CN109485634A - 一种s-(+)盐酸度洛西汀中间体的制备方法 - Google Patents

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CN109485634A CN201811632702.6A CN201811632702A CN109485634A CN 109485634 A CN109485634 A CN 109485634A CN 201811632702 A CN201811632702 A CN 201811632702A CN 109485634 A CN109485634 A CN 109485634A
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郭培良
王全刚
王波
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Abstract

本发明公开了一种化合物式B的制备方法，所述制备方法包括将式A化合物溶于溶剂中，通过还原剂作用发生反应。所述还原剂包括硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂。进一步的，反应在络合物二茂铁参与下还原得到式B的化合物ee值高达98％以上；本发明提供的制备方法简易可行，无需拆分或手性催化诱导，产品收率及手性纯度高，适用于S‑(+)‑盐酸度洛西汀的工业化生产。

Description

一种S-(+)盐酸度洛西汀中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种S-(+)盐酸度洛西汀手性中间体制备方法。
背景技术
盐酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride)是Eli Lilly公司研制的一种选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂，能够抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症，以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。盐酸度洛西汀也能作用于尿道中的5-羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。盐酸度洛西汀为口服肠溶胶囊制剂，2004年8月首次在美国获得批准后，现已在70余个国家上市，是近年世界范围内销售额增长最快的药物之一。
现有技术中对盐酸度洛西汀及其中间体的合成进行了较多的研究，其中较为常用的方法有三种：
1)EP0650965B1公开了一种盐酸度洛西汀的合成方法，该方法以化合物1为起始原料，经硼氢化钠还原，得到化合物2的消旋体，经过拆分剂(如S-(+)扁桃酸)拆分得到，化合物2，再经过与1-氟萘对接，去甲基化等反应得到度洛西汀。
通过上述方法合成得到的化合物2及(盐酸)度洛西汀虽然手性含量可以保证，但是拆分会产生大量的R-异构体，收率较低，并且在环境保护趋紧张的今天，该工艺的生产成本因高昂的废固处理费而变的难以接受，因此并无太大优势。
2)高等学校化学学报.2011.10(32)：2331-2334公开了一种金属催化的转移氢化的合成方法，2-乙酰基噻吩还原胺化得到化合物6，通过与氯甲酸乙酯反应得到化合物7，在手性催化剂(S,S)-N-(对甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(对异丙基苯)氯化钌(II)[英文缩写为：(S,S)-TsDPEN-Ru(II)]，甲酸及三乙胺存在的条件下反应得到化合物7，进一步经脱保护，醚化得到度洛西汀。
通过上述方法生产的的S构型化合物8手性纯度达95％左右，但手性诱导杂质较多，导致化合物8收率不高，使用的手性催化剂及贵金属Ru价格昂贵，导致生产成本居高不下，同时金属催化剂还会残留以至药物中元素杂质不能符合ICH指导原则的要求。
3)CN102532097 A公开了一种以(R)-(+)-α,α-二芳基脯氨醇作为催化剂，以硼氢化钠作为还原剂不对称合成(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的方法，进一步的进行度洛西汀的合成。
通过上述方法生产的的化合物2收率低，手性纯度不高于98％，无法直接满足药品直接使用的要求，只能通过上1-氟萘后得到化合物3再结晶的方式最终得到手性纯度符合ICH要求的药品。
并且此方法仍然需要使用到手性催化剂作为诱导，加大生产损耗，并且手性催化剂的质量与产品手性纯度有直接的影响。
结合现有的技术，仍然需要一种方法制备高收率、高手性纯度的盐酸度洛西汀中间体的方法，以降低生产成本，提高生产效率，减少产品杂质研究难度，使其更适应药品的生产。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提出一种可以直接还原得到高手性纯盐酸度洛西汀中间体的方法。
具体的，制备方法如下：
式A化合物溶于溶剂中，通过还原剂作用发生反应
其中，R1选自C1-C3的饱和烷基，R2选自C1-C6取代或非取代的饱和烷基、C1-C6取代或非取代的不饱和烷基、取代或非取代的单环芳基、取代或非取代的双环芳基、取代或非取代的三环芳基，
所述取代基为卤素、硅烷基、苯基、萘基、芴基；
所述还原剂不为手性还原剂或手性催化剂。
进一步地，
所述R1为甲基；所述R2选自C1-C4取代或非取代的饱和烷基、C1-C4取代或非取代的不饱和烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的萘基，取代或非取代的芴基，
其中所述取代基为卤素、硅烷基、苯基、萘基或芴基；
优选地，所述R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氯甲基、-CH2CF3、-CH2CCl3、-CH2Si(CH3)3、-CH2Si(CH2CH3)3、-CH2Si(CH3)2C(CH3)3、-CH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2Si(CH2CH3)3、-CH2CH2Si(CH3)2C(CH3)3、-CH2CHCH2、苄基、9-芴甲基、苯基、萘基、芴基；
更优选地，所述R2为乙基、叔丁基、三氟甲基、-CH2CHCH2、-CH2CH2Si(CH3)3、苯基、苄基或9-芴甲基。
进一步地，所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲胺、三仲丁基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷、氯化亚锡、氯化亚铁、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、双(三甲硅基)氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、二乙基锌、二异丁基氢化铝、异丙醇铝、异丙醇钠、叔丁醇铝、二异丙氨基锂、三氟化硼、肼、锌汞试剂、锌粉、铁粉、镁粉中的一种或几种，
优选的所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲胺。
通过前述方法得到的式B化合物手性纯度ee值不低于60％，尤其当R2为苯基、苄基、芴基等大空间位阻基团时，得到式B化合物手性纯度ee值不低于90％
进一步地，还加入络合物二茂铁参与反应，以提高式B化合物手性纯度，得到所述式B化合物ee值不低于98％，收率不低于90％。
进一步地，所述溶剂选自二甲亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种混合溶剂，优选二甲亚砜或四氢呋喃。
进一步地，所述式A化合物与所述还原剂的摩尔比1:1～10，优选1:1～3。
进一步地，所述式A化合物与所述二茂铁的摩尔比为1:0.1～1，优选1:0.1～0.5。
进一步地，反应温度为0～50℃，优选10～30℃；反应时间为5～30h，优选5～20h。
进一步地，前述方法的反应后处理用乙酸乙酯萃取，纯化水洗涤，并使用溶剂对浓缩物进行重结晶；所述溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚。
进一步地，本发明还涉及一种合成S-(+)盐酸度洛西汀的方法，包括以下三个步骤：
1)采用前述方法制备式B1化合物
所述式A1化合物与所述还原剂的摩尔比为1:1～10，优选1:1～3；所述式A1化合物与所述二茂铁的摩尔比为1:0.1～1，优选1:0.1～0.5；
2)将式B1化合物溶于溶剂中在氢化钠的作用下与1-氟萘反应，得到式C化合物
3)式C化合物溶于溶剂中，在氨基脱保护试剂作用下反应，得到度洛西汀
所述氨基脱保护试剂选自氢氧化钠、氢溴酸、四丁基氟化铵或四(三苯基膦)化钯。
以上步骤进一步地，
步骤1)中所述溶剂选自二甲亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种混合溶剂，优选二甲亚砜或四氢呋喃；
步骤2)中所述溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇；
步骤3)中所述溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇。
以上步骤进一步地，
所述步骤1)的反应温度为0～50℃，优选10～30℃；反应时间为5～30h，优选5～20h；
所述步骤2)的反应温度为20～70℃，优选20～65℃；反应时间为6～15h，优选6～11h；
所述步骤3)的反应温度为10～70℃，优选20～50℃；反应时间为8～20h，优选12～15h。
得到度洛西汀无需拆分，经简单纯化，与HCl成盐结晶可得高手性纯盐酸度洛西汀，ee值不低于98％。
本发明具备以下有益效果：
(1)本发明可以通过常规还原剂得到高手性纯的式B化合物，避免使用昂贵的手性催化剂、手性还原剂，极大地节约生产成本；
(2)本发明无需使用手性拆分试剂，减少拆分废弃物，降低生产成本，经济环保；
(3)本发明所得高手性纯度的盐酸度洛西汀中间体，可以直接以常规的方法合成纯化得到高手性纯度的盐酸度洛西汀，方法简单高效，后处理容易，收率较现有方法更高；
(4)本发明制备高手性纯的盐酸度洛西汀中间体，不会引入重金属或手性诱导杂质，后处理及纯化过程简便易操作，更利于工业化生产及产品质量控制。
附图说明
图1为实施例1-1制备的(S)-3-(N-甲基,N-甲氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的异构体检测HPLC图谱；
图2为实施例2制备的(S)-3-(N-甲基,N-乙氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的异构体检测HPLC图谱；
图3为实施例3制备的(S)-3-(N-甲基,N-苄氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的异构体检测HPLC图谱；
图4为实施例5制备的(S)-3-(N-甲基,N-苯氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的异构体检测HPLC图谱；
图5为实施例7制备的盐酸度洛西汀的异构体检测HPLC图谱；
图6为实施例1制备的(S)-3-(N-甲基,N-甲氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的异构体检测HPLC图谱；
图7为实施例5-1制备的(S)-3-(N-甲基,N-苯氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的异构体检测HPLC图谱。
具体实施方式
对比实施例1
(R/S)-3-(N,N-二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
三颈瓶中加入3.66克3-(N,N-二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(20mmol)、和20ml THF，冰浴搅拌下缓慢分批次加入4.24克三乙酰氧基硼氢化钠(20mmol)；然后撤去冰浴，室温搅拌反应12小时。过滤，滤液加入80ml水，用乙酸乙酯(25ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后减压浓缩得类白色固体，即标题化合物3.49克，收率94.2％。
对比实施例2
(R/S)-3-(N,N-二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的手性拆分
将2.90克(S)-扁桃酸(19.1mmol)，于50℃下溶于乙醇4.5ml，将扁桃酸乙醇溶液加入溶有3.49克(R/S)-3-(N,N-二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的甲基叔丁基醚45ml溶液中，加热回流1小时，冰浴下搅拌1小时，过滤，得白色固体3.26克；
将白色固体溶于32ml水中，用10ml 3N的NaOH溶液碱化，析出大量白色固体，过滤，50ml纯化水洗涤滤饼2次，干燥得白色固体，即(S)-3-(N,N-二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇1.72克，收率49.3％
滤液用水300ml洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤后减压浓缩得淡黄色固体，即(R)-3-(N,N-二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇1.70克，收率48.7％。
由上述对比实施例可知，拆分前(R/S)-3-(N,N-二甲基氨基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇几乎为消旋混合物，即ee值小于1％。
实施例1
(S)-3-(N-甲基,N-甲氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
三颈瓶中加入3.41克3-(N-甲基,N-甲氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(15mmol)、和20ml THF，冰浴搅拌下缓慢分批次加入3.18克三乙酰氧基硼氢化钠(15mmol)；然后撤去冰浴，室温搅拌反应12小时。过滤，滤液加入80ml水，用乙酸乙酯(25ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后减压浓缩得淡黄色油状物2.83克，收率82.3％，ee值为71.4％。
将1.88克(S)-扁桃酸(12.3mmol)，于50℃下溶于乙醇3.0ml，将扁桃酸乙醇溶液加入溶有2.83克淡黄色油状物的30ml溶液中，加热回流1小时，冰浴下搅拌1小时，过滤，得白色固体4.0克，将白色固体溶于40ml水中，用10ml 3N的NaOH溶液碱化，析出大量白色固体，过滤，50ml纯化水洗涤滤饼2次，干燥得白色固体，即(S)-3-(N-甲基,N-甲氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇2.39克，收率84.45％。
实施例1-1
(S)-3-(N-甲基,N-甲氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
三颈瓶中加入4.55克3-(N-甲基,N-甲氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(20mmol)、0.74克二茂铁(4mmol)和20ml THF，冰浴搅拌下缓慢分批次加入4.24克三乙酰氧基硼氢化钠(20mmol)；然后撤去冰浴，室温搅拌反应12小时。过滤，滤液加入100ml水，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后减压浓缩得淡黄色油状物，即标题化合物4.22克，收率92.1％，ee值为98.0％。
实施例2
(S)-3-(N-甲基,N-乙氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
三颈瓶中加入3.62克3-(N-甲基,N-乙氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(15mmol)、0.56克二茂铁(3mmol)和20ml THF，冰浴搅拌下缓慢分批次加入3.18克三乙酰氧基硼氢化钠(15mmol)；然后撤去冰浴，室温搅拌反应10小时。过滤，滤液加入100ml水，用乙酸乙酯(25ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后减压浓缩得淡黄色油状物，即标题化合物3.34克，收率91.6％，ee值为99.7％。
实施例3
(S)-3-(N-甲基,N-苄氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
三颈瓶中加入6.07克3-(N-甲基,N-苄氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(20mmol)、0.47克二茂铁(5mmol)和20ml DMSO，冰浴搅拌下缓慢分批次加入1.13克硼氢化钠(30mmol)；然后撤去冰浴，室温搅拌反应15小时。过滤，滤液加入100ml水，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后减压浓缩得黄色固体，即标题化合物5.77克，收率94.5％，ee值为99.9％。
实施例4
(S)-3-(N-甲基,N-苯氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
三颈瓶中加入11.57克3-(N-甲基,N-苯氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(40mmol)、1.86克二茂铁(10mmol)和40ml DMSO，冰浴搅拌下缓慢分批次加入2.51克氰基硼氢化钠(40mmol)；然后撤去冰浴，室温搅拌反应15小时。过滤，滤液加入200ml水，用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后减压浓缩得黄色固体，用60ml异丙醚重结晶，得标题化合物10.8克，收率92.6％，ee值为99.8％。
实施例5
(S)-3-(N-甲基,N-苯氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
三颈瓶中加入8.68克3-(N-甲基,N-苯氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(30mmol)、1.4克二茂铁(7.5mmol)和40ml THF，冰浴搅拌下缓慢分批次加入9.54克三乙酰基硼氢化钠(45mmol)；然后撤去冰浴，室温搅拌反应15小时。过滤，滤液加入150ml水，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后减压浓缩得黄色固体，用45ml异丙醚重结晶，得标题化合物8.33克，收率95.3％，ee值为99.8％。
实施例5-1
(S)-3-(N-甲基,N-苯氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备
三颈瓶中加入5.78克3-(N-甲基,N-苯氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(20mmol)和30ml DMSO，冰浴搅拌下缓慢分批次加入4.24克三乙酰基硼氢化钠(20mmol)；然后撤去冰浴，室温搅拌反应15小时。过滤，滤液加入100ml水，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后减压浓缩得黄色固体，用50ml异丙醚重结晶，得标题化合物5.31克，收率91.2％，ee值为96.5％。
实施例6
(S)-N-甲基，N-苯氧羰基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备
氮气保护下，向100ml三颈瓶中加入实施例5中所得8.03克(S)-3-(N-甲基,N-苯氧羰基)氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(25mmol)和40ml DMSO，控温≤30℃，分批加入0.6g氢化钠(50mmol)，加毕，20～30℃搅拌2～3小时；将反应液升温至55～60℃，缓慢滴加4.75克1-氟萘(32.5mmol)。滴毕将反应液升温至60～65℃，保温搅拌反应6～8小时，TLC点板监测(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)至反应完全。降温至20～30℃，缓慢加入100ml冰水中，加入乙酸乙酯(150ml×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，得黄色固体8.45克，收率81.1％。
实施例7
(S)-盐酸度洛西汀的制备
向100ml三颈瓶中加入8.45克(S)-N-甲基，N-苯氧羰基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(20.2mmol)和50ml DMSO，搅拌下滴加30％氢氧化钠水溶液(3.23克氢氧化钠溶解在7.3克水中)，控制反应体系温度≤40℃；滴毕，将反应液升温至45～50℃搅拌反应12～14小时。TLC检测(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝5:1)至反应完全。降温至20～25℃，倒入100ml冰水中，搅拌下用乙酸调溶液pH至5～6；溶液用正己烷萃取两次，保留水相。水相用30％氢氧化钠水溶液调pH至10～12，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥0.5小时。减压浓缩至一半体积后降温至0～5℃，滴加氯化氢/乙酸乙酯溶液，调pH至3～5，控温0～5℃搅拌1～2h，过滤，干燥，得盐酸度洛西汀4.72克，收率70.2％，ee值为100％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种制备式B化合物的方法，
其特征在于，式A化合物溶于溶剂中，通过还原剂作用发生反应
其中，R1选自C1-C3的饱和烷基，R2选自C1-C6取代或非取代的饱和烷基、C1-C6取代或非取代的不饱和烷基、取代或非取代的单环芳基、取代或非取代的双环芳基、取代或非取代的三环芳基，
所述取代为卤素、硅烷基、苯基、萘基或芴基的取代；
所述还原剂不为手性还原剂或手性催化剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述R1为甲基，所述R2选自C1-C4取代或非取代的饱和烷基、C1-C4取代或非取代的不饱和烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的萘基，取代或非取代的芴基，
其中所述取代为卤素、硅烷基、苯基、萘基或芴基取代；
优选的所述R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氯甲基、-CH2CF3、-CH2CCl3、-CH2Si(CH3)3、-CH2Si(CH2CH3)3、-CH2Si(CH3)2C(CH3)3、-CH2CH2Si(CH3)3、-CH2CH2Si(CH2CH3)3、-CH2CH2Si(CH3)2C(CH3)3、-CH2CH＝CH2、苄基、9-芴甲基、苯基、萘基、芴基；
更优选的所述R2为乙基、叔丁基、三氟甲基、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Si(CH3)3、苯基、苄基或9-芴甲基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲胺、三仲丁基硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷、氯化亚锡、氯化亚铁、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、双(三甲硅基)氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、二乙基锌、二异丁基氢化铝、异丙醇铝、异丙醇钠、叔丁醇铝、二异丙氨基锂、三氟化硼、肼、锌汞试剂、锌粉、铁粉、镁粉中的一种或几种，
优选的所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还加入络合物二茂铁反应。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自二甲亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种混合溶剂，优选二甲亚砜或四氢呋喃。
6.根据权利要求1～4中任意一项所述的方法，其特征在于：所述式A化合物与所述还原剂的摩尔比为1:1～10，优选1:1～3；所述式A化合物与所述二茂铁的摩尔比为1:0.1～1，优选1:0.1～0.5。
7.根据权利要求1～4中任意一项所述的方法，其特征在于，反应温度为0～50℃，优选10～30℃；反应时间为5～30h，优选5～20h。
8.根据权利要求1～4任意一项所述的方法，其特征在于，反应后处理用乙酸乙酯萃取，纯化水洗涤，并使用溶剂对浓缩物进行重结晶；
所述溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚。
9.一种合成S-(+)盐酸度洛西汀的方法，其特征在于，包括以下步骤，
1)采用权利要求1～4中任意一项所述的方法制备式B1化合物
所述式A1化合物与所述还原剂的摩尔比为1:1～10，优选1:1～3；所述式A1化合物与所述二茂铁的摩尔比为1:0.1～1，优选1:0.1～0.5；
2)将式B1化合物溶于溶剂中在氢化钠的作用下与1-氟萘反应，得到式C化合物
3)式C化合物溶于溶剂中，在氨基脱保护试剂作用下反应，得到度洛西汀
所述氨基脱保护试剂选自氢氧化钠、氢溴酸、四丁基氟化铵或四(三苯基膦)化钯。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，
步骤1)中所述溶剂选自二甲亚砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种混合溶剂，优选二甲亚砜或四氢呋喃；所述步骤1)的反应温度为0～50℃，优选10～30℃；反应时间为5～30h，优选5～20h；
步骤2)中所述溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇；所述步骤2)的反应温度为20～70℃，优选20～65℃；反应时间为6～15h，优选6～11h；
步骤3)中所述溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇；所述步骤3)的反应温度为10～70℃，优选20～50℃；反应时间为8～20h，优选12～15h。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671685A (zh) * 2002-07-24 2005-09-21 德古萨股份公司 用于制备3－羟基－(2－噻吩基)丙胺的方法
WO2010003942A2 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Krka, D.D. Novo Mesto Preparation of duloxetine and its pharmaceutically acceptable salts by the use of asymmetric transfer hydrogenation process

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1671685A (zh) * 2002-07-24 2005-09-21 德古萨股份公司 用于制备3－羟基－(2－噻吩基)丙胺的方法
WO2010003942A2 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Krka, D.D. Novo Mesto Preparation of duloxetine and its pharmaceutically acceptable salts by the use of asymmetric transfer hydrogenation process

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
时憧宇: "手性二茂铁基β-氨基醇的合成及其在催化硼氢化钠/碘对潜手性酮的不对称还原反应中的应用", 《河南大学学报（自然科学版）》 *

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