CN107488163A - 一种(s)‑3‑n,n‑二取代氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙醇的制备方法 - Google Patents

一种(s)‑3‑n,n‑二取代氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式（I）所示的(S)‑3‑N,N‑二取代氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙醇的制备方法为：以式（II）所示的2‑乙酰噻吩为原料，和双（三氯甲基）碳酸酯（III）及N,N‑二取代甲酰胺（IV）在有机碱的催化下，在有机溶剂中反应完全，得到式（V）所示的N,N‑二取代氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙烯酮；然后经过氢化铝锂氢化还原得到式（VI）所示的N,N‑二取代氨基‑1‑(2‑噻吩基)‑1‑丙醇；再经过S‑扁桃酸拆分、乙酸乙酯重结晶得到目标产物式（I）。本发明所述的制备方法，具有成本低，反应条件温和，安全、三废少、能耗小、总收率高等优点，适于工业化生产。

Description

一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备 方法
技术领域
本发明公开了一种度洛西汀中间体的制备方法，特别地涉及一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法。
背景技术
盐酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride）是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的双重抑制剂，商品名欣百达，临床上用于治疗抑郁症、压力性尿失禁、抑郁症伴发慢性疼痛、糖尿病周围神经病性疼痛。
(S)-3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是度洛西汀的关键中间体，其结构如下：
文献报道的该中间体的主要制备方法为：
以2-乙酰噻吩为原料，与多聚甲醛、二甲胺盐酸盐经Mannich反应生成3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮，然后经过硼氢化钠还原，手性酸拆分得到(S)-3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇（式I）（CN200380109793.0，CN200810107261.8）；或者采用手性金属催化剂进行不对称氢化还原合成化合物(S)-3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇（CN200810072429.6，CN200710028364.0）；又或者采用羰基还原生物酶进行不对称还原得到目标产物（CN201610382975.4）。
虽然该中间体的合成方法已经非常成熟，产业化生产也很稳定，但是上述方法中所需的多聚甲醛和二甲胺盐酸盐的用量较大，且无法回收利用，环保压力较大。
本发明公开了一种新的工艺路线，该方法可以制备度洛西汀中间体(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，反应收率高，成本低，三废少，竞争力强。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低、三废少的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
。
所述的一种如式（I）所示的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
其中，R1和R2可分别为C1~C4的烷基、C3~C6的环烷基、苄基或取代的苄基或芳香环、含有1~2个选自N、O和S杂原子的3~6元的杂环或者含有0~3个选自N、O和S杂原子的5~15元芳香杂环，或者R1=R2为含有1~2个选自N、O和S杂原子的3~6元的杂环，其中的芳香环可随意被下列0~3个取代基任意取代：C1~C4的烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、羟基、腈基。
步骤一：以式（II）所示的2-乙酰噻吩为原料，加入有机碱催化剂和有机溶剂A，再将该混合物加入至含有双（三氯甲基）碳酸酯（III）和N,N-二取代甲酰胺化合物（IV）的有机溶剂B中，升高温度，在40~100℃下进行反应，生成式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮；
步骤二：式（V）所示的化合物在氢化铝锂催化下，在四氢呋喃中氢化得到式（VI）所示的化合物N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；
步骤三：式（VI）所示的化合物经过S-扁桃酸拆分得到式（I）所示的目标产物(S)-3-N, N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品；
步骤四：粗品在乙酸乙酯中重结晶得到纯品产物。
所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于步骤一中所述的有机碱为有机醇钠、醇钾、金属氢氧化物、金属醋酸盐，优选为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、醋酸钠、醋酸钾。
所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于步骤一中投料物质的量比为2-乙酰噻吩（II）：双（三氯甲基）碳酸酯（III）：N,N-二取代甲酰胺（IV）：有机碱为1.0：0.32～1.0：1.0~4.0：1.0~5.0。
所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于步骤一中所述的有机溶剂A为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇。
所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A的体积用量以2-乙酰噻吩（II）的质量计为10~30mL/g。
所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于步骤一中所述的有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃。
所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂B的体积用量以双（三氯甲基）碳酸酯（III）的质量计为1~5mL/g。
所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于具体包括以下工艺步骤：
步骤一：按物质的量比为2-乙酰噻吩（II）：双（三氯甲基）碳酸酯（III）：N,N-二取代甲酰胺（IV）：有机碱为1.0：0.32～1.0：1.0~4.0：1.0~5.0投料；首先将N,N-二取代甲酰胺（IV）加入反应瓶中，开启机械搅拌，冰浴降温至0℃，滴加溶有双（三氯甲基）碳酸酯（III）的有机溶剂B，滴加完毕后，搅拌30min，加入溶有原料2-乙酰噻吩（II）和有机碱的有机溶剂A，调整温度40~100℃，保温反应，TLC跟踪；反应完全后，反应液降低至室温，有大量固体析出，加入适量的乙醇，过滤，固体用乙醇淋洗，干燥得式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮；
步骤二：按物质的量比为N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮（V）：氢化铝锂为1.0：3.0投料；首先，在反应瓶中加入氢化铝锂和四氢呋喃，室温下加入式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮，加毕，升温回流反应6~20h，冷却后，依次慢慢加入水、15%氢氧化钠、水，继续搅拌30min；过滤，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓干，得式（VI）所示的化合物N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；
步骤三：按物质的量比为N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇（VI）：S-扁桃酸为1.0：0.51投料；将式（VI）所示的化合物N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇加入反应瓶中，加入甲基叔丁基醚，开启搅拌，加入溶解有S-扁桃酸的乙醇溶液，立即有大量白色固体析出，加热回流1h后，降温至室温搅拌1h，抽滤，得白色固体(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇-S-扁桃酸盐；然后将盐溶解于水中，滴加10N氢氧化钠调节pH至11~12，有大量固体析出，搅拌30min后，静置析晶，过滤，烘干得（I）所示的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品；
步骤四：式（I）所示的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品和乙酸乙酯按质量比1：2投料，搅拌升温至55℃，溶解完全，再加入活性炭脱色，热过滤后，在-5~-10℃进行保温析晶。过滤、烘干得纯品。
所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于步骤一中所述的有机碱为有机醇钠、醇钾、金属氢氧化物、金属醋酸盐，优选为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、醋酸钠、醋酸钾；所述的有机溶剂A为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇，有机溶剂A的体积用量以2-乙酰噻吩（II）的质量计为10~30mL/g；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃，有机溶剂B的体积用量以双（三氯甲基）碳酸酯（III）的质量计为1~5mL/g。
本发明中，步骤三中的所得的滤液含有(R)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，可减压浓缩后，通过加入强碱消旋后再拆分回收利用。
本发明还提供了一种如式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
按物质的量比为2-乙酰噻吩（II）：双（三氯甲基）碳酸酯（III）：N,N-二取代甲酰胺（IV）：有机碱为1.0：0.32～1.0：1.0~4.0：1.0~5.0投料；首先将N,N-二取代甲酰胺（IV）加入反应瓶中，开启机械搅拌，冰浴降温至0℃，滴加溶有双（三氯甲基）碳酸酯（III）的有机溶剂B，滴加完毕后，搅拌30min，加入溶有原料2-乙酰噻吩（II）和有机碱的有机溶剂A，调整温度40~100℃，保温反应，TLC跟踪；反应完全后，反应液降低至室温，有大量固体析出，加入适量的乙醇，过滤，固体用乙醇淋洗，干燥得式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮；
上述的有机碱为有机醇钠、醇钾、金属氢氧化物、金属醋酸盐，优选为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、醋酸钠、醋酸钾；所述的有机溶剂A为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇，有机溶剂A的体积用量以2-乙酰噻吩（II）的质量计为10~30mL/g；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃，有机溶剂B的体积用量以双（三氯甲基）碳酸酯（III）的质量计为1~5mL/g。
。
本发明提供了一种制备(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的新工艺，与现有技术相比，其有益效果体现在：该工艺以环境友好，价廉易得的双（三氯甲基）碳酸酯和N,N-二取代甲酰胺为原料，反应条件温和，具有安全、三废少、能耗小、总收率高、成本低等优点，适于工业化生产。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
式（V）所示的化合物的合成，化学反应方程式如下：
实施例1：N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮的合成
按物质的量比为2-乙酰噻吩：双（三氯甲基）碳酸酯：N,N-二取代甲酰胺：有机碱为1.0：0.32：1.15：1.5投料；2-乙酰噻吩12.6g，双（三氯甲基）碳酸酯9.5g，N,N-二取代甲酰胺为N, N-二甲基甲酰胺，投料质量为8.4g，有机碱为氢氧化钡，投料质量为17.1g；有机溶剂A为甲醇125mL，其体积用量为2-乙酰噻吩质量的10mL/g；溶剂B为二氯甲烷10mL，其体积用量为双（三氯甲基）碳酸酯质量的1mL/g。
首先将N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，开启机械搅拌，冰浴降温至0℃，滴加溶有双（三氯甲基）碳酸酯的二氯甲烷溶液。滴加完毕后，搅拌30min，加入溶有原料2-乙酰噻吩和甲醇钠的甲醇溶液，调整温度40℃，保温反应，TLC跟踪。反应完全后，反应液降低至室温，有大量固体析出，加入适量的乙醇，过滤，固体用乙醇淋洗，干燥得N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮13.8g，收率76.2%。
实施例2
按物质的量比为2-乙酰噻吩：双（三氯甲基）碳酸酯：N,N-二取代甲酰胺：有机碱为1.0：0.7：2.5：2投料；2-乙酰噻吩12.6g，双（三氯甲基）碳酸酯20.7g，N,N-二取代甲酰胺为N,N-二甲基甲酰胺，投料质量为18.3g，有机碱为甲醇钠，投料质量为10.8g；有机溶剂A为甲醇250mL，其体积用量为2-乙酰噻吩质量的20mL/g；溶剂B为1,4-二氧六环60mL，其体积用量为双（三氯甲基）碳酸酯质量的3mL/g。
反应温度80℃，其它操作同实施例1，得N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮16.7g，收率92.2%。
实施例3
按物质的量比为2-乙酰噻吩：双（三氯甲基）碳酸酯：N,N-二取代甲酰胺：有机碱为1.0：1.0：3.6：3投料；2-乙酰噻吩12.6g，双（三氯甲基）碳酸酯29.7g，N,N-二取代甲酰胺为N,N-二甲基甲酰胺，投料质量为26.3g，有机碱为醋酸钠，投料质量为41g；有机溶剂A为甲醇380mL，其体积用量为2-乙酰噻吩质量的30mL/g；溶剂B为乙酸乙酯150mL，其体积用量为双（三氯甲基）碳酸酯质量的5mL/g。
反应温度60℃，其它操作同实施例1，得N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮15.7g，收率86.7%。
实施例4
按物质的量比为2-乙酰噻吩：双（三氯甲基）碳酸酯：N,N-二取代甲酰胺：有机碱为1.0：0.8：3.0：2.5投料；2-乙酰噻吩12.6g，双（三氯甲基）碳酸酯23.7g，N,N-二取代甲酰胺为N, N-二甲基甲酰胺，投料质量为21.9g，有机碱为乙醇钠，投料质量为17.0g；有机溶剂A为乙醇250mL，其体积用量为2-乙酰噻吩质量的20mL/g；溶剂B为乙酸乙酯95mL，其体积用量为双（三氯甲基）碳酸酯质量的4mL/g。
反应温度80℃，其它操作同实施例1，得N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮16.0g，收率88.4%。
实施例5
按物质的量比为2-乙酰噻吩：双（三氯甲基）碳酸酯：N,N-二取代甲酰胺：有机碱为1.0：0.4：1.8：1.8投料；2-乙酰噻吩12.6g，双（三氯甲基）碳酸酯11.9g，N,N-二取代甲酰胺为N, N-二甲基甲酰胺，投料质量为13.1g，有机碱为异丙醇钠，投料质量为14.8g；有机溶剂A为异丙醇315mL，其体积用量为2-乙酰噻吩质量的25mL/g；溶剂B为四氢呋喃36mL，其体积用量为双（三氯甲基）碳酸酯质量的3mL/g。
反应温度70℃，其它操作同实施例1，得N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮16.7g，收率92.3%。
实施例6：N,N-二乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮的合成
按物质的量比为2-乙酰噻吩：双（三氯甲基）碳酸酯：N,N-二取代甲酰胺：有机碱为1.0：0.7：2.5：2.0投料；2-乙酰噻吩12.6g，双（三氯甲基）碳酸酯20.8g，N,N-二取代甲酰胺为N, N-二乙基甲酰胺，投料质量为25.3g，有机碱为叔丁醇钾，投料质量为24.4g；有机溶剂A为异丙醇380mL，其体积用量为2-乙酰噻吩质量的30mL/g；溶剂B为1,4-二氧六环60mL，其体积用量为双（三氯甲基）碳酸酯质量的3mL/g。
反应温度90℃，其它操作同实施例1，得N,N-二乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮18.2g，收率87.1%。
实施例7：N-甲基-N-乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮的合成
按物质的量比为2-乙酰噻吩：双（三氯甲基）碳酸酯：N,N-二取代甲酰胺：有机碱为1.0：0.7：2.5：2.0投料；2-乙酰噻吩12.6g，双（三氯甲基）碳酸酯20.8g，N,N-二取代甲酰胺为N-甲基-N-乙基甲酰胺，投料质量为21.8g，有机碱为氢氧化钠，投料质量为8g；有机溶剂A为异丙醇250mL，其体积用量为2-乙酰噻吩质量的20mL/g；溶剂B为1,4-二氧六环80mL，其体积用量为双（三氯甲基）碳酸酯质量的4mL/g。
反应温度100℃，其它操作同实施例1，得N-甲基-N-乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮16.5g，收率84.6%。
实施例8：N-甲基-N-苄基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮的合成
按物质的量比为2-乙酰噻吩：双（三氯甲基）碳酸酯：N,N-二取代甲酰胺：有机碱为1.0：0.8：3.0：2.5投料；2-乙酰噻吩12.6g，双（三氯甲基）碳酸酯23.7g，N,N-二取代甲酰胺为N-甲基-N-苄基甲酰胺，投料质量为44.8g，有机碱为氢氧化钾，投料质量为24.5g；有机溶剂A为甲醇250mL，其体积用量为2-乙酰噻吩质量的20mL/g；溶剂B为乙酸乙酯70mL，其体积用量为双（三氯甲基）碳酸酯质量的3mL/g。
反应温度70℃，其它操作同实施例1，得N-甲基-N-苄基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮21.9g，收率90.1%。
实施例9：N-吗啉基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮的合成
按物质的量比为2-乙酰噻吩：双（三氯甲基）碳酸酯：N,N-二取代甲酰胺：有机碱为1.0：0.8：3.0：2.5投料；2-乙酰噻吩12.6g，双（三氯甲基）碳酸酯23.7g，N,N-二取代甲酰胺为N-甲酰基吗啉，投料质量为34.5g，有机碱为醋酸钾，投料质量为39.3g；有机溶剂A为乙醇190mL，其体积用量为2-乙酰噻吩质量的15mL/g；溶剂B为乙酸乙酯95mL，其体积用量为双（三氯甲基）碳酸酯质量的4mL/g。
反应温度80℃，其它操作同实施例1，得N-吗啉基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮19.4g，收率87.0%。
式（VI）所示的化合物的合成，其化学反应方程式如下：
实施例10：N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇
在反应瓶中加入氢化铝锂（11.4g，0.3moL）和四氢呋喃200mL，室温下加入N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮（18.1g，0.1moL），加毕，升温回流反应8h，冷却后，依次慢慢加入水50mL、15%氢氧化钠50mL、水50mL，继续搅拌30min。过滤，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓干，得式（VI）所示的化合物N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇16.3g，收率88.0%。
实施例11：N-甲基-N-乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇
在反应瓶中加入氢化铝锂（11.4g，0.3moL）和四氢呋喃200mL，室温下加入N-甲基-N-乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮（19.5g，0.1moL），加毕，升温回流反应15h，冷却后，依次慢慢加入水50mL、15%氢氧化钠50mL、水50mL，继续搅拌30min。过滤，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓干，得式（VI）所示的化合物N-甲基-N-乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇18.5g，收率92.8%。
实施例12：N-甲基-N-苄基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇
在反应瓶中加入氢化铝锂（11.4g，0.3moL）和四氢呋喃200mL，室温下加入N-甲基-N-乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮（24.3g，0.1moL），加毕，升温回流反应15h，冷却后，依次慢慢加入水50mL、15%氢氧化钠50mL、水50mL，继续搅拌30min。过滤，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓干，得式（VI）所示的化合物N-甲基-N-苄基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇23.6g，收率90.3%。
式（I）所示的化合物的合成，其化学反应方程式如下：
实施例13：(S)-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇
按物质的量比为N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇：S-扁桃酸为1.0：0.51投料。N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的投料质量为18.5g，S-扁桃酸为7.7g。
将N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇加入反应瓶中，加入甲基叔丁基醚100mL，开启搅拌，加入溶解有S-扁桃酸的乙醇溶液50mL，立即有大量白色固体析出，加热回流1h后，降温至室温搅拌1h，抽滤，得白色固体(R)-3-N,N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇-S-扁桃酸。然后将盐溶解于水中，滴加10N氢氧化钠调节pH至11~12，有大量固体析出，搅拌30min后，静置析晶，过滤，烘干得（I）所示的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品8.6g，收率93%。
将(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品和乙酸乙酯按质量比1：2投料，搅拌升温至55℃，溶解完全，再加入5%活性炭脱色，热过滤后，在-5~-10℃进行保温析晶。过滤、烘干得纯品8.2g，收率95%。
实施例14：(S)-N-甲基-N-乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇
按物质的量比为N-甲基-N-乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇：S-扁桃酸为1.0：0.51投料。N-甲基-N-乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的投料质量为19.9g，S-扁桃酸为7.7g。
其它操作同实施例13，得(S)-3-N-甲基-N-乙基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品9.5g，收率95%。
粗品精制后，得纯品9.1g，收率96%。
实施例15：(S)-N-甲基-N-苄基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇
按物质的量比为N-甲基-N-苄基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇：S-扁桃酸为1.0：0.51投料。N-甲基-N-苄基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的投料质量为26.1g，S-扁桃酸为7.7g。
其它操作同实施例13，得(S)-3-N-甲基-N-苄基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品11.8g，收率90%。
粗品精制后，得纯品10.9g，收率93%。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种如式（I）所示的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
其中，R1和R2可分别为C1~C4的烷基、C3~C6的环烷基、苄基或取代的苄基或芳香环、含有1~2个选自N、O和S杂原子的3~6元的杂环或者含有0~3个选自N、O和S杂原子的5~15元芳香杂环，或者R1=R2为含有1~2个选自N、O和S杂原子的3~6元的杂环，其中的芳香环可随意被下列0~3个取代基任意取代：C1~C4的烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、羟基、腈基。
步骤一：以式（II）所示的2-乙酰噻吩为原料，加入有机碱催化剂和有机溶剂A，再将该混合物加入至含有双（三氯甲基）碳酸酯（III）和N,N-二取代甲酰胺化合物（IV）的有机溶剂B中，升高温度，在40~100℃下进行反应，生成式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮；
步骤二：式（V）所示的化合物在氢化铝锂催化下，在四氢呋喃中氢化得到式（VI）所示的化合物N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；
步骤三：式（VI）所示的化合物经过S-扁桃酸拆分得到式（I）所示的目标产物(S)-3-N, N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品；
步骤四：粗品在乙酸乙酯中重结晶得到纯品产物。
2.如权利要求1所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于步骤一中所述的有机碱为有机醇钠、醇钾、金属氢氧化物、金属醋酸盐，优选为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、醋酸钠、醋酸钾。
3.如权利要求1所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于步骤一中投料物质的量比为2-乙酰噻吩（II）：双（三氯甲基）碳酸酯（III）：N,N-二取代甲酰胺（IV）：有机碱为1.0：0.32～1.0：1.0~4.0：1.0~5.0。
4.如权利要求1所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于步骤一中所述的有机溶剂A为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇。
5.如权利要求1或4所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂A的体积用量以2-乙酰噻吩（II）的质量计为10~30mL/g。
6.如权利要求1所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于步骤一中所述的有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃。
7.如权利要求1或6所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂B的体积用量以双（三氯甲基）碳酸酯（III）的质量计为1~5mL/g。
8.如权利要求1所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于具体包括以下工艺步骤：
步骤一：按物质的量比为2-乙酰噻吩（II）：双（三氯甲基）碳酸酯（III）：N,N-二取代甲酰胺（IV）：有机碱为1.0：0.32～1.0：1.0~4.0：1.0~5.0投料；首先将N,N-二取代甲酰胺（IV）加入反应瓶中，开启机械搅拌，冰浴降温至0℃，滴加溶有双（三氯甲基）碳酸酯（III）的有机溶剂B，滴加完毕后，搅拌30min，加入溶有原料2-乙酰噻吩（II）和有机碱的有机溶剂A，调整温度40~100℃，保温反应，TLC跟踪；反应完全后，反应液降低至室温，有大量固体析出，加入适量的乙醇，过滤，固体用乙醇淋洗，干燥得式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮；
步骤二：按物质的量比为N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮（V）：氢化铝锂为1.0：3.0投料；首先，在反应瓶中加入氢化铝锂和四氢呋喃，室温下加入式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮，加毕，升温回流反应6~20h，冷却后，依次慢慢加入水、15%氢氧化钠、水，继续搅拌30min；过滤，滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，减压浓干，得式（VI）所示的化合物N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇；
步骤三：按物质的量比为N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇（VI）：S-扁桃酸为1.0：0.51投料；将式（VI）所示的化合物N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇加入反应瓶中，加入甲基叔丁基醚，开启搅拌，加入溶解有S-扁桃酸的乙醇溶液，立即有大量白色固体析出，加热回流1h后，降温至室温搅拌1h，抽滤，得白色固体(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇-S-扁桃酸盐；然后将盐溶解于水中，滴加10N氢氧化钠调节pH至11~12，有大量固体析出，搅拌30min后，静置析晶，过滤，烘干得（I）所示的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品；
步骤四：式（I）所示的(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇粗品和乙酸乙酯按质量比1：2投料，搅拌升温至55℃，溶解完全，再加入活性炭脱色，热过滤后，在-5~-10℃进行保温析晶。过滤、烘干得纯品。
9.如权利要求8所述的一种(S)-3-N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法，其特征在于步骤一中所述的有机碱为有机醇钠、醇钾、金属氢氧化物、金属醋酸盐，优选为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、醋酸钠、醋酸钾；所述的有机溶剂A为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇，有机溶剂A的体积用量以2-乙酰噻吩（II）的质量计为10~30mL/g；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃，有机溶剂B的体积用量以双（三氯甲基）碳酸酯（III）的质量计为1~5mL/g。
10.一种如式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
按物质的量比为2-乙酰噻吩（II）：双（三氯甲基）碳酸酯（III）：N,N-二取代甲酰胺（IV）：有机碱为1.0：0.32～1.0：1.0~4.0：1.0~5.0投料；首先将N,N-二取代甲酰胺（IV）加入反应瓶中，开启机械搅拌，冰浴降温至0℃，滴加溶有双（三氯甲基）碳酸酯（III）的有机溶剂B，滴加完毕后，搅拌30min，加入溶有原料2-乙酰噻吩（II）和有机碱的有机溶剂A，调整温度40~100℃，保温反应，TLC跟踪；反应完全后，反应液降低至室温，有大量固体析出，加入适量的乙醇，过滤，固体用乙醇淋洗，干燥得式（V）所示的N,N-二取代氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙烯酮；
上述的有机碱为有机醇钠、醇钾、金属氢氧化物、金属醋酸盐，优选为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、醋酸钠、醋酸钾；所述的有机溶剂A为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇，有机溶剂A的体积用量以2-乙酰噻吩（II）的质量计为10~30mL/g；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、四氢呋喃，有机溶剂B的体积用量以双（三氯甲基）碳酸酯（III）的质量计为1~5mL/g。
。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108658930A (zh) * 2018-07-11 2018-10-16 浙江工业大学 一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101391991A (zh) * 2008-10-09 2009-03-25 苏州市立德化学有限公司 一种度洛西汀的制备方法
CN103641775A (zh) * 2013-11-28 2014-03-19 山东鑫泉医药有限公司 3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101391991A (zh) * 2008-10-09 2009-03-25 苏州市立德化学有限公司 一种度洛西汀的制备方法
CN103641775A (zh) * 2013-11-28 2014-03-19 山东鑫泉医药有限公司 3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHAO-RUI CHEN,ET AL.: "Synthesis and Dual 5-HT1A/SSRI Activities of Some Arylpiperazine Derivatives of Duloxetine", 《ASIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108658930A (zh) * 2018-07-11 2018-10-16 浙江工业大学 一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法

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