CN1687057A - 度洛西汀的制备方法和其重要的中间体 - Google Patents

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李晶
程才
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Abstract

该发明提供一种合成度洛西汀的新方法。即以2－乙酰基噻吩为起始原料反应经还原、拆分生成一中间体化合物(IV)，该化合物的旋光值为负值，再与氟萘反应生成化合物(V)；化合物(V)经卤代酯取代，然后在碱性条件下经脱去反应，生成(S)－(+)－N－甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺(I)。本发明还提供了一个合成度洛西汀的新的中间体化合物(IV)。

Description

度洛西汀的制备方法和其重要的中间体
本发明属于有机化学和药物化学领域。本发明涉及度洛西汀的制备方法和其重要的中间体。
度洛西汀盐酸盐(Duloxetine·HCl)的化学名称为(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐，是一种在现代临床研究中优先选用的抗抑郁药物。
该化合物首先由美国礼来公合成，并在us4956388中公开了其制备方法，1993年礼来公司又在us5362886中公开了合成度洛西汀的一个中间体(s)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。其合成路线为：
本发明人经过深入研究，探索出了合成度洛西汀的新方法，该发明的目的是提供一种合成度洛西汀的新方法。
本发明的另一目的是提供一个合成度洛西汀的新的中间体化合物(IV)。
合成路线如下：
Figure A20031011735700051
下面将对本发明的方法进行进一步的说明：
(a)、以2-乙酰基噻吩(II)为原料和取代的N-甲基胺化合物反应生成化合物(III)；
Figure A20031011735700052
(b)、化合物(III)经还原、拆分得到化合物(IV)；该化合物的旋光值为(-)；
(c)、再与氟萘反应生成化合物(V)；该化合物的旋光值为(+)；
(d)化合物(V)中的R经卤代酯取代，然后在碱性条件下脱去，生成(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(I)。
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的制备方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的构想前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
3-(甲基-苄基)氨基-1-(2-噻吩基)丙酮的制备
将2-乙酰基噻吩12.6g、N-甲基苄胺12.1g、甲醛3g和在20ml异丙醇中加热至回流并搅拌反应4h，然后将混合物降温放置5h，抽滤，用乙醚洗涤固体。干燥得白色固体。mp＝170℃-180℃
实施例2：
3-(甲基-对硝基苄基)氨基-1-(2-噻吩基)丙酮的制备
将2-乙酰基噻吩12.6g、N-甲基对硝基苄胺16.6g、甲醛3g和在20ml异丙醇中加热至回流并搅拌反应4h，然后将混合物降温放置5h，抽滤，用乙醚洗涤固体。干燥得白色固体。mp＝178℃-183℃
实施例3：
3-(甲基-苄基)氨基-1-(2-噻吩基)丙醇的制备
将3-(甲基-苄基)氨基-1-(2-噻吩基)丙酮3g在50ml乙醇中搅拌，缓慢加入氢氧化钠搅拌反应50分钟，加入硼氢化钠0.4g在室温下搅拌4h.将混合物浓缩，加入乙酸乙酯80ml，干燥有机相.减压回收溶剂.加入乙酸乙酯5ml和石油醚25ml重结晶，抽滤得白色固体。mp＝49℃-50℃。
将上述白色固体加入80ml乙醇中加热溶解后，在30℃滴加扁桃酸/无水乙醇，滴毕搅拌10分钟。蒸除乙醇，残留物冷却到室温析晶6h。抽滤，固体用少量乙醇洗涤。所得产物的旋光值为[α]D 24＝-0.006(甲醇)。
实施例5：
(S)-(+)-N，N-(甲基-苄基)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的合成
将反应瓶通入N2保护，加入3-(甲基-苄基)氨基-1-(2-噻吩基)丙醇26.1g及二甲基亚砜300ml，在0-5℃的条件下加入60％氢化钠3g。在室温搅拌反应30分钟，加入1-氟萘14.6g，升温至55℃-65℃反应2h。将反应物倒入水中。用乙酸乙酯80ml×3提取，有机层水洗，干燥有机相，减压回收溶剂得棕色油状物。
实施例6：
(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐的制备
将(S)-(+)-N，N-(甲基-苄基)-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺3.8g、氯甲酸乙酯1.2g加入反应瓶中，加热至55℃-65℃，搅拌反应10h。向反应物中加入水搅拌10分钟，静止分层，蒸除溶剂。得棕色油状物。
将上述棕色油状物及二甲基亚砜200ml、氢氧化钠、水加入到反应瓶中，加热至55℃-65℃，搅拌反应20h。向残余物中加入水和乙酸乙酯搅拌10分钟，有机相用水洗2遍。静止分层。蒸除溶剂。得淡黄色固体，在N2保护下加入乙酸乙酯搅拌溶解，用冰盐浴冷却至-10℃.开始滴加盐酸/乙酸乙酯溶液5ml，控制温度在0℃以下，搅拌析晶3h.抽滤，固体用乙醚洗涤，干燥得白色固体。该白色固体即为度洛西汀盐酸盐(Duloxetine·HCl)。

Claims (3)

1、一种制备(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(I)的方法，
其包括下列步骤：
(a)、以2-乙酰基噻吩为原料生成化合物(III)，
Figure A2003101173570002C2
其中R为取代或未被取代的苄基；
(b)、化合物(III)经还原、拆分得到化合物(IV)，该化合物的旋光值为(-)；
Figure A2003101173570002C3
(c)、再与氟萘反应生成化合物(V)；该化合物的旋光值为(+)；
(d)式(V)中的R经氯甲酸乙酯取代，然后在碱性条件下脱去，生成(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(I)
Figure A2003101173570003C1
2、制备(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(I)的重要的中间化合物(IV)为：
该化合物的旋光值为(-)。
3、根据权利要求2，化合物(IV)中的R为苄基或对硝基苄基。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication