混合物を20℃に冷却する。次いで、任意に、反応溶媒を部分的にまたは全体的に除去することができ、生成物の沈殿を促進させる必要があれば、酢酸エチルまたはイソプロピルアルコールのような溶媒を、強い攪拌の下で加えることができる。懸濁液を冷却し(0〜20℃)、沈殿(0.5〜10時間)後ろ過し、任意に洗浄し、乾燥させて30〜45%の収率で、わずかな黄色から白色の粉末を得る。必要であれば生成物をイソプロピルアルコールおよび/または酢酸エチルから再結晶させることができる。
2−アセチルチオフェン(25.5g、200mmol);メチルアミン塩酸塩(14.9g、220mmol、1.1eq);パラホルムアルデヒド(8.2g、280mmol、1.4eq);濃HCl(1.0g);エタノール(100mL);110℃で9時間;約2〜2.5バール;真空中でのエタノール(50mL)の除去;酢酸エチル(200mL)の添加;収率約71%。
2−アセチルチオフェン(24.9g、197mmol);メチルアミン塩酸塩(14.8g、219mmol、1.1eq);パラホルムアルデヒド(8.3g、276mmol、1.4eq);濃HCl(1.1g);イソプロピルアルコール(100mL);110℃で8時間;約2〜2.5バール;イソプロピルアルコール(50mL)の添加;収率約65%。
2−アセチルチオフェン(7.9g、300mmol);メチルアミン塩酸塩(30.4g、450mmol、1.5eq);パラホルムアルデヒド(12.6g、420mmol、1.4eq);濃HCl(1.5g);イソプロピルアルコール(200mL);8時間の還流(82℃)下での加熱;酢酸エチル(200mL)の添加;収率約43%。
2−アセチルチオフェン(6.3g、50mmol);エチルアミン塩酸塩(6.1g、75mmol、1.5eq);パラホルムアルデヒド(2.1g、75mmol、1.5eq);濃HCl(0.3g);エタノール(35mL);9時間110℃;約2〜2.5バール;真空中でのエタノール(25mL)の除去;酢酸エチル(50mL)の添加;収率約73%。
2−アセチルチオフェン(12.6g、100mmol);エチルアミン塩酸塩(12.2g、150mmol、1.5eq);パラホルムアルデヒド(4.1g、140mmol、1.4eq);濃HCl(0.5g);エタノール(70mL);6時間の還流下での加熱(78℃);真空下でのエタノール(25mL)の除去;酢酸エチル(70mL)の添加;収率約31%。
2−アセチルチオフェン(6.3g、50mmol);イソブチルアミン塩酸塩(8.3g、75mmol、1.5eq);パラホルムアルデヒド(2.1g、75mmol、1.5eq);濃HCl(0.3g);エタノール(35mL);110℃で9時間;約2〜2.5バール;真空中でのエタノール(35mL)の除去;酢酸エチル(50mL)の添加;収率約56%。
2−アセチルチオフェン(12.6g、100mmol);イソブチルアミン塩酸塩(16.5g、150mmol、1.5eq);パラホルムアルデヒド(4.1g、140mmol、1.4eq);濃HCl(0.5g);ブタノール(70mL);7時間還流下で加熱(108℃);酢酸エチル(100mL)の添加;収率約40%。
2−アセチルチオフェン(6.3g、50mmol);tert−ブチルアミン塩酸塩(8.3g、75mmol、15eq);パラホルムアルデヒド(2.1g、75mmol、1.5eq);濃HCl(0.3g);ブタノール(35mL);9時間117℃;約2〜2.5バール;酢酸エチル(50mL)の添加;収率約52%。
2−アセチルチオフェン(12.6g、100mmol);tert−ブチルアミン塩酸塩(16.5g、150mmol、1.5eq);パラホルムアルデヒド(4.1g、140mmol、1.4eq);濃HCl(0.5g);ブタノール(70mL);18時間還流下で加熱(108℃);酢酸エチルの添加(100mL);収率約37%。
(II、R1 =フラン−2−イル、R2 =メチル)
2−アセチルフラン(7.5g、68mmol);メチルアミン塩酸塩(6.9g、102mmol、1.5eq);パラホルムアルデヒド(3.1g、102mmol、1.5eq);濃HCl(1.15g);エタノール(35mL);110℃で8時間;約2〜2.5バール;真空中でのエタノール(30mL)の除去;酢酸エチル(50mL)の添加;収率約64%。
2−アセチルフラン(11.0g、100mmol);メチルアミン塩酸塩(10.1g、150mmol、1.5eq);パラホルムアルデヒド(4.1g、140mmol、1.4eq);濃HCl(0.5g);ブタノール(70mL);7時間還流下での加熱(108℃);酢酸エチル(100mL)の添加;収率約44%。
2−アセトフェノン(21.0g、175mmol);メチルアミン塩酸塩(17.5g、263mmol、1.5eq);パラホルムアルデヒド(7.9g、263mmol、1.5eq);濃HCl(1.1g);エタノール(130mL);115℃で24時間;約2〜2.5バール;酢酸エチル(170mL)の添加;収率約52%。
2−アセトナフトン(8.5g,50mmol);メチルアミン塩酸塩(5.1g、75mmol、1.5eq);パラホルムアルデヒド(2.1g、75mmol、1.5eq);濃HCl(0.3g);エタノール(35mL);117℃で14時間;約2〜2.5バール;真空中でのエタノール(35mL)の除去;酢酸エチル(50mL)の添加;収率約60%。
2−アセトナフトン(17.0g、100mmol);メチルアミン塩酸塩(10.1g、150mmol、1.5eq);パラホルムアルデヒド(4.1g、140mmol、1.4eq);濃HCl(0.5g);エタノール(70mL);5時間還流下で加熱(78℃);真空中でのエタノール(30mL)の除去;酢酸エチル(100mL)の添加;収率約42%。
4℃の3−(メチルアミノ)−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オン塩酸塩(10.3g、50mmol)およびエタノール(35mL)の混合物に、約5分以内に水酸化ナトリウム(4.0gの50%水溶液)を加えた。その後、純粋なナトリウムボルヒドリド(borhydride)(0.95g、25mmol、1.0eq)を約30分以内に数回加えた。添加の終わりに懸濁液を同じ温度で4時間攪拌し、次いで、アセトン(10.0mL)を5分以内に滴下して加え、混合物をさらに10分間攪拌した。次いで、水(20mL)を加えた。その後、混合物を真空下で約5回濃縮し、残渣をtert−ブチルメチルエーテル(2×20mL)により抽出した。集めた有機相を、最終的に真空下で濃縮し、オレンジ色のオイルを得、それは、数時間後自然に結晶化した。最終的にオレンジ色の固体を得た(7.2g、84%収率)。次いで、この化合物は、さらなる精製なしに用いることができる。
4℃の3−(イソブチルアミノ)−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オン塩酸塩(4.2g、19.4mmol)およびエタノール(10mL)の混合物に水酸化ナトリウム(1.6gの50%水溶液)を約20分以内に加えた。その後、純粋なナトリウムボルヒドリド(0.37g、9.7mmol、1.0eq)を約30分以内に数回加えた。添加の終わりに懸濁液を同じ温度で4時間攪拌し、次いで、アセトン(10.0mL)を20分以内の間滴下して加え、その混合物をさらに10分間攪拌した。その後、沈殿をろ過により除去し、混合物を真空下で濃縮し、オレンジ色のオイルを得た。粗生成物を塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(25%水溶液)の40:10:1(v:v:v)混合物を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.1g(76%収率)の生成物を得た。
Claims (20)
- 式
a)(i)式
(ii)式
(iii)ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド水溶液、1,3,5−トリオキサン、パラホルムアルデヒドおよびそれらの混合物からなる群より選択されるホルムアルデヒドの供給源
を含む混合物を、水、脂肪族アルコール、脂環式アルコールおよびその混合物からなる群より選択される溶媒、およびプロトン酸の存在下または不存在下で、反応させて、式
b)前記β−ケトアミンのカルボニル基を還元して式Iの化合物および/またはプロトン酸の付加塩を得る工程
を含み、
前記工程a)を1.5バールを超える圧力で行う方法。 - R1 が、直鎖または分枝鎖C1-8 アルキル、C3-8 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ[b]チエニルおよびアラルキルからなる群より選択され、前記アラルキル残基のアルキル部は直鎖C1-4 アルキルであり、前記アラルキル残基のアリール部はフェニルまたはナフチルであり、前記フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ[b]チエニルおよびアラルキルは、ハロゲン、直鎖または分枝鎖C1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖C1-4 アルコキシ、C3-6シクロアルキル、CF3 、C2 F5 、OCF3 またはOC2 F5 により置換されるかまたは無置換である請求項1記載の方法。
- R2 が直鎖または分枝鎖C1-8 アルキル、C3-8 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、およびアラルキルからなる群より選択され、前記アラルキル残基のアルキル部は直鎖C1-4 アルキルであり、前記アラルキル残基のアリール部はフェニルまたはナフチルであり、前記フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ[b]チエニルおよびアラルキルは、ハロゲン、直鎖または分枝鎖C1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖C1-4 アルコキシ、C3-6シクロアルキル、CF3 、C2 F5 、OCF3 、またはOC2 F5 により置換されるかまたは無置換である請求項1または2記載の方法。
- 前記式Vの化合物が、前記式IVの化合物の量と少なくとも等モル量で存在する請求項1ないし3のいずれか1項記載の方法。
- 前記プロトン酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、HF、HCl、HBr、HI、H2 SO4 、H3 PO4 、マロン酸モノアルカリ塩、硫酸水素アルカリ塩、リン酸水素アルカリ塩および炭酸水素アルカリ塩からなる群より選択される請求項1ないし4のいずれか1項記載の方法。
- 脂肪族および脂環式アルコールが、直鎖または分枝鎖脂肪族C1-12アルコール、脂環式C5-8 アルコール、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールならびにジエチレングリコールもしくはトリエチレングリコールのモノC1-4 アルキルまたはアセチル誘導体からなる群より選択され、前記アルコールのそれぞれが1〜3個のヒドロキシ基を含む請求項1ないし5のいずれか1項記載の方法。
- 前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、1−ヘキサノール、2−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、1,2−エタンジオール、1,2−プロパンジオール、1,2−ブタンジオール、2,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、1,2,3−プロパントリオール、1,2,6−ヘキサントリオール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノアセテート、トリエチレングリコール、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテルおよびトリエチレングリコールモノアセテートからなる群より選択される請求項6記載の方法。
- 前記反応工程a)中の圧力が1.5バールを超える請求項1ないし7のいずれか1項記載の方法。
- 式
- 式
(i)式
(ii)式
(iii)ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド水溶液、1,3,5−トリオキサン、パラホルムアルデヒドおよびそれらの混合物からなる群より選択されるホルムアルデヒドの供給源
を、水、脂肪族アルコール、脂環式アルコールおよびその混合物からなる群より選択される溶媒、プロトン酸の存在下または不存在下で反応させて、式
- R1 が、直鎖または分枝鎖C1-8 アルキル、C3-8 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ[b]チエニルおよびアラルキルからなる群より選択され、前記アラルキル残基のアルキル部は直鎖C1-4 アルキルであり、前記アラルキル残基のアリール部はフェニルまたはナフチルであり、前記フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ[b]チエニルおよびアラルキルは、ハロゲン、直鎖または分枝鎖C1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖C1-4 アルコキシ、C3-6シクロアルキル、CF3 、C2 F5 、OCF3 またはOC2 F5 により置換されるかまたは無置換である請求項13記載の方法。
- R2 が、直鎖または分枝鎖C1-8 アルキル、C3-8 シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、およびアラルキルからなる群より選択され、前記アラルキル残基のアルキル部は直鎖C1-4 アルキルであり、前記アラルキル残基のアリール部はフェニルまたはナフチルであり、前記フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾ[b]チエニルおよびアラルキルは、ハロゲン、直鎖または分枝鎖C1-4 アルキル、直鎖または分枝鎖C1-4 アルコキシ、C3-6シクロアルキル、CF3 、C2 F5 、OCF3 、またはOC2 F5 により置換されるかまたは無置換である請求項13または14記載の方法。
- 前記式Vの化合物が、前記式IVの化合物の量と少なくとも等モル量で存在する請求項13ないし15のいずれか1項記載の方法。
- 前記プロトン酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、HF、HCl、HBr、HI、H2 SO4 、H3 PO4 、マロン酸モノアルカリ塩、硫酸水素アルカリ塩、リン酸水素アルカリ塩および炭酸水素アルカリ塩からなる群より選択される請求項13ないし16のいずれか1項記載の方法。
- 脂肪族アルコールおよび脂環式アルコールが直鎖または分枝鎖脂肪族C1-12アルコール、脂環式C5-8 アルコール、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールならびにジエチレングリコールもしくはトリエチレングリコールモノC1-4 アルキルまたはアセチル誘導体からなる群より選択され、前記アルコールのそれぞれが1ないし3個のヒドロキシ基を含む請求項16または17記載の方法。
- 前記アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、1−ヘキサノール、2−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、1,2−エタンジオール、1,2−プロパンジオール、1,2−ブタンジオール、2,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、1,2,3−プロパントリオール、1,2,6−ヘキサントリオール、ジエチレングリコール;ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノアセテート、トリエチレングリコール、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテルおよびトリエチレングリコールモノアセテートからなる群より選択される請求項18記載の方法。
- 前記反応中の圧力が1.5バールを超える請求項13ないし19のいずれか1項記載の方法。
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