CN109134427B - 一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法 - Google Patents

一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种化合物3‑甲氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙酮盐酸盐，即盐酸度洛西汀的中间体的合成方法，涉及药物合成领域。该方法以化合物II、化合物III及化合物IV为原料，在极性溶剂中，经催化剂作用得到化合物I。所用催化剂为三氟甲磺酸银、氯化铟中的一种或多种。本发明的最大改进特点在于，不需要在高压高温条件下，就能以高产率获得产物。相对于现有技术，本发明所用的原料的环保压力较低，没有刺激性气味；而且合成方法工艺简单，对设备的要求较低，且后处理简单方便，收率高。

Description

一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及化合物3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(即盐酸度洛西汀的中间体)的合成。
背景技术
WO2004020391公开了一种制备3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐方法，其工艺如路线1所示：
Figure BDA0001839734600000011
路线1提供了3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-丙酮盐酸盐的制备方法，包括制备式(1)及式(Ⅰ)的方法先制备合成双取代的化合物然后通过碱水解方式得到式(Ⅰ)，反应时间长。使用到盐酸，甲胺水溶液等易挥发且刺激性大的原料，且收率仅为54％，原料损失大。
WO2004005239也公开了一种制备3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-丙酮盐酸盐方法，其工艺如路线2所示：
Figure BDA0001839734600000012
路线2提供了3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的制备方法，该方法需要在酸性条件下高温高压反应，对设备的要求较高，不利于工业化的生产。
WO2004065375公开了一种以噻吩与氯代丙酰氯反应后再与甲胺反应制备3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-丙酮盐酸盐方法，其工艺如路线3所示：
Figure BDA0001839734600000021
路线3的路线需要使用到氯代丙酰氯和三氯化铝，环保压力较大，且需要两步反应才能完成，生产成本高，不利于市场竞争。
发明内容
本发明的目的在于克服上述发明的不足，并提供一种一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法。
本发明的具体技术方案如下所示：
一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
化合物II、化合物III及化合物IV在极性溶剂中，经催化剂作用得到化合物I；反应式表示如下：
Figure BDA0001839734600000022
其中催化剂为三氟甲磺酸银、氯化铟中的一种或多种。
作为本发明的进一步改进，催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.001～0.01:1。
更进一步地，催化剂与化合物II的投料摩尔比优选为0.001～0.003：1。
作为本发明的进一步改进，极性溶剂可选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及水中的一种或多种。其中优选乙醇、水或者其组合。更优选以水为溶剂。
作为本发明的进一步改进，化合物IV的加料方式为加入化合物IV的水溶液，可使其混合更加均匀。
作为本发明的进一步改进，极性溶剂的质量比为化合物II质量的0.5-10倍。优选为1-3倍。
作为本发明的进一步改进，化合物II、化合物III和化合物IV的摩尔配比为1.0:(1.0～1.8):(1.0～1.8)。
更进一步地，化合物II、化合物III和化合物IV的摩尔配比优选为1.0:(1.1～1.2):(1.1～1.2)。
作为本发明的进一步改进，反应的反应温度为0-80℃，优选的为25-35℃；反应压力为常压。低温反应有助于减少副反应的发生，并增加产率；常压可降低生产工艺的要求。
作为本发明的进一步改进，化合物I的后处理纯化步骤为用甲苯分散结晶过滤，过滤后就得到了纯的化合物I，该发明的后处理工艺简单。
本发明所用的原料的环保压力较低，没有刺激性气味；而且合成方法工艺简单，对设备的要求较低，且后处理简单方便，收率高。
具体实施方式
实施例1：
室温下，在1L的反应瓶中加入2-乙酰噻吩(126g，1mol)、甲胺盐酸盐(74.3g，1.1mol)、37％甲醛水溶液(90g，1.1mol)、乙醇150ml，固体溶清，加入三氟甲磺酸银0.3g，控制反应压力为常压，反应温度为25℃反应6小时，HPLC中控2-乙酰噻吩的残留量不超过2％，则判断反应结束，否则延长反应时间至反应结束。
反应结束将反应液减压浓缩至干，加入600ml甲苯，在20-25℃分散结晶2小时，过滤，使用50ml甲苯淋洗，所得湿品经干燥得到式(Ⅰ)化合物170.5g，收率83％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(s,2H),8.08(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),8.01(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.29(dd,J＝4.9,3.9Hz,1H),3.50(t,J＝7.0Hz,2H),3.21(t,J＝7.0Hz,2H),2.56(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ190.38(s),143.23(s),135.92(s),134.35(s),129.36(s),43.65(s),35.17(s),32.87(s).MS:C8H11NOS(M+H)+的计算值：169.24，实测值：169.24。熔点155.6-157.4℃。
实施例2：
室温下，在1L的反应瓶中加入2-乙酰噻吩(126g，1mol)、甲胺盐酸盐(74.3g，1.1mol)、37％甲醛水溶液(90g，1.1mol)、纯化水125ml，固体溶清，加入三氟甲磺酸银0.3g，控制反应压力为常压，反应温度为25℃反应6小时，HPLC中控2-乙酰噻吩的残留量不超过2％，则判断反应结束，否则延长反应时间至反应结束。
反应结束将反应液减压浓缩至干，加入600ml甲苯，在20-25℃分散结晶2小时，过滤，使用50ml甲苯淋洗，所得湿品经干燥得到式(Ⅰ)化合物182.5g，收率89％。
实施例3：
室温下，在1L的反应瓶中加入2-乙酰噻吩(126g，1mol)、甲胺盐酸盐(74.3g，1.1mol)、37％甲醛水溶液(90g，1.1mol)、乙醇150ml，固体溶清，加入三氯化铟0.3g，控制反应压力为常压，反应温度为25℃反应6小时，HPLC中控2-乙酰噻吩的残留量不超过2％，则判断反应结束，否则延长反应时间至反应结束。
反应结束将反应液减压浓缩至干，加入600ml甲苯，在20-25℃分散结晶2小时，过滤，使用50ml甲苯淋洗，所得湿品经干燥得到式(Ⅰ)化合物172.5g，收率83.9％。
实施例4：
室温下，在2L的反应瓶中加入2-乙酰噻吩(252g，2mol)、甲胺盐酸盐(148.6g，2.2mol)、37％甲醛水溶液(180g，1.1mol)、纯化水200ml，固体溶清，加入三氯化铟0.5g，控制反应压力为常压，反应温度为35℃反应6小时，HPLC中控2-乙酰噻吩的残留量不超过2％，则判断反应结束，否则延长反应时间至反应结束。
反应结束将反应液减压浓缩至干，加入1000ml甲苯，在20-25℃分散结晶2小时，过滤，使用50ml甲苯淋洗，所得湿品经干燥得到式(Ⅰ)化合物370g，收率90％。
实施例5：
室温下，在500L的反应釜中加入2-乙酰噻吩(63kg)、甲胺盐酸盐(37.15kg，)、37％甲醛水溶液(45kg)、纯化水75kg，固体溶清，加入三氯化铟0.15kg，控制反应温度25-35℃反应6小时，HPLC中控2-乙酰噻吩的残留量不超过2％，则判断反应结束，否则延长反应时间至反应结束。
反应结束将反应液减压浓缩至干，加入250L甲苯，在20-25℃分散结晶2小时，过滤，使用30l甲苯淋洗，所得湿品经干燥得到式(Ⅰ)化合物94.5kg，收率92％。
实施例6(对照实施例)：
室温下，在1L的反应瓶中加入2-乙酰噻吩(126g，1mol)、甲胺盐酸盐(74.3g，1.1mol)、37％甲醛水溶液(90g，1.1mol)、乙醇150ml，固体溶清，控制反应温度60-70℃反应6小时，HPLC中控2-乙酰噻吩的残留量不超过2％，则判断反应结束，否则延长反应时间至反应结束。
反应结束将反应液减压浓缩至干，加入600ml甲苯，在20-25℃分散结晶2小时，过滤，使用50ml甲苯淋洗，所得湿品经干燥得到式(Ⅰ)化合物51.4g，收率25％。

Claims (8)

1.一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
化合物II、化合物III及化合物IV在极性溶剂中，经催化剂作用得到化合物I；反应式表示如下：
Figure FDA0002479528900000011
所述催化剂为三氟甲磺酸银；
所述催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.001～0.01:1；所述化合物II、化合物III和化合物IV的摩尔配比为1.0:(1.0～1.8):(1.0～1.8)。
2.如权利要求1所述的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.001～0.003:1。
3.如权利要求1所述的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及水中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述化合物IV的加料方式为加入化合物IV的水溶液。
5.如权利要求1所述的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述极性溶剂的质量比为化合物II质量的0.5-10倍。
6.如权利要求1所述的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述化合物II、化合物III和化合物IV的摩尔配比为1.0:(1.1～1.2):(1.1～1.2)。
7.如权利要求1～6任一项所述的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述反应的反应温度为25～35℃；反应压力为常压。
8.如权利要求1所述的3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述化合物I的后处理纯化步骤为用甲苯分散结晶过滤。
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