CN1678562A - 氨基醇的对映选择性氢化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于对映选择性制备式(I)的氨基醇的方法,其中R1、R2和n具有所给出的含义。
Description
本发明涉及一种用于对映选择性制备式I的氨基醇的方法,
其中
R1表示未被取代的或被R3和/或R4单或多取代的饱和、不饱和或芳香性碳环或杂环基团,
R2表示具有1-20个C原子的烷基或者H,
R3、R4各自独立地表示H、具有1-20个C原子的烷基或烷氧基、芳基、芳氧基或COOR2、F、Cl、Br、OH、CN、NO2、N(R2)2或者NHCOR2,
以及
n表示0、1、2或3,
该方法通过在非外消旋催化剂存在下对映选择性氢化式II的氨基酮来制备,
其中
R1、R2和n具有上面所给出的含义,其特征在于所述催化剂是过渡金属配合物,其中过渡金属与手性二膦配体A配合
其中
R5、R6、R7和R8各自独立地表示H、具有1-20个C原子的烷基或烷氧基、芳基、芳氧基或F、Cl、Br、N(R2)2或者NHCOR2,
R9和R10各自独立地表示
或环己基,
R11表示H、具有1-20个C原子的烷基或烷氧基、芳基、芳氧基或SO3Na、COOR12、F、Cl、N(R12)2或者NHCOR12,
R12表示具有1-20个C原子的烷基或H,
以及
m表示0、1、2或3,
或者与B配合
其中
Y表示OH、P(环己基)2、P(3,5-二甲基苯基)2或P(C(CH3)3)2,
Z表示H或P(苯基)2,
Q表示PPh2、P(环己基)2、P[3,5-双(三氟甲基)苯基]2、P(4-甲氧基-3,5-二甲苯基)2或P(C(CH3)3)2,
以及
Ph表示苯基、邻、间或对甲基苯基或二甲基苯基。
在式A化合物中,R9和R10优选表示
或环己基。
特别优选的是式A1化合物
其中Ph具有上面所给出的含义,X表示H、烷基、O(烷基)、Cl、或F,R′表示烷基O(烷基)或F。特别优选的是式A3化合物,其中Ph表示苯基,X表示H,R′表示OCH3。
优选的式A化合物是对称的。
式II化合物优选以酸加成盐的形式使用,其中尤其是强酸的酸加成盐例如氢卤酸、甲基、对甲苯或苯磺酸、高氯酸、硫酸或者磷酸,另外乙酸、甲酸或丙酸也是适宜的。特别优选的是式II化合物与硫酸或盐酸的酸加成盐。利用式II化合物的酸加成盐得到式I化合物的酸式加成盐,向其中通过加入强碱例如碱金属碳酸盐或氢氧化物可以释放出游离碱。
因此,本发明尤其涉及一种制备式I化合物、尤其是其中n表示1的式I化合物的旋光活性形式、以及盐、水合物和溶剂化物例如醇化物的方法。
优选地,本发明促进了旋光芳基-取代的3-单烷基氨基丙醇的合成,它适合用作抗抑郁药制备过程中的中间体。
特别地,本发明使得可以通过简单的方式由3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮制备得到对映体纯的或者对映体富集的(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇成为可能。类似地,通过简单的方式由3-甲氨基-1-苯基-1-丙酮可以制备得到对映体纯的或者对映体富集的(S)-3-甲氨基-1-苯基-1-丙醇。
将外消旋醇进行裂解使得能够自然地得到最高产率为50%的所需3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇对映异构体(例如参见Chirality2000,12,26或EP 650965)。
J.Labelled Compd.Radiopharm.1995,36(3),213和Tetrahedron Lett.1990,31(49),7101描述了(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的不对称合成方法。然而,这两种合成路线均要求进一步转化或者化学计量使用手性试剂。而与此相反,本文所描述的本发明方法可以得到具有高度选择性和收率的终产物的所需对映异构体,并且不需进一步转化。
通常认为3-氨基酮的均相氢化存在一定问题,因为在大多数情形下得到的是消除产物而不是所需醇(J.Organomet.Chem.1982,232,C17或Synlett,1997,1306)。在本发明方法中,这种消除反应被证明是次要的(消除产物的比例低于2%)。
制备3-氨基醇的类似方法描述在Synlett1991,689中,但是类似化合物被还原得到的是具有相当差的对映选择性的相应醇。尽管在Org.Lett.2000,2(12),1749中使用了均相钌催化剂,使得3-二甲基-氨基酮的氢化反应中的醇具有同样良好的选择性,但是与本发明方法相反,为了得到所需的(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇或(S)-3-甲氨基-1-苯基-1-丙醇,随后需要进行复杂的脱甲基化。在这里,形成毒性致癌的甲基氯被认为是特别不利的。
因此,本发明目的在于寻找一种制备特别是可用作药物合成中间体的化合物的方法,这种方法不存在上述缺点。
已经发现,通过在手性、非外消旋过渡金属催化剂存在下对映选择性氢化式II化合物可以制备得到式I化合物及其盐,式I化合物及其盐是药物、特别是那些例如对中枢神经系统具有活性的药物的制备中的重要中间体。
在上下文中,除非另有说明,基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12、Q、Y和Z以及指数m和n具有通式I、II、A和B中所指定的含义。如果它们在通式中不止出现一次,那么各基团的含义各自独立。
在上述通式中,烷基具有1-20个C原子,优选具有1-6、尤其是1、2、3或4个C原子。烷基优选表示甲基或乙基,以及丙基、异丙基,还有丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
R1优选为未被取代或者被R3和/或R4取代的芳香性碳环或杂环基。该基团可以是单环或多环,优选为单环或双环,尤其优选为单环。
R1特别优选未被取代。
如果R1表示碳环基,该基团优选为例如苯基、邻-、间-、对-甲苯基、邻-、间-、对-羟基苯基、邻-、间-、对-甲氧基苯基、邻-、间-、对-氟苯基。
如果R1表示杂环基,该基团适宜地优选为例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基,还优选为1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1,4]噁嗪基,还优选1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2,1,3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基可以被部分或完全氢化。所用杂环基还可以是例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、还优选为2,3-亚甲二氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2,3-亚乙二氧基苯基、3,4-亚乙二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2,3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2,3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或者3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-6-或-7-基、还优选2,3-二氢苯并呋喃基或2,3-二氢-2-氧代-呋喃基。
所述杂环基还可以被R3和/或R4取代。
R1尤其优选表示苯基或2-噻吩基。
R2优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基,但是特别优选为甲基。
R3和R4各自独立地表示H、甲基,特别是H。
R5和R6优选表示H、烷基、O-烷基、Cl或F。
另外还优选的是其中R5和R6一起形成环系的式A化合物。
R7和R8优选表示H。
R11优选为H或甲基,特别是甲基。
R12优选为甲基或乙基。
n优选为0或1,特别是1。
m优选为1。
芳氧基优选表示例如苯氧基、邻-、间-或对-甲苯氧基、邻-、间-或对-羟基苯氧基、邻-、间-或对-甲氧基苯氧基、邻-、间-或对-氟苯氧基。
芳基优选表示例如苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-氟苯基。
优选使用的是式A的手性配体。
Ph表示苯基、2-、3-或4-甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基。
Ph优选表示苯基、4-甲苯基或3,5-二甲基苯基,其中特别优选4-甲苯基。
Y优选表示P(C(CH3)3)2。
Z优选表示H。
Q优选表示P(苯基)2。
优选的是其中Z为H并且Y为P(C(CH3)3)2的式B的手性配体。此外还优选的是其中Z为P(苯基)2且Y为OH的式B的配体。
此外还优选其中基团Q和Y为下列组合的式B的配体:
Q=PPh2;Y=P(环己基)2
Q=PPh2;Y=P(叔丁基)2
Q=P(环己基)2;Y=P(环己基)2
Q=PPh2;Y=P(3,5-二甲基苯基)2
Q=P[3,5-双(三氟甲基)苯基]2;Y=P(环己基)2
Q=P(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)2;Y=P(3,5-二甲基苯基)2
Q=P[3,5-双(三氟甲基)苯基]2;Y=P(3,5-二甲基苯基)2
Q=P(环己基)2;Y=P(叔丁基)2
Q=P(叔丁基)2;Y=P(3,5-二甲基苯基)2
根据本发明的方法尤其适合用于制备醇(S)-3-甲氨基-1-苯基-1-丙醇或(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,它们可进一步有利地转化为活性成分度洛西汀、氟西汀、托莫西汀和LY227942。
式I化合物具有一个或多个手性中心,因而可能存在不同的立体异构形式。本发明的式I包涵所有的这些形式。
术语“对映选择性制备”是指通常制备得到一种含有式IA化合物
和式IB化合物的混合物作为反应产物的方法
其中R1、R2和n具有前面所给出的含义,其中该混合物不是外消旋的,优选仅含有微量不希望的对映异构体,这取决于所用催化剂的手性和选择性。在此情形下,在本文上下文中适宜地优选一种制备对映体纯的式IA或IB化合物的方法。优选对映体纯的式IA化合物的制备方法。
特别地,已经发现可以使用对映体纯的含有膦A或B的铑-膦配合物氢化式II化合物从而得到对映体纯或对映体富集的式I化合物。
本发明还涉及一种制备式I化合物的方法,其特征在于所述手性、非外消旋催化剂是含有一种或多种选自铑、铱、钌和钯的金属或其盐的对映体富集的过渡金属配合物。特别优选使用含有铑和铑盐的过渡金属配合物。
特别优选的是含有硫酸根、氯离子、甲磺酸根、甲苯磺酸根、六氯锑酸根、六氟锑酸根或者三氟甲磺酸根作为阴离子的过渡金属盐。
优选使用对映体纯的过渡金属配合物。
在上下文中,术语“对映体纯”表示对映体纯度为>90%ee,优选为>92%ee,特别是>99%ee。
根据催化剂中配体的(R)-或(S)-对映异构体的选择,可以得到过量的(R)-或(S)-对映异构体。
特别优选下面的配体:
(S)-BINAP:
(S)-TolBINAP:
其中Tol表示4-甲基苯基。特别优选(S)-TolBINAP。
用于制备该手性配合物的起始化合物优选为下述化合物,例如[Rh(COD)2]OTf(环辛二烯基铑三氟甲磺酸盐)、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(COD)2]BF4、[Ir(COD)Cl]2、[Ir(COD)2]BF4、[Rh(NBD)Cl]2(降冰片二烯基铑盐酸盐)、[Rh(乙烯)2Cl]2、RhX3·nH2O,其中X表示Cl、Br或I或者[Ru(COD)Cl2]x。优选为[Rh(COD)Cl]2。
其它优选的铑配合物含有一种下述的阴离子:
Cl、Br、I、PF6、[PF3(C2F5)3]、SbF6、BF4、C1O4、BPh4、四(3,5-双-三氟甲基苯基)硼酸根、OOCCH3、OOCCF3、OOCH、OOCCH2CH3、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根
以及
二乙基醚或者下面的不饱和化合物:
1,5-环辛二烯、环辛烯、2,5-降冰片二烯(norbonadiene)、降冰片烯。
另外,式II化合物以及用于制备它的起始原料通过描述在现有文献中的已知方法制备得到(例如标准著作,如Houben-Weyl,Methodender organischen Chemie[有机化学方法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart),确切来讲所述方法在适合于所述反应的已知条件下进行。还可以使用本领域已知的在此没有详细提及的各种变型。
如果需要的话,该起始原料还可以就地形成而不用由反应混合物中分离出来,而直接将其进一步转化为式I化合物。
适宜的溶剂有例如水、烃类、例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯;氯代烃类,例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷;醇类,例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇;醚类,例如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷;二醇醚,例如PEG、乙二醇单甲醚或单乙醚,乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚);酮类,例如丙酮、甲乙酮或丁酮;酰胺类,例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF);腈类,例如乙腈;亚砜类,例如二甲亚砜(DMSO);二硫化碳;硝基化合物,例如硝基甲烷或硝基苯;酯类,例如乙酸甲酯或乙酸乙酯,如果需要的话还包括所述溶剂与另一种溶剂的混合物或者与水的混合物。特别优选的是烃类与醇类的混合物,特别是甲醇和甲苯的混合物。
特别优选的是,在该方法中氢化在一种或多种醇类特别是甲醇存在下进行。
对映选择性氢化的反应时间为几分钟至14天,这取决于所使用的条件,反应温度为0-200℃,通常是10-150℃,优选为20-130℃,尤其为20-70℃。催化剂/底物比例通常为1∶10,000至1∶20,优选为1∶5000至1∶50,特别优选为1∶2000至1∶100。那么反应时间为例如0.1-30小时,优选为3-20小时。氢化反应优选在1-250巴、优选3-210巴、尤其120-200巴的氢气压下进行。
所述反应优选在无氧的反应条件下进行。
为了纯化式I化合物,在氢化之后进行结晶是比较有利的。在该情形中,尤其是在其中R1表示2-噻酚基、R2表示甲基的情形中,可以获得特别高的对映异构体过量(enantiomeric excess),而同时收率没有明显降低。
本发明此外还涉及式I化合物用作合成药物的中间体的用途。相应的药物在例如J.Labelled Compd.Radiopharm.1995,36(3),213中有提及。
本发明此外还涉及式I化合物用作合成对中枢神经系统具有活性的药物的中间体的用途。
在上下文中,所有的温度单位为℃,压力单位为巴。
实施例:
所有的反应是在惰性条件(也就是无水和无氧反应条件)下进行的。
1.催化剂/底物溶液的制备
实施例1:
将51.4mg[Rh(COD)Cl]2溶解于5ml甲苯的混合物溶剂中,加入由5ml甲苯和1.1当量的(S)-(-)-2,2′-双(二对甲苯基膦基)-1,1′-联萘组成的溶液。
2.取样分析
将对映异构体过量的氢化产物在手性HPLC相上进行测定。
实施例2:
在钢制高压釜中,将5.3mg二氯双(1,5-环辛二烯基)二铑(I)和17.2mg(S)-(-)-2,2′-双(二对甲苯基膦基)-1,1′-联萘加入至8.23g3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮中,并向该混合物中加入50ml甲醇和50ml甲苯。反应器密封之后,依次通过充入氮气和氢气将氧气从反应器中排空。反应器中充满55巴氢气并温热至50℃。通过高压釜的压力下降情况监测反应过程。15小时后反应完成。
得到的所需醇的对映异构体过量为92.8%ee。
实施例3:
将由实施例2得到油状残余物放入300ml水中,用二氯甲烷萃取三次,每次250ml,弃去有机相。接着再向水相中加入250ml二氯甲烷,使用41.0g 32%氢氧化钠溶液调节pH至14,分离两相。有机相除去溶剂。将所得到的油状物溶解于55℃的320g MTB乙醚/甲苯混合物中,加入2.5g活性碳,趁热过滤。待该基本无色溶液慢慢冷却至室温之后,用少量晶种为该反应溶液种晶,同时在-15℃冷却16小时。抽吸过滤析出的晶体,真空干燥,得到所需的(S)-N-甲基-3-羟基-3(2-噻吩基)丙胺,ee值为>99%。
实施例4:
在钢制高压釜中称量入18.93g(92mmol)3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮,加入90ml甲醇,通过注入7巴的氮气三次然后再减压使该混合物呈惰性。在Schlenk试管中称量入10.8mg(0.022mmol)二氯双(1,5-环辛二烯基)二铑(I)和32.5mg(0.051mmol)(S)-BINAP,然后在氩气保护下溶解于18ml甲苯中。将该溶液使用套管在氮气流中转移入高压釜中。然后向高压釜中充气三次,每次充入10巴的氢气,然后减压。
高压釜加热至50℃,待达到该温度后将内压调节至120巴的氢气。7小时后,氢气消耗停止,终止反应,分析所得到的反应溶液。
产物转化率:98%;产物中的对映异构体过量:94%。
实施例5:
在钢制高压釜中称量入495g(2.4mol)3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮,加入2.31甲醇和0.41甲苯,通过注入7巴的氮气三次然后再减压使该混合物呈惰性。在Schlenk烧瓶中称量入297mg(0.60mmol)二氯双(1,5-环辛二烯基)-二铑(I)和900mg(1.325mmol)(S)-TolBINAP,然后在氩气保护下溶解于80ml甲苯中。将该溶液使用套管在氮气流中转移入高压釜中。然后向高压釜中充气三次,每次充入10巴的氢气,然后减压。
高压釜加热至50℃,待达到该温度后将内压调节至60巴的氢气。8小时后,氢气消耗停止,终止反应,分析所得到的反应溶液。
产物转化率:>99%;产物中的对映异构体过量:92%。
实施例6:
在钢制高压釜中称量入16.46g(80mmol)3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮,加入75ml甲醇,通过注入7巴的氮气三次然后再减压使该混合物呈惰性。在Schlenk试管中称量入5.2mg(0.011mmol)二氯双(1,5-环辛二烯基)-二铑(I)和15.2mg(0.022mmol)(S)-TolBINAP,然后在氩气保护下溶解于15ml甲苯中。将该溶液使用套管在氮气流中转移入高压釜中。然后向高压釜中充气三次,每次充入10巴的氢气,然后减压。高压釜加热至50℃,待达到该温度后将内压调节至120巴的氢气。11小时后,氢气消耗停止,终止反应,分析所得到的反应溶液。
产物转化率:>99%;产物中的对映异构体过量:92%。
Claims (14)
1.用于对映选择性制备式I的氨基醇的方法,
其中
R1表示未被取代的或被R3和/或R4单或多取代的饱和、不饱和或芳香性碳环或杂环基团,
R2表示具有1-20个C原子的烷基或者H,
R3、R4各自独立地表示H、具有1-20个C原子的烷基或烷氧基、芳基、芳氧基或COOR2、F、Cl、Br、OH、CN、NO2、N(R2)2或者NHCOR2,
以及
n表示0、1、2或3,
该方法通过在非外消旋催化剂存在下对映选择性氢化式II的氨基酮来制备,
其中
R1、R2和n具有上面所给出的含义,其特征在于所述催化剂是过渡金属配合物,其中过渡金属与手性二膦配体A配合
其中
R5、R6、R7和R8各自独立地表示H、具有1-20个C原子的烷基或烷氧基、芳基、芳氧基或F、Cl、Br、N(R2)2或者NHCOR2,
R9和R10各自独立地表示
或环己基,
R11表示H、具有1-20个C原子的烷基或烷氧基、芳基、芳氧基或SO3Na、COOR12、F、Cl、N(R12)2或者NHCOR12,
R12表示具有1-20个C原子的烷基或H,
以及
m表示0、1、2或3,
或者与B配合
其中
Y表示OH、P(环己基)2、P(3,5-二甲基苯基)2或P(C(CH3)3)2,
Z表示H或P(苯基)2,
Q表示PPh2、P(环己基)2、P[3,5-双(三氟甲基)苯基]2、P(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)2或P(C(CH3)3)2,
以及
Ph表示苯基、邻、间或对甲基苯基或二甲基苯基。
2.根据权利要求1的方法,其中R1表示苯基或2-噻吩基。
3.根据权利要求1或2的方法,其中R2表示甲基、乙基、正丙基或异丙基。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的方法,其中n表示1。
5.根据权利要求1的方法,该方法用于制备(S)-3-甲氨基-1-苯基-1-丙醇或(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇或其酸加成盐。
6.根据权利要求1-5中一项或多项用于制备式I化合物的方法,其特征在于所述手性、非外消旋催化剂是含有一种或多种选自铑、铱、钌和钯的金属或其盐的过渡金属配合物。
7.根据权利要求1-6中一项或多项用于制备式I化合物的方法,其特征在于所述手性、非外消旋催化剂是含有铑或其盐的过渡金属配合物。
9.根据权利要求7或8的方法,其特征在于所用的手性二膦配体是(S)-(-)-2,2′-双(二对甲苯基膦基)-1,1′-联萘或(S)-(-)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘。
10.根据权利要求1-9中一项或多项用于制备式I化合物的方法,其特征在于反应温度为0-200℃。
11.根据权利要求1-10中一项或多项用于制备式I化合物的方法,其特征在于催化剂/底物比例为1∶5000至1∶50。
12.根据权利要求1-11中一项或多项用于制备式I化合物的方法,其特征在于氢化反应在1-200巴的氢气压力下进行。
13.根据权利要求1-12中一项或多项用于制备式I化合物的方法,其特征在于氢化反应是在醇的存在下进行的。
14.根据前述权利要求中一项或多项用于制备式I化合物的方法,其特征在于所述手性、非外消旋催化剂是含有硫酸根、氯离子、溴离子、碘离子、PF6、BF4、甲磺酸根、甲苯磺酸根、六氯锑酸根、六氟锑酸根或者三氟甲基磺酸根作为阴离子的过渡金属配合物。
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