CN113429380B - 一种度洛西汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种度洛西汀的制备方法，该方法以1‑萘酚和3‑(2‑噻吩基)‑2‑丙烯醛为起始原料，于催化剂作用下经加成反应得到(S)‑3‑(1‑萘氧基)‑3‑(2‑噻吩基)丙醛，然后和甲胺进行亚胺化反应，并经还原反应得到度洛西汀。本发明原料价廉易得，不需要价格昂贵的1‑氟萘、氢化钠和操作繁琐的拆分过程，成本低，工艺过程操作安全简便，三废产生量小，绿色环保；反应原子经济性高，各步反应选择性高，副反应少，目标产物光学纯度和收率高，利于绿色工业化生产。

Description

一种度洛西汀的制备方法
技术领域
本发明涉及一种度洛西汀的制备方法，属于有机化学和药物化学领域。
背景技术
度洛西汀(Duloxetine，I)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-l-丙胺，是由美国礼莱(Lilly)公司开发的一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂，于2004年在美国和欧洲上市、2007年中国上市，用于抗抑郁药。
Figure BDA0003162611430000011
目前，较为经济可行的度洛西汀的合成路线是以2-乙酰噻吩为原料，和多聚甲醛、盐酸二甲胺经Mannich反应、还原、拆分、醚化、脱甲基五步反应得到目标产物，见反应路线1。该路线在论文“合成化学，2004，12(6)，551-553”、中国专利CN101391991A、美国专利US5023269和世界专利WO03070720有详细描述。
Figure BDA0003162611430000012
反应路线1
该路线需要利用(S)-扁桃酸对还原产物3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇进行拆分，得到S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇，并将R-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇消旋，再经拆分，多次拆分-消旋-拆分循环，光学活性中间体S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇的综合收率仅66％，操作繁琐，原子经济性低，收率低。醚化步骤利用1-氟萘和S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇进行醚化，S-3-N,N-二甲氨基-l-(噻吩-2-基)-1-丙醇活性低，醚化反应需要强碱氢化钠和较高反应温度，而强碱氢化钠和较高反应温度会导致噻吩邻位碳原子部分构型翻转，发生部分消旋化，使所得目标产物的光学纯度低，难以纯化，难以得到高光学纯度的度洛西汀。同时1-氟萘价格高，亦不利于度洛西汀的成本降低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种度洛西汀的简便制备方法。本发明原料价廉易得，不需要价格昂贵的1-氟萘、氢化钠和操作繁琐的拆分过程，成本低，工艺过程操作安全简便，三废产生量小，绿色环保；反应原子经济性高，各步反应选择性高，副反应少，目标产物光学纯度和收率高，利于绿色工业化生产。
术语说明：
式II化合物：3-(2-噻吩基)-2-丙烯醛；
式III化合物：(S)-2-(1-R1R2R3取代硅氧基-1-Ar1取代基-1-Ar2取代基)甲基四氢吡咯；
式IV化合物：(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛；
式Ⅰ化合物：度洛西汀。
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种度洛西汀的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中、在催化剂式III化合物的作用下，1-萘酚和式II化合物经加成反应得到式IV化合物；
Figure BDA0003162611430000021
其中，式Ⅲ化合物结构式中，Ar1、Ar2独立地选自苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或2,4-二甲氧基苯基；R1、R2、R3独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(2)于溶剂B中，式Ⅳ化合物和甲胺进行亚胺化反应，然后经还原剂还原得到度洛西汀。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂A为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A与式II化合物的质量比为2-12:1；优选的，所述溶剂A与式II化合物的质量比为2-8:1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，催化剂式III化合物结构式中，Ar1、Ar2独立地选自苯基、4-甲基苯基或4-氯苯基；R1、R2、R3独立地选自甲基或乙基；所述催化剂式III化合物的摩尔量是式II化合摩尔量的(5.0-20.0)％，优选为(5.0-15.0)％。
根据本发明，催化剂式III化合物的制备按现有方法即可。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述1-萘酚与式II化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述加成反应的温度为-10-60℃；优选的，所述加成反应温度5-25℃。加成反应时间为2-10小时；优选的，加成反应时间为4-8小时。
根据本发明优选的，步骤(1)中，1-萘酚是以滴加的方式加入含有溶剂A、催化剂式III化合物和式II化合物的体系中进行反应；优选的，1-萘酚先溶于溶剂A中，然后再以滴加的方式加入含有溶剂A、催化剂式III化合物和式II化合物的体系中进行反应。
根据本发明优选的，步骤(1)中，1-萘酚和式II化合物经加成反应所得反应液的后处理方法如下：向反应液中加入碳酸钠水溶液，20-25℃搅拌0.5-2小时，分层，所得有机层依次用盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤；所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏蒸出溶剂，得到式IV化合物。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂B为乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式Ⅳ化合物的质量比为4-12:1；优选的，所述溶剂B与式Ⅳ化合物的质量比为5-8:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述甲胺与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.2-3.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述亚胺化反应的温度为20-100℃；优选的，所述亚胺化反应温度40-80℃。亚胺化反应时间为2-7小时；优选的，亚胺化反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述还原剂为氢气或化学还原剂。
优选的，所述还原剂为氢气时，所述还原反应是在催化剂的存在下进行的；所述催化剂为钯碳或雷尼镍；所述催化剂的质量是式Ⅳ化合物质量的1-30％，优选为1-20％。所述氢气为过量；优选的，体系中氢气的压力为0.2-0.5MPa。
优选的，所述还原剂为化学还原剂时，所述化学还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或三丙酰氧基硼氢化钾；所述化学还原剂与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-4.0):1，优选为(1.0-3.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述还原反应的温度为-10-50℃；优选的，所述还原反应的温度10-60℃。还原反应时间为2-7小时；优选的，还原反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述亚胺化反应和还原反应经“一锅法”完成。
根据本发明优选的，步骤(2)中，经还原反应所得反应液的后处理方法如下：向反应液中加入水和二氯甲烷，20-25℃搅拌下缓慢加入盐酸，20-25℃搅拌反应0.5-2小时后，分层；向所得水层中加入二氯甲烷，用氢氧化钠水溶液调节体系pH值为9-10，分层；所得水层用二氯甲烷萃取，合并有机相；所得有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏蒸出溶剂，得到度洛西汀(Ⅰ)。
优选的，当还原剂为氢气时，经还原反应所得反应液在进行后处理之前还包括过滤除去催化剂的步骤。
本发明描述为以下反应路线2：
Figure BDA0003162611430000041
其中，催化剂III具有如下所示结构：
Figure BDA0003162611430000042
反应路线2
其中，式Ⅲ化合物结构式中，Ar1、Ar2独立地选自苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或2,4-二甲氧基苯基；R1、R2、R3独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明以1-萘酚和3-(2-噻吩基)-2-丙烯醛为起始原料，于催化剂作用下，经加成反应得到(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛，然后与甲胺进行亚胺化反应，并经还原反应得到度洛西汀，所述亚胺化反应和还原反应可经“一锅法”完成。
2、本发明所涉及加成反应、亚胺化反应和还原反应，反应类型经典，反应选择性高，副反应少，反应条件易于控制，可操作性强，工艺过程操作安全简便。本发明不需要拆分、消旋的步骤，操作简单；本发明避免了高温强碱条件下的取代反应，从工艺设计上避免了碳原子的消旋化，产品光学纯度高(高达99.9％)，收率高(高达94.7％)，废水、废盐产生量小，绿色环保，利于度洛西汀的绿色工业化生产。
3、本发明所用原料价廉易得，不需要价格昂贵的1-氟萘和氢化钠，反应原子经济性高，产品成本低。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用式II化合物参考文献“Synthesis 52(15),2196,2020”方法制备，其余原料和试剂均为市售产品或按现有方法制备得到。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中所列收率均为摩尔收率。
利用液相色谱仪监控反应过程和产品纯度，利用手性柱(ES-OVS，150mm×4.6mm，安捷伦公司)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比％)，并计算收率和ee％值。
催化剂式Ⅲ化合物参照文献“Organic Synthesis 2018,95,142”制备，具体制备方法如下：
1、(S)-2-(1-三甲基硅氧基-1,1-二苯基)甲基四氢吡咯(Ⅲ1)的制备
式Ⅲ1化合物具有如下所示结构：
Figure BDA0003162611430000051
制备方法如下：
步骤1：(S)-2-(1-羟基-1,1-二苯基)甲基四氢吡咯的制备
向装有球形冷凝管、搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的3L四口烧瓶中，加入400克四氢呋喃，165.6克(1.0摩尔)L-脯氨酸甲酯盐酸盐，保持0-10℃，由恒压滴液漏斗滴加2.5升(5.0摩尔)2.0摩尔/升的苯基氯化镁四氢呋喃溶液，约4小时滴加完毕，此后10-15℃搅拌反应3小时。加入300克水，用10％氯化铵水溶液调节体系pH值为5-6，用400克二氯甲烷萃取，水层用二氯甲烷萃取两次，每次100克二氯甲烷，所得有机相用200克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，所得有机相经减压蒸馏蒸出二氯甲烷和四氢呋喃，得到219.1克浅黄色油状(S)-2-(1-羟基-1,1-二苯基)甲基四氢吡咯，产率86.6％，液相ee％：99.5％。
步骤2：(S)-2-(1-三甲基硅氧基-1,1-二苯基)甲基四氢吡咯(Ⅲ1)的制备
向装有球形冷凝管、搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的2L四口烧瓶中，加入600克二氯甲烷，70克三乙胺，126.5克(0.5摩尔)(S)-2-(1-羟基-1,1-二苯基)甲基四氢吡咯，保持10-20℃，由恒压滴液漏斗滴加65.2(0.6摩尔)三甲基氯硅烷，约2小时滴加完毕，此后20-25℃搅拌反应3小时。过滤，用100克二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，用100克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，所得有机相经减压蒸馏蒸出二氯甲烷，剩余物用400克正己烷重结晶，得到121.6克(S)-2-(1-三甲基硅氧基-1,1-二苯基)甲基四氢吡咯(Ⅲ1)，产率74.8％，液相ee％：99.8％。
所得产物核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:
6.96-7.22(m,10H),3.26(m,1H),2.86(b,1H),2.52-2.61(m,2H),1.38-1.53(m,4H),0.11(s，9H)。
2、按照以上1的方法，分别以等浓度、等物质的量的对甲基苯基氯化镁四氢呋喃溶液代替苯基氯化镁四氢呋喃溶液，以等物质的量的三乙基氯硅烷代替三甲基氯硅烷，得到(S)-2-(1-三乙基硅氧基-1,1-二对甲基苯基)甲基四氢吡咯(Ⅲ2)，产率71.6％，液相ee％：99.9％。
式Ⅲ2化合物具有如下所示结构：
Figure BDA0003162611430000061
所得产物核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:
7.02(d,4H),6.96(d,4H),3.28(m,1H),2.82(b,1H),2.53-2.66(m,2H),2.28(s,6H),1.37-1.56(m,4H),0.91-1.12(m,15H)。
3、按照以上1的方法，分别以等浓度、等物质的量的对氯苯基溴化镁四氢呋喃溶液代替苯基氯化镁四氢呋喃溶液，以等物质的量的三乙基氯硅烷代替三甲基氯硅烷，得到(S)-2-(1-三乙基硅氧基-1,1-二对氯苯基)甲基四氢吡咯(Ⅲ3)，产率70.9％，液相ee％：99.6％。
式Ⅲ3化合物具有如下所示结构：
Figure BDA0003162611430000071
所得产物核磁数据如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:
7.12(d,4H),6.96(d,4H),3.36(m,1H),2.76(b,1H),2.55-2.67(m,2H),1.41-1.58(m,4H),0.90-1.15(m,15H)。
实施例1：(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)的制备
向装有球形冷凝管、搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的2L四口烧瓶中，加入400克1,2-二氯乙烷，138.2克(1.0摩尔)3-(2-噻吩基)-2-丙烯醛(Ⅱ)，26.0克(0.08摩尔)(S)-2-(1-三甲基硅氧基-1,1-二苯基)甲基四氢吡咯(Ⅲ1)，5-10℃搅拌半小时后，由恒压滴液漏斗滴加201.9克(1.4摩尔)1-萘酚和400克1,2-二氯乙烷的混合溶液，3小时滴加完毕，此后10-15℃搅拌反应5小时。加入300克20％碳酸钠水溶液，20-25℃搅拌半小时，分层，所得有机层依次用100克5％盐酸洗涤一次，100克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，所得有机相经减压蒸馏蒸出溶剂，得到261.6克透明浅黄色油状(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)，产率92.6％，液相ee％：99.6％。
所得产物核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:
9.71(s,1H),8.16(d,1H),7.69(d,1H),7.36-7.50(m,3H),7.23(d,1H),7.16(d,1H),7.12(d,1H),7.01-7.05(m,2H),5.19(t,1H),3.15(m,1H),2.76(m,1H)。
实施例2：(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)的制备
向装有球形冷凝管、搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的2L四口烧瓶中，加入400克甲苯，138.2克(1.0摩尔)3-(2-噻吩基)-2-丙烯醛(Ⅱ)，32.5克(0.1摩尔)(S)-2-(1-三甲基硅氧基-1,1-二苯基)甲基四氢吡咯(Ⅲ1)，10-15℃搅拌半小时后，由恒压滴液漏斗滴加230.7克(1.6摩尔)1-萘酚和600克甲苯的混合溶液，3小时滴加完毕，此后15-20℃搅拌反应5小时。加入400克20％碳酸钠水溶液，20-25℃搅拌半小时，分层，所得有机层依次用100克5％盐酸洗涤一次，100克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，所得有机相经减压蒸馏蒸出溶剂，得到259.6克透明浅黄色油状(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)，产率91.9％，液相ee％：99.3％。
实施例3：(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)的制备
向装有球形冷凝管、搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的2L四口烧瓶中，加入400克1,2-二氯乙烷，138.2克(1.0摩尔)3-(2-噻吩基)-2-丙烯醛(Ⅱ)，39.5克(0.1摩尔)(S)-2-(1-三乙基硅氧基-1,1-二对甲基苯基)甲基四氢吡咯(Ⅲ2)，5-10℃搅拌半小时后，由恒压滴液漏斗滴加201.9克(1.4摩尔)1-萘酚和400克1,2-二氯乙烷的混合溶液，3小时滴加完毕，此后10-15℃搅拌反应5小时。加入300克20％碳酸钠水溶液，20-25℃搅拌半小时，分层，所得有机层依次用100克5％盐酸洗涤一次，100克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，所得有机相经减压蒸馏蒸出溶剂，得到260.7克透明浅黄色油状(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)，产率92.3％，液相ee％：99.7％。
实施例4：(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)的制备
向装有球形冷凝管、搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的2L四口烧瓶中，加入400克1,2-二氯乙烷，138.2克(1.0摩尔)3-(2-噻吩基)-2-丙烯醛(Ⅱ)，43.5克(0.1摩尔)(S)-2-(1-三乙基硅氧基-1,1-二对氯苯基)甲基四氢吡咯(Ⅲ3)，10-15℃搅拌半小时后，由恒压滴液漏斗滴加201.9克(1.4摩尔)1-萘酚和400克1,2-二氯乙烷的混合溶液，3小时滴加完毕，此后15-20℃搅拌反应4小时。加入300克20％碳酸钠水溶液，20-25℃搅拌半小时，分层，所得有机层依次用100克5％盐酸洗涤一次，100克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，所得有机相经减压蒸馏蒸出溶剂，得到261.2克透明浅黄色油状(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)，产率92.5％，液相ee％：98.7％。
实施例5：度洛西汀(Ⅰ)的制备
向装有球形冷凝管、搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的1L四口烧瓶中，加入300克乙醇，56.5克(0.2摩尔)实施例1方法所得(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)，31.0克(0.3摩尔)30％甲胺乙醇溶液，升温至60-65℃进行亚胺化反应，反应4小时后，GC检测反应完全，冷却。保持10至20℃，加入11.0克(0.3摩尔)硼氢化钠，20-25℃搅拌反应4小时。加入100克水，100克二氯甲烷，20-25℃搅拌下，慢慢加入120克30％盐酸，20-25℃搅拌反应1小时后，分层，将所得水层转移至带有搅拌、温度计的1L四口烧瓶中，加入300克二氯甲烷，用30％氢氧化钠水溶液调节体系pH值为9-10，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次100克二氯甲烷，合并有机相，用100克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，所得有机相经减压蒸馏蒸出溶剂，得到55.7克度洛西汀(Ⅰ)，产率93.6％，液相ee％：99.7％。
所得产物核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:
8.18(d,1H),7.71(d,1H),7.37-7.52(m,3H),7.25(d,1H),7.17(d,1H),7.11(d,1H),
7.01-7.05(m,2H),5.26(t,1H),3.9(b,1H),2.81(m,2H),2.38(s，3H),2.45(m,1H),2.13(m,1H)。
实施例6：度洛西汀(Ⅰ)的制备
向装有球形冷凝管、搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的1L四口烧瓶中，加入300克乙醇，56.5克(0.2摩尔)实施例2方法所得(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)，31.0克(0.3摩尔)30％甲胺乙醇溶液，升温至45-50℃进行亚胺化反应，反应4小时后，GC检测反应完全后，冷却。保持10至20℃，加入85.0克(0.4摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，20-25℃搅拌反应4小时。加入100克水，100克二氯甲烷，20-25℃搅拌下，慢慢加入120克30％盐酸，20-25℃搅拌反应1小时后，分层，将所得水层转移至带有搅拌、温度计的1L四口烧瓶中，加入300克二氯甲烷，用30％氢氧化钠水溶液调节体系pH值为9-10，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次100克二氯甲烷，合并有机相，用100克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，所得有机相经减压蒸馏蒸出溶剂，得到55.1克度洛西汀(Ⅰ)，产率92.6％，液相ee％：99.9％。
实施例7：度洛西汀(Ⅰ)的制备
向装有球形冷凝管、搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的1L反应器中，加入300克乙醇，56.5克(0.2摩尔)实施例3方法所得(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)，31.0克(0.3摩尔)30％甲胺乙醇溶液，升温至60-65℃进行亚胺化反应，反应4小时后，GC检测反应完全，冷却。将所得液体转移至1升高压反应釜中，投入0.6克钯的质量含量为5％钯碳。氮气置换3次后，通入氢气，压力至0.2-0.4MPa，加热，于20-30℃反应4小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出钯碳，向所得滤液中加入100克水，100克二氯甲烷，20-25℃搅拌下，慢慢加入50克30％盐酸，20-25℃搅拌反应1小时后，分层，将所得水层转移至带有搅拌、温度计的1L四口烧瓶中，加入300克二氯甲烷，用30％氢氧化钠水溶液调节体系pH值为9-10，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次100克二氯甲烷，合并有机相，用100克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，所得有机相经减压蒸馏蒸出溶剂，得到56.3克度洛西汀(Ⅰ)，产率94.7％，液相ee％：99.9％。
实施例8：度洛西汀(Ⅰ)的制备
向装有球形冷凝管、搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的1L反应器中，加入300克乙醇，56.5克(0.2摩尔)实施例4方法所得(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)，31.0克(0.3摩尔)30％甲胺乙醇溶液，升温至60-65℃进行亚胺化反应，反应4小时后，GC检测反应完全后，冷却。将所得液体转移至1升高压反应釜中，投入10.0克镍质量含量为50％兰尼镍。氮气置换3次后，充氢气压力至0.3-0.5MPa，加热升温至50-55℃，保温反应4小时，加氢反应结束后，降至室温，过滤分离出兰尼镍。向所得滤液中加入100克水，100克二氯甲烷，20-25℃搅拌下，慢慢加入50克30％盐酸，20-25℃搅拌反应1小时后，分层，将所得水层转移至带有搅拌、温度计的1L四口烧瓶中，加入300克二氯甲烷，用30％氢氧化钠水溶液调节体系pH值为9-10，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次100克二氯甲烷，合并有机相，用100克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，所得有机相经减压蒸馏蒸出溶剂，得到55.9克度洛西汀(Ⅰ)，产率94.0％，液相ee％：99.8％。
实施例9：(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)的制备
向装有球形冷凝管、搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的2L四口烧瓶中，加入800克1,2-二氯乙烷，138.2克(1.0摩尔)3-(2-噻吩基)-2-丙烯醛(Ⅱ)，201.9克(1.4摩尔)1-萘酚，26.0克(0.08摩尔)(S)-2-(1-三甲基硅氧基-1,1-二苯基)甲基四氢吡咯(Ⅲ1)，此后10-15℃搅拌反应8小时。加入300克20％碳酸钠水溶液，20-25℃搅拌半小时，分层，所得有机层依次用100克5％盐酸洗涤一次，100克饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用25克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，所得有机相经减压蒸馏蒸出溶剂，得到261.1克透明浅黄色油状(S)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙醛(Ⅳ)，产率92.5％，液相ee％：86.2％。
由本实施例可知，1-萘酚向反应体系中滴加进行反应，可减少副反应，更利于获得高光学纯度的目标产物。

Claims (15)

1.一种度洛西汀的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中、在催化剂式III化合物的作用下，1-萘酚和式II化合物经加成反应得到式IV化合物；
Figure FDA0003565912990000011
其中，式Ⅲ化合物结构式中，Ar1、Ar2独立地选自苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或2,4-二甲氧基苯基；R1、R2、R3独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(2)于溶剂B中，式Ⅳ化合物和甲胺进行亚胺化反应，然后经还原剂还原得到度洛西汀；所述还原剂为氢气或化学还原剂，所述化学还原剂为硼氢化钠、三氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾或三丙酰氧基硼氢化钾。
2.根据权利要求1所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂A为乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A与式II化合物的质量比为2-12:1；
ii、催化剂式III化合物结构式中，Ar1、Ar2独立地选自苯基、4-甲基苯基或4-氯苯基；R1、R2、R3独立地选自甲基或乙基；所述催化剂式III化合物的摩尔量是式II化合摩尔量的(5.0-20.0)％；
iii、所述1-萘酚与式II化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
iv、所述加成反应的温度为-10-60℃。
3.根据权利要求2所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂A与式II化合物的质量比为2-8:1；
ii、所述催化剂式III化合物的摩尔量是式II化合摩尔量的(5.0-15.0)％；
iii、所述加成反应温度5-25℃。
4.根据权利要求1所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，1-萘酚是以滴加的方式加入含有溶剂A、催化剂式III化合物和式II化合物的体系中进行反应。
5.根据权利要求4所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，1-萘酚先溶于溶剂A中，然后再以滴加的方式加入含有溶剂A、催化剂式III化合物和式II化合物的体系中进行反应。
6.根据权利要求1所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，1-萘酚和式II化合物经加成反应所得反应液的后处理方法如下：向反应液中加入碳酸钠水溶液，20-25℃搅拌0.5-2小时，分层，所得有机层依次用盐酸、饱和氯化钠水溶液洗涤；所得有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏蒸出溶剂，得到式IV化合物。
7.根据权利要求1所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂B为乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B与式Ⅳ化合物的质量比为4-12:1；
ii、所述甲胺与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.2-3.0):1；
iii、所述亚胺化反应的温度为20-100℃。
8.根据权利要求7所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂B与式Ⅳ化合物的质量比为5-8:1；
ii、所述亚胺化反应温度40-80℃。
9.根据权利要求1所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述还原剂为氢气时，所述还原反应是在催化剂的存在下进行的；所述催化剂为钯碳或雷尼镍；所述催化剂的质量是式Ⅳ化合物质量的1-30％；
ii、所述还原剂为化学还原剂时，所述化学还原剂与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-4.0):1。
10.根据权利要求9所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述催化剂的质量是式Ⅳ化合物质量的1-20％；
ii、所述化学还原剂与式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1。
11.根据权利要求1所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原反应的温度为-10-50℃。
12.根据权利要求11所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度10-60℃。
13.根据权利要求1所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述亚胺化反应和还原反应经“一锅法”完成。
14.根据权利要求1所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，经还原反应所得反应液的后处理方法如下：向反应液中加入水和二氯甲烷，20-25℃搅拌下缓慢加入盐酸，20-25℃搅拌反应0.5-2小时后，分层；向所得水层中加入二氯甲烷，用氢氧化钠水溶液调节体系pH值为9-10，分层；所得水层用二氯甲烷萃取，合并有机相；所得有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏蒸出溶剂，得到度洛西汀(Ⅰ)。
15.根据权利要求1所述度洛西汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当还原剂为氢气时，经还原反应所得反应液在进行后处理之前还包括过滤除去催化剂的步骤。
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Denomination of invention: A preparation method of duloxetine

Effective date of registration: 20231130

Granted publication date: 20220701

Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd.

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980068537