CN101391991A - 一种度洛西汀的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种度洛西汀的制备方法，其以2－乙酰酚、多聚甲醛、盐酸二甲胺为起始原料，经Mannich反应、还原、拆分、醚化、去甲基五步反应得到了目标产物，对拆分和醚化反应条件进行优化，其中，拆分反应包括一次拆分、消旋－拆分、二次消旋－拆分步骤，本发明能够提高度洛西汀的收率和降低生产成本，易于工业化生产。

Description

一种度洛西汀的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学领域，特别是涉及一种度洛西汀的制备方法。

背景技术

度洛西汀(Duloxetine)，化学名为(S)-N-甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，是一种新型的抗抑郁药。自美国礼莱(Lilly)公司开发该药物以来，从业者做了大量关于其合成工艺的研究。

目前，较为经济可行的度洛西汀的合成路线由华中师范大学的郭莉娜在2007年的硕士论文中所报道，该合成路线是：以2-乙酰酚、多聚甲醛、盐酸二甲胺为起始原料，经Mannich反应、还原、拆分、成醚、去甲基五步反应得到了目标产物。该论文中成功将中间体R-3-N，N-二甲基-3-1-(2-噻吩基)-1-丙醇消旋，并经消旋-拆分-消旋循环，使得光学活性中间体S-3-N，N-二甲基-3-1-(2-噻吩基)-1-丙醇收率达到66％，e.e值达到93％以上。而在成醚步骤中，采用了用价格较低的氢氧化钾代理氢化钠，降低了操作系统的危险性。但是该方法的度洛西汀总收率仅最高仅达到19％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种度洛西汀的制备方法，该方法收率高、成本低，适于工业生产。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种度洛西汀的制备方法，其包括如下步骤：

(1)、Mannich反应：以2-乙酰酚、多聚甲醛、盐酸二甲胺为起始原料，经Mannich反应生成3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐；

(2)、还原反应：所述的3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐发生还原反应生成(±)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；

(3)、拆分反应：所述的(±)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇经拆分后得到(-)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；

(4)、醚化反应：所述的(-)3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与萘氟反应生成(-)-N，N-二甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺草酸盐；

(5)、去甲基反应制得(-)-N-甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，即为所述的度洛西汀，其特征在于：

步骤(2)中，所述的拆分反应包括依次进行的如下步骤：

①、一次拆分：以叔丁基甲醚为溶剂，向其中加入质量为溶剂质量1/6～1/4的3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，搅拌，按3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与拆分剂的摩尔比为2/1～3/1将拆分剂溶解于乙醇后加入反应液中，在25～80℃下反应0.5～6h，冷却到室温，继续搅拌1～6h，抽滤，用叔丁基甲醚洗涤滤饼，得白色粉状固体，抽滤所得滤液进行步骤②处理，所述的拆分剂为扁桃酸；

②、消旋-拆分：将由步骤①所得滤液蒸干，加入甲苯和稀盐酸，室温搅拌7-10小时，然后加入氢氧化钠调pH至11～12，搅拌后分层，用乙酸乙酯萃取水层，减压蒸除乙酸乙酯和甲苯，重新加入叔丁基甲醚，开启搅拌，S-扁桃酸溶解于乙醇后加入反应液中，立即析出大量白色固体，加热至反应回流，回流1～2小时，然后于室温下继续搅拌1～2小时，停止搅拌，抽滤，用叔丁基甲醚洗涤滤饼，得白色粉状固体，所得滤液经步骤③处理，所述的甲苯、稀盐酸和S-扁桃酸的质量之比为26:56.7～60:1；

③、第二次消旋-拆分：将由步骤②所得滤液蒸干，重复步骤②对滤液的处理步骤，得到白色粉状固体；

④、制备(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇：合并步骤①、②和③的白色固体，溶解于水中，搅拌下滴加氢氧化钠调pH至11～12，有大量白色针状固体析出，搅拌，静置，过滤，将滤饼用少量水洗涤，烘干，得到白色固体即为所述的(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，

所述的醚化反应的具体过程为：

室温下将(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇溶解于二甲基亚砜中，搅拌下逐渐加入氢氧化钠，四丁基溴化铵，慢慢加入1-氟萘，水浴保温至50～80℃，反应20-28小时，反应结束将反应液倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，乙酯层加活性碳脱色搅拌，抽滤，合并乙酯层用饱和氯化钠洗涤，收集乙酯层加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩到原体积1/3，浓缩液在搅拌下加入草酸，逐渐析出类白色草酸盐，继续搅拌约2～3小时，然后密封冷藏2～4小时，抽滤，用冷乙酸乙酯洗涤，得白色固体，自然晾干后得白色或类白色粉状固体即为所述的(S)-N，N-二甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺草酸盐。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明通过对拆分反应和醚化反应的反应条件的优化，达到提高收率(收率大于23％)和降低生产成本的目的，适于工业化生产。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于该实施例。

按照本实施例的度洛西汀按照如下步骤制得：

(1)、Mannich反应制备3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐，方程式如下：

搭好带有机械搅拌的装置，将2-乙酰噻吩100g、多聚甲醛37.7g、二甲胺盐酸盐91g和乙醇523ml依次投入三口反应瓶中，开启搅拌，逐渐滴加入浓盐酸3.8ml，滴完后开始水浴控温83℃至回流。待固体全部溶解后开始回流，1小时后有白色固体生成(此时应注意减慢搅拌速度)，回流反应6小时。反应结束后，冰浴冷却至0～5℃，维持此温度继续搅拌2.5小时后，静置15分钟，抽滤，用少量冰乙醇洗产品两次，抽干得白色固体157g，产率90.1％。

(2)、还原反应制备3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，反应方程式如下：

将3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐157g投入三口反应瓶中，加入乙醇470ml开启搅拌，固体不溶，分批加入10N氢氧化钠135ml调pH至11-12，固体部分溶解，溶液显微黄色。室温下分批加入硼氢化钠15.16g，温度逐渐升高至40-50℃，加毕，反应半小时后温度逐渐降至室温，控温30～32℃反应6.5小时。反应结束后，缓慢加入丙酮103ml继续搅拌半小时，然后水浴加热70℃减压蒸除溶剂至干，冷却至室温后，加入冷水(15～20℃)搅拌1.5小时，静置15分钟，抽滤，水洗2次，抽干。52℃真空干燥5小时的产品119g，产率90.4％。

(3)、拆分制备(S)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，方程式表示如下：

拆分具体步骤为：

①、一次拆分：将3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇119g加入反应瓶中，加入叔丁基甲醚643ml，开启搅拌，S-扁桃酸49.8g溶解于乙醇149.5ml后加入反应液中，立即析出大量白色固体，水浴加热56℃至反应回流，回流1h，然后除去水浴，室温下继续搅拌1小时，停止搅拌，抽滤，用叔丁基甲醚(80ml*3)洗涤滤饼，50℃干燥，得白色粉状固体102.3g。

②、消旋-拆分：将由步骤①所得滤液滤液蒸干，加入甲苯649ml做溶剂，加入稀盐酸1226ml(含浓盐酸191.8ml)，室温搅拌7-10小时，然后加入50％氢氧化钠180ml调pH至11～-12，搅拌后分层，用EA萃取水层，减压蒸除EA层和甲苯层，重新加入叔丁基甲醚643ml，开启搅拌，S-扁桃酸21.6g溶解于乙醇10ml后加入反应液中，立即析出大量白色固体，水浴加热56℃至反应回流，回流1h，然后除去水浴，室温下继续搅拌1小时，停止搅拌，抽滤，用叔丁基甲醚(80ml*3)洗涤滤饼，50℃干燥，得白色粉状固体39.3g，同时，抽滤所得滤液经步骤③进行处理。

③、第二次消旋-拆分：将由步骤②所得滤液蒸干，重复步骤②对滤液的处理步骤，得到白色固体17.3g。

④、制备(S)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇：合并步骤①、②和③的白色固体共158.9g，并使之溶解于水300ml中，搅拌下滴加10N氢氧化钠调pH至11～12，有大量白色针状固体析出。搅拌30min，静置30min，过滤，将滤饼用少量水洗涤，烘干，得到白色固体77.4g，即为(S)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，产率65％。

(4)、醚化反应制备(S)-N，N-二甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺草酸盐，化学方程式如下：

室温下将(S)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇77.4g溶解于二甲基亚砜743ml中，搅拌下逐渐加入氢氧化钠50.14g，四丁基溴化铵9.68g，慢慢加入1-氟萘109.79g，水浴保温至75℃，反应25小时，反应结束将反应液倒入冷水中，用乙酸乙酯2089ml分3次萃取，乙酯层加活性碳3.09g脱色搅拌十分钟，抽滤，合并乙酯层用饱和氯化钠600ml洗两次，收集乙酯层加入无水硫酸钠450g干燥3小时。抽滤，滤液浓缩到原体积1/3，浓缩液倒入烧杯中，搅拌下加入草酸54.2g，逐渐析出类白色草酸盐，继续搅拌约2小时，然后密封置于冰柜中冷藏2小时。抽滤，用冷乙酸乙酯洗涤，得白色固体，自然晾干后得白色或类白色粉状固体155.19g，产率92％。

(5)、去甲基反应制备(S)-N-甲胺基-3-(1-萘氧)基-3-(2-噻吩)-丙胺，方程式如下：

室温下将(S)-N，N-二甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺草酸盐155.19g溶解于1140ml水中，加入775ml甲苯，搅拌下分批加入264ml 5N氢氧化钠至固体全部溶解，调pH至11～-12，静置分层，水层用620ml甲苯萃一次，合并甲苯层，用饱和氯化钠洗两次(570ml*2)，加入无水硫酸钠319g干燥约3小时。抽滤，滤液加入反应瓶中，水浴加热至55℃，加入二异丙基乙胺6.14ml，缓慢加入氯甲酸苯酯73.99g，维持56～60℃反应10小时，反应结束后，再加入5％碳酸氢钠1163ml，于45-50℃搅拌30分钟，倒入分液漏斗中静置分层，用5N盐酸洗两次(620ml*2)，2.5％碳酸氢钠洗两次(698ml*2)，饱和氯化钠洗两次(698ml*2)，抽滤，浓缩滤液至干，得浅黄色油状物。

浅黄色油状物溶解于992ml二甲基亚砜中，搅拌下逐步加入氢氧化钠56.59g和302ml水，水浴控温56～60℃反应20小时，反应结束后，冷却至室温，加入1334ml冷水，再加入570ml冰醋酸调PH至5～6，有不溶物析出。搅拌30分钟，倒入分液漏斗中静置，用石油醚洗2次(1676ml*2)，收集水层，加入923ml5N氢氧化钠调平pH至11～12，有固体析出，用乙酸乙酯萃取3次(1026ml*3)，乙酯层用饱和氯化钠洗2次(582ml*2)。

(6)、(S)-N-甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐的制备，其方程式如下：

将由步骤(5)所得度洛西汀的乙酸乙酯液加入456g无水硫酸钠干燥4小时，抽率，浓缩乙酸乙酯液至1/3体积，冰浴冷却至—5℃，搅拌下逐渐加入盐酸乙酸乙酯溶液调pH至1.0～2.0，继续搅拌1小时，逐渐析出白色固体，放入冰柜中冷藏过夜析出白色固体，抽率，冷乙酸乙酯洗涤得到(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐(度洛西汀盐酸盐)70.99g，收率：55.0％。本发明所述收率为实际收量与理论产量的比值。

Claims (1)

1、一种度洛西汀的制备方法，其包括如下步骤：

(1)、Mannich反应:以2-乙酰酚、多聚甲醛、盐酸二甲胺为起始原料，经Mannich反应生成3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐；

(2)、还原反应：所述的3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐发生还原反应生成(±)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；

(3)、拆分反应：所述的(±)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇经拆分后得到(-)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；

(4)、醚化反应：所述的(-)3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与萘氟反应生成(-)-N，N-二甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺草酸盐；

(5)、去甲基反应制得(-)-N-甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，即为所述的度洛西汀，其特征在于：

步骤(2)中，所述的拆分反应包括依次进行的如下步骤：

①、一次拆分：以叔丁基甲醚为溶剂，向其中加入质量为溶剂质量1/6～1/4的3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，搅拌，按3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇与拆分剂的摩尔比为2/1～3/1将拆分剂溶解于乙醇后加入反应液中，在25～80℃下反应0.5～6h，冷却到室温，继续搅拌1～6h，抽滤，用叔丁基甲醚洗涤滤饼，得白色粉状固体，抽滤所得滤液进行步骤②处理，所述的拆分剂为扁桃酸；

②、消旋-拆分：将由步骤①所得滤液蒸干，加入甲苯和稀盐酸，室温搅拌7-10小时，然后加入氢氧化钠调pH至11～12，搅拌后分层，用乙酸乙酯萃取水层，减压蒸除乙酸乙酯和甲苯，重新加入叔丁基甲醚，开启搅拌，S-扁桃酸溶解于乙醇后加入反应液中，立即析出大量白色固体，加热至反应回流，回流1～2小时，然后于室温下继续搅拌1～2小时，停止搅拌，抽滤，用叔丁基甲醚洗涤滤饼，得白色粉状固体，所得滤液经步骤③处理，所述的甲苯、稀盐酸和S-扁桃酸的质量之比为26:56.7～60:1；

③、第二次消旋-拆分：将由步骤②所得滤液蒸干，重复步骤②对滤液的处理步骤，得到白色粉状固体；

④、制备(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇：合并步骤①、②和③的白色固体，溶解于水中，搅拌下滴加氢氧化钠调pH至11～12，有大量白色针状固体析出，搅拌，静置，过滤，将滤饼用少量水洗涤，烘干，得到白色固体即为所述的(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，

所述的醚化反应的具体过程为：

室温下将(S)-3-N，N-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇溶解于二甲基亚砜中，搅拌下逐渐加入氢氧化钠，四丁基溴化铵，慢慢加入1-氟萘，水浴保温至50～80℃，反应20-28小时，反应结束将反应液倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，乙酯层加活性碳脱色搅拌，抽滤，合并乙酯层用饱和氯化钠洗涤，收集乙酯层加入无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩到原体积1/3，浓缩液在搅拌下加入草酸，逐渐析出类白色草酸盐，继续搅拌约2～3小时，然后密封冷藏2～4小时，抽滤，用冷乙酸乙酯洗涤，得白色固体，自然晾干后得白色或类白色粉状固体即为所述的(S)-N，N-二甲胺基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺草酸盐。