CN113912582A - 度洛西汀中间体的制备方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

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Abstract

本发明提供了一种制备式(I)所示的度洛西汀中间体的方法。本发明以2‑乙酰基噻吩、甲胺盐酸盐和多聚甲醛为起始物料，一步合成如式(I)所示化合物。并采取添加甲胺溶液的方法降解反应产生的杂质，即可得到高纯度的如式(I)所示的度洛西汀中间体。本发明提供的方法条件温和，操作简便，大大降低了成本，适于工业化大生产。

Description

度洛西汀中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药用化合物中间体的制备方法，具体讲涉及一种制备3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮盐酸盐的方法，属于医药领域。
背景技术
度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺(5-)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂，由礼来公司2004年8月3口将其推向市场。在合成度洛西汀的过程中，3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮作为合成度洛西汀的关键中间体，其合成工艺的好坏直接影响着度洛西汀的产品质量和成本。现有的大部分文献报道主要以2-乙酰基噻吩、多聚甲醛和甲胺盐酸盐为原料，通过Mannich缩合得到产品。但在已有技术中，想要通过常规Mannich缩合高效率的得到产品是困难的。因为在反应体系中产生的仲胺(int-1)会与2-乙酰基噻吩和多聚甲醛继续反应得到稳定的化合物(III)(F.F.Blicke，J.H.Burckhalter，J.Am.Chem.Soc.，1942，64，451-454)，如下式：
Figure BSA0000214033930000011
本发明人通过大量试验，找到了一种合成3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮盐酸盐的新方法，通过一步反应，利用2-乙酰基噻吩，甲胺盐酸盐和多聚甲醛反应后加入甲胺水溶液，高效的得到产品，该方法具有操作简单、易于控制、成本低等特点。
发明内容
本发明的目的在于开发一种条件温和，操作简便的制备度洛西汀中间体的方法，以适合于工业化大生产。
本发明提供了一种制备度洛西汀中间体的方法。包括如下步骤：
1)2-乙酰基噻吩(II)、甲胺盐酸盐和多聚甲醛置于低级醇中，在加热条件下反应。反应液可添加或不添加催化剂量的质子酸：
Figure BSA0000214033930000012
2)在步骤(1)的反应液中加入一定量的甲胺溶液继续反应后，如式(III)所示的杂质会逐渐消失。经结晶处理可得到高纯的的如(I)所示的度洛西汀中间体。
Figure BSA0000214033930000021
所述的步骤1)中2-乙酰基噻吩(II)、甲胺盐酸盐和多聚甲醛的摩尔比例为1∶1.1～2.0∶1.1～2.0。优选比例为：1∶1.7∶1.6。
所述的步骤1)中低级醇的用量为2-乙酰基噻吩(II)的3～10倍体积质量比。优选比例为3～5倍。
所述的步骤1)中低级醇为C2～C5的醇或其混合物。醇可含有一定数量的水分，含水量为5～20％。
进一步的醇优选乙醇，其含水量优选为5～10％。
所述的步骤1)中添加的催化剂量的质子酸为盐酸、氢溴酸或对甲苯磺酸等。质子酸的用量为2-乙酰基噻吩(II)的0.01至0.2当量。
进一步的质子酸选自盐酸或者氢溴酸，用量为2-乙酰基噻吩(II)的0.01当量。
所述的步骤1)的反应温度为70～140℃，反应时间为5～24小时。
进一步的应温度优选为70～130℃，反应时间为16小时。
所述的步骤2)中添加的甲胺溶液为40％水溶液，折算甲胺的用量为2-乙酰基噻吩(II)的0.1至0.3当量。
进一步的甲胺的用量优选为2-乙酰基噻吩(II)的0.1当量。
所述的步骤2)的反应温度为70～85℃，反应时间为5～16小时。
本发明提供了一种制备度洛西汀中间体的方法。其制备简便，成本较低，适于工业化生产。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普遍技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或者变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方案中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1：化合物3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮盐酸盐的合成。
Figure BSA0000214033930000031
将化合物II(12.6g)，甲胺盐酸盐(11.4g)和多聚甲醛(4.8g)溶于无水乙醇(60mL)中。反应液于80℃搅拌过夜。TLC监控原料反映完全后加入40％甲胺溶液(0.8g)，然后反应液于80℃搅拌8小时。反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去乙醇(30mL)后向反应液中加入乙酸乙酯(120mL)。反应液冷却至0～10℃析晶。过滤固体，用冷乙酸乙酯(30mL)洗涤。固体经干燥后得到化合物I(11.1g，收率54％)。1H-NMRδ(DMSO-d6，300MHz)：2.5(3H，d)，3.2(2H，m)，3.46～3.51(2H，m)，7.29(1H，t)，8.01(1H，d)，8.07(1H，d)。
实施例2：化合物3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮盐酸盐的合成。
Figure BSA0000214033930000032
将化合物II(12.6g)，甲胺盐酸盐(11.4g)和多聚甲醛(4.8g)溶于无水乙醇(60mL)中，加入浓盐酸(0.1mL)。反应液于80℃搅拌过夜。TLC监控原料反映完全后加入40％甲胺溶液(0.8g)，然后反应液于80℃搅拌8小时。反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去乙醇(30mL)后向反应液中加入乙酸乙酯(120mL)。反应液冷却至0～10℃析晶。过滤固体，用冷乙酸乙酯(30mL)洗涤。固体经干燥后得到化合物I(14.1g，收率68.5％)。
实施例3：化合物3-甲基氨基-1-(噻吩-2-基)-1-丙酮盐酸盐的合成。
Figure BSA0000214033930000033
于高压釜中加入化合物II(12.6g)，甲胺盐酸盐(11.4g)和多聚甲醛(4.8g)以及无水乙醇(60mL)，并加入浓盐酸(0.1mL)。反应液于120℃搅拌过夜。TLC监控原料反映完全后加入40％甲胺溶液(0.8g)，然后反应液于80℃搅拌8小时。反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去乙醇(30mL)后向反应液中加入乙酸乙酯(120mL)。反应液冷却至0～10℃析晶。过滤固体，用冷乙酸乙酯(30mL)洗涤。固体经干燥后得到化合物I(16.86g，收率82％)。

Claims (8)

1.一种式(I)所示度洛西汀中间体的制备方法，
Figure FSA0000214033920000011
其特征包括如下步骤：
1)2-乙酰基噻吩(II)、甲胺盐酸盐和多聚甲醛置于低级醇中，在加热条件下反应。反应液可添加或不添加催化剂量的质子酸：
Figure FSA0000214033920000012
2)在步骤(1)的反应液中加入一定量的甲胺溶液继续反应后，如式(III)所示的杂质会逐渐消失。经结晶处理可得到高纯的的如(I)所示的度洛西汀中间体。
Figure FSA0000214033920000013
2.根据权利要求1所述的度洛西汀中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中2-乙酰基噻吩(II)、甲胺盐酸盐和多聚甲醛的摩尔比例为1∶1.1～2.0∶1.1～2.0。
3.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤1)中低级醇的用量为2-乙酰基噻吩(II)的3～10倍体积质量比。
4.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤1)中低级醇为C2～C5的醇或其混合物。
5.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤1)中添加的催化剂量的质子酸为盐酸、氢溴酸或对甲苯磺酸等。质子酸的用量为2-乙酰基噻吩(II)的0.01至0.2当量。
6.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤1)的反应温度为70～140℃，反应时间为5～24小时。
7.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤2)中添加的甲胺溶液为40％水溶液，折算甲胺的用量为2-乙酰基噻吩(II)的0.1至0.3当量。
8.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于，所述的步骤2)的反应温度为70～85℃，反应时间为5～16小时。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1742003A (zh) * 2003-01-22 2006-03-01 巴斯夫股份有限公司 3－甲氨基－1－(2－噻吩基)－1－丙酮及其制备和应用
CN101337958A (zh) * 2008-08-22 2009-01-07 浙江燎原药业有限公司 制备3－甲基氨基－1－(2－噻吩基)－1－丙醇化合物的方法
CN101391991A (zh) * 2008-10-09 2009-03-25 苏州市立德化学有限公司 一种度洛西汀的制备方法
CN103819448A (zh) * 2014-03-01 2014-05-28 张家港威胜生物医药有限公司 一种度洛西汀关键中间体的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1742003A (zh) * 2003-01-22 2006-03-01 巴斯夫股份有限公司 3－甲氨基－1－(2－噻吩基)－1－丙酮及其制备和应用
CN101337958A (zh) * 2008-08-22 2009-01-07 浙江燎原药业有限公司 制备3－甲基氨基－1－(2－噻吩基)－1－丙醇化合物的方法
CN101391991A (zh) * 2008-10-09 2009-03-25 苏州市立德化学有限公司 一种度洛西汀的制备方法
CN103819448A (zh) * 2014-03-01 2014-05-28 张家港威胜生物医药有限公司 一种度洛西汀关键中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
季程宇 等: "抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成及其中间体杂质的研究", 《合成化学》 *

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