CN1671685A - 用于制备3－羟基－(2－噻吩基)丙胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过催化对映选择性氢化相应的酮而制备通式(I)的化合物的方法。尤其使用带有手性二胺和作为配体的手性二膦的钌催化剂。

Description

用于制备3-羟基-(2-噻吩基)丙胺的方法
技术领域
本发明涉及一种用于特定的α-杂芳基酮的对映选择性氢化的方法，特别地，发明涉及一种用于制备通式(I)化合物的方法。
发明背景
这类化合物常作为用于对映异构体-纯生物活性物质，举例来说Duloxetine的合成中的中间体。
Duloxetine，(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺氢氯化物，是一种用作抗抑郁剂和用于治疗小便失禁的药物。它抑制神经细胞对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再吸收。在EP-A-273 658、EP-A-457 559和EP-A-650 965中详细描述了Duloxetine的合成。
从2-乙酰基噻吩开始，在步骤A与二甲胺和甲醛进行氨甲基化反应(Mannich反应)。形成的3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮在步骤B依靠络合的氢化物还原成相应的醇1-羟基-1-(2-噻吩基)-3-二甲基氨基丙烷，醇然后在步骤C用碱金属氢化物和1-氟萘，任选在钾化合物存在下(见EP-A-650 965)，转化成萘基衍生物N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺。在最后的步骤D中氨基然后任选的在锌和甲酸混合物的存在下(EP-A-457 559)，通过与氯甲酸酯、优选为氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯反应进行脱甲基化，随后通过氨基甲酸酯的碱解形成N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。以氢氯化物形式存在的产物的(S)-(+)对映异构体就是想要得到的化合物Duloxetine。
由于在上述N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的合成中通常会形成外消旋物，因此特定措施对于(S)-(+)对映异构体的选择制备是必要的。例如，EP-A-457 559公开了在步骤B中通过氢化锂铝和手性配体的络合物进行的不对称还原。
上述合成方法的缺点是特别在步骤D，即脱甲基化。就此而论，任选与有毒的锌结合的高腐蚀性氯甲酸酯，用于药物合成的最后步骤中，同时释放出致癌的氯甲烷。因此必须随后使用复杂的分离和纯化步骤。因此将二甲基氨基转变成希望的单甲基氨基在早期的合成步骤中是想要得到的。Duloxetine的可选合成法通过(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的转换在最后的步骤中形成(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。
在EP-A-457 559的实施例1B中，描述了N-苯甲基-N-甲基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮转变为N-苯甲基-N-甲基-3-(β-羟基)-3-(2-噻吩基)丙胺的对映选择还原。但是，没有指出N-甲基-N-苯甲基-3-(β-羟基)-3-(2-噻吩基)丙胺是怎样脱苯甲基的。本申请的发明者进行的研究表明在溶剂如醇和乙酸中、传统的钯催化剂存在下，用氢进行的N-甲基-N-苯甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的转化不会得到想要的脱苯甲基的单甲基胺N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。
同时C＝O双键的催化对映选择性氢化已经成为有机化学中的标准反应。例如，GB2351735中公开了某些催化剂在特定的α-芳基甲基酮的还原中的使用。文献也给出了所谓的与钌结合的二膦配体和手性二胺在这种物质的还原中的使用。
然而已经发现一种特定的催化剂或一类催化剂不能在所有的氢化中都同样好的使用，而是必须分别研究每个还原问题中关于催化剂使用和条件。使用不但由配体和过渡金属组成的，而且正如上述案例中略述的，为保证充分地活性，需要两种不同的配体和过渡金属的催化剂进行氢化的情况下更是如此。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于特定的α-杂芳基酮的对映选择还原的方法。这种方法应该在已经考虑经济和生态方面的工业规模上操作尤其好，也就是说关于空时产率量、对映异构体超出量、稳定性和原材料成本或废物处理费用方面应该优于现有技术的传统方法。尤其是该方法应该适于以有利的方式提供作为用于Duloxetine制备中间体的特定的对映异构体富集的醇。
这个目的依照权利要求来达成。权利要求1涉及本发明的方法。从属权利要求描述了优选实施方案。权利要求12涉及在本发明中形成的特定的中间产物。
因此，在制备通式(I)的对映异构体富集的化合物的方法中：
Figure A0381759000081
其中R1和R2彼此是独立的，代表H、(C1-C8)-烷基，(C1-C8)-酰基、(C1-C8)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C8)-环烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C18)-杂芳基，或者基团R1和R2共同形成(C1-C8)-亚烷基桥，其中这些基团可以被一种或多种形成更多手性中心的(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基取代；
该方法包括对映选择性氢化通式(II)的化合物
Figure A0381759000082
其中R1和R2具有上面给出的含义，上述目的是依照发明以特别令人惊讶的并且无论如何也不能预知的方式通过使用用于氢化的包括对映异构体富集的二齿含磷配体、过渡金属和二胺，优选为手性二胺的催化剂而尤其方便达成地。通式(I)的对映异构体富集的醇可以借助于这些方法在很短的反应时间并且以高产率以及优异的对映异构体超出量来制备。如果在上述反应中使用其中R2代表COR1基团的化合物尤其是有利的。
本领域的技术人员可以将术语含磷配体理解为优选指二齿二膦或二亚磷酸盐，或它们的混合形式。在例如J.Am Chem.Soc.1994，116，4101、J.Org.Chem.1997，62，6012、Asymmetry 10(1999)，2129-2137、Asymmetry 10(1999)，4009中，也或者在增刊“催化的不对称合成”，Iwao Ojima，第二版，Wiley-VCH 2000以及其中引用的文献中描述了可以方便使用的含亚磷酸盐配体。在“催化的不对称合成”，Iwao Ojima，第二版，Wiley-VCH 2000中提及了可以作为二膦配体使用的配体。更多的概要发表在美国化学学会641系列专题讨论会(ACS Symposium Series 641)“有机合成中的还原，第2章：用于不对称氢化的手性钌(II)催化剂”，1996中。从中选出一些利于应用的配体列于下面的图1中。
图1：
(S，S)-BDPP
                     (R，R)-BICP        (R)-BIMOP                (R)-BIPHEMP
(SKEWPHOS)
Figure A0381759000102
                                                 Me-BPE：R＝Me
                                                 Et-BPE：R＝Et
(R)-BINAP                 (R，R)-BisP            i-Pr-BPE：R＝Me2CH   (S，S)-Chiraphos
(R，R)-CDP                   (S，S)-DIOP               (S，S)-DIPAMP                DuPhos
                                                                             (S，S)-Pyrphos
(R)-H8-BINAP               (S，S)-NORPHOS         (R，S，R，S)-Me-PennPhos
                                                                             (DEGUPHOS)
更适宜的化合物列于图2中。
图2：
(S，S)-RENORPHOS    (S，S，S，S)-RoPHOS    (R，R)-TBPC
(R)-MOC-BIMOP               (2S，4S)-BPPM         (R)-cy2-BIPHEMP            MalPHOS
使用选自包含如在Angew.Chem.2001，113，40-75及其中引用的文献；J.Org.Chem.1999，64，6907；Synthesis 1997，9，983-1006或Org.Lett.Vol.2，No.12，2000中描述的Deguphos、Binap、Phanephos、Norphos、DIOP、Duphos、Prophos、BDPP、BPPM、Malphos、Rophos或Basphos的组中的手性含磷配体尤其是有利的。在DE10100971中公开的化合物也可以同样好的使用。
特别适于用作亚磷酸盐配体的是在图3中列出的配体。
图3
Figure A0381759000113
(S，S)-BDPCH         (S，S)-BDPCP       (S，S)-BICPO           Ph-？GLUP
Ph-？GLUP-OH       (R，R，R)-spirOP  (s)-Cy，Cy-OxoProNOP      (S)-Cy，Cy-IndoNOP
作为二胺，原则上可以使用所有的在所考虑的催化剂中表现出足够的活性或选择性的手性1，2-二胺。适宜的二胺尤其是在“催化的不对称合成”，Iwao Ojima，第二版，Wiley-VCH 2000中提及的那些二胺。从中挑选了一些列于下面的图4中。
图4
     (S)-DAIPEN              (S，S)-DMDPEN           (S，S)-DPEN            R-1-NEA
Figure A0381759000122
使用选自包含DAIPEN、DPEN、DMDPEN、1，2-环己基二胺的组中的手性化合物，已经证明是尤其有利的。
作为过渡金属，原则上可以使用所有的在本领域的技术人员看来适宜用于特定的氢化问题的过渡金属。特别地，过渡金属选自包含以任何看起来适合这种目的的氧化态存在的Ru、Rh、Ir、Pd的组中。不同的平衡离子例如OTF-、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -或BF4 -或诸如此类的离子为了全部二胺、膦配体和过渡金属的络合物电荷平衡的目的可以混合。
那样得到的有利的催化剂具有结构V：
X为上面所指定的用于达到电中性的阴离子。优选的具有通式(VI)结构的配体
Figure A0381759000132
具有作为取代基R的(C3-C8)-环烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、甲氧基-(C7-C19)-芳烷基，其中膦或亚磷酸盐基团与手性碳骨架共价连接。对映异构体富集的胺配体以通式VII表示，
Figure A0381759000133
其中可以使用尤其适宜的C2对称的配体，如在“催化的不对称合成”，Iwao Ojima，第二版，Wiley-VCH 2000中列出的。
由配体/过渡金属络合物和相应的在下面表1中列出的二胺组成的催化剂尤其适合酮(II)的对映选择性氢化：
表1
  含磷催化剂     二胺
  (R)-Deguphos-RuCl2     1，2-乙二胺
  (R)-Deguphos-RuCl2     (R，R)-DPEN
  (R)-Deguphos-RuCl2     (R，R)-1，2-二氨基环己烷
  (R)-Deguphos-RuCl2     (R，R)-DAIPEN
  (R)-BINAP*-RuCl2     1，2-乙二胺
  (R)-BINAP*-RuCl2     (R，R)-DPEN
  (R)-BINAP*-RuCl2     (R，R)-1，2-二氨基环己烷
  (R)-BINAP*-RuCl2     (R，R)-DAIPEN
  (S)-DIOP-RuCl2     1，2-乙二胺
  (S)-DIOP-RuCl2     (R，R)-DPEN
  (S)-DIOP-RuCl2     (R，R)-1，2-二氨基环己烷
  (S)-DIOP-RuCl2     (R，R)-DAIPEN
  (S)-PhanePHOS-RuCl2     1，2-乙二胺
  (S)-PhanePHOS-RuCl2     (R，R)-DPEN
  (S)-PhanePHOS-RuCl2     (R，R)-1，2-二氨基环己烷
  (S)-PhanePHOS-RuCl2     (R，R)-DAIPEN
  (S)-BDPP-RuCl2     1，2-乙二胺
  (S)-BDPP-RuCl2     (R，R)-DPEN
  (S)-BDPP-RuCl2     (R，R)-1，2-二氨基环己烷
  (S)-BDPP-RuCl2     (R，R)-DAIPEN
  (R)-Norphos-RuCl2     1，2-乙二胺
  (R)-Norphos-RuCl2     (R，R)-DPEN
  (R)-Norphos-RuCl2     (R，R)-1，2-二氨基环己烷
  (R)-Norphos-RuCl2     (R，R)-DAIPEN
  (S，S)-BPPM-RuCl2     1，2-乙二胺
  (S，S)-BPPM-RuCl2     (R，R)-DPEN
  (S，S)-BPPM-RuCl2     (R，R)-1，2-二氨基环己烷
  (S，S)-BPPM-RuCl2     (R，R)-DAIPEN
  (R)-ProPhos-RuCl2     1，2-乙二胺
  (R)-ProPhos-RuCl2     (R，R)-DPEN
  (R)-ProPhos-RuCl2     (R，R)-1，2-二氨基环己烷
  (R)-ProPhos-RuCl2     (R，R)-DAIPEN
*)也包括TolBINAP和XylBINAP
配体名称以及配体图式的缩写，可参见Strem的Chemicals forResearch，Catalog No.19，2001-2003；Angew.Chem.2001，113，40[Lit.16]，也或者参见“Handbook of Chril Chemicals”，David J.Ager，MarcelDekker Inc.，1999。
采用原理上不同的两种方法变体进行对映选择催化氢化(用分子氢或通过转移氢化)是众所周知的。同样，本发明主题的方法也可以在分子氢的存在下或通过转移氢化进行。在现有技术中已经评价了两种类型的方法，并且这两种方法可以近似地使用(“C＝O和C＝N键的不对称转移氢化”，M.Wills等，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，2045；“手性钌络合物催化的不对称转移氢化”，R.Noyori等，Acc.Chem.Res.1997，30，97；“有机合成中的不对称催化”，R.Noyori，JohnWiley & Sons，New York，1994，p.123；“用于有机合成的过渡金属”，M.Beller，C.Bolm编著，Wiley-VCH，Weinheim，1998，Vol.2，p.97；“综合不对称催化”，编著：Jacobsen，E.N.；Pfaltz，A.；Yamamoto，H.，Springer-Verlag，1999)。
已经证实，在本发明的反应中如果碱存在则是有利地。优选的碱的使用取决于处理工艺和商业上的考虑。碱应该尽可能廉价，但是除此之外应该特别有效并且最重要的是不应该对如形成产物的对映异构体的纯度有任何负影响。就此而论，碱金属醇化物是有利地，例如甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾和异丙醇钾或者碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物。此外，有利的碱还有有机氮碱，例如吡啶、DMAP、三乙胺、Hünig碱、1，2-乙二胺、二苯撑二胺、1，2-二-(4-茴香基)-2-异丁基-1，2-乙二胺和1，2-二-(4-茴香基)-2-异丙基-1，2-乙二胺。
此外，足够量地使用这些碱是有利的。已经发现酸的残余明显影响本反应，一方面它们导致低产量，另一方面引起产物低的对映异构体富集。本领域的技术人员能够确定适宜的碱的足够超出量。碱的摩尔超出量相对使用的催化剂＞1000∶1是特别有利地，超出量＞100∶1是特别优选的，超出量＞20∶1是最特别优选的。因此上述的一种碱以10-50％的量加入到底物中，相对后者特别优选为5-10％，最特别优选为1-5％。
倘若所有的为本领域的技术人员所熟知的适合这个目的的溶剂对于依照发明的反应来说是惰性的，那么就可以使用它们。特别地，这些溶剂为醇，上面列出的醇化物的对应醇是有利地，例如含水的或非含水形式的甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。异丙醇和叔丁醇钾的混合物的使用是最特别优选的。
使用浓度相对于要氢化的底物为0.01-5摩尔％的包含二胺、过渡金属和含磷配体的氢化催化剂是有利的。使用催化剂的浓度在保证最佳可能的转化率的同时尽可能的低是特别优选的。特别优选使用催化剂的浓度为0.1-1摩尔％，最特别优选为0.1-0.5摩尔％。
本领域的技术人员原则上可以任意地选择反应过程中的温度，只要该温度下反应足够快并且保证选择反应。因此，反应优选在0～100℃之间的温度下进行，更优选在10～80℃，特别优选在20～60℃。
如果在分子氢的存在下进行氢化，那么应该调整氢压为1-200巴，优选2-100巴，特别优选为5-80巴。
本发明也提供了式III的环氨基甲酸酯。
Figure A0381759000161
它取决于反应条件，可以作为副产物或主产物在相应的氨基甲酸酯保护的酮的氢化过程中得到(DE10207586)，但是通过适当的水解转化成想要得到的脱保护的形式是有利地。
为了制备对映异构体富集的N-甲基-3-(1-羟基)-3-(2-噻吩基)丙胺，本领域的技术人员，通过将相应的酮溶解在醇中，并将氢化催化剂成分加入到混合物中，然后在适当的温度和适当的氢压下进行氢化。由于氢化催化剂的成分(二胺、过渡金属和含磷的配体)可以以不同的非对映异构体的和对映异构体的形式使用，这样在每种情况下形成的络合物相对于要氢化的底物来说也因此可以以所谓的匹配的或非匹配的结构存在，所以本领域的技术人员必须核对哪对对映异构体富集的二胺和对映异构体富集的膦配体在氢化催化剂中最适宜起作用。为了制备(S)-N-甲基-3-(1-羟基)-3-(2-噻吩基)丙胺，已经证明例如使用(S)-PhanePhos-RuCl2-(R，R)-DPEN络合物作为催化剂是适宜的。
(C1-C8)-烷基指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基、以及所有的价键异构体。
(C1-C8)-烷氧基指通过氧原子连到所指分子的(C1-C8)-烷基。
(C1-C8)-酰基指通过-C(＝O)官能团连到所指分子的(C1-C8)-烷基。
(C1-C8)-烷氧羰基指通过-O-C(＝O)官能团连到分子上的(C1-C8)-烷基。
(C6-C18)-芳基应理解为表示具有6～18个C原子的芳香基团。这里特别包括如苯基、萘基、蒽基、菲基和联苯基的一类基团。这些基团可以是被(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-卤烷基、OH、Cl、NH2、NO2单个取代或多个取代的。此外，基团可以包含一个或多个杂原子如N、O、S。
(C7-C19)芳烷基指通过(C1-C8)-烷基连在分子上的(C6-C18)芳基。
(C1-C8)-卤烷基是指用一个或多个卤原子取代的(C1-C8)-烷基。适宜的卤原子特别为氯和氟。
(C3-C18)-杂芳基在本发明的范围内指在环中包含杂原子如氮、氧或硫的3～18个C原子的五元环的、六元环的或七元环的芳香环体系。这种杂芳基特别是如1-、2-、3-呋喃基，1-、2-、3-吡咯基，1-、2-、3-噻吩基，2-、3-、4-吡啶基，2-、3-、4-、5-、6-、7-吲哚基，3-、4-、5-吡唑基，2-、4-、5-咪唑基，吖啶基，喹啉基，菲啶基，2-、4-、5-、6-嘧啶基。这些基团可以是被(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-卤烷基、OH、卤素、NH2、NO2、SH、S-(C1-C8)-烷基单个或多个取代的。
(C4-C19)杂芳烷基应理解为表示对应于(C7-C19)-芳烷基的杂芳香体系。
表达式(C1-C8)-亚烷基桥被理解为表示通过两个不同的C原子连在相应的分子上的(C1-C8)-烷基。这种基团可以是被(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-卤烷基、OH、卤素、NH2、NO2、SH、S-(C1-C8)-烷基或(C6-C18)-芳基单个或多个取代的。
(C3-C8)-环烷基被理解为表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。这种基团可以是被(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-卤烷基、OH、卤素、NH2、NO2、SH、S-(C1-C8)-烷基或(C6-C18)-芳基单个或多个取代的。
卤素为氟、氯、溴或碘。
所示的化学结构涉及所有可能的可以通过改变个别手性中心、轴或面的构象而得到的立体异构体，即其中包括所有可能的非对映异构体和所有的光学异构体(对映异构体)。
富集的对映异构体或对映异构体的富集指对映异构体在对映异构体的混合物中的存在量与它的光学对映体相比＞50％。
这里引用的说明书被认为是所公开专利的一部分。这个申请涉及通过在先申请DE10233724，其并入本文作为参考。特别地，它涉及公开Phanephos作为配体在本反应中的使用。所有的对于在DE10233724中提及的用于通式(III)的化合物的R2或X1和X2基的可能性这里可以同样应用。
具体实施方式
实施例1：(S)-3-N-乙氧羰基-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇
将4.9克(20.4mmol)的3-N-乙氧羰基-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮加入到100ml搅拌的Büchi高压釜中，后者被抽空。将18.4毫克(0.02mmol)的(R)-TolBINAP-RuCl2(1R，2R)-二苯基乙二胺与0.4ml(0.4mmol)的1M的叔丁醇钾溶液一起溶解在40ml的异丙醇中，搅拌15分钟后吸入高压釜。在用氢冲洗之后，以10巴的压力泵入氢，混合物在40℃下氢化2小时。反应混合物用硅藻土过滤，并通过蒸发浓缩。剩余5.8克淡黄棕色的油状物，通过HPLC可知其包含80.1％的想要得到的对映异构体富集的醇。转化率＞96％。在放置相当长的时间后，环氨基甲酸酯(III)的含量显著增加。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.15(t，CH3)，1.9(m，CH2)，2.85(s，N-CH3)，3.20(m，CH2)，4.0(q，O-CH2)，4.8(m，CH)，5.65(t，OH)，6.95(m，2H-芳族)，7.4(m，1H-芳族)。
实施例2：(S)-[(N-甲基)-4-(2-噻吩基)-四氢-2H-嗪-2-酮](环氨基甲酸酯III)
将50克(207.4mmol)的3-N-乙氧羰基-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮放置在1升搅拌的然后被抽空的高压釜中。将195毫克(0.2mmol)的(R)-TolBINAP-RuCl2(1R，2R)-二苯基乙二胺与2.2ml(2.2mmol)的1M的叔丁醇钾溶液一起溶解在450ml的异丙醇中，搅拌15分钟后吸入高压釜。在用氢冲洗之后，以10巴的压力泵入氢，混合物在40℃下氢化24小时。反应混合物用硅藻土过滤，并通过蒸发浓缩。剩余52克淡黄棕色的油状物，其在放置过程中会慢慢凝固。通过HPLC可知油状物包含＞80％的想要得到的化合物。将20克粗产品搅拌溶入异丙醇中并抽滤。将原材料从异丙醇中再结晶。可以得到6.7克(34％)的环氨基甲酸酯。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.18(m，CH2)，2.85(s，N-CH3)，3.35(m，CH2)，5.6(dd，O-CH)，7.0(m，1H-芳族)，7.15(m，1H-芳族)，7.55(m，1H)。
实施例3：
将4.9克(20.4mmol)的3-N-乙氧羰基-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮放置在100ml搅拌的然后被抽空的Büchi高压釜中。将4.9毫克(0.51mmol)的(S)-Phanephos-RuCl2(1R，2R)-二苯乙烯二胺与0.8ml(0.8mmol)的1M叔丁醇钾溶液一起溶解在40ml的异丙醇中，搅拌15分钟后吸入高压釜。在用氢冲洗之后，以10巴的压力泵入氢，反应混合物在40℃下氢化2小时。反应混合物用硅藻土过滤，并将滤出液通过蒸发浓缩。剩余4.1克淡黄棕色的油状物，通过HPLC可知含有93.4％的对映异构体富集物。
单甲基醇可以依照在申请DE10207586中描述的已知方法从对映异构体富集的醇或环氨基甲酸酯脱除保护基团后得到＞99％的对映异构体富集物。

Claims (12)

1.一种制备通式(I)的对映异构体富集的化合物的方法：
其中R1和R2彼此独立地代表H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-酰基、(C1-C8)-烷氧羰基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C8)-环烷基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C6-C18)-芳基、((C1-C8)-烷基)1-3-(C3-C18)-杂芳基，或者基团R1和R2一起形成(C1-C8)-亚烷基桥，而且这些基团可以由一种或多种形成另外手性中心的(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基取代；
该方法使用包括对映异构体富集的二齿含磷配体、过渡金属和二胺的催化剂对映选择性氢化通式(II)的化合物：
其中，R1和R2的含义与上述相同。
2.依照权利要求1的方法，其特征在于使用的手性含磷配体选自Deguphos、Binap、Phanephos、Norphos、DIOP、Duphos、Prophos、BDPP、BPPM、Malphos、Rophos和Basphos。
3.依照权利要求1的方法，其特征在于作为二胺使用的手性化合物选自DIAPEN、DPEN、DMDPEN和1，2-环己基二胺。
4.依照权利要求1的方法，其特征在于作为过渡金属使用的金属选自Ru、Rh、Ir和Pd。
5.依照前述权利要求之一的方法，其特征在于氢化在分子氢存在下或通过转移氢化进行。
6.依照前述权利要求之一的方法，其特征在于氢化在碱存在下进行。
7.依照权利要求6的方法，其特征在于使用的碱的摩尔量相对于催化剂大于10∶1。
8.依照前述权利要求之一的方法，其特征在于氢化在选自含水的或非含水形式的甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇的溶剂中进行。
9.依照前述权利要求之一的方法，其特征在于所用包含二胺、过渡金属和含磷配体的催化剂的浓度为0.1-0.5摩尔％。
10.依照前述权利要求之一的方法，其特征在于氢化过程中的温度为0～100℃，更优选为10～80℃，特别优选为20～60℃。
11.依照前述权利要求之一的方法，其特征在于在用分子氢氢化的情况下，氢压调整为1-200巴，优选为2-100巴，特别优选为5～80巴。
12.通式III的环氨基甲酸酯。
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