JPH0570412A - 光学活性なβ−アミノアルコールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 光学活性な３−アミノ−１−フェニルプロパ
ノール類を効率よく製造する。 【構成】 １−フェニル−３−アミノプロパノン類の鉱
酸塩を不斉水素化するにあたり、触媒として使用する金
属錯体化合物における配位子として光学活性Ｎ−置換−
２−ジアリールホスフィノメチル−４−ジシクロヘキシ
ルホスフィノピロリジン類を用いることにより、光学活
性な３−アミノ−１−フェニルプロパノール類の鉱酸塩
を効率よく製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品製造中間体として
有用な光学活性な３−アミノ−１−フェニルプロパノー
ル類の鉱酸塩の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に光学活性な［Ｒ］−（−）−３−
アリールオキシ−３−フェニルプロピルアミン類はラセ
ミ体よりも優れた薬理作用を有することが知られてい
る。３−アリールオキシ−３−フェニルプロピルアミン
類は３−アミノ−１−フェニルプロパノール類より容易
に製造出来、光学活性な３−アミノ−１−フェニルプロ
パノール類を用いれば、光学活性な３−アリールオキシ
−３−フェニルプロピルアミン類が製造出来ることは公
知である（Ｙ．Ｇａｏ，Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，４０８１（１９８
８））。

【０００３】光学活性な３−アミノ−１−フェニルプロ
パノール類の製造方法としては従来以下に記述する方法
等が知られている。桂皮アルコールをいわゆるシャープ
レス酸化して光学活性な２，３−エポキシ桂皮アルコー
ルとし、これをＲｅｄ−Ａｌで還元して１，３−ジオー
ルとし、１位をメシル化後、アミンと反応させることに
よる方法（Ｙ．Ｇａｏ，Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，４０８１（１９８
８））。３−クロロプロピオフェノンを触媒として光学
活性なオキシアゾボロリジンの存在下ボラン還元して光
学活性な３−クロロ−１−フェニルプロパノールとし、
ヨウ化ソーダで処理後、アミンと反応させる方法（Ｅ．
Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，Ｇ．Ａ．Ｒｅｉｃｈａｒｄ，Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３０，５２０７（１９８
９））。３−フェニル−３−オキソプロピオン酸エステ
ルを発酵法により光学活性な３−ヒドキシ−３−フェニ
ルプロピオン酸エステルとし、アミド化後、還元する方
法（Ａ．Ｋｕｍａｒ，Ｄ．Ｈ．Ｎｅｒ，Ｓ．Ｙ．Ｄｉｋ
ｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３２，１９
０１（１９９１））。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記の
方法は触媒としての光学活性体の効率が悪かったり、高
価な光学活性体を多量に必要としたり、高価な還元剤を
試薬として多量に使用している等の問題点を有してい
て、工業的製造法として適しているとは考えられない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
［１］

【０００６】

【化５】

【０００７】（式中 Ｐｈはフェニル基であり、Ｒ^１、
Ｒ^２はそれぞれ異なるか又は同一である、水素原子、炭
素数１〜４である低級アルキル基又はベンジル基を表わ
す）で表わされる１−フェニル−３−アミノプロパノン
類の鉱酸塩を、不斉水素化するにあたり、触媒として使
用する金属錯体化合物における配位子として、一般式
［２］

【０００８】

【化６】

【０００９】又は、一般式［２’］

【００１０】

【化７】

【００１１】（式中、Ｒ^３は水素原子、−ＣＯＲ’、−
ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＨＲ”’であり、Ｒ’、Ｒ”及び
Ｒ”’，は、それぞれアルキル基又はアリール基を表わ
し、Ｒ^４は低級アルキル基、アルコキシ基、ジアルキル
アミノ基から選ばれた置換基の１〜３個を有していても
よいフェニル基、Ｒ^５はシクロヘキシル基を表わす）で
表わされる光学活性ホスフィノピロリジン化合物を配位
子として用い不斉水素化を行ったところ、高効率的に、
光学純度の高い一般式［３］

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中のＰｈ、Ｒ^１、Ｒ^２は前記の意味を
有し、※は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性な
３−アミノ−１−フェニルプロパノール類の鉱酸塩を製
造しうることを見いだし本発明を完成した。

【００１４】本発明で使用する前記一般式［２］又は
［２’］で表わされる光学活性ピロリジンビスホスフィ
ン化合物において、式中のＲ^３は水素原子、−ＣＯ
Ｒ’、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＨＲ”’であり、Ｒ’、
Ｒ”及びＲ”’は、それぞれアルキル基 又はアリール
基であり、アルキル基の例としてはＣ_１〜Ｃ_６のアルキ
ル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等があげられ、アリール基の例として、フェニル
基、ピリジル基があげられる。これらのアルキル基又は
アリール基は、置換基として弗素や塩素のハロゲン原
子、水酸基、アルキル基、アミノ基又はアルコキシ基な
どを有することができる。Ｒ^４は、低級アルキル基、ア
ルコキシ基、ジアルキルアミノ基から選ばれた置換基の
１〜３個を有していてもよいフェニル基であり、例え
ば、フェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、２−
メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジ
メチル−４−メトキシフェニル、２−トリル、４−トリ
ル、３，５−ジメチルフェニル基があげられる。Ｒ^５は
シクロヘキシル基である。

【００１５】本発明に係る前記一般式［２］又は
［２’］で表わされる光学活性ピロリジンビスホスフィ
ン化合物の具体的な例としては、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ジフェニルホスフ
ィノメチル−４−ジシクロヘキシルホスフィノピロリジ
ン、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−ジフェニルホ
スフィノメチル−４−ジシクロヘキシルホスフィノピロ
リジン、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−メチルカルバモイル−２
−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジシクロヘキシル
ホスフィノピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−メトキシ
カルボニル−２−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジ
シクロヘキシルホスフィノピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）
−Ｎ−フェノキシカルボニル−２−ジフェニルホスフィ
ノメチル−４−ジシクロヘキシルホスフィノピロリジ
ン、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メチルカルバモイル−２−ジ
フェニルホスフィノメチル−４−ジシクロヘキシルホス
フィノピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−メチルカルバ
モイル−２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフ
ィノメチル−４−ジシクロヘキシルホスフィノピロリジ
ン、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−ビス（２−メトキシフェニル）ホスフィノメチ
ル−４−ジシクロヘキシルホスフィノピロリジン、（２
Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
ビス（３−メトキシフェニル）ホスフィノメチル−４−
ジシクロヘキシルホスフィノピロリジン、（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ビス
（４−メトキシフェニル）ホスフィノメチル−４−ジシ
クロヘキシルホスフィノピロリジン、（２Ｓ，４Ｓ）−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ビス（４−ジ
メチルアミノフェニル）ホスフィノメチル−４−ジシク
ロヘキシルホスフィノピロリジン等を挙げることが出
来、これらの化合物は、本発明者らが先に特許出願した
方法（特開昭６４−１９０８５、特開平２−１３１４９
３）により製造することが出来る。

【００１６】本発明で用いる触媒は、前記一般式［２］
又は［２’］で表わされる光学活性ピロリジンビスホス
フィン化合物を配位子とするロジウムなどの金属錯体で
あり、このものは、例えば、光学活性ピロリジンビスホ
スフィン化合物と、１価のロジウムのオレフィン錯体と
から容易に調製することができる。１価のロジウムのオ
レフィン錯体としては、例えば、ロジウム−１，５−シ
クロオクタジエン−クロル錯体、ロジウム−１，５−シ
クロオクタジエン−テトラフルオロホウ酸錯体、ロジウ
ム−１，５−シクロオクタジエン−ヘキサフロロリン酸
錯体、ロジウム−ノルボルナジエン−クロル錯体を挙げ
ることができる。触媒の調製は、反応系内に直接光学活
性ピロリジンビスホスフィン化合物とロジウムのオレフ
ィン錯体とを加えてもよく、光学活性ピロリジンビスホ
スフィン化合物とロジウムのオレフィン錯体を不活性溶
媒中で配位させて触媒を調製したものを使用することも
できる。さらには、上記触媒調製時に、不活性ガス雰囲
気下、トリフロロ酢酸銀、トリフロロ酢酸テトラブチル
アンモニウム、パーフロロプロピオン酸テトラブチルア
ンモニウム、クロロジフロロ酢酸テトラブチルアンモニ
ウム等の塩を加えて、新たな錯体としたものも使用でき
る。ロジウムと光学活性ピロリジンビスホスフィン化合
物の比は１対０．５〜５であり、好ましくは１対１〜２
である。

【００１７】使用する配位子である光学活性ピロリジン
ビスホスフィン化合物の２，４位の配位により、水素化
して得られる化合物の配位が決定され、前記一般式
［２］で表わされる立体配位が（２Ｓ，４Ｓ）の配位子
を用いれば（Ｒ）体が得られ、一般式［２’］で表わさ
れる立体配位が（２Ｒ，４Ｒ）の配位子を用いれば
（Ｓ）体が得られる。

【００１８】本発明の方法によって不斉水素化される前
記一般式［１］で表わされる１−フェニル−３−アミノ
プロパノン類において、Ｐｈはフェニル基である。
Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ異なるか又は同一である、水素原
子、炭素数１〜４である低級アルキル基又はベンジル基
であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ベンジル基を挙げることが出来る。１−フェニル
−３−アミノプロパノン類の鉱酸塩は例えば、特開平２
−２１８６６１の方法や、本発明者らが新たに開発した
方法（参考例に記述）により容易に製造できる。

【００１９】ロジウムと１−フェニル−３−アミノプロ
パノン類［１］の鉱酸塩のモル比は１対１００〜１，０
００，０００であり、還元速度、光学純度を勘案しその
割合を選択する。本反応で用いる１−フェニル−３−ア
ミノプロパノン類［１］の鉱酸塩を構成する鉱酸は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸等を挙げることが出来、好ましく
は塩酸である。

【００２０】本反応で使用する溶媒はメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、又
は水とアルコール類の混合溶媒が好ましい。不斉水素化
は 水素圧１〜１５０気圧、温度０〜１５０℃、時間
０．５〜１００時間で行うことが出来る。不斉水素化反
応後、溶媒を留去し、又はしないまま、水を加え光学活
性な３−アミノ−１−フェニルプロパノール類［３］の
鉱酸塩を溶解した後、濾過することにより、触媒を回収
することができる。不斉水素化反応液、又は上記濾液を
濃縮乾固すれば光学活性な３−アミノ−１−フェニルプ
ロパノール類［３］の鉱酸塩結晶を得ることが出来る。

【００２１】

【発明の効果】本発明の方法は従来の光学活性な３−ア
ミノ−１−フェニルプロパノール類の製造方法に比べ、
極めて少量の触媒を用い、効率よく得られる事から特に
工業的製造法として有用である。

【００２２】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２３】

【実施例１】ロジウム−１，５−シクロオクタジエン−
クロル錯体１．２３ｍｇ、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−メチル
カルバモイル−２−ジフェニルホスフィノメチル−４−
ジシクロヘキシルホスフィノピロリジン（ＭＣＣＰＭ）
３．１ｍｇを、脱ガスしたメタノール５ｍｌにアルゴン
雰囲気下溶解する。その１．２５ｍｌ、及び脱ガスした
メタノール２０ｍｌ、１−フェニル−３−ベンジルメチ
ルアミノプロパノン塩酸塩３６２ｍｇを１００ｍｌオー
トクレーブに入れ、３０気圧の水素圧とし、５０℃で４
８時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮し白
色固体の（Ｒ）−３−ベンジルメチルアミノ−１−フェ
ニルプロパノール塩酸塩をほぼ化学収率１００％で得
た。 ^１Ｈ−ＮＭＲでカルボニル基が１００％還元され
ていることを確認した。光学純度の決定は塩酸塩に０．
５Ｎ苛性ソーダを加え、エーテルで抽出し塩酸塩フリー
とし、塩化ベンゾイルで処理してベンゾエートとし、こ
れをダイセル社製キラルセルＯＪを用い、イソプロパノ
ール：ｎ−ヘキサン＝１：９を １．０ｍｌ／分、ＵＶ
２５４ｎｍで行い、（Ｒ）−３−ベンジルメチルアミノ
−１−フェニルプロパノールとして９０．８％ｅｅであ
ることを確認した。（以下、実施例２〜６においても上
記と同様な方法で光学純度を決定した）

【００２４】

【実施例２】実施例１においてＭＣＣＰＭの代わりに
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−メチルカルバモイル−２−ビス
（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノメチル−４−
ジシクロヘキシルホスフィノピロリジン（ＭＣＣＸＭ）
３．３ｍｇを用いた以外は同様の操作を行い、（Ｒ）−
３−ベンジルメチルアミノ−１−フェニルプロパノール
塩酸塩をほぼ化学収率１００％で得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ
でカルボニル基が１００％還元されていることを確認し
た。光学純度は８１．９％ｅｅであった。

【００２５】

【実施例３】実施例１においてＭＣＣＰＭの代わりに
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
２−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジシクロヘキシ
ルホスフィノピロリジン（ＢＣＰＭ）３．４ｍｇを用い
た以外は同様の操作を行い、（Ｒ）−３−ベンジルメチ
ルアミノ−１−フェニルプロパノール塩酸塩をほぼ化学
収率１００％で得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲでカルボニル基が
１００％還元されていることを確認した。光学純度は８
２．５％ｅｅであった。

【００２６】

【実施例４】実施例１において１−フェニル−３−ベン
ジルメチルアミノプロパノン塩酸塩の代わりに１−フェ
ニル−３−メチルアミノプロパノン塩酸塩２５０ｍｇを
用いた以外は同様の操作を行い、（Ｒ）−３−メチルア
ミノ−１−フェニルプロパノール塩酸塩をほぼ化学収率
１００％で得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲでカルボニル基が１０
０％還元されていることを確認した。光学純度は７９．
８％ｅｅであった。

【００２７】

【実施例５】実施例２において１−フェニル−３−ベン
ジルメチルアミノプロパノン塩酸塩の代わりに１−フェ
ニル−３−メチルアミノプロパノン塩酸塩２５０ｍｇを
用いた以外は同様の操作を行い、（Ｒ）−３−メチルア
ミノ−１−フェニルプロパノール塩酸塩をほぼ化学収率
１００％で得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲでカルボニル基が１０
０％還元されていることを確認した。光学純度は７１．
４％ｅｅであった。

【００２８】

【実施例６】実施例３において１−フェニル−３−ベン
ジルメチルアミノプロパノン塩酸塩の代わりに１−フェ
ニル−３−メチルアミノプロパノン塩酸塩２５０ｍｇを
用いた以外は同様の操作を行い、（Ｒ）−３−メチルア
ミノ−１−フェニルプロパノール塩酸塩をほぼ化学収率
１００％で得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲでカルボニル基が１０
０％還元されていることを確認した。光学純度は６７．
５％ｅｅであった。

【００２９】

【参考例】

１−フェニル−３−メチルアミノプロパノン塩酸塩の合
成 １−フェニル−３−ベンジルメチルアミノプロパノン
（１３．０ｇ）とエチレングリコール（６．８ｇ）をベ
ンゼン（５０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
１水和物（１３．６ｇ）を加え水分離装置をつけ４時間
還流煮沸した。氷冷下、１０Ｎ苛性ソーダ水溶液を加え
アルカリ性とした後、水（６０ｍｌ）を加え分液する。
水層部はエーテル（５０ｍｌ×３回）で抽出し、先のベ
ンゼン層と合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃
縮した。これをメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、５
％パラジウム−炭素（７ｇ）を加え水素雰囲気下室温で
２０時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧濃縮した。これ
をベンゼン（１０ｍｌ）に溶解し、３０％塩酸（５０ｍ
ｌ）を加え室温で２時間撹拌した。氷冷下、１０Ｎ苛性
ソーダ水溶液を加えアルカリ性とした後、ベンゼン（１
００ｍｌ×３回）で抽出し、更にエーテル（５０ｍｌ×
３回）で抽出し、先のベンゼン層と合わせ無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧濃縮した。これをエーテル（１２
０ｍｌ）に溶解し、塩化水素ガスを吹き込んだ。減圧濃
縮後、エーテル（１００ｍｌ）を加え数分攪拌後傾斜法
で溶媒を除き減圧濃縮、乾燥した。これをシリカゲルカ
ラムクロマト精製（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノ
ール＝２０／１）し、白色固体の１−フェニル−３−メ
チルアミノプロパノン塩酸塩３．０ｇを得た。融点１２
５〜１２８℃、^１Ｈ−ＮＭＲδ （ＣＤＣｌ_３）：
２．６７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３），３．２３−３．７３
（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−），７．１７−７．６
２，７．７８−８．０１（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）．

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式［１］ 【化１】 （式中、Ｐｈはフェニル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞ
   れ異なるか又は同一である、水素原子、炭素数１〜４で
   ある低級アルキル基又はベンジル基を表わす）で表わさ
   れる１−フェニル−３−アミノプロパノンの鉱酸塩を、
   不斉水素化するにあたり、触媒として使用する金属錯体
   化合物における配位子として、一般式［２］ 【化２】 又は、一般式［２’］ 【化３】 （式中、Ｒ^３は水素原子、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ”、
   −ＣＯＮＨＲ”’であり、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、そ
   れぞれアルキル基又はアリール基を表わし、Ｒ^４は低級
   アルキル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基から選
   ばれた置換基の１〜３個を有していてもよいフェニル
   基、Ｒ^５はシクロヘキシル基を表わす）で表わされる光
   学活性ホスフィノピロリジン化合物を用いることを特徴
   とする、一般式［３］ 【化４】 （式中のＰｈ、Ｒ^１、Ｒ^２は前記の意味を有し、※は不
   斉炭素を表わす）で表わされる光学活性な３−アミノ−
   １−フェニルプロパノール類の鉱酸塩の製造方法。